HUT71518A - Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophyl elastase - Google Patents

Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophyl elastase Download PDF

Info

Publication number
HUT71518A
HUT71518A HU9401842A HU9401842A HUT71518A HU T71518 A HUT71518 A HU T71518A HU 9401842 A HU9401842 A HU 9401842A HU 9401842 A HU9401842 A HU 9401842A HU T71518 A HUT71518 A HU T71518A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
group
formula
compound according
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9401842A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401842D0 (en
Inventor
Jozef Oleksyszyn
Gary P Kirschenheuter
Original Assignee
Cortech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortech Inc filed Critical Cortech Inc
Publication of HU9401842D0 publication Critical patent/HU9401842D0/hu
Publication of HUT71518A publication Critical patent/HUT71518A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgyát egyes, a humán neutrofil elasztáz (HNE) — vagy más néven humán leukocita elasztáz (HLE) — inhibitoraiként használható fenilén-dialkoanoát-észterek képezik.
A HNE egy lebontó enzim, amely sokféle emberi kóros állapotban szerepet játszik. Ilyenek például a felnőttkori légzészavar szindróma (ARDS), emfizéma (kóros levegőgyülem), bélgyulladás, iszkémiás vérkeringési trauma (miokardiális infarktus), periodontális (fog-) betegségek, dermatitis (bőrgyulladás), psoriasis (pikkelysömör), cisztás fibrózis, krónikus bronchitisz, arterioszklerózis, Alzheimer-kór, arthritis (izületi gyulladás). Az elasztáz által közvetített problémák kezeléséhez és megelőzéséhez a HNE-vel szemben hatásos inhibitorok szükségesek. Az elasztáz inhibiálására irányuló kísérletek leírása található például a 4,683,241 és a 4,801,610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában.
Tehát a találmány tárgya új vegyületek, melyek a humán neutrofil elasztáz inhibitoraiként használhatók. Ezek a vegyületek viszonylag kis molekulatömegűek, a HNE-vel szemben nagyon hatásosak, és nagy a szelektivitásuk. Hatásosan felhasználhatók azon betegségek megelőzésére, enyhítésére vagy egyéb módon történő kezelésére, amelyeket a proteáz enzimek okoznak az emberi kötőszövetek lebontása révén.
A találmány szerinti új vegyületek az (I), (II) vagy (III) általános képlettel írhatók le, ahol
Rlr R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil·-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy együttesen egy (CH2)n_ csoportot — ahol n jelentése 1 és 6
közötti egész szám — képeznek, azzzal a feltétellel, hogy R-l és R2 illetve R3 és R4 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
R5 és Rg jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, halogén-, éspedig fluor-, klór- vagy bróm-atom, nitro- vagy -S(O)nR7 általános képletü csoport — ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és R7 jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, például karboxilcsoporttal szubsztituált kis (1-6) szénatomszámú alkilcsoport, így -CH2CO2H, -C(CH3)2CO2H vagy előnyösen -CH2-C(CH3)2CO2H vagy a megfelelő észtercsoport, például -CH2CO2R6, -C(CH3)CO2R6 vagy -CH2-C(CH3)2CO2R6, ahol Rg jelentése kis szénatomszámú alkil-, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; és mindkét Ar szubsztituens jelentése adott esetben szubsztituált heteroaromás gyűrű, vagy egyik Ar szubsztituens jelentése adott esetben szubsztituált heteroaromás gyűrű, a másiké pedig adott esetben halogénatommal, nitro- vagy -S(O)nR7 általános képletü csoporttal — ahol n és R7 jelentése a fenti — szubsztituált fenilcsoport.
Látható, hogy azok vegyületek, amelyekben R^ és R2 és/vagy R3 és R4 jelentése különböző, enantiomer-párokat képeznek. Azok a szulfoxidok is enantiomer-párok alakjában lehetnek jelen, amelyekben R5 és Rg jelentése S(O)nR7 általános képletü csoport. Látható továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek több királis centrumot tartalmaznak, egy sor diasztereomert képezhetnek. A találmány oltalmi köre ezen diasztereomerek • · · keverékeire és egyes komponenseire valamint az egyedi (+ és -) enantiomerekre és ezek racém (+/-) keverékeire is kiterjed.
Az (I) és (II) általános képletű észter R5~ és R6-fenilcsoportjainak egyikét vagy mindegyikét egy adott esetben szubsztituált heteroaromás Ar gyűrűvel helyettesíthetjük, amint az a (III) általános képleten látható. Ezek az Ar szubsztituensek tartalmazhatnak piridinil- vagy pirimidinil-, például 6-[(2-metil-merkapto)-1,3-pirimidinil- vagy egy megfelelő piridinil-csoportot.
A (III) általános képletű vegyületekben a két Ar szubsztituens lehet azonos vagy különböző.
Az Rlf R2, R3 és R4 helyen alkilcsoportként szerepelhet például metil-, etil-, propil-, η-butil-, izobutil-, t-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, az alkenil-szubsztituensek pedig jelenhetnek például etenil-, propenil-, vagy butenilcsoportot.
Ugyancsak a a találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sói és észterei, így például az alkálifém-sók és a kis szénatomszámú észterek .
