JP2839955B2 - クラブラン酸のジアミン塩 - Google Patents
クラブラン酸のジアミン塩Info
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- C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
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- C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はクラブラン酸の新規なジアミン塩、その医薬
組成物、並びにクラブラン酸及びその塩及びエステルの
製造におけるこれらの塩の使用に関する。
組成物、並びにクラブラン酸及びその塩及びエステルの
製造におけるこれらの塩の使用に関する。
英国特許第1508977号明細書は、式（Ｉ）： を有するクラブラン酸並びにその医薬上許される塩及び
エステルが多くのβ−ラクタマーゼ産生バクテリアに対
するペニシリン類及びセファロスポリン類の有効性を増
強できる抗菌剤であることを開示している。
エステルが多くのβ−ラクタマーゼ産生バクテリアに対
するペニシリン類及びセファロスポリン類の有効性を増
強できる抗菌剤であることを開示している。
米国特許第4,650,795号明細書は安定な医薬組成物を
生じるクラブラン酸の一級アミン塩の群を開示してい
る。
生じるクラブラン酸の一級アミン塩の群を開示してい
る。
欧州特許第26044号明細書はクラブラン酸の調製に有
益な中間体としてのｔ−ブチルアミン塩の使用を開示し
ている。
益な中間体としてのｔ−ブチルアミン塩の使用を開示し
ている。
公開されていない欧州特許出願第562583号明細書は、
N,N−ジイソプロピルエチレンジアンモニウムジクラブ
ラネート及びN,N−ジエチルエチレンジアンモニウムジ
クラブラネート（両方とも、二級、二級の型のものであ
る）につき同様の使用を開示している。
N,N−ジイソプロピルエチレンジアンモニウムジクラブ
ラネート及びN,N−ジエチルエチレンジアンモニウムジ
クラブラネート（両方とも、二級、二級の型のものであ
る）につき同様の使用を開示している。
驚くことに、クラブラン酸の三級、三級のジアミン塩
は、上記のクラブラン酸のｔ−ブチルアミン塩と較べて
改良された性質を有することがわかった。例えば、N,N,
N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンクラブラ
ネートのモノ塩の大結晶は純粋な形態で容易に沈殿し得
る。それ故、その塩はクラブラン酸の調製に非常に有益
な中間体である。
は、上記のクラブラン酸のｔ−ブチルアミン塩と較べて
改良された性質を有することがわかった。例えば、N,N,
N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンクラブラ
ネートのモノ塩の大結晶は純粋な形態で容易に沈殿し得
る。それ故、その塩はクラブラン酸の調製に非常に有益
な中間体である。
それ故、本発明は式（II a）： の三級、三級のジアミンモノ塩及び式（II b）： の三級、三級のジアミンジ塩を提供する。
（式中、R1及びR2は、夫々、任意に１個以上の不活性置
換基を有していてもよい（１−8C）アルキル基、（３−
8C）シクロアルキル基または（３−8C）シクロアルキル
（１−8C）アルキル基であり、または相互結合されて４
−７環原子の環を形成しており;R3及びR4は、夫々、任
意に１個以上の不活性置換基を有していてもよい（１−
8C）アルキル基、（３−8C）シクロアルキル基または
（３−8C）シクロアルキル（１−8C）アルキル基であ
り、または相互結合されて４−７環原子の環を形成して
おり;Xは水素または水素ブリッジ形成基であり；かつｍ
及びｎは、夫々、独立に０−５である） アルキル基は分岐鎖または直鎖であってもよい。
換基を有していてもよい（１−8C）アルキル基、（３−
8C）シクロアルキル基または（３−8C）シクロアルキル
（１−8C）アルキル基であり、または相互結合されて４
−７環原子の環を形成しており;R3及びR4は、夫々、任
意に１個以上の不活性置換基を有していてもよい（１−
8C）アルキル基、（３−8C）シクロアルキル基または
（３−8C）シクロアルキル（１−8C）アルキル基であ
り、または相互結合されて４−７環原子の環を形成して
おり;Xは水素または水素ブリッジ形成基であり；かつｍ
及びｎは、夫々、独立に０−５である） アルキル基は分岐鎖または直鎖であってもよい。
C1−C8アルキル基はC1−C4アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブ
チルまたはtert.ブチルであることが好ましく、それは
