HU218791B

HU218791B - Triazolo-piridazin-származékok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására

Info

Publication number: HU218791B
Application number: HU9300759A
Authority: HU
Inventors: Yasuko Ashida; Yasuhiko Kawano; Akio Miyake
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd.
Priority date: 1992-03-18
Filing date: 1993-03-17
Publication date: 2000-12-28
Also published as: HK1009700A1; NO300774B1; NO930974D0; FI104076B1; EE9400357A; HU9300759D0; ES2132147T3; PH29998A; FI104076B; AU3526993A; HU211326A9; NZ247171A; AU654430B2; DK0562439T3; LT3200B; NO930974L; CN1040874C; CA2091874A1; EP0562439A1; FI931190A

Description

A találmány szerinti (I) általános képletű triazolo-piridazin-származékok és sóik képletében R¹, R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R⁴ ¹

Y jelentése -C- általános képletű csoport,

I

R5 ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt

3-7 tagú cikloalkiléngyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁶ és R⁷ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt a nitrogénatomján kapcsolódó, telített 5-7 tagú, adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben a további nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;

m értéke 1 -4 egész szám;

n értéke 1 -4 egész szám.

Ezek a vegyületek allergiaellenes, gyulladásellenes és anti-PAF hatással rendelkező gyógyászati készítmények hatóanyagaként szolgálnak.

R²yk^X-CCH₁)_m-Y-(CH₁)-SO_íN<^ ) (I)

HU 218 791 B

A leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 218 791 Β

A találmány tárgya új triazolo-piridazin-származékok és ezek sói, eljárás e vegyületek előállítására, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a készítmények előállítására. A találmány szerinti új triazolo-piridazin-származékok és sói allergiaellenes, gyulladásgátló és PAF-gátló (platelet activating faktor; trombocitaaktiváló tényező) hatással rendelkeznek, és mivel gátolják a hörgőgörcsöt és hörgőszűkületet, ezért hatásosan alkalmazhatók asztmaellenes szerként.

A technika állásából nagy számban ismeretesek triazolo-piridazin-vegyületek és ezek alkalmazása gyógyszerként különböző betegségek kezelésében. így a 3 915 968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képletű triazolo-piridazin-származékokat és ezek sóit ismertetik, ahol a képletben

R és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (R és R³ jelentése közül legalább az egyik rövid szénláncú alkilcsoport);

R¹ és R² a közbenső nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoport, úgymint pirrolidinil-, piperidil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport.

A 4 136 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű triazolopiridazin-származékokat és sóit ismertetik, ahol a képletben

R jelentése hidrogénatom, fenil- vagy (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-csoport;

R¹ jelentése morfolino- vagy piperidinocsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy R és R² jelentése közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint, ha R jelentése fenilcsoport, akkor R¹ jelentése morfolinocsoport, és R² jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

A 0 248 413 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben (C) képletű vegyületet és ennek sóját ismertetik, azzal a megjegyzéssel, hogy mivel ezek a vegyületek a hörgőgörcsöt enyhíteni képesek, ezért mint bronchodilátorok alkalmazhatók.

Bár a kereskedelmi forgalomban nagyszámú és különböző asztmaellenes szerek hozzáférhetőek, egyik sem elégíti ki a hosszan tartó hatás és biztonság feltételeit, és egyéb tulajdonságaik sem minden tekintetben megfelelőek. Ezért szükség van olyan új vegyületek kifejlesztésére, amelyek allergiaellenes, gyulladásgátló és PAF-gátló hatással rendelkeznek, és hatásuk hosszan tartó, biztonságos, és egyéb tulajdonságaik is megfelelőek az asztmaellenes gyógyszerekkel szemben támasztott tulajdonságoknak.

Munkánk során vizsgáltuk a 6-helyzetben módosított [l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin-származékokat, és meglepődve úgy találtuk, hogy a fentiekben ismertetett vegyületektől eltérő szerkezetű új [l,2,4]triazolo[l,5bjpiridazin-vegyületek az eddig ismert vegyületeknél jobb allergiaellenes, gyulladásgátló és anti-PAF hatással rendelkeznek, és ezen tulajdonságaik mellett még hosszan tartó és biztonságos a hatásuk. Úgy találtuk továbbá, hogy ezek a vegyületek gátolják a hörgőgörcsöt és a hörgőszűkületet, és ezért asztmaellenes szerként hatásosan alkalmazhatók. Ezen felismeréseink alapján dolgoztuk ki jelen találmányunkat.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik képletében

R¹, R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R⁴

I

Y jelentése -C- általános képletű csoport,

I

R⁵ ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt

3-7 tagú cikloalkiléngyűrűt alkot;

m értéke 1 -4 egész szám;

n értéke 1 -4 egész szám.

A találmány szerinti eljárással a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületeket és sóit oly módon állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben megadott, Z¹ jelentése reakcióképes csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z²jelentése Z'-gyel reagáló távozó csoport, X, Y, R⁶ és R⁷, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z² jelentése Z'-gyel reagáló távozó csoport, R>, R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z¹ jelentése távozó csoport, Y, R⁶, R⁷, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elsősorban asztmaellenes, PAFgátló, hörgőszűkületet gátló és allergiaellenes szerek.

Fentieken kívül a találmány tárgya a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik - ahol aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak - optikailag aktív izomerek formájában, illet2

HU 218 791 Β ve racém elegyek formájában fordulhatnak elő. Természetesen ezek az izomerek és elegyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.

Leírásunkban az 1-6 szénatomos alkilcsoportra példaként megemlítjük a következő csoportokat: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport.

Leírásunkban „3-7 tagú cikloalkiléngyűrű” magában foglalja a következőket: kétértékű ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexán- és cikloheptángyűrű.

A 3-7 tagú cikloalkilihgyűrűre példaként az (a)-(i) képletű csoportokat említjük meg. Ezen csoportokon belül előnyösek a (a)-(h) képletű csoportok.

Leírásunkban a „nitrogénatomján kapcsolódó, telített 5-7 tagú heterociklusos gyűrűre, amely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat, példaként a (ab)-(ag) képletű csoportokat említjük meg. Az említett további nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet.

A fentiekben említett képletekben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és legelőnyösebben hidrogénatom.

R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. R² jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil vagy n-propil-csoport. R² jelentése legelőnyösebben hidrogénatom. R³ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport. R³ jelentése legelőnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport.

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, előnyösen oxigénatom.

R⁴

I

Y jelentése -C- általános képletű csoport,

I

R⁵

- ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport - vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 tagú cikloalkiléngyűrűt alkot.

Y jelentése előnyösen

R⁴’

I

-cI

R⁵’ általános képletű csoport, ahol R⁴’ és R⁵’ jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport.

R⁴’ és R⁵’ jelentésében az „1-3 szénatomos alkilcsoport” lehet például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. R⁴’ és R⁵’ jelentése legelőnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etilvagy n-propil-csoport.

Előnyösek azok a vegyületek is, amelyek (I) általános képletében R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 tagú cikloalkiléngyűrűt alkot. A 3-7 tagú cikloalkiléngyűrű előnyösen (a), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport. Még előnyösebben a

3-7 tagú cikloalkiléngyűrű (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport.

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁶ és R⁷ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt a nitrogénatomján kapcsolódó, telített 5-7 tagú, adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben a további nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.

R⁶ és R⁷ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, legelőnyösebben hidrogénatom.

Az m értéke 1 -4 egész szám. Előnyösen m értéke 1-3 egész szám, és legelőnyösebben 1. Az n értéke 1-4 egész szám, n értéke előnyösen 1. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben mind m, mind n értéke 1.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók. Ilyen sók lehetnek szervetlen savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogénbromiddal vagy kénsavval kialakított sók, és szerves savakkal, mint például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársawal, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, malonsavval, oxálsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval kialakított sók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savcsoporttal, mint például -COOH-csoporttal rendelkeznek, szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém- vagy alkáliföldfém, mint például nátrium-, kálium-, kalicum- vagy magnéziumbázissal, vagy ammóniával kialakított sókat képezhetnek, vagy szerves bázisokkal, mint például tri(1-3 szénatomos alkilj-aminnal, úgymint trietil-aminnal alkothatnak sót.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek és sóik az alábbiakban részletezett eljárásváltozatokkal állíthatók elő.

a) élj árás változat

Az a) élj árás változat szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z¹, R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletben Z², X, Y, R⁶, R⁷, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.

A Z¹ reakcióképes csoport lehet például egy halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, (6-10 szénatomos aril)szulfonil-oxi-csoport, mint például benzolszulfonil-oxi vagy p-tolil-szulfonil-oxi-csoport, vagy (1-4 szénatomos alkil)szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport.

A Z'-gyel reagáló Z² távozó csoport lehet például hidrogénatom vagy alkálifém, mint például nátrium, kálium, abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom vagy kénatom.

HU 218 791 Β

A reakcióban 1 mól (II) általános képletű vegyületet vagy sóját 1-5 mól (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

Általában ezt a kondenzációs reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le, amely bázis lehet egy alkálifém-hidrid, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, alkálifém-alkoxid, mint például nátriummetoxid, nátrium-etoxid, alkálifém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy alkálifémkarbonát, mint például nátrium-karbonát vagy káliumkarbonát.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben játszathatjuk le. Inért oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például dioxánt vagy tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; nitrileket, mint például acetonitrilt; amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot és szulfoxidokat, mint például dimetil-szulfoxidot.