A találmány szerinti célokra különösen előnyösek az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R^, R2, R3 és R4 jelentése azonos, éspedig metilcsoport, továbbá azok, amelyekben R-^ és R2 együttesen valamint R3 és R4 együttesen egy-egy trimetiléncsoportot jelent.
Szintén különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 és R6 jelentése -SCH2-C(CH3)2CO2H. Ezek a vegyületek in vivő
oxidálószerekkel oxidálhatok, így a még hatásosabb szulfoxidokat — amelyekben Rg és Rg jelentése -S(0)CH2-C(CHg)2CO2H — kapjuk, végül pedig a szulfonokat, amelyekben Rg és Rg jelentése -S(0)2H2-C(CH3)2CO2H. A találmány szerinti vegyületek hatásossága a HNE-vel szemben az alábbi sorrendben növekszik:
szulfid < szulfoxid < szulfon.
Ezért a HNE-inhibitorokat beadhatjuk szulfid alakjában, amit azután a HNE által közvetített károsodás helyén jelenlévő in vivő oxidálószerek a hatásosabb szulfoxiddá és/vagy szulfonná alakítanak át.
Az alábbi 1.-3. táblázatokban példákat sorolunk fel a találmány szerinti vegyületekre.
1. Táblázat
Példák az (I) általános képletű vegyületekre, ahol az R1( R2. R3.
R4, R5 és Rg szubsztituensek jelentése a táblázatban megadott
vegyület
1 R1 = r3 = H r2 = r4 = c2H5 r5 = r6=sch3
2 R1 = R3 = H R2 = R4 = c2H5 r5=r6=s(O)ch3
3 Ri = R3 = H r2=r4=c2h5 R5 = R5 = S(O)2CH3
4 r1 = r3 = H r2 = r4 = c2H5 R5 = R5 = SCH2C(CH3)2CO2H
5 R1z=R3 = H R2=R4 = C2H5 R5 = R5 = S(O)CH2C(CH3)2CO2H
6 R1=-R3 = H r2=r4=c2h5 R5 = Re = S(O)2CH2C(CH3)2Ca2H
7 Ri = R3 = H r2 = r4=c2H5 R5 = R6 = SC(CH3)2CO2H
8 r1 = r3 = H r2 = r4=c2H5 R5 = Re = S(O)C(CH3)2CO2H
9 R1=zR3 = H r2 = r4 = c2h5 Rs = R6 = S(O)2C(CH3)2CO2H
10 Ri=R2=R3 = R4 = CH3 r5=R6=SCH2C(CH3)2CO2H
11 Rí = R2= R3 = R4 = CH3 r5 = R6 = S(O)CH2C(CH3)2CO2H
12 R1 = R2=R3 = R4 = CH3 Rs = R6 = S(O)2CH2C(CH3)2CO2H
13 r1 = r2=r3=r4=ch3 r5=zR6 = sCH2CO2H
14 Rí =R2 = R3 = R4 = CH3 R5 = r6 = S(O)CH2CO2H
15 R1=:R2=R3 = R4 = CH3 . Rs = R6 = S(O)2CH2CO2H
16 Ri,R2 = -(CH2)3- R3,R4 = -(CH2)3 - r5 = R6 = SCH2C(CH3)2CO2H
17 Ri,R2 = -(CH2)3- R3,R4 = -(CH2)3- R5 = R6 = S(0)CH2C(CH3)2CO2H
18 Ri,R2 = -(CH2)3- r3,r4 = -(ch2)3 - R5 = R6 = S(O)2CH2C(CH3)2CO2H
2. Táblázat
Példák a (II) általános képletű vegyületekre, ahol az Rp r2, R3 r4' R5 és Rg szubsztituensek jelentése a táblázatban megadott