メチルであることが更に好ましい。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.ブ
チルまたはtert.ブチルであることが好ましく、それは
メチルであることが更に好ましい。
C3−C8シクロアルキル基はC5−C7シクロアルキル基、
例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチルであることが好ましい。
例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチルであることが好ましい。
Ｘは水素、ヒドロキシまたはハロゲン、例えば、臭素
もしくは塩素であることが好ましい。Ｘは水素またはヒ
ドロキシであることが最も好ましい。
もしくは塩素であることが好ましい。Ｘは水素またはヒ
ドロキシであることが最も好ましい。
ｎは０〜３であり、かつｍは０〜３であることが好ま
しく、Ｘが水素またはヒドロキシである場合に更に好ま
しい。ｎが１であり、ｍが０であり、かつＸが水素であ
るか、またはｎが１であり、ｍが１であり、かつＸがヒ
ドロキシであることが最も好ましい。
しく、Ｘが水素またはヒドロキシである場合に更に好ま
しい。ｎが１であり、ｍが０であり、かつＸが水素であ
るか、またはｎが１であり、ｍが１であり、かつＸがヒ
ドロキシであることが最も好ましい。
好適な不活性置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4アシルオ
キシル及びC1−C4エステル化カルボキシルが挙げられ
る。
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシル、C1−C4アシルオ
キシル及びC1−C4エステル化カルボキシルが挙げられ
る。
ハロゲン原子は、例えば、臭素、塩素またはフッ素、
好ましくは臭素もしくは塩素である。
好ましくは臭素もしくは塩素である。
C1−C4アルキルはメチルまたはエチルであることが好
ましい。
ましい。
C1−C4アルコキシルはメトキシルまたはエトキシルで
あることが好ましい。
あることが好ましい。
C1−C4アシルオキシルはC1またはC2アシルオキシルで
あることが好ましい。
あることが好ましい。
C1−C4エステル化カルボキシルはC1またはC2エステル
化カルボキシルであることが好ましい。
化カルボキシルであることが好ましい。
一般に、R1、R2、R3及びR4は３個以下の置換基、好ま
しくは２個以下の置換基をする。R1、R2、R3及びR4は１
個の置換基を有するか、または置換されていないことが
最も好ましい。
しくは２個以下の置換基をする。R1、R2、R3及びR4は１
個の置換基を有するか、または置換されていないことが
最も好ましい。
R1とR2またはR3とR4が相互結合されて４〜７個の原子
の環を形成する場合、その環は炭素原子からなることが
好ましく、飽和されていることが最も好ましい。R1、
R2、R3及びR4はメチルであることが最も好ましい。
の環を形成する場合、その環は炭素原子からなることが
好ましく、飽和されていることが最も好ましい。R1、
R2、R3及びR4はメチルであることが最も好ましい。
式（II a）及び（II b）の塩が誘導し得る式（II
I）： のアミンは、通常、医薬上許されるアミンである。
I）： のアミンは、通常、医薬上許されるアミンである。
式（II a）及び（II b）の塩は、N,N,N′,N′−テト
ラメチル−1,2−ジアミノエタン、1,3−ビス（ジメチル
アミノ）−２−プロパノール、N,N,N′,N′−テトラメ
チル−1,4−ジアミノブタン、N,N,N′,N′−テトラメチ
ル−1,6−ジアミノヘキサン、1,2−ジピペリジノエタン
及びジピペリジノメタンから誘導されることが好まし
い。
ラメチル−1,2−ジアミノエタン、1,3−ビス（ジメチル
アミノ）−２−プロパノール、N,N,N′,N′−テトラメ
チル−1,4−ジアミノブタン、N,N,N′,N′−テトラメチ
ル−1,6−ジアミノヘキサン、1,2−ジピペリジノエタン
及びジピペリジノメタンから誘導されることが好まし
い。
また、本発明は式（II a）または（II b）の塩の調製
方法を提供するものであり、その方法はクラブラン酸と
ジアミン（III）の反応を含む。
方法を提供するものであり、その方法はクラブラン酸と
ジアミン（III）の反応を含む。
（式中、R1、R2、R3、R4、Ｘ、ｍ及びｎは先に定義され
たとおりである）ジアミンモノクラブラネートは、ジア
ミンの量がクラブラン酸の量と較べて比較的多い場合に
生成され、またジアミンジクラブラネートは、ジアミン
の量がクラブラン酸また互いに所定濃度のその混合物の
量と較べて比較的少ない場合に生成されるであろう。
たとおりである）ジアミンモノクラブラネートは、ジア
ミンの量がクラブラン酸の量と較べて比較的多い場合に
生成され、またジアミンジクラブラネートは、ジアミン
の量がクラブラン酸また互いに所定濃度のその混合物の