A reakció-hőmérséklet általában 10-200 °C, előnyösen 50-100 °C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra, előnyösen 1-6 óra közötti.

b) eljárásváltozat

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben Z², R¹, R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol a képletben Z¹, Y, R⁶, R⁷, m és n jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.

Ebben a reakcióban 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára 1-5 mól (V) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazunk.

Általában a kondenzációs reakciót egy bázis jelenlétében játszatjuk le, amely bázis lehet egy alkálifémhidrid, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, alkálifém-alkoxid, mint például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, alkálifém-hidroxid, mint például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.

A reakciót egy inért oldószerben játszathatjuk le. Inért oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt vagy etanolt; étereket, mint például dioxánt vagy tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt; nitrileket, mint például acetonitrilt; amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot és szulfoxidokat, mint például dimetil-szulfoxidot.

A reakció-hőmérséklet általában 10-200 °C, előnyösen 50-150 °C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra, előnyösen 1-10 óra közötti.

A fentiekben ismertetett módon szintetizált (I) általános képletű szabad formában kapott vegyületeket önmagában ismert módon sóformává alakíthatjuk, vagy a sóformában szintetizált vegyületeket szabad formára vagy egy másik sóformává alakíthatjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a reakcióelegyből önmagában ismert eljárásokkal, mint például extrakcióval, pH-beállítással, kicsapatással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el és tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha a kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója optikailag aktív vegyület, akkor ezt D- és L-izomer formákra lehet elkülöníteni az optikai izomerek elválasztására ismert hagyományos eljárással.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításánál használt (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületeket, valamint ezek sóit az alábbiakban ismertetjük.

Ezen vegyületek sói lehetnek szervetlen savakkal mint például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval kialakított sók, és szerves savakkal, mint például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fúmársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, malonsavval, oxálsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsavval kialakított savak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savcsoporttal, mint például -COOH-csoporttal rendelkeznek, szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém- vagy alkálifoldfém, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumbázissal vagy ammóniával kialakított sókat képezhetnek, vagy szerves bázisokkal, mint például tri(l—3 szénatomos alkil)-aminnal, úgymint trietilaminnal alkothatnak sót.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit például a J. Org. Chem. 39,2143 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárással vagy ezzel analóg eljárással állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit és az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit a Chem. Bér. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) és JP-A-223287/1991 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket vagy sóit például az EP-A-381132 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy ezzel analóg eljárással állíthatjuk elő.

A fentiekben ismertetett szintézisek során kapott kiindulási vegyületeket és sóikat a reakcióelegyből ismert eljárásokkal, mint például oldószeres extrakcióval, pH-beállítással, kicsapatással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el és tisztíthatjuk, de a reakcióelegyet a kiindulási anyag előzetes izolálása nélkül közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben mint kiindulási anyagot.

A fentiekben ismertetett találmány szerinti eljárásban és a kiindulási anyagok szintézisében abban az esetben, ha a kiindulási anyagok amino-, karboxil- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak szubsztituensként, ezeket előzőleg védőcsoportokkal, mint például a peptidkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal védhetjük. Ezekben az esetekben a célvegyületet a védőcsoportok eltávolítása után kaphatjuk meg.

így például amino-védőcsoportként alkalmazhatunk formilcsoportot, adott esetben helyettesített (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot, mint például acetilvagy etil-karbonil-csoportot, fenil-karbonil-csoportot,

HU 218 791 Β (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportot, mint például metoxi-karbonil vagy etoxi-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-, (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportot, mint például benzil-karbonil-csoportot, tritil-, ftaloil- vagy N,N-dimetil-amino-metilén-csoportot. Ezeken a védőcsoportokon 1-3 szubsztituens lehet. Ezek a szubsztituensek lehetnek többek között halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, mint például metil-karbonil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport, és nitrocsoport.

Karboxi-védőcsoportként alkalmazhatunk adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butilvagy terc-butil-csoportot, fenil-, tritil-, szililcsoportot vagy egyéb csoportokat. Ezeken a védőcsoportokon 1-3 szubsztituens lehet, és ezek a szubsztituensek többek között lehetnek halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, formil-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, mint például acetil-, etil-karbonil- vagy butil-karbonil-csoport és nitrocsoport.

Hidroxi-védőcsoportként alkalmazhatunk adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoportot, fenil-, 7-10 szénatomos aralkilcsoportot, mint például benzilcsoportot, formil-, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoportot, mint például acetil- vagy etil-karbonil-csoportot, fenil-oxi-karbonil-, (7-10 szénatomos aralkilj-karbonil-csoportot, mint például benzil-karbonil-csoportot, piranil-, furanil-, szililcsoportot és egyéb csoportokat. Ezeken a védőcsoportokon 1 -4 szubsztituens lehet, a szubsztituensek lehetnek többek között halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil- vagy n-propil-csoport, fenil-, 7-10 szénatomos aralkilcsoport, mint például benzilcsoport, vagy nitrocsoport.

A védőcsoportok eltávolítása önmagában ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg módszerekkel történhet. Ezekben az eljárásokban alkalmazhatunk egy savat vagy egy bázist, redukciót, UV-besugárzást, kezelést hidrazinnal, fenilhidrazinnal, nátrium-N-metil-ditiokarbamáttal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy palládium-acetáttal.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sói kitűnő allergiaellenes, gyulladásgátló és anti-PAF (trombocitaaktiváló tényező) hatással rendelkeznek, és biztonságosan alkalmazhatók (akut toxicitás: LD_5O>2 g/kg) asztmaellenes szerként emlősök esetében (mint például ember, egér, kutya, patkány és szarvasmarha kezelésében). Bár a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazhatók por formájában, szokásos gyakorlat szerint ezeket gyógyszerészeti vivőanyagokkal kialakított készítmények formájában alkalmazzuk. Az ilyen készítményekre példaként megemlítjük a tablettákat, kapszulákat, granulátumokat, finom granulátumokat, porokat, szirupokat, injekciós és inhalációs készítményeket. Ezeket a készítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Hordozóanyagként orális adagolásra szánt készítmények esetében alkalmazhatunk minden, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, mint például keményítőt, mannitot, kristályos cellulózt és nátrium-karboxi-metil-cellulózt. Injekciós adagolási formára szánt készítmények esetében vivőanyagként alkalmazhatunk desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot, glükózoldatokat és transzfüziókat. A készítmények egyéb, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott adalékanyagot is tartalmazhatnak. Bár ezeknek a készítményeknek a dózisa függ a beteg életkorától, testtömegétől, a betegség tüneteitől, a beadagolás módjától és gyakoriságától, valamint egyéb tényezőktől, ezeket általában 0,1-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, még előnyösebben 1-10 mg/kg dózisban, naponta egy vagy két adagban adagolhatjuk be felnőttek esetében. A beadagolás módja lehet orális vagy parenterális.

A következő példákban, referenciapéldákban, formálási példákban és farmakológiai példákban találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat, valamint készítményeket még részletesebben ismertetjük.

A példákban a célvegyületek előállítását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtük nyomon. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban Merck 60F₂₅₄vékonyréteglemezt alkalmaztunk, és a detektálás W detektálással végeztük. A példákban szobahőmérséklet alatt 15-20 °C hőmérsékletet értünk. A példák leírásában a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

J: csatolási állandó s: singlet s: széles s t: triplet m: multiplet

Hz: hertz d: doublet q: quartet

NMR: mágneses magrezonancia

DMSO: dimetil-szulfoxid

CDClj: deutero-kloroform op.: olvadáspont iv.: intravénás injekció δ (ppm): kémiai eltolódás

7. példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi)-[1,2,4] triazolo[l,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,42 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,878 g 3-hidroxi-2,2-dimetil1-propánszulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,773 g 6-klór[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 40 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük, majd 20 ml vízzel és 20 ml dietil-éterrel mossuk. A mosott kristályokat forró etanolból átkristályosítjuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 181 -184 °C.

HU 218 791 Β

Elemanalízis a Ci₀H₁₅N₅O₃S összegképletre számított: C=42,10%, H=5,30%, N=24,55%;

talált: C=41,87%, H=5,28%, N=24,59%.

2. példa

6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,64 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,56 g 3-hidroxi-2,2-dietil-lpropánszulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,24 g 6-klór[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 100 ml jeges vizet adunk, majd pHértékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük, majd 20 ml vízzel és 20 ml dietil-éterrel mossuk. A mosott kristályokat forró etanolból átkristályosítjuk. 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 194-197 °C. Elemanalízis a C₁₂H₎₉N₅O₃S0,5EtOH összegképletre számított: C=46,41%, H=6,59%, N=20,82%;

talált: C=46,33%, H=6,68%, N=20,99%.

3. példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[1,2,4]triazolo[l ,5-b]piridazin előállítása 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,44 g 3-hidroxi2,2-dimetil-l-propánszulfonamidot, majd az oldatba 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot 4 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd az oldathoz 0,2 g 60 tömeg%-os olajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk. A kapott oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,37 g 6-klór-7-metil-[l,2,4Jtriazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 50 ml jeges vizet és 30 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és ezután pH-értékét 6-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűrjük, és vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 216-218 °C.