vegyület
19 Ri = R3 = H R2 = R4 = Ű2H5 R5 = R6 = SCH2C(CH3)2CO2H
20 r1 = r3 = H R2 = R4 = C2Hs R5 = R6 = S(0)CH2C(CH3)2C02H
21 r1 = r3 = H R2 = R4 = C2H5 R5= Re = S(O)2CH2C(CH3)2CO2H
22 Rí = R2 = R3 — R4 =ch3 R5 = R6 = SCH2C(CH3)2CO2H
23 R1 = R2 = R3 = R4 = ch3 r5=r6=S(O)CH2C(CH3)2CO2H
24 Rí — R2 = R3 — R4 =ch3 R5 = R6 = S(O)2CH2C(CH3)2CO2H
25 R|.R2 = -(CH2)3- R3.R4 = -(Ch2)3- r5 = r6 = SCH2C(CH3)2CO2H .
26 Ri.R2 = -(CH2)3- R3,R4 = -(CH2)3- R5 = R5 = S(O)CH2C(CH3)2CO2H
27 Ri.R2 = -(CH2)3- R3.R4=-(CH2)3- R5 = R6 = S(O)2CH2C(CH3)2CO2H
3. táblázat
Példa egy (III) általános képletű vegyületre, ahol az Rp r2, R3 R4 és Ar szubsztituens jelentése a táblázatban megadott
Vegyüiet
28 r1=r3=h r2=R2=c2h5 Ar = (a) képletű csoport
• * ·
• ·
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a szakmában ismert módszerekkel. Egy ilyen szintézist mutatunk be az alábbi A - D reakcióvázlaton:
A megfelelő (IV) képletű diésztert előállíthatjuk úgy, hogy a kereskedelemben hozzáférhető 1,3-fenilén-diecetsavat vagy 1,4-fenilén-diecetsavat ismert módszerekkel észterezzük. A (IV) képletű dietil-származékot lítium-diizopropil-aminnal (LDA), majd jód-etánnal kezelve alkilezzük, azután az (V) képletű savvá hidrolizáljuk, ami ad-, az 1- és a mezo-vegyület keveréke. Az (V) képletű vegyületet tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal kezelve a (VI) képletű dikloridok diasztereomer keverékét kapjuk. Hasonló módon a (X) képletű 1,3-diésztert a (XI) képletű divajsav-származékká, majd pedig a (XII) képletű dikloriddá alakíthatjuk át. A (VII) képletű dimetil-észteren nátrium-hidrid és jód-metán jelenlétében teljes metilezést hajthatunk végre, majd az ezt követő hidrolízissel a (Vili) képletű dikarbonsavat kapjuk. A (IX) képletű vegyület előállítására a (VIII) képletű dikarbonsavat tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk.
A (XVI) képletű fenol-származék előállítása a B reakcióvázlaton látható. A kereskedelemben kapható 3-klór-pivaloil-kloridot toluolban 0°C-on nátrium-tere-butoxiddal reagáltatjuk. Az így kapott (XIV) képletű klórozott észtert dimetil-formamidban (DMF), kálium-karbonát jelenlétében a kereskedelemben kapható 4-hidroxi-tiofenollal reagáltatjuk, így nagy kihozatallal· kapjuk a (XVI) képletű fenol-származékot. Ezt azután kívánt esetben nátrium-hidroxidos vagy nátrium-metoxidos kezeléssel a (XVIa) képletű nátrium-sóvá alakítjuk át. A B reakcióvázlaton látható szintézismenet általános érvényű, bármely, a találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges fenol-származék előállításához felhasználhatjuk.
Az A reakcióvázlat szerint előállított dikloridokat a B reakcióvázlat szerint előállított aromás diészterekkel reagáltatjuk, amint az a C reakcióvázlaton látható. A (VI) képletü diklorid tetrahidrofuránban (THF) simán reagál a (XVIa) képletü fenoláttal, s így — miután a védőcsoportot trifluor-ecetsawal (TFA) eltávolítottuk — megkapjuk a (4) képletü aromás diésztert. Ugyanilyen módon állíthatjuk elő a többi — például (10) vagy (19) képletü — diésztereket. Egy más megoldásban az A reakcióvázlat szerinti módon előállított dikloridot egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk a (XVI) képletü fenollal. Ezután a védőcsoportot trifluor-ecetsawal (TFA) eltávolítva megkapjuk a kívánt aromás diésztert.
A szulfidokat, például a (4), (10) vagy (19) képletü vegyületet ecetsavas közegben két egyenértéksúlynyi hidrogén-peroxiddal kezelve (5), (11), illetve (20) képletü szulfoxidokká alakíthatjuk, amint a D reakcióvázlaton látható. A további oxidálást, melynek során a (6), (12), illetve (21) képletü szulfonokat kapjuk, hidrogén-peroxid feleslegével, ecetsav jelenlétében 1-2 napon át végezzük. Ezek az oxidációs reakciók általános érvényűek, minden, a találmány szerinti szulfoxid és szulfon előállításához felhasználhatók.
Természetesen vannak további módszerek is, melyeket a szakmában jártasak alkalmazhatnak a találmány szerinti vegyületek előállítására.
Az alábbi példák a találmány szerinti konkrét vegyületek előállításának illusztrálására szolgálnak.
·· ·· *
1. Példa
Az (1) képletű vegyület előállítása
A) 2,21-(1,4-fenilén)-divaisav [(V) képletű vegyület] előállítása
50,6 ml 1,5 M hexános LDA oldatot 200 ml vízmentes THF-ban oldunk, és -78°C-on, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 9,50 g (0,033 mól) dietil-1,4-fenilén-diacetátot. A kapott narancsszínű oldatot 1 órán át -78°C-on keverjük, majd egy injekciós fecskendővel hozzáadunk 6,08 ml (0,076 mól) jód-etánt. A reakcióelegyet további 2 órán át -78°C-on keverjük, azután egy éjszakán át hagyjuk állni és szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakciót vízzel befagyasztjuk, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 10 %-os citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk, azután bepároljuk, így olaj alakjában megkapjuk a nyers diésztert. Ezt 3,6 g (0,09 mól) nátrium-hidroxidnak 20 ml víz és 20 ml etanol elegyével készített oldatában melegítve hidrolizáljuk. 4 óra elteltével az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot tömény sósavval pH = 1-re megsavanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, levegőn megszárítjuk, majd THF és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 4,0 g-ot kapunk a kívánt dikarbonsavból (kihozatal: 42 %), olvadáspontja 190-202°C;
XHNMR (CDC13): δ 0,83-1,0 (m, 6H), 1,53-1,83 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 2H) , 7,13-7,43 (ArH, 4H).