量と較べて比較的少ない場合に生成されるであろう。
クラブラン酸またはその混合物のモノアミン塩または
ジアミン塩が生成される条件は夫々のジアミンにつき研
究されなかったが、これらが適用されるジアミンにより
変化することは当業者に明らかであろう。
ジアミン塩が生成される条件は夫々のジアミンにつき研
究されなかったが、これらが適用されるジアミンにより
変化することは当業者に明らかであろう。
反応混合物中に存在するジアミンの濃度は、例えば、
pHを変化させることにより変化し得る。比較的高いpH
（使用されるアミン及び溶媒に依存する）では、一層多
くのモノプロトン化ジアミン（III a）： が存在し、それ故、一層多くのモノ塩が沈殿され、また
比較的低いpHでは、一層多くのジプロトン化ジアミン
（III b）： が存在し、それ故、一層多くのジ塩が沈殿されるであろ
う。
pHを変化させることにより変化し得る。比較的高いpH
（使用されるアミン及び溶媒に依存する）では、一層多
くのモノプロトン化ジアミン（III a）： が存在し、それ故、一層多くのモノ塩が沈殿され、また
比較的低いpHでは、一層多くのジプロトン化ジアミン
（III b）： が存在し、それ故、一層多くのジ塩が沈殿されるであろ
う。
更に、本発明は、クラブラン酸及びその医薬上許され
る塩またはエステルの調製における中間体としての上記
のクラブラン酸のジアミン塩の使用を提供する。
る塩またはエステルの調製における中間体としての上記
のクラブラン酸のジアミン塩の使用を提供する。
別の局面において、本発明は、クラブラン酸またはそ
の医薬上許される塩もしくはエステルの調製方法を提供
するものであり、その方法は一般に酸性化により上記の
クラブラン酸のジアミン塩をクラブラン酸に変換し、ま
たは一般に相当する塩またはエステル生成化合物の源を
添加することによりその医薬上許される塩もしくはエス
テルに変換することを特徴とする。
の医薬上許される塩もしくはエステルの調製方法を提供
するものであり、その方法は一般に酸性化により上記の
クラブラン酸のジアミン塩をクラブラン酸に変換し、ま
たは一般に相当する塩またはエステル生成化合物の源を
添加することによりその医薬上許される塩もしくはエス
テルに変換することを特徴とする。
更に別の局面において、本発明は、クラブラン酸また
はその医薬上許される塩もしくはエステルの精製方法を
提供するものであり、その方法は ｉ）有機溶媒中の不純なクラブラン酸をジアミンと接触
させて塩を生成し； ii）工程ｉ）で生成された塩を単離し、そして iii）その単離塩を一般に酸性化によりクラブラン酸に
変換し、または一般に相当する塩またはエステル生成化
合物の源を添加することによりその医薬上許される塩も
しくはエステルに変換することを特徴とする。例えば、
クラブラン酸カリウムは、酢酸カリウムまたはエチルヘ
キサン酸カリウムを添加することにより生成される。
はその医薬上許される塩もしくはエステルの精製方法を
提供するものであり、その方法は ｉ）有機溶媒中の不純なクラブラン酸をジアミンと接触
させて塩を生成し； ii）工程ｉ）で生成された塩を単離し、そして iii）その単離塩を一般に酸性化によりクラブラン酸に
変換し、または一般に相当する塩またはエステル生成化
合物の源を添加することによりその医薬上許される塩も
しくはエステルに変換することを特徴とする。例えば、
クラブラン酸カリウムは、酢酸カリウムまたはエチルヘ
キサン酸カリウムを添加することにより生成される。
クラブラン酸のジアミン塩の生成は、有機溶媒中で起
こることが最も適当である。適当な溶媒として、非ヒド
ロキシル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチル
ケトン及び同様の溶媒並びにこれらの混合物が挙げられ
る。
こることが最も適当である。適当な溶媒として、非ヒド
ロキシル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチル
ケトン及び同様の溶媒並びにこれらの混合物が挙げられ
る。
その反応は約−50℃から40℃まで、最も好ましくは約
０℃から15℃までの温度で行い得る。
０℃から15℃までの温度で行い得る。
また、本発明は、式（II a）及び／または（II b）の
塩と医薬上許される担体とを含む医薬組成物を提供す
る。
塩と医薬上許される担体とを含む医薬組成物を提供す
る。
本発明の組成物の適当な形態として、錠剤、カプセ
ル、再生可能な粉末及び注射または注入に適した無菌形
態が挙げられる。このような組成物は、通常の医薬上許
される物質、例えば、希釈剤、バインダー、着色剤、香
料、防腐剤及び崩壊剤を含んでもよい。
ル、再生可能な粉末及び注射または注入に適した無菌形
態が挙げられる。このような組成物は、通常の医薬上許
される物質、例えば、希釈剤、バインダー、着色剤、香
料、防腐剤及び崩壊剤を含んでもよい。