Elemanalízis a C_hH₁₇N₅O₃S összegképletre számított: C=44,14, H=5,72%, N=23,39%;

talált: C=44,13, H=5,74%, N=23,19%.

4. példa

7,8-DimetiT6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi)-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin előállítása 30 ml dimetil-formamidban 1,38 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,51 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-lpropánszulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 2,56 g 6-klór-7,8-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 100 ml jeges vizet adunk, majd pH-értékét 5 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol (30:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175-177 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₉N₅O₃S összegképletre számított: C=45,99%, H=6,ll%, N=22,35%;

talált: C=46,27%, H=6,14%, N=22,16%.

5. példa

6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l -propoxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[1,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,672 g nátrium-hidridet (60 tömeg%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,72 g 3-hidroxi-2,2-dietil-l-propánszulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 1,35 g 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegybe 70 ml jeges vizet adunk, majd pHértékét 5 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát/metanol (10:10:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk, majd a maradékhoz 50 ml 5 n sósavoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. Ezután a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával koncentráljuk, a maradékot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd háromszor etil-acetát/tetrahidrofurán (1:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot forró etanolból átkristályosítjuk. 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 189-192 °C.

Elemanalízis a C₁₃H₂₁N₅O₃S0,5EtOH összegképletre számított: C=47,98%, H=6,90%, N= 19,90%;

talált: C=47,44%, H=6,84%, N=19,93%.

6. példa

6-(2,2-Dietil-3-szulfamoiTl-propoxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[1,5-b]piridiazin előállítása

HU 218 791 Β

1,38 g 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-l-propánok és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 0,23 g 60 tömeg%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,74 g 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és pHértékét 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk be, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (1:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 14 ml 6 n sósavoldatot adunk, és az így kapott elegyet 110 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyből kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 208-209 °C. Elemanalízis a Ci₃H₂₁N₅O₃S összegképletre számított: C=47,69%, H=6,46%, N=21,39%;

talált: C=47,46%, H=6,44%, N=21,59%.

Amennyiben a terméket forró etanolból kristályosítjuk át, az 5. példával azonos, etanolt tartalmazó kristályokat kapunk.

7. példa

6-(2,2-DimetiI-4-szulfamoil-l-butoxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l,5-bJpiridiazin előállítása

Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 4-hidroxi3.3- dimetil-l-butánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 214-215 °C.

talált: C=45,80%, H=5,91%, N=22,56%.

NMR (d₅-DMSO) δ (ppm): 1,06 (6H, s), 1,80-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,97-3,09 (2H, m), 4,09 (2H, s), 6,79 (2H, s), 8,16 (ÍH, s), 8,38 (ÍH, s).

8. példa

6-(2,2-Dimetil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)- 7 metil[1.2.4] triazolo[1,5-b]piridiazin előállítása

Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 5-hidroxi4.4- dimetil-l-pentánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 171-172 °C.

Elemanalízis a C₁₃H₂jN₅O₃S összegképletre számított: C=47,69%, H=6,46%, N=21,39%;

talált: C=47,45%, H=6,39%, N=21,18%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,05 (6H, s), 1,45-1,59 (2H,

m), 1,66-1,82 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, t,

J=7,8 Hz), 4,08 (2H, s), 6,72 (2H, bs), 8,15 (ÍH, s),

8,37 (ÍH, s).

9. példa

6-(2,2-Dimetil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[1,5-bJpiridiazin előállítása

Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 6-hidroxi5.5- dimetil-l-hexánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 161-163 °C.

Elemanalízis a Ci₄H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C=49,25%, H=6,79%, N = 20,51%;

talált: C=48,99%, H=6,68%, N = 20,74%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 1,05 (6H, s), 1,38-1,60 (4H, m), 1,67-1,98 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,14 (2H, s), 4,77 (2H, bs), 7,78 (ÍH, s), 8,25 (ÍH, s).

10. példa

6-(2,2-Dietil- 6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7metil-[1,2,4]triazolo[1,5-bJpiridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 6-hidroxi5,5-dietil-l-hexánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 132-133 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₇N₅O₃S összegképletre számított: C=52,01%, H=7,37%, N= 18,95%;

talált: C=51,89%, H=7,10%, N= 19,08%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,85 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,351,55 (8H, m), 1,78-1,98 (2H, m), 3,13 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,18 (2H, s), 4,76 (2H, bs), 7,77 (ÍH, s), 8,25 (ÍH, s).

77. példa

6-(2,2-Dietil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metil[1,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 5. példa szerinti eljárással járunk el 5-hidroxi4,4-dietil-l-pentánszulfonamidot és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 157-158 °C.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,86 (6H, t, J = 7,4 Hz),

1,46 (4H, q, J = 7,4 Hz), 1,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,79-1,98 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,21 (2H, s), 5,54 (2H, bs), 7,76 (ÍH, s), 8,24 (ÍH, s).

72. példa

6-(2,2-Dietil-4-szulfamoil-l-butoxi)-7-metil[1,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-l-butanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 148-149 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C=49,25%, H = 6,79%, N = 20,51%; talált: C=48,99%, H = 6,68%, N=20,24%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,84 (6H, t, J=7,0 Hz),

1,42 (4H, q, J=7,0 Hz), 1,76-1,91 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,89-3,03 (2H, m), 4,11 (2H, s), 6,77 (2H, bs), 8,15 (ÍH, s), 8,39 (ÍH, s).

13. példa

6-(2,2-Pentametilén-3-szulfamoil-l-propoxi)-7metU-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-pentametilén-l-propanol és 6-klór-7-metil7

HU 218 791 Β [l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 268-270 °C. Elemanalízis a C(₄H₂₁N₅O₃S összegképletre számított: C=49,54%, H=6,24%, N=20,63%;

talált: C=49,19%, H=6,22%, N=20,40%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 1,28-1,89 (10H, m), 2,34 (3H, s), 3,34 (2H, s), 4,43 (2H, s), 6,94 (2H, bs),

8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s).

14. példa

6-(3,3-Dimetil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metU[1.2.4] triazolo[1,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-3,3-dimetil-l-pentanol és 6-klór-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 143-144 °C.

Elemanalízis a C₁₃H₂₁N₅O₃S összegképletre számított: C=47,69%, H=6,46%, N=21,39%;

talált: C=47,50%, H=6,53%, N=21,13%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 1,00 (6H, s), 1,66-1,89 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,94-3,10 (2H, m), 4,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,77 (2H, bs), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s).

75. példa

6-(4,4-Dimetil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l ,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 6-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-4,4-dimetil-l-hexanol és 6-klór-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 154-155 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C =49,25%, H=6,79%, N=20,51%;

talált: C=48,98%, H=7,02%, N=20,86%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,91 (6H, s), 1,29-1,46 (2H, m), 1,57-1,88 (4H, m), 2,30 (3H, s),

2.85- 3,04 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,75 (2H, bs), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, s).

16. példa

6-(2,2-Pentametilén-4-szulfamoil-l-butoxi)-7metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-pentametilén-l-butanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 208-209 °C. Elemanalízis a Cj₅H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C=50,97%, H=6,56%, N=19,81%;

talált: C=51,24%, H=6,55%, N= 19,58%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 1,32-1,65 (10H, m),

1.86- 2,03 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,90-3,04 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,75 (2H, bs), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, s).

7. példa

6-(2-Izopropil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N, N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2-izopropil-l-propanol és 6-klór-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 196-197 °C.

Elemanalízis a C₁₂Hi₉N₅O₃S összegképletre számított: C=45,99%, H=6,ll%, N=22,35%; talált: C=45,85%, H=6,18, N = 22,00.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz),

0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,98-2,19 (1H, m), 2,252,43 (1H, m), 2,31 (3H, s), 3,03-3,27 (2H, m),

4,40-4,59 (2H, m), 6,93 (2H, bs), 8,16 (1H, s),

8,39 (1H, s).

18. példa

6-(2-Etil-2-metil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l ,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-2-etil-2-metil-l-propanol és 6-klór-7-metil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 189-190 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₉N₅O₃S összegképletre számított: C=45,99%, H = 6,ll%, N = 22,35%; talált: C=46,17%, H=6,18%, N=22,19%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz),

1.20 (3H, s), 1,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,34 (3H, s),

3,22 (2H, d, J=3,6 HZ), 4,31 (2H, S), 6,93 (2H, bs),

8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s).

79. példa

6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-2,7-dimetil[1.2.4] triazolo[l,5-b[piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-2,2-dietil-l-propanol és 6-klór-2,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 221-222 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C=49,25%, H=6,79%, N=20,51%;

talált: C=49,36%, H=6,56%, N=20,71%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,88 (6H, t, J=7,2 Hz),

1,62 (4H, q, J=7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 2,49 (3H, s),

3.21 (2H, s), 4,31 (2H, s), 6,93 (2H, bs), 8,02 (1H, s).

20. példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-l-propoxi)-2,7-dimetil[1.2.4] triazolo[ 1,5-b]piridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-2,2-dimetil-l-propanol és 6-klór-2,7-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 217-218 °C.