B) Bisz(4-metil-merkapto-fenil)-2'-(1,4-fenilén)-dibutirát [(1) képletű vegyület] előállítása
876 mg (3,5 mmol) 2,2'-(1,4-fenilén)-divajsavat díklór-metánban oldunk, és feleslegben adunk hozzá oxalil-kloridot. A reakció lejátszódása után az illóanyagokat eltávolítjuk, és a dikloridot hozzáadjuk 1,32 g (9,4 mmol) 4-metil-merkapto~fenol és ·«
1,4 ml trietanol-amin THF-os oldatához. A reakciót addig folytatjuk, míg a rétegkromatográfiás (TLC) vizsgálat azt nem mutatja, hogy teljesen végbement. Ezután toluolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet egymás után vízzel, 5 %-os nátrium-hidroxid—oldattal, 10 %-os citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldatot bepároljuk, majd diklór-metán és hexán elegyébol átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyag alakjában megkajuk a terméket; olvadáspontja 45-48°C;
1H NMR (CDC13): δ 1,00 (t,6H,J = 7,4 Hz), 1,81-1,98 (m, 2H),
2,15-2,32 (m, 2H), 2,45 (s,6H) 3,70 (t,2H,J = 7,4 Hz), 6,94 (d,4H,J = 8,4 Hz), 7,23 (d,4H,J = 8,74 Hz), 7,39 (s,4H);
13C NMR (CDC13) δ 11,91, 16,23, 26,55, 52,96, 122,0 128,1 128,5, 135,8, 137,9, 148,7, 172,9;
IR (NaCl, film) 2365, 2922, 2875, 1754, 1750, 1489, 1202, 1167, 1140, 1088, 1014 cm-1.
2, Példa
A (XVI) képletü közbenső termék előállítása
A) Terc-butil-3-klór-pivaloát Γ(XIV) képletü vegyület] előállítása
195,3 g (2,03 mól) nátrium-terc-butoxidot 800 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk, a szuszpenziót jégfürdőben 0°C-ra hűtjük, és keverés közben olyan sebességgel csepegtetünk hozzá 300,0 g (1,94 mól) 3-klór-pivaloil-kloridot, hogy a reakcóhőmérsékiet 10°C alatt maradjon. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakciót vízzel befagyasztjuk, a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres réteget vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldatot bepároljuk, így ámbraszínű olaj alakjában megkapjuk a terméket.
1H NMR (CDCI3) : δ 1,24 (s, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 3,57 (s, 2H) ;
13C NMR (CDCI3) δ 22,96, 27,70, 44,80, 53,32, 80,87 174,5.
B) Terc-butil-3-(4'-hidroxi-fenil)-merkapto-pivaloát [(XVI) képletü vegyület) előállítása
259,4 g (2,06 mól) 4-hidroxi-tiofenolt és 284,2 g (2,06 mól) kálium-karbonátot 500 ml DMF-ben szuszpendálunk, és 0°C-on 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 373,8 g (1,94 mól) terc-butil-3-klór-pivaloátot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át 110°-on melegítjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd étert és vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget vízzel és 5 %-os nátrium-hidroxid—oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat diklór-metán és petroléter 1:3 arányú elegyébol kikristályosítva 328,0 g-ot kapunk a kívánt termékből, (kihozatal: 60 %), olvadáspontja 100-100,5°C;
1H NMR (CDC13): δ 1,22 (s, 6H) , 1,44 ( s, 9H), 3,07 (s, 3H),
5,42 (széles, s, 1H, -OH), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz ) ;
13C NMR (CDCI3) δ 24,62, 27 ,73, 44,58, 81,00, 116,2, 127,7,
133, 5, 155,4, 176,7;
IR (KBr, film) 3362, 2971, 1720 , 1693, 1600, 1583, 1495,
1472, 1366, 1320, 1223, 1150 (s), 835, 817 cm • ····
3. Példa
A (10) képletü vegyület előállítása
A) Dimetil-2,2'-(1,4-fenilén)-diizobutirát előállítása
79,0 g (0,35 mól) dimetil-2,2'-(1,4-fenilén)-diacetátot és
252 g (1,78 mól) jód-metánt 300 ml vízmentes THF-ban oldva 30 perc alatt cseppenként alatt hozzáadunk 42,6 g (1,78 mól), 500 ml THF-ban szuszpendált nátrium-hidroxidhoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, Celiten leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával 90,0 g-ot kapunk a kívánt termékből, (kihozatal: 91 %) ;
XH NMR (CDC13): δ 1,56 (s, 12H), 3,65 (s, 6H), 7,27 (s, 4H).
B) 2,2'-(1,4-fenilén)-divajsav előállítása
Dimetil-2,2'-(1,4-fenilén)-diizobutirátot etanol és 1,1 egyenértéksúlynyi 5N nátrium-hidroxid—oldat 1:1 arányú elegyével keverve 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot tömény sósav—oldattal pH = 2-re megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A kapott fehér, szilárd anyagot (kihozatal: 70 %) levegőn szárítjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk. Olvadáspontja 268-270°C;
NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (s, 12H), 7,50 (s, 4H), 12,3 (széles s, 2H, -CO2H);
IR (KBr) 1687 cm'1.