式（II a）及び（II b）の塩の注射用組成物または注
射用組成物は、クラブラン酸の化合物の高組織レベルが
注射または注入による投与後に生じ得るので特に好適で
ある。こうして、本発明の一つの好ましい組成物局面は
無菌形態の式（II a）及び（II b）の塩を含む。
射用組成物は、クラブラン酸の化合物の高組織レベルが
注射または注入による投与後に生じ得るので特に好適で
ある。こうして、本発明の一つの好ましい組成物局面は
無菌形態の式（II a）及び（II b）の塩を含む。
経口投与形態に適した式（II）の塩を含む単位投薬組
成物が、本発明の更に別の好ましい組成物局面を形成す
る。
成物が、本発明の更に別の好ましい組成物局面を形成す
る。
下記の実施例が本発明を説明する。記載されたpH値
は、適用される溶媒中でインゴールド（Ingold）電極、
型式U402−S7/120で測定されたこの値に関する。
は、適用される溶媒中でインゴールド（Ingold）電極、
型式U402−S7/120で測定されたこの値に関する。
実施例 実施例１ 種々のジアミン塩の結晶化の比較 氷冷水中のクラブラン酸カリウムの溶液を氷水による
冷却のもとに酢酸エチルと共に撹拌した。約10％（w/
w）の硫酸の溶液により、pHを約２にし、水層を分離
し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、
約２％（w/w）のクラブラン酸の溶液を得た。クラブラ
ン酸の等容積のアセトンで希釈し、ジアミンを添加し
た。
冷却のもとに酢酸エチルと共に撹拌した。約10％（w/
w）の硫酸の溶液により、pHを約２にし、水層を分離
し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、
約２％（w/w）のクラブラン酸の溶液を得た。クラブラ
ン酸の等容積のアセトンで希釈し、ジアミンを添加し
た。
結果を表Ｉに要約する。ジアミンのモル数／クラブラ
ン酸のモル数の比を最後の欄に示した。クラブラン酸の
三級、三級型のジアミン塩は、油の形態ではなく、即
ち、好ましい結晶形態でのみ存在する。
ン酸のモル数の比を最後の欄に示した。クラブラン酸の
三級、三級型のジアミン塩は、油の形態ではなく、即
ち、好ましい結晶形態でのみ存在する。
実施例２ 酢酸エチル／アセトン溶液からのN,N,N′,N′−テトラ
メチル−1,2−ジアミノエタンモノクラブラネートの調
製 乾燥酢酸エチル中のクラブラン酸抽出液（実施例１に
より調製したもの1kg当たり18gのクラブラン酸を含む82
8g）を冷却（８℃）し、N,N,N′,N′−テトラメチル−
1,2−ジアミノエタン（TMEDA、19.18g、即ち、クラブラ
ン酸に対して2.2のモル比）と共にpHを９に保ちながら
アセトン１リットルに20分で添加した。撹拌を10℃で１
時間続けた。沈殿を濾別し、アセトン100mlで洗浄し、3
5℃で減圧乾燥してTMEDAモノクラブラネート（大結晶）
20.09gを得た。母液（1642g）はクラブラン酸約1.12gを
含んでいた。
メチル−1,2−ジアミノエタンモノクラブラネートの調
製 乾燥酢酸エチル中のクラブラン酸抽出液（実施例１に
より調製したもの1kg当たり18gのクラブラン酸を含む82
8g）を冷却（８℃）し、N,N,N′,N′−テトラメチル−
1,2−ジアミノエタン（TMEDA、19.18g、即ち、クラブラ
ン酸に対して2.2のモル比）と共にpHを９に保ちながら
アセトン１リットルに20分で添加した。撹拌を10℃で１
時間続けた。沈殿を濾別し、アセトン100mlで洗浄し、3
5℃で減圧乾燥してTMEDAモノクラブラネート（大結晶）
20.09gを得た。母液（1642g）はクラブラン酸約1.12gを
含んでいた。
NMR（DMSO−d6）:2.37ppm,N−CH3（s,12H）;2.70ppm,N
−CH2（s,4H）;2.95ppm,C6−βＨ（d,1H）;3.49ppm,C6
−αＨ（dd,1H）;3.99ppm,CH2OH（m,2H）;4.60ppm,C3−
Ｈ（s,1H）;4.66ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H）;5.58ppm,C5−
Ｈ（d,1H） このTMEDAモノクラブラネート1gに、TMEDA 1mlを含む
酢酸エチル／アセトン（1/1のv/v）の混合物200mlを添
加した。１時間室温で攪拌し、その溶液を濾過した後、
濾液を徐々に蒸発させて大結晶を得た。
−CH2（s,4H）;2.95ppm,C6−βＨ（d,1H）;3.49ppm,C6
−αＨ（dd,1H）;3.99ppm,CH2OH（m,2H）;4.60ppm,C3−
Ｈ（s,1H）;4.66ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H）;5.58ppm,C5−
Ｈ（d,1H） このTMEDAモノクラブラネート1gに、TMEDA 1mlを含む