Elemanalízis a Cj₂H₁₉N₅O₃S összegképletre számított: C=45,99%, H=6,ll%, N=22,35%;

talált: C=46,02%, H=5,99%, N=22,36%.

HU 218 791 Β

21. példa

6-(2-Etil-2-metil-3-szulfamoil-l-propoxi)-2,7dimetil-[l ,2,4]triazolo[l ,5-b]piridiazin előállítása Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2-etil-2-metil-dimetil-l-propanol és 6-klór-2,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cim szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 194-195 °C.

talált: C=47,63%, H=6,32%, N=21,57%.

22. példa

6-(2,2-Dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-2,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-bJpiridiazin előállítása

Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 3-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-dietil-l-propanol és 6-klór-2,8-dimetil[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 159-160 °C.

Elemanalízis a Ci₄H₂₃N₅O₃S összegképletre számított: C=49,25%, H=6,79%, N=20,51%;

talált: C=49,04%, H=6,65%, N=20,36%.

23. példa

6-(2,2-Pentametilén-4-szulfamoil-l-butoxi)-2,7dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridiazin előállítása Az 6. példa szerinti eljárással járunk el, kiindulási anyagként 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2,2-pentametilén-l-butanol és 6-klór-2,7-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 204-205 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₅N₅O₃S összegképletre számított: C=52,30%, H=6,86%, N= 19,06%;

talált: C=52,45%, H=6,90%, N=18,78%.

24. példa

6-(3-Szulfamoil-l-propoxi)-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,48 g 60 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,835 g 3-hidroxi-l-propánszulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,928 g 6-klór-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 18 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 40 ml jeges vizet adunk, majd pHértékét 1 n sósavoldat, majd telített vizes nátrium-klorid-oldat adagolásával 6-ra állítjuk be. A vizes réteget tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat forró metanolból átkrístályosítjuk. 0,811 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 145-147 °C.

Elemanalízis a C₆H_hN₅O₃S összegképletre számított: C=37,35%, H=4,31%, N=27,22%;

talált: C=37,48%, H=4,33%, N=26,95%.

25. példa

6-[3-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-l-propoxi][1.2.4] triazolo[l, 5-bJpiridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,252 g 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióba 1,0 g N,N-dimetil-3-hidroxi-propán-l-szulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,928 g 6-klór-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 30 ml jeges vizet adunk, majd pHértékét 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, majd forró metanolból átkristályosítjuk. 1,255 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 151-153 °C.

Elemanalízis a C₁₀H₁₅N₅O₃S összegképletre számított: C=42,10%, H=5,30%, N=24,55%;

talált: C=42,17%, H=5,21%, N=24,69%.

26. példa

6-[3-(i-Metil-4-piperazinil-szulfonil)-l-propoxi][1.2.4] triazolo[l,5-b]piridazin előállítása ml dimetil-formamidban 0,21 g 60 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót szuszpendálunk, majd a szuszpenzióba 1,12 g 3-(l-metil-4-piperazinilszulfonil)-l-propánok adunk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten 75 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 0,773 g 6-klór-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 40 ml jeges vizet adunk, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldatot. A vizes réteget tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd az extraktumot magnéziumszulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol (10:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 1,032 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 140-141 °C.

Elemanalízis a C₁₃H₂₀N₆O₃S összegképletre számított: C=45,87%, H=5,92%, N=24,69%;

talált: C=45,67%, H=5,94%, N=24,90%.

27. példa

6-(3-Szulfamoil-l-propil-tio)-[l, 2,4] triazolo[ 1,5-b]píridazin előállítása ml metanolban feloldunk 1,94 ml 3-merkaptopropionsav-metil-észtert, majd az oldatba 7,5 ml 2 n metanolos nátrium-metoxid-oldatot és 0,773g 6-klór[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazint adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a kivált kristályokat szűrjük. A kristályokat

HU 218 791 Β ml tetrahidrofüránban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,997 g 3-jód-propán-l-szulfonamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml jeges vízzel kezeljük, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. 0,856 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 130-131 °C.

Elemanalízis a CgHj^50382 összegképletre számított: C=35,15%, H=4,06%, N=25,62%;

talált: C=35,17%, H=4,06%, N=25,55%.

1. referenciapélda

4-Klór-2,2-dimetil-butánsav-etil-észter előállítása

22,2 ml diizopropil-amint és 150 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba -5- 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 93,6 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-hexánt adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra lehűtjük, és 19,0 ml izobutánsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át kevertetjük, majd 11,9 ml l-bróm-2-klór-etánt és 10 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten, 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután fölös mennyiségben vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 24,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, olajos anyag formájában.

Forráspont: 54-56 °C/33 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,22 (6H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,06 (2H, t, J=8,l Hz), 3,51 (2H, t, J=8,l Hz), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz).

2. referenciapélda

2,2-Dimetil-4-tio-ciano-butánsav-etil-észter előállítása

22,1 g 4-klór-2,2-dimetil-butánsav-etil-észtert és

14,5 g kálium-tiocianátot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, majd az oldatot 100 °C hőmérsékleten 7 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

Forráspont: 109-111 °C/34 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,24 (6H, s), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,86-2,97 (2H, m),

2,86-2,97 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz).

3. referenciapélda

4-Amino-szulfonil-2,2-dimetil-butánsav-etil-észter előállítása

42,5 g 2,2-dimetil-4-tio-ciano-butánsav-etil-észtert feloldunk 200 ml ecetsav és 200 ml víz elegyében, majd az oldaton át élénk keverés közben klórgázt buborékoltatunk át 10-15 °C hőmérsékleten 3 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és ezután diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton 10-15 °C hőmérsékleten 2 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át. Az oldhatatlan anyagot a reakcióelegyből kiszűtjük, és a szűrletet vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (3:1) elegyet alkalmazva. 40,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,23 (6H, s), 1,26 (3H, t,

J=7,2 Hz), 2,00-2,13 (2H, m), 3,06-3,19 (2H, m),

4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,86 (2H, br).

4. referenciapélda

4-Hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamid előállítása

0,35 g lítium-alumínium-hidridet és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenzióba jeges hűtés és kevertetés közben 1,5 g 4-amino-szulfonil-2,2-dimetil-butánsav-etil-észtert és 8 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizes tetrahidrofuránt adunk a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából, majd az elegyet 2 n sósavoldattal semlegesítjük, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 75-76 °C.

Elemanalízis a C₆H₁₅NO₃S összegképletre számított: C=39,75%, H = 8,34%, N=7,73%; talált: C=39,80%, H=8,10%, N=7,92%.

5. referenciapélda

4-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2,2-dimetil-l-butanol előállítása

2,3 g 4-hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamidot és 40 ml toluolt tartalmazó szuszpenzióhoz 1,59 g N,Ndimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és a kapott reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten, 40 percen át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 2,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,91 (6H, s), 1,69-1,84 (2H, m), 1,94 (1H, t, J=4,8 Hz), 2,98-3,11 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,34 (2H, d, J=4,8 Hz), 8,05 (1H, s).

HU 218 791 Β

6. referenciapélda

3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- dietil-l-propanol előállítása

6,0 g 3-hidroxi-2,2-dietil-l-propánszulfonamidot és 4,00 g Ν,Ν-3-dimetil-formamid-dimetil-acetált, és 60 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/kloroform/metanol (20:20:1) elegyet alkalmazva. 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos anyag formájában.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,84 (6H, t, J = 7,4 Hz),

1,49 (4H, q, J=7,4 Hz), 3,05 (4H, s), 3,15 (3H, s),

3,64 (2H, s), 8,05 (1H, s).

7. referenciapélda

3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- pentametilén-l -propanol előállítása

3- hidroxi-2,2-pentametilén-1 -propánszulfonamidot és Ν,Ν-3-dimetil-formamid-dimetil-acetált alkalmazva az 5. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,36-1,73 (10H, m), 2,72 (1H, br), 3,05 (3H, s), 3,14 (2H, s), 3,15 (3H, s),

3,72 (3H, s), 8,05 (1H, s).

8. referenciapélda

4- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-ljód-2,2-dimetil-bután előállítása

5,5 g 4-hidroxi-3,3-dimetil-l-butánszulfonamidot, 3,98 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetált és 50 ml benzolt tartalmazó reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetünk. Az oldószert ezután a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz állandó keverés és jeges hűtés közben 6,6 ml vízmentes, trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük, majd 4,7 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, és a kevertetést 0 °C hőmérsékleten, 20 percen át tovább folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes káliumhidrogén-szulfáttal, majd vízzel mossuk, és ezután vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradék olajos anyagot 100 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 13,5 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott reakcióelegyet állandó keverés közben, 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vízzel hígítjuk, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát/hexán (3:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 8,44 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 81-82 °C.

Elemanalízis a C₉H₁₉1N₂O₂S összegképletre számított: C=31,22%, H = 5,53%, N=8,09%;

talált: C=31,67%, H=5,68%, N=8,18%.

NMR (CDClj) δ (ppm): 1,07 (6H, s), 1,78-1,91 (2H,

m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (2H, s),

3,16 (3H, s), 8,05 (1H, s).