C) 2,2'-(1,4-fenilén)-diizobutiril-diklorid [(IX) képletü veqyület] előállítása
121 g (0,48 mól) 2,2'-(1,4-fenilén)-divajsav és 144 g • ··· • · •ff · 4 (1,21 mól) tionil-klorid keverékét 500 ml toluolban 16 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 80 Pa-os vákuumban ledesztilláljuk (forráspont: 130°C), így 68 %-os kihozatallal 94 g szilárd anyag alakjában kapjuk meg a terméket, olvadáspontja 114-116°C;
IR (KBr) 1787 cm1 (-C(O)Cl-).
D) Bisz[4-(2'-karbo-trec-butoxi-2'metil-prooil-merkapto-fenil]-
-2,2 1 -(1,4-fenilén)-diizobutirát előállítása
165,2 g (0,58 mól) terc-butil-(4'-hidroxi-fenol)-merkapto-pivaloátot [(XVI képletű vegyület)] 200 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 31,6 g (0,58 mól) nátrium-metoxidot, a kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradt metanolt toluollal végzett azeotróp desztillálással eltávolítjuk. A nyers nátrium-sót 16 órán át vákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk. A megszárított nátrium-sót 800 ml vízmentes THF-ban oldjuk, hozzáadunk 40 ml trietanol-amint, majd cseppenként 94 g (0,33 mól) 2,2(1,4-fenilén)-diizobutiril-dikloridot [(IX képletű vegyület)] 200 ml THF-ban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízzel befagyasztjuk, és étert adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és híg nátrium-hidrogén-karbontát—oldattal mossuk, és szilikagél szűrőbetéten áteresztjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot hexánból átkristályositjuk, igy 142 g fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a terméket (kihozatal: 56 %);
1H NMR (CDC13): δ 1,22 (s, 12H), 1,43 (s, 18H), 1,71 (s, 12H), 3,10 (s, 4H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 4H) , 7,44 (s, 4H) .
4. Példa
Általános eljárás a (2), (5), (8), (11), (14), (17), (20), (23) és (26) képletű bisz(szulfoxid) előállítására
A bisz(szulfoxid) diészter-számazékából egy körülbelül
0,3 g-os mintát ecetsavban oldunk, és 2 egyenértéksúlynyi 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakció lefutását TLC-vel kö vetjük, és akkor tekintjük teljesnek, mikor az összes kiindulási anyag elfogyott (körülbelül 2-3 óra). Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott terméket vákuumban szárítjuk.
5. Példa
Általános eljárás a (3), (6), (9), (12), (15), (18), (21), (24) és (27) képletű bisz(szulfon) előállítására
A bisz(szulfid) (1), (4), (7), (10), (13), (16), (19), (22) vagy (25) képletű diészter-számazékából mintányi mennyiséget ecetsavban oldunk (ehhez esetleg melegítés szükséges), és mólonként 10 ekvivalens 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24-28 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott terméket szárítjuk. Ha szükségesnek tartjuk, a termék kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztítható.
A (3) képletű vegyület olvadáspontja 164-166°C (THF/hexán) XH NMR (CDC13): δ 1,01 (t, 6H), 2,23-1,95 (m, 4H), 3,75 (t,
2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 4H);
IR (KBr, film) 2967, 2930, 2877, 1754, 1589, 1487, 1460, 1409, 1314, 1293, 1205 cm-1.
• ·
6. Példa
Bisz [4-(2'-karboxi-2'-metil-propilszulfonil)-fenil]-2,2'-(1,4-fenilén)-diizobutirát [(12) képletü vegyűlet] előállítása
Hőmérővel felszerelt 1 literes, 3-nyakú gömblombikba betöltünk 15,00 g (0,0225 mól) (10) képletü bisz[4-(2'-karboxi-2'-metii -propil -merkapto) -fenil]-2,2'-(1,4-fenilén)-diizobutirátot és
375 ml jégecetet. Ezt a szuszpenziót 90°-ra melegítjve homogén oldatot kapunk, ehhez 2-3 perc alatt hozzáadunk 20,4 ml 30 %-os hidrogén-peroxid—oldatot. A reakció lefolyását 1H NMR-rel követjük oly módon, hogy figyeljük az -SCH2 jel (3,16 ppm) eltűnését és a kívánt termékre jellemző -SO2CH2 jel (3,63 ppm) végleges megjelenését. A (11) képletü vegyűlet, vagyis a szulfoxid(-SOCH2) származék közbenső termékként képződik a reakció során, és mint ilyen, elválasztható lenne. Kísérletünk során azonban a szulfoxidot nem izoláltuk és önmagában nem vizsgáltuk. A reakció befejeztével kapott tiszta, színtelen oldatot hagyjuk 25°C-ra lehűlni. A fehér, pelyhes leszűrjük, vízzel mossuk, csapadék alakjában kiváló terméket vákuumban, nátrium-hidroxid jelenlétében 48 órán át szárítjuk, így
14,65 g-ot kapunk a kívánt (12) képletü termékből, (kihozatal:
%); olvadáspont: 162-164°C;
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (S, 12H),
1,68 (s, 12H), 3,63 (s,
4H) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 4H) ,
7,92 (d,
J = 8,7 Hz,
4H), 12,46-12,64 (széles s, 2H);
be NMR (DMSO-d6): δ 24,84, 24,91,
26,18, 40,51, 46,38,
63,11, 122,6, 125,9, 129,2, 138,6, 142,3, 154,3, 174,2, 176,1.