酢酸エチル／アセトン（1/1のv/v）の混合物200mlを添
加した。１時間室温で攪拌し、その溶液を濾過した後、
濾液を徐々に蒸発させて大結晶を得た。
全てのパラメーターを、下記の実験条件下でディフラ
クトメーターで測定した反射に関する２θ値から最小２
乗法により得た。
クトメーターで測定した反射に関する２θ値から最小２
乗法により得た。
−CAD 4 Rfノニウス −θ＝30゜ −Mo−Ｋα放射線 −λ＝0.70145Å −塩（C14H25N3O5、基1C8H9NO5及び基2C6H16N2;Mw＝31
5.37）は、ａ＝8.268（１）、ｂ＝9.929（７）及びｃ＝
20.221（２）Åで斜方晶空間群P212121で結晶化する。
α、β及びγ＝90゜。
5.37）は、ａ＝8.268（１）、ｂ＝9.929（７）及びｃ＝
20.221（２）Åで斜方晶空間群P212121で結晶化する。
α、β及びγ＝90゜。
−Ｒ＝2747の反射につき0.206 −Ｚ＝４ −これらの分子はＮ（２）と０（３）の間の強い水素結
合（2.65（１）Å）を介して結合されている。Ｃ（６）
−０（２）の距離及びＣ（６）−０（３）の距離は夫々
1.20（１）Å及び1.275（９）Åであり、Ｃ（６）−０
（３）の間の部分的な単結合特性を示す。
合（2.65（１）Å）を介して結合されている。Ｃ（６）
−０（２）の距離及びＣ（６）−０（３）の距離は夫々
1.20（１）Å及び1.275（９）Åであり、Ｃ（６）−０
（３）の間の部分的な単結合特性を示す。
原子座標を表IIに示す。
実施例３ 酢酸エチル溶液からのN,N,N′,N′−テトラメチル−1,2
−ジアミノエタンモノクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（75g、1kg当たり
約20gのクラブラン酸を含む）を、撹拌し、N,N,N′,N′
−テトラメチル−1,2−ジアミノエタン（TMEDA、5.11
g、即ち、クラブラン酸に対して８のモル比）と共にpH
を８〜９に保ちながら酢酸エチル75mlに８℃で10分で添
加した。撹拌を0.5時間続け、沈殿を濾別し、酢酸エチ
ルで洗浄し、35℃で減圧乾燥してTMEDAモノクラブラネ
ート（大結晶）2.62gを得た。母液（155g）はクラブラ
ン酸0.03gを含んでいた。
−ジアミノエタンモノクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（75g、1kg当たり
約20gのクラブラン酸を含む）を、撹拌し、N,N,N′,N′
−テトラメチル−1,2−ジアミノエタン（TMEDA、5.11
g、即ち、クラブラン酸に対して８のモル比）と共にpH
を８〜９に保ちながら酢酸エチル75mlに８℃で10分で添
加した。撹拌を0.5時間続け、沈殿を濾別し、酢酸エチ
ルで洗浄し、35℃で減圧乾燥してTMEDAモノクラブラネ
ート（大結晶）2.62gを得た。母液（155g）はクラブラ
ン酸0.03gを含んでいた。
NMR（DMSO−d6）:2.38ppm,N−CH3（s,12H）;2.70ppm,N
−CH2（s,4H）;2.93ppm,C6−βＨ（d,1H）;3.48ppm,C6
−αＨ（dd,1H）;3.98ppm,CH2OH（m,2H）;4.58ppm,C3−
Ｈ（s,1H）;4.65ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H）;5.58ppm,C5−
Ｈ（d,1H） 実施例４ 酢酸エチル／アセトン溶液からのN,N,N′,N′−テトラ
メチル−1,2−ジアミノエタンジクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（クラブラン酸1.
1gを含む200ml）を、撹拌し、N,N,N′,N′−テトラメチ
ル−1,2−ジアミノエタン（TMEDA、0.64g、即ち、クラ
ブラン酸に対して1.45のモル比）と共にpHを7.5〜８に
保ちながら冷アセトン（10℃）200mlに10分で添加し
た。攪拌を0.5時間続け、沈殿を濾別し、アセトンで洗
浄し、35℃で減圧乾燥してTMEDAジクラブラネート（針
状形の結晶）1.24gを得た。母液（337g）はクラブラン
酸0.11gを含んでいた。
−CH2（s,4H）;2.93ppm,C6−βＨ（d,1H）;3.48ppm,C6
−αＨ（dd,1H）;3.98ppm,CH2OH（m,2H）;4.58ppm,C3−
Ｈ（s,1H）;4.65ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H）;5.58ppm,C5−
Ｈ（d,1H） 実施例４ 酢酸エチル／アセトン溶液からのN,N,N′,N′−テトラ
メチル−1,2−ジアミノエタンジクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（クラブラン酸1.
1gを含む200ml）を、撹拌し、N,N,N′,N′−テトラメチ
ル−1,2−ジアミノエタン（TMEDA、0.64g、即ち、クラ
ブラン酸に対して1.45のモル比）と共にpHを7.5〜８に
保ちながら冷アセトン（10℃）200mlに10分で添加し
た。攪拌を0.5時間続け、沈殿を濾別し、アセトンで洗
浄し、35℃で減圧乾燥してTMEDAジクラブラネート（針
状形の結晶）1.24gを得た。母液（337g）はクラブラン
酸0.11gを含んでいた。
NMR（DMSO−d6）:2.45ppm,N−CH3（s,12H）;2.80ppm,N
−CH2（s,4H）;2.99ppm,C6−βＨ（d,2H）;3.53ppm,C6
−αＨ（dd,2H）;3.99ppm,CH2OH（m,4H）;4.69ppm,＝Ｃ
−Ｈ（tr,2H）;4.76ppm,C3−Ｈ（s,2H）;5.61ppm,C5−
Ｈ（d,2H） 実施例５ 1,3−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノールモノ
クラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（100g、1kg当た
り20gのクラブラン酸を含む）を、８℃で撹拌し、1,3−
ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（2.54g、
即ち、クラブラン酸に対して1.74のモル比）と共にpHを
8.5〜8.7に保ちながらアセトン100mlに10分の期間にわ
たって添加した。撹拌を0.25時間続け、沈殿を濾別し、
アセトンと酢酸エチルの1/1混合物50mlそしてアセトン
で洗浄した。室温で減圧乾燥して1,3−ビス（ジメチル
アミノ）−２−プロパノールモノクラブラネート1.82g
を遊離酸として25.6％の純度で得た。
−CH2（s,4H）;2.99ppm,C6−βＨ（d,2H）;3.53ppm,C6
−αＨ（dd,2H）;3.99ppm,CH2OH（m,4H）;4.69ppm,＝Ｃ
−Ｈ（tr,2H）;4.76ppm,C3−Ｈ（s,2H）;5.61ppm,C5−
Ｈ（d,2H） 実施例５ 1,3−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノールモノ
クラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラブラン酸の溶液（100g、1kg当た
り20gのクラブラン酸を含む）を、８℃で撹拌し、1,3−
ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（2.54g、
即ち、クラブラン酸に対して1.74のモル比）と共にpHを
8.5〜8.7に保ちながらアセトン100mlに10分の期間にわ
たって添加した。撹拌を0.25時間続け、沈殿を濾別し、
アセトンと酢酸エチルの1/1混合物50mlそしてアセトン
で洗浄した。室温で減圧乾燥して1,3−ビス（ジメチル
アミノ）−２−プロパノールモノクラブラネート1.82g
を遊離酸として25.6％の純度で得た。
NMR（DMSO−d6）:2.41ppm,N−CH3（s,12H）;2.50ppm,N
−CH2（dABq,4H,J 12.6Hz,J 48.Hz）;2.61ppm,N−CH
2（dABq,4H,J 12.6Hz,J 4.8Hz）;2.94ppm,C6−βＨ（d,
1H,J 16.5Hz）;3.49ppm,C6−αＨ（dd,1H,J 16.5Hz,J
2.7Hz）;3.96ppm,CH2OH,CHOH（m,3H）;4.58ppm,C3−Ｈ
（s,1H）;4.64ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H,J 6.8Hz）;5.57pp
m,C5−Ｈ（d,1H,J 2.6Hz） 実施例６ N,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンモノ
クラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 0.35Mの酢酸カリウム溶液30ml（溶媒イソプロピルア
ルコール及び１％（w/v）の水）をイソプロパノール50m
l中のN,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタ
ンモノクラブラネート2gの懸濁液（含量68.6％）に滴下
して添加した。室温で0.75時間撹拌した後、沈殿を濾過
し、イソプロパノール10mlで洗浄し、35℃で減圧乾燥し
て87％（クラブラン酸）及び約1.5％の酢酸カリウム（H
PLC分析）の含量で結晶性クラブラン酸カリウム1.44gを
得た。母液はクラブラン酸約0.06gを含んでいた。
−CH2（dABq,4H,J 12.6Hz,J 48.Hz）;2.61ppm,N−CH
2（dABq,4H,J 12.6Hz,J 4.8Hz）;2.94ppm,C6−βＨ（d,
1H,J 16.5Hz）;3.49ppm,C6−αＨ（dd,1H,J 16.5Hz,J
2.7Hz）;3.96ppm,CH2OH,CHOH（m,3H）;4.58ppm,C3−Ｈ
（s,1H）;4.64ppm,＝Ｃ−Ｈ（tr,1H,J 6.8Hz）;5.57pp
m,C5−Ｈ（d,1H,J 2.6Hz） 実施例６ N,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンモノ
クラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 0.35Mの酢酸カリウム溶液30ml（溶媒イソプロピルア
ルコール及び１％（w/v）の水）をイソプロパノール50m
l中のN,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタ
ンモノクラブラネート2gの懸濁液（含量68.6％）に滴下
して添加した。室温で0.75時間撹拌した後、沈殿を濾過
し、イソプロパノール10mlで洗浄し、35℃で減圧乾燥し
て87％（クラブラン酸）及び約1.5％の酢酸カリウム（H
PLC分析）の含量で結晶性クラブラン酸カリウム1.44gを
得た。母液はクラブラン酸約0.06gを含んでいた。
実施例７ N,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンジク
ラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 イソプロパノール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウ
ムの2Mの溶液4.5mlをイソプロパノール20ml及び水2ml中
のN,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンジ
クラブラネート（遊離酸として計算して純度75.8％）2g
の撹拌溶液に室温で添加した。0.25時間攪拌した後、沈
殿を濾別し、イソプロパノール5mlで洗浄した。室温で
減圧乾燥して、遊離酸として計算して83.6％の純度のク
ラブラン酸カリウム0.30gを得た。
ラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 イソプロパノール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウ
ムの2Mの溶液4.5mlをイソプロパノール20ml及び水2ml中
のN,N,N′,N′−テトラメチル−1,2−ジアミノエタンジ
クラブラネート（遊離酸として計算して純度75.8％）2g
の撹拌溶液に室温で添加した。0.25時間攪拌した後、沈
殿を濾別し、イソプロパノール5mlで洗浄した。室温で
減圧乾燥して、遊離酸として計算して83.6％の純度のク
ラブラン酸カリウム0.30gを得た。
イソプロパノール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウ
ムの2Mの溶液更に2.5mlをその母液に添加して、撹拌を
続けた。沈殿を濾別し、イソプロパノール5mlで洗浄
し、乾燥させて、遊離酸として計算して82.3％の純度の
クラブラン酸カリウム0.68gを得た。
ムの2Mの溶液更に2.5mlをその母液に添加して、撹拌を
続けた。沈殿を濾別し、イソプロパノール5mlで洗浄
し、乾燥させて、遊離酸として計算して82.3％の純度の
クラブラン酸カリウム0.68gを得た。
実施例８ 1,3−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノールモノ
クラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 イソプロパノール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウ
ムの2Mの溶液1.6lをイソプロパノール19ml及び水1ml中
の1,3−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノールモ
ノクラブラネート1gの撹拌溶液に室温で添加した。0.25
時間撹拌した後、沈殿を濾別し、イソプロパノール15ml
で洗浄した。室温で減圧乾燥して、遊離酸として80％の
純度のクラブラン酸カリウム0.38gを得た。
クラブラネートからクラブラン酸カリウムへの変換 イソプロパノール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウ
ムの2Mの溶液1.6lをイソプロパノール19ml及び水1ml中
の1,3−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパノールモ
ノクラブラネート1gの撹拌溶液に室温で添加した。0.25
時間撹拌した後、沈殿を濾別し、イソプロパノール15ml
で洗浄した。室温で減圧乾燥して、遊離酸として80％の
純度のクラブラン酸カリウム0.38gを得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−56844（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−15408（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／21647（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／25557（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開26044（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 503/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（II a） により表されるクラブラン酸の塩。 （式中、R1及びR2は、夫々、任意に１個以上の不活性置
換基を有していてもよい（１−8C）アルキル基、（３−
8C）シクロアルキル基または（３−8C）シクロアルキル
（１−8C）アルキル基であり、または相互結合されて４
−７環原子の環を形成しており;R3及びR4は、夫々、任
意に１個以上の不活性置換基を有していてもよい（１−
8C）アルキル基、（３−8C）シクロアルキル基または
（３−8C）シクロアルキル（１−8C）アルキル基であ
り、または相互結合されて４−７環原子の環を形成して
おり;Xは水素、水酸基または水素ブリッジ形成基であ
り；かつｍ及びｎは、夫々、独立に０−４及び０−５で
ある） - 【請求項２】R1、R2、R3及びR4がメチルである請求の範
囲第１項に記載のクラブラン酸の塩。 - 【請求項３】Ｘが水素であり、ｎが１であり、かつｍが
０である請求の範囲第１項または第２項に記載のクラブ
ラン酸の塩。 - 【請求項４】Ｘが水酸基であり、ｎが１であり、かつｍ
が１である請求の範囲第１項または第２項に記載のクラ
ブラン酸の塩。 - 【請求項５】R1、R2、R3及びR4がメチルであり、Ｘが水
素であり、ｎが１であり、かつｍが０である請求の範囲
第１項に記載の式II aのクラブラン酸のモノ塩。 - 【請求項６】クラブラン酸を有機溶媒中でジアミン（II
I）： （式中、R1及びR2は、夫々、任意に１個以上の不活性置
換基を有していてもよい（１−8C）アルキル基、（３−
8C）シクロアルキル基または（３−8C）シクロアルキル
（１−8C）アルキル基であり、または相互結合されて４
−７環原子の環を形成しており;R3及びR4は、夫々、任
意に１個以上の不活性置換基を有していてもよい（１−
8C）アルキル基、（３−8C）シクロアルキル基または
（３−8C）シクロアルキル（１−8C）アルキル基であ
り、または相互結合されて４−７環原子の環を形成して
おり;Xは水素、水酸基または水素ブリッジ形成基であ
り；かつｍ及びｎは、夫々、独立に０−４及び０−５で
ある） と反応させることを特徴とする塩の調製方法。 - 【請求項７】ジアミンのモル量がクラブラン酸のモル量
より大きい請求の範囲第６項に記載の方法。 - 【請求項８】クラブラン酸をN,N,N′,N′−テトラメチ
ル−1,2−ジアミノエタンと反応させ、N,N,N′,N′−テ
トラメチル−1,2−ジアミノエタンのモル量がクラブラ
ン酸のモル量より大きい請求の範囲第５項に記載の塩の
調製方法。 - 【請求項９】請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４
項及び第５項に記載のジアミン塩をクラブラン酸または
その医薬上許される塩もしくはエステルに変換すること
を特徴とするクラブラン酸またはその医薬上許される塩
もしくはエステルの調製方法。 - 【請求項１０】ｉ）有機溶媒中の不純物を含むクラブラ
ン酸を式III: （式中、R1及びR2は、夫々、任意に１個以上の不活性置
換基を有していてもよい（１−8C）アルキル基、（３−
8C）シクロアルキル基または（３−8C）シクロアルキル
（１−8C）アルキル基であり、または相互結合されて４
−７環原子の環を形成しており;R3及びR4は、夫々、任
意に１個以上の不活性置換基を有していてもよい（１−
8C）アルキル基、（３−8C）シクロアルキル基または
（３−8C）シクロアルキル（１−8C）アルキル基であ
り、または相互結合されて４−７環原子の環を形成して
おり;Xは水素、水酸基または水素ブリッジ形成基であ
り；かつｍ及びｎは、夫々、独立に０−４及び０−５で
ある）のジアミンと接触させて塩（II a）を生成し； ii）工程ｉ）で生成された塩を単離し、そして iii）その単離塩をクラブラン酸またはその医薬上許さ
れる塩もしくはエステルに変換することを特徴とするク
ラブラン酸またはその医薬上許される塩もしくはエステ
ルの精製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL93200872.5 | 1993-03-26 | ||
| EP93200872 | 1993-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07507573A JPH07507573A (ja) | 1995-08-24 |
| JP2839955B2 true JP2839955B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=8213723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6521641A Expired - Lifetime JP2839955B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-22 | クラブラン酸のジアミン塩 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| KR (1) | KR100187333B1 (ja) |
| BG (1) | BG61948B1 (ja) |
| BR (1) | BR9404743A (ja) |
| GR (2) | GR950300030T1 (ja) |
| LV (1) | LV11180B (ja) |
| RU (1) | RU2135502C1 (ja) |
| SI (1) | SI0647229T1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315408A (en) * | 1976-07-23 | 1978-02-13 | Beecham Group Ltd | Antibacterial agent |
| JPH0656844A (ja) * | 1992-03-26 | 1994-03-01 | Lek Tovarna Farmacevtskih | 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 |
-
1994
- 1994-03-22 JP JP6521641A patent/JP2839955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 BR BR9404743-0A patent/BR9404743A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-22 KR KR1019940704230A patent/KR100187333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 RU RU94046014A patent/RU2135502C1/ru active
- 1994-03-22 SI SI9430013T patent/SI0647229T1/xx unknown
- 1994-11-22 LV LVP-94-220A patent/LV11180B/en unknown
- 1994-11-25 BG BG99212A patent/BG61948B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 GR GR950300030T patent/GR950300030T1/el unknown
-
1996
- 1996-10-16 GR GR960402720T patent/GR3021347T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315408A (en) * | 1976-07-23 | 1978-02-13 | Beecham Group Ltd | Antibacterial agent |
| JPH0656844A (ja) * | 1992-03-26 | 1994-03-01 | Lek Tovarna Farmacevtskih | 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3021347T3 (en) | 1997-01-31 |
| BG61948B1 (bg) | 1998-10-30 |
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| BR9404743A (pt) | 1999-09-28 |
| LV11180A (lv) | 1996-04-20 |
| RU94046014A (ru) | 1996-10-10 |
| KR100187333B1 (ko) | 1999-05-01 |
| KR950701635A (ko) | 1995-04-28 |
| JPH07507573A (ja) | 1995-08-24 |
| GR950300030T1 (en) | 1995-06-30 |
| LV11180B (en) | 1996-08-20 |
| SI0647229T1 (en) | 1997-10-31 |
| BG99212A (bg) | 1995-12-29 |
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