9. referenciapélda l-Ciano-4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-2,2-dimetil-bután előállítása

1,85 g 4-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-l-jód-2,2-dimetil-bután, 0,49 g kálium-cianidot, 0,06 g 18-korona-6-ot és 30 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 14 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 70 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát/hexán (9:1) elegyet alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 53-54 °C.

Elemanalízis a C₁₀H₁₉N₃O₂S összegképletre számított: C=48,96%, H=7,81%, N=17,13%;

talált: C=48,88%, H=7,82%, N= 16,77%.

NMR (CDCI3) d (ppm): 1,10 (6H, s), 1,82-1,94 (2H,

m), 2,27 (2H, s), 2,96-3,07 (2H, m), 3,05 (3H, s),

3,15 (3H, s), 8,04 (1H, s).

10. referenciapélda

5-Amino-szulfonil-3,3-dimetil-valeriánsav-metilészter előállítása

0,49 g, a 9. referenciapélda szerint előállított cianovegyületet és 10 ml koncentrált hidrogén-kloridot tartalmazó reakcióelegyet 120-130 °C hőmérsékleten 16 órán át kevertetünk, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 12 ml metanolban feloldjuk, és az oldathoz 4 csepp koncentrált kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A metanolt desztillációval eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 60 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (4:1) elegyet alkalmazva. 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDCI3) d (ppm): 1,05 (6H, s), 1,84-1,98 (2H, m), 2,25 (2H, s), 3,10-3,23 (2H, m), 3,68 (3H, s), 5,01 (2H, bs).

11. referenciapélda

5-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil3,3-dimetil-l-pentanol előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,352 g a 10.

referenciapélda szerinti eljárással előállított metilésztert, és az oldathoz állandó keverés és jeges hűtés

HU 218 791 Β közben 0,101 g lítium-alumínium-hidridet és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 40 percen át kevertetjük, majd a reakcióelegyhez vizes tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet ezután 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 8 ml toluolban feloldjuk, és az oldathoz 0,24 g N,N-dimetil-formamiddimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten, 45 percen át kevertetjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 60 g szilikagélen töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (20:1) elegyet alkalmazva. 0,286 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.

Elemanalízis a C₁₀H₂₂N₂O₃S összegképletre számított: C=47,97%, H=8,86%, N = 11,19%;

talált: C=47,71%, H=8,62%, N=ll,44%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,94 (6H, s), 1,52 (2H, t,

J=7,2 Hz), 1,67-1,81 (3H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=7,2 Hz), 8,03 (1H, s).

12. referenciapélda

5-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-ljód-3,3-dimetil-pentán előállítása 10 ml diklór-metánban feloldunk 0,25 gall. referenciapélda szerinti eljárással előállított 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-3,3-dimetil-1 -pentánok, majd mialatt az oldatot jeges hűtés közben kevertetjük, 0,24 ml vízmentes trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. Ezután 0,18 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 20 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 15 ml acetonban. Az oldathoz 0,5 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, és ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (4:1) elegyet alkalmazva. 0,267 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 105-106 °C.

Elemanalízis a C₁₀H₂₁N₂O₂S összegképletre számított: C=33,34%, H=5,88%, N=7,78%;

talált: C=33,57%, H=5,97%, N=8,09%.

13. referenciapélda l-Ciano-5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-aminoszulfonil-3,3-dimetil-pentán előállítása

7.2 g, a 12. referenciapélda szerinti eljárással előállított 5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-ljód-3,3-dimetil-pentánt, 1,95 g kálium-cianidot, 0,26 g 18-korona-6-ot és 100 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 5 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát/kloroform (5:1) elegyet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. 4,23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,94 (6H, s), 1,57-1,80 (4H, m), 2,32 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,91-3,04 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 8,05 (1H, s).

14. referenciapélda

6-Amino-szulfonil-4,4-dimetil-hexánsav-metilészter előállítása

3,6 g, a 13. referenciapélda szerinti eljárással előállított 1 -ciano-5-(N,N-dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-3,3-dimetil-pentánt és 30 ml koncentrált hidrogénkloridot tartalmazó reakcióelegyet 120-130 °C-on, 10 órán át kevertetünk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,3 ml koncentrált kénsavat adunk, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A metanolt ezután desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (2:1) elegyet alkalmazva. 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,93 (6H, s), 1,54-1,85 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,10 (2H, d, J=8,0 Hz), 3,68 (3H, s), 4,89 (2H, bs).

15. referenciapélda

6-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil4,4-dimetil-l-hexanol előállítása

3.3 g, a 14. referenciapélda szerinti eljárással előállított 6-amino-szulfonil-4,4-dimetil-hexánsav-metilésztert feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és mialatt az oldatot kevertetjük és jéggel hűtjük, 0,79 g lítiumalumínium-hidridet és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 40 percen át kevertetjük, majd vizet, tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 50 ml toluolban feloldjuk, és az oldathoz 1,85 ml N,N-dimetilformamid-dimetil-acetált adunk, majd a kapott elegyet

HU 218 791 Β °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 80 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (20:1) elegyet alkalmazva. 3,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.

NMR (CDClj) d (ppm): 0,90 (6H, s), 1,20-1,33 (2H, m), 1,46-1,78 (4H, m), 1,61 (1H, s), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,62 (2H, t, J=6,4 Hz), 8,04 (1H, s).

16. referenciapélda

5- Bróm-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észter előállítása

28,7 ml diizopropil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz 126 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adagolunk, mialatt az oldatot -5 °C-0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a beadagolás után az oldatot további 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután -78 °C-ra lehűtjük és 26,7 ml izobutánsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 41,8 g 1,3dibróm-propánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten, 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával desztilláljuk. 40,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. Forráspont: 76-78 °C/36 Pa. NMR (CDClj) δ (ppm): 1,19 (6H, s), 1,25 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,31-1,60 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m),

4,12 (2H, q, J=7,2 Hz).

17. referenciapélda

6- Bróm-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észter előállítása

A 16. referenciapélda szerinti eljárással járunk el izobutánsav-etil-észtert és 1,4-díbróm-butánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Forráspont: 62-64 °C/50 Pa

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,33-1,63 (4H, m), 3,33-3,50 (4H, m),

4,12 (2H, q, 1=1,2 Hz).

18. referenciapélda

4-Klór-2,2-dietil-butánsav-etil-észter előállítása

A 16. referenciapélda szerinti eljárással járunk el 2etil-butánsav-etil-észtert és l-bróm-2-klór-etánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Forráspont: 69-72 °C/40Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,81 (6H, t, J=7,l Hz),

1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,2 Hz),

2,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,45 (2H, t J=8,6 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz).

19. referenciapélda

5-Brőm-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észter előállítása

A 16. referenciapélda szerinti eljárással járunk el 2etil-butánsav-etil-észtert és 1,3-dibróm-propánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Forráspont: 98-102 °C/40 Pa.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,79 (6H, t, J=7,4 Hz),

1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,86 (8H, m),

3,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz).

20. referenciapélda

6-Bróm-2,2-dietil-hexánsav-etil-észter előállítása

A 16. referenciapélda szerinti eljárással járunk el 2etil-butánsav-etil-észtert és 1,4-dibróm-butánt alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Fonáspont: 125-130 °C/40 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,80 (6H, t, J = 7,6 Hz),

1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz) 1,49-1,78 (4H, m),

1,61 (4H, q, J = 7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m),

4,15 (2H, q, J=7,0 Hz).

21. referenciapélda

2.2- Dimetil-5-tiociano-valeriánsav-etil-észter előállítása

40,3 g, a 16. referenciapélda szerinti eljárással előállított 5-bróm-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észtert és 18,2 g kálium-tiocianátot feloldunk 120 ml dimetilformamidban, majd a reakcióelegyet 85 °C hőmérsékleten, 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alkalmazásával desztilláljuk.

35,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

Forráspont 116-118 °C/40 Pa.

22. referenciapélda

2.2- Dimetil-6-tiociano-hexánsav-etil-észter előállítása

A 17. referenciapélda szerinti eljárással előállított 6-bróm-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észtert és káliumtiocianátot alkalmazva a 21. referenciapélda szerinti eljárással eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont 123-125 °C/50 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,33-1,65 (4H, m), 1,73-2,08 (2H, m),

2,94 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz).

23. referenciapélda

2.2- Dietil-4-tiociano-butánsav-etil-észter előállítása

A 18. referenciapélda szerinti eljárással előállított

4-klór-2,2-dietil-butánsav-etil-észtert és kálium-tiocianátot alkalmazva a 21. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 105-108 °C/40 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz),

0,83 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,54-1,72 (4H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz).

HU 218 791 Β

24. referenciapélda

2.2- Dietil-5-tiociano-valeriánsav-etil-észter előállítása

A 19. referenciapélda szerinti eljárással előállított

5- bróm-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észtert és kálium-tiocianátot alkalmazva a 21. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont 125-130 °C/40 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,80 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,49-1,78 (4H, m), 1,61 (4H, q,

J=7,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 4,15 (2H, q,

J=7,0 Hz).

25. referenciapélda

2.2- Dietil-6-tiociano-hexánsav-etil-észter előállítása

A 20. referenciapélda szerinti eljárással előállított

6- bróm-2,2-dietil-hexánsav-etil-észtert és kálium-tiocianátot alkalmazva a 21. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 145-148 °C/40 Pa.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,6 Hz),

1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21-1,68 (8H, m),

1,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,14 (2H, q,

J=7,0 Hz).