Mint mondottuk, a találmány szerinti vegyületek a HLE hatását inhibiálják, ami azt mutatja, hogy felhasználhatók például az emfizéma, arthritis arterioszklerózis kezelésében. Ilyen cé17 .ϊ ’·’» ί r·· • · · · · · ’·» „* t ···♦ * 4 · lókra a vegyületeket a szokásos módon, például orálisan, intravénásán, szubkután, interperitoneálisan vagy intramuszkulárisan adjuk be. Emfizéma kezelésére a vegyületeket hatásos mennyiségben, rendszerint orálisan vagy rektálisan vagy belégzésre alkalmas aeroszol alakjában adjuk be.
A vegyületeknek a különböző betegségek kezelésében mutatkozó hatásosságát a szakmában ismert tudományos módszerekkel határozhatjuk meg. így például a hatásosság méréséhez (a) a felnőttkori légzészavar szindróma kezelésével kapcsolatban a Humán neutrophil elastase (HNE) model [AARD, 141:227-677 (1990)] és az Endotoxin induced acute lung injury model in mini-pigs (Endotoxin által tengerimalacokban indukált akut tüdősérülési modell) [AARD, 142:782-788 (1990)] című közleményekben leírt módszereket használtuk, (b) iszkémia/vérkeringési zavarok kezelésével kapcsolatban pedig a kutyán modellezett vérkeringési trauma módszere [J. Clin. Invest 81:624-629)] használható.
A HLE inhibiálására a vegyületből felhasználandó mennyiség a fennálló körülmények természetétől és mértékétől függ. Például az emfizéma kezelésében 0,05 - 20 % hatóanyagot tartalmazó aeroszol napi többszöri beadása dózisegységenként 2-100 mg-os dózisokban véleményünk szerint terápiásán hatásos mennyiséget képez. Intravénás beadás esetén viszont alkalmazhatunk 1-200 mg/testtömeg-kg-os dózist naponta többször vagy folyamatos intravénás infúzió alakjában. Kísérleti úton meghatározható, hogy a kívánt HLE inhibíció eléréséhez hogyan kell változtatni illetve beállítani a beadandó mennyiséget.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó
·· ·«·· • ·· • * gyógyszerkészítmények közé tartoznak a hagyományos, nem toxikus gyógyászati hordozóanyagokkal készített tabletták, kapszulák, oldatok és szuszpenziók. Ezek a készítmények tartalmazhatják a szokásos segédanyagokat, mint például dezintegráló- (szétesést elősegítő) vagy szuszpendálószerek. Az intravénás beadásra szánt készítményeknek vizes oldatokban oldódniuk kell, míg például az orális készítmények esetén ez a követelmény nem áll fenn. Helyileg alkalmazott készítmények is használhatók, például a dermatitis és az acne kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek a neutrofil elasztáz rendkívül hatásos és erősen szelektív inhibitorai, továbbá ezek a vegyületek megfelelő szérumstabilitást is mutatnak. Vízoldhatóságuk változó, és meg kell jegyeznünk, hogy az egyes vegyületek beadási módja végső soron — legalábbis bizonyos mértékben — a vegyület oldhatóságától függ.
Ami a hatásmechanizmust illeti — anélkül, hogy egy elmélet mellett köteleznénk el magunkat — úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek a neutrofil elasztáz aktív helyéhez kötődnek; pontosabban: az acilcsoport az S szubsztrát-pozícióhoz, vagyis a binding poket valin- vagy provalin-régiójához kötődik, a lehasadó csoport pedig az S'-pozíciókba hatol be.
A találmány szerinti vegyületek néhány jellemző példáját összehasonlítottuk a hatásosság szempontjából, amit a humán neutrofil elasztázzal szemben mért IC50 értékekkel reprezentáltunk. A kapott eredmének az alábbi 4. táblázatban láthatók.
4. táblázat
vegyület IC50 (μΜ)
1 8.44
2 0.224
3 0.062
4 0.120
5 0.040
6 0.028
8 0.074
9 0.037
10 0.253
11 0.023
12 0.018
13 0.835
15 0.077
19 0.198
21 0.036
28 0.064
A találmány szerinti vegyületeknek a 4. táblázatban bemutatott hatását az alábbi módon határoztuk meg:
• · ·
Hatásosság (IC5Q érték) meghatározása:
Reagensek:
A) 0,075 M nátrium-foszfát, 20 %-os dimetil-szulfoxid (DMSO), pH = 7,7 szubsztrát és inhibitor puffér
B) 0,075 M nátrium-foszfát DMSO nélkül, pH = 7,7 inhibitor puffér
C) 10 mM humán neutrofii elasztáz (HNE) szubsztrát = N-metoxi-szukcinil-ala-ala-val-pNA DMSO-bán
D) 0,01 nátrium-acetát, pH 5,5 = enzim-puffer (tároláshoz)
E) 1 mg HNE 1 ml E reagensben oldva a -20°C-on történő tároláshoz.
Eljárás:
Az inhibitorból DMSO-val 10 mM-os törzsoldatot készítünk.
Ennek aliquot mennyiségét (10 μΐ) az A reagenssel 1,0 ml-re hígítjuk (100 μΜ). A 100 μΜ-os oldatból 100 μΐ-t az A reagenssel sorzatban hígítunk. A hígított anyagból 100 μΙ-t egy 96-lyukú mikrotiter lemez lyukaiba kimérünk. Az F reagens aliquot mennyiségét D reagenssel 1:150 arányban meghígítjuk, az indikátorlyukakba 50 μΐ-es aliquot mennyiségeket mérünk be, és szobahőmérsékleten 7 percig inkubáljuk.
A HNE szubsztrát-oldat készítéséhez 500 μΐ A reagens és
400 μΐ B reagens elegyébe bemérünk 100 μΐ C reagenst. 7 perces inkubálás után mindegyik lyukba beadagolunk 50 μΐ szubsztrátot. Ezután a HNE által katalizált reakciót 405 nm-en spektrofotometriásán követjük. Ehhez ELISA mikrotiterlemez-leolvasó gépet (UVMAX, Molecular Devices) alkalmazunk, amely egy beépített kinetikus program segítségével feldolgozza a nyers adatokat. A különböző inhibitor-koncentrációknál mért enzim-aktivitás diag- 21 ramjának felvételéhez és az IC^q érték meghatározásához egy görbeillesztő szoftvert használunk. Ha már a szkríning IC5q értéket megközelítettük, az inhibitor-koncentrációkat ezen érték környezetében vizsgálva egy pontosabb IC5q értéket kapunk.
A találmányon az alábbi igénypontokkal meghatározott oltalmi kör szellemének megsérétse nélkül különböző módosítások hajthatók végre.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület, ahol , R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy együttesen egy -(CH2)n- csoportot — ahol n jelentése 2 és 6 közötti egész szám — képeznek, azzzal a feltétellel, hogy Rx és R2 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, és R3 és R^ szintén nem lehet egyidejűleg hidrogénatom;
    R5 és Rg jelentése azonos vagy különböző, éspedig halogénatom, nitro- vagy -S(O)nR7 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és R7 jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben egy -CO2H vagy -CO2Rg csoporttal — ahol Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — szubsztituált alkilcsoport; és mindkét Ar szubsztituens jelentése adott esetben szubsztituált heteroaromás gyűrű, vagy egyik Ar szubsztituens jelentése ilyen heteroaromás gyűrű, a másiké pedig adott esetben halogénatommal, nitro- vagy -S(O)nR7 általános képletű csoporttal — ahol n és R7 jelentése a fenti — szubsztituált fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése egy karbonsav- vagy észter-csoportot hordozó, kis szénatomszámú alkilcsoport .
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R7 jelentése -CH2CO2H, -C(CH3)2CO2H, -CH2-C(CH3)2CO2H vagy ezek valamelyikének kis szénatomszámú alkil-észtere.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R^, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése metilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R-^ és R2 együttes jelentése egy _(CH2)n csoport és R3 és R4 együttes jelentése egy -(CH2)n csoport, ahol n értéke 3.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rg és Rg mindegyikének jelentése -SCH2C(CH3)2CO2H csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R^, R2, R3 és R4 jelentése metilcsoport, és Rg és Rg mindegyikének jelentése -SCH2C(CH3)2CO2H csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj_, R2, R3 és R4 jelentése metilcsoport, és Rg és Rg mindegyikének jelentése
    -S(0)CH2C(CH3)2CO2H csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj_, R2, R3 és R4 jelentése metilcsoport, és Rg és Rg mindegyikének jelentése
    -S(0)2H2C(CH3)2CO2H csoport.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  11. 11. Eljárás humán neutrofil elasztáz inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló embernek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületbol hatásos mennyiséget adunk be.
  12. 12. Eljárás akut légzészavar kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló paciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületbol hatásos mennyiséget adunk be.
  13. 13. Eljárás iszkémia/vérkeringési zavar kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló paciensnek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületbol hatásos mennyiséget adunk be.
  14. 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a megfelelő (XVII) vagy (XVIII) általános képletű dikloridot — ahol
    Rlr R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid vagy egy szerves bázis jelenlétében vagy egy alkalmas (XV) általános képletű fenol-származék feleslegével, vagy olyan vegyület előállítására, amelyben Rg és Rg jelentése különböző, egymás után olyan, a megfelelő (XV) általános képletű fenol-származékokkal egyenértékű vegyületekkel — ahol
    R jelentése halogénatom, nitro- vagy -SR7' általános képletű csoport, ahol R7> jelentése azonos az 1. igénypontban R7 jelentésére megadottal, azzal az eltéréssel, hogy ha a kívánt R7 csoport egy -CO2H csoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot alkalmas módon védeni kell — reagáltatjuk, (b) olyan vegyület előállítására, amelyben Rg vagy Rg jelentése egy -S(O)n'R7 általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, a kapott vegyületet — amelyben R jelentése -SR7' általános képletű csoport — ecetsavban hidrogén-peroxiddal oxidáljuk, (c) olyan vegyület előállítására, amelyben az Rg vagy Rg csoport egy -CO2H csoportot tartalmazó R7 csoportot tartalmaz, a védett -CO2H csoportból a védőcsoportot eltávolítjuk, és adott esetben (d) a kívánt vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható sója alakjában izoláljuk.