26. referenciapélda

5- Amino-szulfonil-2,2-dimetil-valeriánsav-etilészter előállítása

35,68 g, a 21. referenciapélda szerinti eljárással előállított 2,2-dimetil-5-tiociano-valeriánsav-etil-észtert feloldunk 150 ml ecetsav és 150 ml víz elegyében, majd az oldaton át élénk keverés közben 10-15 °C hőmérsékleten, 1,2 órán keresztül klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton 0 °C hőmérsékleten, 40 percen át ammóniagázt buborékoltatunk át. Az oldhatatlan részeket az oldatból kiszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 150 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (1:1) elegyet alkalmazva. 30 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,20 (6H, s), 1,26 (3H, t,

J=7,4 Hz), 1,61-1,93 (4H, m), 3,11 (2H, t,

J=7,0 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,88 (2H, bs).

27. referenciapélda

6- Amino-szulfonil-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észter előállítása

A 22. referenciapélda szerinti eljárással előállított

2,2-dimetil-6-tiohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,17 (6H, s), 1,25 (3H, t,

J = 7,2 Hz), 1,32-1,64 (4H, m), 1,85 (2H, t,

J=7,6 Hz), 3,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,12 (2H, q,

J=7,2 Hz), 4,84 (2H, bs).

28. referenciapélda

4- Amino-szulfonil-2,2-dimetil-butánsav-etil-észter előállítása

A 23. referenciapélda szerinti eljárással előállított

2.2- dietil-4-tiociano-butánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 93-94 °C.

Elemanalízis a C₁₀OH₂₁NO₄S összegképletre számított: C=47,79%, H=8,42%, N=5,57%;

talált: C=47,73%, H=8,44%, N=5,70%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,83 (6H, t, J=7,4 Hz),

1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,4 Hz),

2,03-2,16 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,84 (2H, bs).

29. referenciapélda

5- Amino-szulfonil-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észter előállítása

A 24. referenciapélda szerinti eljárással előállított

2.2- dietil-5-tiociano-valeriánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 66-67 °C.

Elemanalízis a C_nH₂₃NO₄S összegképletre számított: C=49,79%, H = 8,74%, N=5,28%;

talált: C=49,43%, H=8,81%, N=5,18%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,79 (6H, t, J = 7,4 Hz),

1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,61 (4H, q, J=7,4 Hz),

1,66-1,85 (4H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz),

4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, bs).

30. referenciapélda

6- Amino-szulfonil-2,2-dietil-hexánsav-etil-észter előállítása

A 25. referenciapélda szerinti eljárással előállított

2.2- dietil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 26. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,77 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,19-1,40 (2H, m), 1,58 (4H, q,

J=7,4 Hz), 1,49-1,69 (2H, m), 1,85 (2H, m), 3,12 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, bs).

31. referenciapélda

5-Hidroxi-4,4-dimetil-l-petánszulfonamid előállítása

7,1 g, a 26. referenciapélda szerinti eljárással előállított 5-amino-szulfoniI-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észtert és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatba 1,71 g lftium-alumínium-hidridet és 100 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenziót csepegtetünk jeges hűtés és keverés közben. A beadagolás után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 40 percen át kevertetjük, majd vizes tetrahidrofuránt adunk hozzá a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontására. Ezután a reakcióelegyet 2 n sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extrahál14

HU 218 791 Β juk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát (4:1) elegyet alkalmazva. 3,39 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,90 (6H, s), 1,35-1,50 (2H,

m), 1,75-1,97 (2H, m), 3,12 (2H, t, J=7,8 Hz),

3,35 (2H, s), 5,04 (2H, bs).

32. referenciapélda

6-Hidroxi-5,5-dimetil-l-hexánszulfonamid előállítása

A 27. referenciapélda szerinti eljárással előállított 6-amino-szulfonil-2,2-dimetil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,87 (6H, s), 1,21-1,54 (4H,

m), 1,76-1,94 (2H, m), 2,05 (1H, s), 3,16 (2H, t,

J = 8 Hz), 3,31 (2H, s), 5,13 (2H, bs).

33. referenciapélda

4- Hidroxi-3,3-dietil-l-butánszulfonamid előállítása

A 28. referenciapélda szerinti eljárással előállított

4- amino-szulfonil-2,2-dietil-butánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 79-80 °C.

Elemanalízis a C₈H_I9NO₃S összegképletre számított: C=45,91%, H=9,15%, N=6,69%;

talált: C=46,00%, H=9,20%, N=6.69%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,74 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,58 (4H, q, J = 7,4 Hz), 1,50-1,66 (2H, m), 2,832,97 (2H, m), 3,11 (2H, s), 6,71 (2H, bs).

34. referenciapélda

5- Hidroxi-4,4-dietil-l-pentánszulfonamid előállítása

A 29. referenciapélda szerinti eljárással előállított

5- amino-szulfonil-2,2-dietil-valeriánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,79 (6H, t, J = 7,6 Hz),

1.14- 1,45 (6H, m), 1,70-1,89 (2H, m), 2,05 (1H, s),

3,12 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,39 (2H, s), 5,18 (2H, bs).

35. referenciapélda

6- Hidroxi-5,5-dietil-l-hexánszulfonamid előállítása

A 30. referenciapélda szerinti eljárással előállított

6- amino-szulfonil-2,2-dietil-hexánsav-etil-észtert alkalmazva a 31. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 64-65 °C.

Elemanalízis a C₁₀H₂₃NO₃S összegképletre számított: C=50,60%, H=9,77%, N=5,90%;

talált: C=50,90%, H=9,58%, N=6,15%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,2 Hz),

1.15- 1,49 (4H, m), 1,23 (4H, q, J = 7,2 Hz),

1,67 (1H, s), 1,85 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=4,6 Hz),

3,35 (2H, s), 4,90 (2H, bs).

36. referenciapélda

4- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- dietil-l-butanol előállítása

2,0 g, a 33. referenciapélda szerinti eljárással előállított 4-hidroxi-3,3-dietil-l-butánszulfonamidot és 30 ml toluolt tartalmazó oldatba 1,2 g N,N-dimetil-formamiddimetil-acetált adagolunk, és a kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten, 1 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 70 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát/kloroform/metanol (20:20:1) elegyet alkalmazva. 2,43 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,81 (6H, t, J=7,4 Hz),

1,15-1,38 (4H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 1,96 (1H, bs), 2,96-3,07 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s),

3,36 (2H, s), 8,05 (1H, s).

37. referenciapélda

5- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2.2- dietil-l-pentanol előállítása

A 34. referenciapélda szerint előállított 5-hidroxi4,4-dietil-l-pentánszulfonamidot alkalmazva a 36. referenciapélda szerinti eljárással járunk el, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 87-88 °C.

Elemanalízis a C_i2H₂₆N₂O₃S összegképletre számított: C=51,77%, H=9,41%, N=10,06%;

talált: C=51,75%, H=9,47%, N=10,09%.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,78 (6H, t, J = 7,4 Hz),

1,18-1,41 (6H, m), 1,64 (1H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7,6 HZ), 3,04 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,37 (2H, s), 8,04 (1H, s).

38. referenciapélda

2-lzopropil-l,3-propán-diol előállítása

4,17 g lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához 15 g dietil-izopropil-malonátot csepegtetünk jeges hűtés és állandó keverés közben. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten, 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután vizes tetrahidrofuránt adunk a feleslegben lévő reagens elbontása céljából. A reakcióelegyet ezután 6 n sósavoldattal semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. 7,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s),

1,49-1,65 (1H, m), 1,66-1,86 (1H, m), 2,32 (2H, bs), 3,72-3,93 (4H, m).

39. referenciapélda

2-Etil-2-metil-l,3-propán-diol előállítása

2-Etil-2-metil-malonsav-dietil-észtert alkalmazva a 38. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

HU 218 791 Β

Forráspont: 78-81 °C/40Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,81 (3H, s), 0,87 (3H, t,

J=7,2 Hz), 1,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,48 (2H, bs),

3,54 (4H, s).

40. referenciapélda

3-Bróm-2-izopropil-l-propanol előállítása

11,8 g, a 38. referenciapélda szerinti eljárással előállított 2-izopropil-l,3-propán-diolt feloldunk 150 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 26 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegybe ezután jeges hűtés közben

17,8 g N-bróm-szukcinimidet adagolunk kis adagokban. A kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával koncentráljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (3:7) elegyet alkalmazva. 11,87 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,94 (3H, s), 0,98 (3H, s),

1,40-1,69 (2H, m), 1,71-1,93 (1H, m), 3,61-3,92 (4H,m).

41. referenciapélda

3-Bróm-2-etil-2-metil-l-propanol előállítása

A 39. referenciapélda szerinti eljárással előállított 2-etil-2-metil-l,3-propán-diolt alkalmazva a 40. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz),

0,96 (3H, s), 1,40 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,53 (1H, bs),

3,40 (2H, s), 3,48 (2H, s).

42. referenciapélda

3-Acetoxi-2-izopropil-l-propán-tiocianát előállítása g 3-bróm-2-izopropil-l-propanolt, 16,5 g káliumtiocianátot és 100 ml dimetil-formamidot tartalmazó reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten, 15 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 200 ml dietil-étert és 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml dietil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 17,4 g ecetsavanhidridet és

18,3 g piridint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 200 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán (1:5) elegyet alkalmazva. 14,07 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,97 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,01 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,84-2,05 (2H, m), 2,08 (3H, s),

2,97-3,24 (2H, m), 4,03-4,35 (2H, m).

43. referenciapélda

3-Acetoxi-2-etil-2-metil-l-propán-tiocianát előállítása

3-Bróm-2-etil-2-metil-l-propánok alkalmazva a 42. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz),

1,03 (3H, s), 1,46 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,09 (3H, s),

3,07 (2H, s), 3,94 (2H, s).

44. referenciapélda

3-Acetoxi-2-izopropil-i-propán-szulfonamid előállítása g 3-acetoxi-2-izopropil-l-propán-tiocianátot feloldunk 50 ml ecetsav és 50 ml víz elegyében, majd a kapott oldaton élénk keverés közben, klórgázt buborékoltatunk át szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazása mellett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldaton 15 °C hőmérséklet alatt, 30 percen át ammóniagázt buborékoltatunk át. Csapadék válik ki, amit szűréssel eltávolítunk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol/kloroform (1:20) elegyet alkalmazva. 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,96 (3H, d, J=6,8 Hz),

0,98 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,89-2,07 (1H, m),

2,08 (3H, s), 2,17-2,32 (1H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 4,21-4,29 (2H, m), 4,87 (2H, bs).

45. referenciapélda

3-Acetoxi-2-etil-2-metil-l-propán-szulfonamid előállítása

3-Acetoxi-2-etil-2-metil-1 -propán-tiocianátot alkalmazva a 44. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz),

1,16 (3H, s), 1,57 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,09 (3H, s),

3,24 (2H, dd, J=2,5 Hz és 4,0 Hz), 4,08 (2H, s),

4,86 (2H, bs).

46. referenciapélda

3-Hidroxi-2-izopropil-l-propán-szulfonamid előállítása

7,0 g 3-acetoxi-2-izopropil-l-propán-szulfonamidot feloldunk 50 ml metanolban, majd az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, 30 perc alatt 6,5 g 28 tömeg%-os nátrium-metoxidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyet alkalmazva. 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont. 83-84 °C.

Elemanalízis a C₆H₁₅NO₃S összegképletre számított: C=39,67%, H = 8,34%, N=7,73%;

talált: C=39,72%, H=8,36%, N=7,78%.

NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,87 (3H, d, J=7,0 Hz),

0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,79-2,09 (2H, m),

HU 218 791 Β

2,85-2,95 (2H, m), 3,43-3,59 (2H, m), 4,55 (1H, bs), 6,77 (2H, bs).

47. referenciapélda

3-Hidroxi-2-etil-2-metil-l-propán-szulfonamid előállítása

3- Acetoxi-2-etil-2-metil-l-propán-szulfonamidot alkalmazva a 46. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz),

1,07 (3H, s), 1,33-1,68 (2H, m), 2,71 (1H, bs),

3,22 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,61 (2H, s), 5,13 (2H, bs).

48. referenciapélda l-(2-Klór-etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása

Ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 1. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 83-86 °C/34 Pa.

NMR (CDClj) δ (ppm): 1,11-1,68 (8H, m), 1,27 (3H, t,

J=7,2 Hz), 2,01 (2H, t, J = 6,7 Hz), 1,91-2,16 (2H, m), 3,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,16 (2H, q,

J=7,2 Hz).

49. referenciapélda l-(2-Tiociano-etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása l-(2-Klór-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 2. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspont: 118-122 °C/34 Pa.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz),

1,14-1,66 (8H, m), 1,92-2,14 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz).

50. referenciapélda l-(2-Amino-szulfonil-etil)-ciklohexánsav-etil-észter előállítása

-(2-Tiociano-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 3. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,161,71 (10H, m), 1,94-2,14 (2H, m), 2,98-3,13 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,69 (2H, bs).

57. referenciapélda

4- Hidroxi-3,3-pentametilén-l-butánszulfonamid előállítása l-(2-amino-szulfonil-etil)-ciklohexánsav-etil-észtert alkalmazva a 4. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,19-1,56 (10H, m),

1,82-1,97 (2H, m), 2,05 (1H, s), 3,06-3,22 (2H, m), 3,43 (2H, s), 5,27 (2H, bs).

52. referenciapélda

3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2izopropil-l-propanol előállítása 3 -Hidroxi-2-izopropil-1 -propánszulfonamidot alkalmazva a 5. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,64 (1H, bs), 1,82-2,11 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,11 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,15 (3H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 8,06 (1H, s).

53. referenciapélda

3-(N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil-2etil-2-metil-1 -propanol előállítása

3- Hidroxi-2-etil-2-metil-l-propánszulfonamidot alkalmazva a 5. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDClj) δ (ppm): 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,05 (3H, s), 1,32-1,73 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7,4 Hz),

3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,56-3,69 (2H, m),

8,05 (1H, s).

54. referenciapélda

4- (N,N-Dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil2,2-pentametilén-l-butanol előállítása

4-Hidroxi-3,3-pentametilén-1 -butánszulfonamidot alkalmazva a 5. referenciapélda szerinti eljárással járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,22-1,54 (10H, m),

1,80-1,94 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s),

3,41 (2H, s), 8,05 (1H, s).

55. referenciapélda

N,N-Dimetil-3-hidroxi-propán-l-szulfonamid előállítása

3-Acetoxi-propán-l-szulfonil-kloridot és dimetilamin-hidrokloridot alkalmazva a 44. és 46. referenciapélda szerinti eljárásokkal járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,91 (1H, bs), 2,0-2,2 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m).

56. referenciapélda

3-(l-Metil-4-piperazinil-szulfonil)-l-propanol előállítása

3-Acetoxi-propán-l-szulfonil-kloridot és 1-metilpiperazint alkalmazva a 44. és 46. referenciapélda szerinti eljárásokkal járunk el. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: 90-93°C.

Elemanalízis a C₈H₁₈N₂O₃S összegképletre számított: C=43,22%, H = 8,16%, N=12,60%;

talált: C=43,01%, H=8,20%, N=12,53%.

Formálási példák
1. formálási példa
(1) 1. példa szerinti vegyület	10,0 mg
(2) Laktóz	60,0 mg
(3) Kukoricakeményítő	35,0 mg
(4) Zselatin	3,0 mg
(5) Magnézium-sztearát	2,0 mg

0,03 ml 10 tömeg%-os vizes zselatin oldatot (3,0 mg zselatin) alkalmazva 10,0 mg 1. példa szerinti vegyületet, 60,0 mg laktózt és 35,0 mg kukoricakeményítőt tartalmazó elegyet granulálunk 1 mm-es nyílású szitán át17

HU 218 791 Β vezetve, majd 40 °C-on szárítva és újból átszitálva. A kapott granulátumot 2,0 mg magnézium-sztearáttal összekeveijük, és a keveréket nyomás alatt formáljuk. A kapott tablettamagot szukróz, titán-dioxid, talkum és gumi arábikum tartalmú vizes szuszpenzióval cukorbevonattal látjuk el. Az így bevont tablettákat méhviasszal fényesítjük.

2. formálási példa

(1) 1. példa szerinti vegyület	10,0 mg
(2) Laktóz	70,0 mg
(3) Kukoricakeményítő	50,0 mg
(4) Oldódó keményítő	7,0 mg
(5) Magnézium-sztearát	3,0 mg
0,007 ml oldódó keményítő vizes oldatot alkalmazva (7,0 mg oldódó keményítő), 10,0 mg 1. példa szerinti vegyületet és 3,0 mg magnézium-sztearátot tartalmazó elegyet granulálunk, szárítunk, majd 70,0 mg laktózzal és 50,0 mg kukoricakeményítővel összekeverünk. Az elegyet nyomással tablettaformára ala-
kítjuk.
3. formálási példa (1) 1. példa szerinti vegyület	5,0 mg
(2) Nátrium-klorid	20,0 mg
(3) Desztillált víz	2 ml

5,0 mg 1. példa szerinti vegyületet és 20,0 mg nátrium-kloridot desztillált vízben feloldunk, és az oldatot 2,0 ml térfogatig vízzel hígítjuk. A kapott oldatot szűrjük, és aszeptikusán 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk, ily módon injektálható oldatot állítunk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai vizsgálatát az alábbiakban mutatjuk be.

Tengerimalactrombocita-aktiválö tényező (PAF) által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás

A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű, Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban az 1 pg/kg iv. beadagolt PAF által indukált hörgő-összehúzódást Konzett-Rössler-módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg iv.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy respirátorhoz csatlakoztatjuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transzduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenkénti térfogatát 3-7 ml-re állítjuk be, a ventilálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H20 érték. 1 mg/kg iv. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 1 pg/kg PAF-ot adagolunk be a nyakiér-kanülön keresztül, majd a hörgő-összehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával a PAF-kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva 30 mg/kg vagy 10 mg/kg dózisban orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit az

1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Tengerimalac (PAF) által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás

Példa sorszáma	PAF által indukált hörgő-összehúzódás gátlása %
	30 mg/kg, po.	10 mg/kg, po.
1.	59	-
2.	57	-
3.	65	43
4.	-	45
5.	-	72
7.	-	51
10.	-	75
11.	-	77
12.	-	61

A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-PAF (trombocitaaktiváló tényező) hatással rendelkeznek.

Tengerimalac leuxotrién C₄ (LTC₄) által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű, Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban a 20 pg/kg iv. beadagolt LTC₄ által indukált hörgő-összehüzódást Konzett-Rössler-módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg iv.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy respirátorhoz csatlakoztatjuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenkénti térfogatát 37 ml-re állítjuk be, a ventilálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H₂₀ érték. 1 mg/kg iv. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 20 pg/kg LTC₄-et adagolunk be a nyakiér-kanülön keresztül, majd a hörgőösszehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával az LTC₄-kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

Tengerimalac LTC₄ által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás

	Dózis (mg/kg)	Állatok száma	Növekedés a rcspirátorlégáramban (%)	Gátlás (%)
Kontroll	-	6	58,4+1,1	-
5. példa	1	6	43,9+4,8*	25

HU 218 791 Β

2. táblázat (folytatás)

Dózis (mg/kg)	Állatok száma	Növekedés a respirátorlégáramban (%)	Gátlás (%)
3	6	26,7±4,3**	54
10	6	18,9±3,8**	68

*P<0,05, **P<0,01 vs kontroll

A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-LTC₄ (leukotrién C₄) hatással rendelkeznek.

Tengerimalac endothelin-1 (ET-1) által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás A vizsgálatban körülbelül 500 g testtömegű,

Hartley hímnemű tengerimalacokat alkalmazunk. A tengerimalacokban az 5 pg/kg iv. beadagolt ET-1 által indukált hörgő-összehúzódást Konzett-Rössler-módszerrel mérjük. A hátukon rögzített tengerimalacokon légcsőmetszést végzünk uretános (1,5 g/kg iv.) érzéstelenítés mellett, majd a légcsövet egy kanülön keresztül egy respirátorhoz csatlakoztatjuk. A légcsövi kanül leágazását egy transzduktorhoz (model 7020, Ugobasile) csatlakoztatjuk. A kilélegzett levegő térfogatát a transzduktoron át egy rektigráffal (Recte-Hori-8s, San-ei Sokki) regisztráljuk, miközben a levegő bevezetésenkénti térfogatát 3-7 ml-re állítjuk be, a ventilálási frekvenciát 70/min és a pulmonáris terhelési nyomás 10 cm H₂O érték. 1 mg/kg iv. gallamine beadagolása után fiziológiás sóoldatban oldott 5 pg/kg ET-l-et adagolunk be a nyaki ér kanülön keresztül, majd a hörgő-összehúzódást 15 percen át regisztráljuk. 1 órával az ET-1-kezelés előtt a vizsgálandó gyógyszereket 5 tömeg%-os gumiarábikumban szuszpendálva orálisan beadagoljuk. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Tengerimalac ET-1 által kiváltott hörgő-összehúzódására kifejtett hatás

	Dózis (mg/kg)	Állatok száma	Növekedés a respírátorlégárambati (%)	Gátlás (%)
Kontroll	-	6	49,5±5,5	-
5. példa	1	6	32,6±7,4	34
	3	6	19,1±3,8**	61
	10	6	7,2±l,0**	86

**P<0,01 vs kontroll

A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik kitűnő anti-ET-1 (endothelin-1) hatással rendelkeznek.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a képletben

R¹, R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R⁴

I

Y jelentése -C- általános képletű csoport,

I

R5 ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-7 tagú cikloalkiléngyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R⁶ és R⁷ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt a nitrogénatomján kapcsolódó, telített 5-7 tagú, adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben a további nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;

m értéke 1 -4 egész szám;

n értéke 1 -4 egész szám.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ és R⁵ jelentése a
3-7 tagú cikloalkilcsoport (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁶ és R⁷ jelentése a telített 5-7 tagú heterociklusos gyűrű (ab), (ac), (ad), (ae), (af) vagy (ag) képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Y jelentése

R⁴’

I

-cR⁵’ ahol R⁴’ és R⁵’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

vagy R⁴’ és R⁵’ a kapcsolódó szénatommal együtt (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

X jelentése oxigénatom.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

HU 218 791 Β

Y jelentése R4’·

I

-ΟΙ

R⁵’’ ahol R⁴” és R⁵” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴” és R⁵” a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁶ és R⁷ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (ab), (ac), (ad), (ae), (af), vagy (ag) képletű gyűrűt alkothat,

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

m értéke 1-3 egész szám és n értéke 1 -4 egész szám.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése R⁴’’

I

-cI

R5” ahol R⁴” és R⁵” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴” és R⁵” a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

m értéke 1-3 egész szám és n értéke 1-4 egész szám.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése

R⁴’’

I

-cI

R⁵’’ ahol R⁴’” és R⁵’” jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴’” és R⁵”’ a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom;

X jelentése oxigénatom;

m értéke 1 és n értéke 1-4 egész szám.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ Jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

m értéke 1 és n értéke 1-4 egész szám.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

1 -3 szénatomos alkilcsoport; és (VII’) jelentése (ab), (ac), (ad), (ae), (af) vagy (ag) képletű csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom;

X jelentése kénatom;

m és n értéke 1.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazin.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-6-szulfamoil-l-hexil-oxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l,5-b] piridazin.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metil[1.2.4] triazolo[l ,5-b)piridazin.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-4-szulfamoil-l-butoxi)-7-metil-[l,2,4]triazolo[l ,5-b]piridazin.
19. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, Z¹ jelentése reakcióképes csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z² jelentése Z’-gyel reagáló távozó csoport, X, Y, R⁶ és R⁷, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját, a képletben Z² jelentése Z’-gyel reagáló távozó csoport, R’, R², R³ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával, a képletben Z¹ jelentése reakcióképes csoport, Y, R⁶, R⁷, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás Y helyében (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás R⁶ és R⁷ helyében (ab), (ac), (ad), (ae), (af) vagy (ag) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
22. A 19. igénypont szerinti eljárás R¹ helyében hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
23. A 19. igénypont szerinti eljárás R² és R³ helyében hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

HU 218 791 Β
24. A 19. igénypont szerinti eljárás Y helyében R4”

I

-οΙ

R5”

- ahol R⁴’ és R⁵’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

vagy R⁴’ és R⁵’ a kapcsolódó szénatommal együtt (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
25. A 19. igénypont szerinti eljárás R⁶ és R⁷ helyében hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
26. A 19. igénypont szerinti eljárás X helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
27. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése

R⁴

I

-cI

R5” ahol R⁴” és R⁵” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴” és R⁵” a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁶ és R⁷ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (ab), (ac), (ad), (ae), (af), vagy (ag) képletű gyűrűt alkothat,

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

m értéke 1-3 egész szám; és n értéke 1 -4 egész szám, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
28. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése

R⁴”

I

-cI

R5” ahol R⁴” és R⁵” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴” és R⁵” a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

m értéke 1-3 egész szám és n értéke 1 -4 egész szám, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
29. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ és R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése

R⁴’”

I

-cI

R⁵’” ahol R⁴’” és R⁵’” jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁴’” és R⁵”' a kapcsolódó szénatommal együtt (e), (f), (g) vagy (h) képletű gyűrűt alkot;

R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom;

X jelentése oxigénatom; m értéke 1 és n értéke 1 -4 egész szám, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
30. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ Jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

m értéke 1 és n értéke 1 -4 egész szám, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
31. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R>, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

1-3 szénatomos alkilcsoport és (VIP) jelentése (ab), (ac), (ad), (ae), (af) vagy (ag) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
32. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom;

X jelentése kénatom; m és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
33. A 19. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-l-propoxi)-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin

HU 218 791 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
34. A 19. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-6-szulfamoil-1 -hexil-oxi)-7-metil-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
35. A 19. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-5-szulfamoil-l-pentil-oxi)-7-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-b]piridazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
36. A 19. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-4-szulfamoil-1 -butoxi)-7-metil-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-b]piridazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
37. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
38. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely asztma elleni készítmény.
39. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely PAF-gátló készítmény.
40. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hörgőszűkületet gátló készítmény.
41. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely allergiaellenes készítmény.
42. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely tabletta formájú.
43. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely inhalációs készítmény.
44. A 37. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely finom granulátum formájú.
45. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hatásos mennyiségben egy 19. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy sóját és egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
46. A 45. igénypont szerinti eljárás PAF-gátló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő hatóanyagot alkalmazunk.
47. A 45. igénypont szerinti eljárás hörgőszűkületet gátló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő hatóanyagot alkalmazunk.
48. A 45. igénypont szerinti eljárás asztma elleni gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő hatóanyagot alkalmazunk.
49. A 45. igénypont szerinti eljárás allergia elleni gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő hatóanyagot alkalmazunk.
50. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tabletta formájú készítményt alakítunk ki.
51. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inhalációs formájú készítményt alakítunk ki.
52. A 45. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy finom granulátum formájú készítményt alakítunk ki.