    A meghatalmazott
HU9401842A 1991-12-19 1992-12-01 Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophyl elastase HUT71518A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/809,378 US5216022A (en) 1991-12-19 1991-12-19 Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401842D0 HU9401842D0 (en) 1994-09-28
HUT71518A true HUT71518A (en) 1995-12-28

Family

ID=25201206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401842A HUT71518A (en) 1991-12-19 1992-12-01 Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophyl elastase

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5216022A (hu)
EP (1) EP0618899B1 (hu)
JP (1) JP3127436B2 (hu)
KR (1) KR100250099B1 (hu)
AT (1) ATE135344T1 (hu)
AU (1) AU662379B2 (hu)
CA (1) CA2126195C (hu)
DE (1) DE69209092T2 (hu)
DK (1) DK0618899T3 (hu)
ES (1) ES2087568T3 (hu)
FI (1) FI942928A (hu)
GR (1) GR3019438T3 (hu)
HU (1) HUT71518A (hu)
IL (1) IL104122A (hu)
MX (1) MX9207428A (hu)
NO (1) NO302518B1 (hu)
NZ (1) NZ246115A (hu)
TW (1) TW211562B (hu)
WO (1) WO1993011760A1 (hu)
ZA (1) ZA929697B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5795890A (en) * 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6849605B1 (en) * 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
WO2000051625A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of herpes viruses
WO2000051623A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
IL148924A (en) * 2002-03-26 2015-06-30 Mor Research Applic Ltd Use of substances that inhibit intracellular elastase activity in the preparation of a drug for the treatment and / or prevention of necrosis of cells and related diseases
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
PL2520654T3 (pl) 2003-08-26 2017-08-31 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Inhibitory aktywności proteazy serynowej i ich zastosowanie w sposobach i kompozycjach do leczenia zakażeń bakteryjnych
JP6216921B2 (ja) 2011-06-24 2017-11-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ アルファ−１抗トリプシン融合分子のための組成物、方法および使用
US10478508B2 (en) 2012-01-10 2019-11-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules
US20220354833A1 (en) 2019-09-17 2022-11-10 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
CA3234399A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683241A (en) * 1984-05-21 1987-07-28 G. D. Searle & Co. Phenolic ester derivatives as elastase inhibitors
US5214191A (en) * 1990-05-22 1993-05-25 Cortech, Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209092D1 (de) 1996-04-18
EP0618899A4 (en) 1994-11-02
EP0618899B1 (en) 1996-03-13
IL104122A (en) 1998-03-10
HU9401842D0 (en) 1994-09-28
KR100250099B1 (ko) 2000-04-01
JPH07502505A (ja) 1995-03-16
JP3127436B2 (ja) 2001-01-22
FI942928A0 (fi) 1994-06-17
NO942308D0 (no) 1994-06-17
CA2126195C (en) 2004-11-09
ES2087568T3 (es) 1996-07-16
TW211562B (hu) 1993-08-21
DE69209092T2 (de) 1996-07-25
AU662379B2 (en) 1995-08-31
WO1993011760A1 (en) 1993-06-24
EP0618899A1 (en) 1994-10-12
MX9207428A (es) 1993-06-01
NO302518B1 (no) 1998-03-16
US5216022A (en) 1993-06-01
NZ246115A (en) 1996-02-27
AU3151093A (en) 1993-07-19
NO942308L (no) 1994-06-17
DK0618899T3 (da) 1996-04-01
ATE135344T1 (de) 1996-03-15
CA2126195A1 (en) 1993-06-24
GR3019438T3 (en) 1996-06-30
IL104122A0 (en) 1993-05-13
ZA929697B (en) 1993-06-22
FI942928A (fi) 1994-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71518A (en) Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophyl elastase
AU658629B2 (en) Novel isoxazole derivative and salt thereof
HU211995B (en) Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
HU215437B (hu) Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra
HU218791B (hu) Triazolo-piridazin-származékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására
JPH09509922A (ja) 新規なセリンプロテアーゼ阻害剤：イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド及び３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの誘導体
KR20080063321A (ko) 시클로프로필아세트산 유도체 및 그의 용도
CA2157412A1 (en) Balanoids
EP0273451A2 (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
AU640777B2 (en) Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
HU210746B (en) Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
Rewcastle et al. Potential antitumor agents. 63. Structure-activity relationships for side-chain analogs of the colon 38 active agent 9-oxo-9H-xanthene-4-acetic acid
JPH0657685B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
KR100622709B1 (ko) 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
US4496735A (en) Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives
PT97768A (pt) Processo para a preparacao de derivados de difenilmetano e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
CA2031764A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
JPS63190870A (ja) 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤
HU199116B (en) Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them
JPH09278737A (ja) フェノール誘導体及びその製法
KR800001593B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH09249628A (ja) フェノール誘導体
JPH04120069A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal