BG61948B1 - Диаминосоли на клавулановата киселина - Google Patents
Диаминосоли на клавулановата киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG61948B1 BG61948B1 BG99212A BG9921294A BG61948B1 BG 61948 B1 BG61948 B1 BG 61948B1 BG 99212 A BG99212 A BG 99212A BG 9921294 A BG9921294 A BG 9921294A BG 61948 B1 BG61948 B1 BG 61948B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- pharmaceutically acceptable
- tetramethyl
- diamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
- C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
- C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
- C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Изобретението се отнася до нови диаминосоли на клавуланова киселина, до фармацевтични състави с тях и до употреба на тези соли за получаване на клавуланова киселина и нейни соли и естери.
Предшестващо състояние на техниката
В GB 1508977 е описано, че клавуланова киселина с формула
и нейни фармацевтично приемливи соли и естери са антибактериални средства, способни да повишат ефективността на пеницилин и цефалоспорини срещу много бактерии, продуциращи Ь-лактамаза.
В US 4 650 795 е описана група първични аминосоли на клавуланова киселина, които дават стабилни фармацевтични състави.
В ЕР 26044 е описана употребата на трет.-бутиламиносол, полезна като междинен продукт за получаване на клавуланова киселина.
В ЕР 562583 е описана употребата на ди N, N-диизопропилетилендиамониева сол на клавуланова киселина и ди N, N-диетилетилендиамониева сол на клавуланова киселина и двете вторичен тип, за получаване на клавуланова киселина.
Техническа същност на изобретението
Неочаквано сега е установено, че третични, третични диаминосоли на клавуланова киселина имат подобрени свойства в сравнение с трет.-бутиламиносолта на клавуланова киселина, спомената по-горе. Например големи кристали от моно Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил1,2-диаминоетанова сол на клавуланова кисе лина могат лесно да се утаят в чиста форма. Поради това солта е много полезно междинно съединение за получаване на клавуланова киселина.
Съобразно с това, изобретението се отнася до третични, третични диаминомоносоли с формула
и третични, третични диаминодисоли с формула н н
(ПЬ) в която Rj и R2 всеки означава (1-8С) алкидна, (3-8С)циклоалкилна или (3-8С) циклоалкил (1-8С)алкидна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани, като образуват пръстен с 4-7 пръстения атома, R3 и R< всеки означава (1-8)алкилна, (3-8С) циклоалкилна или (3-8С)циклоалкил(1-8С)алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани, като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атома, X означава водород или група, образуваща водороден мост и п и ш, независимо един от друг, са числата 0-5.
Алкидната група може да бъде с права или разклонена верига.
Cj до С8 алкидната група за предпочитане е С, до С4алкидна група, например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.бутил или трет.бутил, по.специално метилна група С3 до Cg циклоалкилната група за предпочитане е Cs до С7 циклоалкилна група, например циклопентилна, циклохексилна или циклохептилна група.
За предпочитане X е водород, хидрокси или халоген, например бром или хлор. Найпредпочитан е X като водород или хидроксигрупа.
За предпочитане η означава числата 0 до 3 и m - 0 до 3, най-вече, когато X означава водород или хидроксигрупа. Особено се предпочита п = 1иш = 0иХда бъде водород или ne 1, me 1 иХе хидрокси.
Подходящи инертни заместители са халоген, хидрокси, до С4 алкил, С( до С4 алкоксил, С1 до С4 ацилоксил и С, до С4 естерифициран карбоксил.
Халогенният атом е например бром, хлор или флуор, за предпочитане бром или хлор.
С, до С4 алкил за предпочитане е метил или етил. С, до С4алкоксил за предпочитане е метоксил или етоксил. до С4 ацилоксил за предпочитане е С, до С2 ацилоксил. С, до С4 естерифицираният карбоксил е за предпочитане С[ или С2 естерефициран карбоксил.
Общо Rp R2 R3 и R4 имат три заместителя или по-малко, за предпочитане два заместителя или по-малко. Особено се предпочита Rp R2, R3 и R4fla имат един заместител или да са незаместени.
Когато Rp R2 или R3 и R4 са вътрешносвързани, като образуват пръстен с 4 до 7 атома, пръстенът се състои за предпочитане от въглеродни атоми и особено се предпочита наситен. Особено се предпочита метил като значение на Rp R2, R3 и R4.
Нормално аминът с формула R,\ 7 Л’
Ν - (CH2)n —C -(СН2)пг-К^ (ill) от който се получават солите с формула Па и ПЬ е фармацевтичноприемлив амин.
За предпочитане солите с формула Па и ПЬ се получават от Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-1,2-диаминоетан, 1,З-бис (диметиламино) 2-пропанол, Ν, Ν, Ν’, №-тетраметил-1,4диаминобутан, Ν, Ν, Ν’, Н’-тетраметил-1,6диаминохексан, 1,2-дипиперидиноетан и дипиперидинометан.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на сол с формула 11а и ПЬ, който се състои във взаимодействие на клавуланова киселина с диамин с формула
✓ *2
N - (СН2)п -С -(CHpm-N.j^
X (111) в която Rp R2, R3, R4, X, m и n са определени по-горе. Диаминомоносол на клавулановата киселина се образува, когато количеството на диамина е относително високо в сравнение с това на клавулановата киселина, а ди15 аминодисол на клавулановата киселина се образува, когато количеството на диамина е относително ниско в сравнение с това на клавулановата киселина или се образува смес от същите при междинна концентрация.
Условията, при които ще се образуват моно- или диаминосоли на клавулановата киселина или ще се образува смес от тях, не са изследвани за всеки амин, но за специалиста е ясно, че те ще варират в зависимост от използвания диамин.
Концентрацията на диамина в реакционната смес ще варира, например в зависимост от промяната на pH. При относително 30 високо pH (зависещо от амина и използвания разтворител) ще се получи повече монопротониран диамин с формула R\ + Ч л»
Η— N - (CH2)n -С -(СН2)пгФ1,щ ;
(ill.) и поради това ще се утаи повече моносол, а при относително ниско pH ще се получи повече дипротониран диамин с формула R\ + 7 +
H-N- (CH2)n -С - (CH2)m—N -Н
RjZ *4 (ШЬ) и поради това ще се утаи повече дисол. Изобретението се отнася и до употреба 50 на диаминосолите на клавулановата киселина, както са определени по-горе, като междинни съединения за получаване на клавуланова киселина и нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, който се състои в превръщане на диаминосол на клавулановата киселина, както е определена по-горе, в клавуланова киселина, главно чрез подкисляване или в нейна фармацевтично приемлива сол или естер, главно чрез прибавяне на източник, образуващ съответната сол или естер.
Изобретението се отнася също така до метод за пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, който се състои в следното:
1. Взаимодействие на онечистена клавуланова киселина в ограничен разтворител с диамин, за да се образува сол.
2. Изолиране на получената в етап 1. сол
3. Превръщане на изолираната сол в клавуланова киселина главно чрез подкисляване или в нейни фармацевтично приемливи сол или естер, главно чрез прибавяне на източник образуващ съответната сол или естер. Например калиева сол на клавулановата киселина се образува чрез прибавяне на калиев ацетат или калиев етилхексаноат.
Особено подходящо е получаването на диаминосоли на клавулановата киселина да се извърши в органичен разтворител. Подходящи разтворители са нехидроксилни разтворители като например тетрахидрофуран, диоксан, етилацетат, метилацетат, ацетон, метилетилкетон и други подобни или техни смеси.
Взаимодействието може да се проведе при от около - 50 до 40оС и за предпочитане от около 0 до 15оС.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични състави, които съдържат сол с формула Па и/или ПЬ и фармацевтично приемлив носител.
Подходящи форми на съставите съгласно изобретението са таблети, капсули, сложни прахове и стерилни форми, подходящи за инжектиране или инфузия. Такива състави могат да съдържат обичайните фармацевтично приемливи материали като разредители, свързващи вещества, оцветители, вкусови вещества, консервиращи и дезинтегриращи вещества.
Инжекционните или инфузионните състави на солите с формули Па и ПЬ са особено подходящи за високо ниво на клавулановата киселина в тъканите, което се открива след прилагане чрез инжектиране или инфузия. Така предпочитан състав съгласно изобретението съдържа соли с формули Па и ПЬ в стерилна форма.
Друг предпочитан състав съгласно изобретението е дозирана единица, съдържаща сол с формула II, пригодена за орално прилагане.
Следващите примери илюстрират изобретението. Споменатите pH стойности са измерени с електрод на Ingold, тип U402-S7/120, в използвания разтворител.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Сравнение на кристализацията на различни диаминосоли.
Разтвор на калиева сол на клавуланова киселина в ледено охладена вода се разбърква с етилацетат при охлаждане с лед-вода. С разтвор от около 10 % телг. сярна киселина pH се довежда до около 2, водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените екстракти се сушат с магнезиев сулфат, филтрират се и се промиват с етилацетат, като се получава разтвор на клавуланова киселина от около 2 % тегл. Клавулановата киселина се разрежда с равен обем ацетон и се прибавя диаминът.
Резултатите са сумирани в таблица 1.
Съотношението mol диамин/mol клавуланова киселина е отбелязано в последната колонка. Третичните, третичен тип диаминосоли на клавуланова киселина се получават само в кристална форма, а не под форма на масло.
Таблица 1
| Диамин | Тип1 | Кристали | Лаело | Диамин |
| Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметил-!, 2-д иаминоета н | т,т | + | 1,90 | |
| Ν, Ν, N ’, N ’ -тетраметил-1,2-диаминоетан | т,т | + | 0,68 | |
| Ν,Ν, Ν’, Ν’-тетраметил-1,3-диаминопропан | т,т | + | 1,89 | |
| 1,З-бис(диметил-амино) - 2-пропанол | т,т | + | 1,74 | |
| Ν, Ν, N ’, N ’ -тетраметил-1,4-диаминобутан | т,т | + | 1,34 | |
| Ν, Ν, N ’, N ’-тетраметил-1,6-диаминохексан | т,т | + | 1,84 | |
| 1,2-дипиперидиноетан | т,т | + | 2,70 | |
| 1,2-диаминоетан | п,п | + | + | 3,98 |
| 1,3-диаминопропан | п,п | + | + | 1,69 |
| 1,6-диаминохексан | п,п | + | 1,69 | |
| 1,10-диаминодекан | п,п | + | 1,46 | |
| N-метил-! ,3-диаминопропан | п,в | + | 1,69 | |
| Ν, N-диметил-1,3-диаминопропан | п,т | + | 1,86 | |
| Ν, N-диметил-1,2-диаминоетан | п,т | + | 1,69 | |
| пиперазин | в,в | + | 1,20 | |
| N-метилпиперазин | в,т | + | 1,20 | |
| Ν, N -диетил-1,2-диаминоетан | п,т | - | - | 0,81 |
| N-2-аминоетил-морфолин | п,т | - | - | 1,20 |
| дипиперидинометан | т,т | + | - | 14,92 |
1 п: първичен, в: вторичен, т: третичен
Пример 2. Получаване на моно Ν, Ν, Ν’, М’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина от разтвор на етилацетат/ ацетон.
Екстракт на клавуланова киселина в сух етилацет (828 g, съдържащ 18 g клавуланова киселина/kg, получен съгласно пример 1) се прибавя в продължение на 20 min към 1 1 ацетон при охлаждане (8оС) и поддържане на pH при стойност 9 с Ν, Ν, Ν’, Ν’-тетраметил-1,2диаминоетан (19,18 g, моларно съотношение 2,2 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава при ЮоС в продължение на 1 h. Утайката се филтрира, промива се със 100 ml ацетон и се суши под вакуум при 35оС, като се получава 20,09 g моно Ν, Ν, Ν’, Ν’тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клаву- 45 лановата киселина (големи кристали). Матерният разтвор (1642 g) съдържа около 1,12 g клавуланова киселина.
ЯМР спектър (DMSO-d6) 2,37 ppm, NСН3 (s, 12Н), 2,70 ppm, N-CH2 (s, 4H), 2,95 ppm, Сб-βΗ (d, 1H), 3,49 ppm, Сб-αΗ (dd, 1H), 3,99 ppm, CH2OH (m, 2H), 4,60 ppm,
C3-H (s, 1H), 4,66 ppm, = C-H (tr, 1H), 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).
Към 1 g от моно Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина се прибавя 200 ml смес от етилацетат/ацетон (1/1 v/v), съдържаща 1ml Ν, N, Ν’, Ν’-тетраметил-!,2-диаминоетан. След разбъркване в продължение на 1 h при стайна температура и филтриране на разтвора филтратът се изпарява бавно, като се получават големи кристали.
Всички параметри са получени от наймалките квадрати от 2 0 стойности за отраженията, измерени на дифрактометър при следните опитни условия:
- CAD 4Rf Nonius
- θ = 30ο
- Mo - Ка радиация
- λ = 0,70145 Е
- Солта (C^H^NjOj, група 1 CgH9 NOS и група C6H16N2, Mw = 315,37) кристализира в ор- торомбична видова група P2J2I2) с а = 8,268 (1), b = 9,929 (7) и с = 20,221 (2) А. α, β и γ = 90°.
са 1,20 (1) и 1,275 (9) А, съответно, показвайки характер на неъплна проста връзка между С (6) - О (3).
Атомните координати са показани на таблица 2.
- R = 0,206 отражения
- Z= 4
- Молекулите са свързани чрез силна водородна връзка (2,65 (1) А) между N (2) и О (3). С (6) - О (2) и С (6) - О (3) разстоянията $
Таблица 2
| x/a | y/b | z/c | sigx | sigy | sigz | |
| Cl | 0,73451 | 0,61143 | 0,51083 | 0,00109 | 0,00094 | 0,00039 |
| C2 | 0,72822 | 0,73554 | 0,46864 | 0,00099 | 0,00085 | 0,00037 |
| C3 | 0,77712 | 0,80814 | 0,53160 | 0,00099 | 0,00091 | 0,00038 |
| C4 | 0,62466 | 0,80092 | 0,62729 | 0,00091 | 0,00081 | 0,00035 |
| C5 | 0,74057 | 0,68316 | 0,63023 | 0,00092 | 0,00079 | 0,00033 |
| C6 | 0,87476 | 0,71031 | 0,68279 | 0,00092 | 0,00083 | 0,00034 |
| C7 | 0,51426 | 0,83929 | 0,67005 | 0,00099 | 0,00089 | 0,00039 |
| C8 | 0,40390 | 0,95903 | 0,66482 | 0,00104 | 0,00092 | 0,00040 |
| C9 | 0,94385 | 0,09742 | 0,62131 | 0,00161 | 0,00119 | 0,00049 |
| C10 | 0,77651 | 0,20910 | 0,70628 | 0,00115 | 0,00169 | 0,00053 |
| Cll | 1,36988 | 0,31842 | 0,57368 | 0,00165 | 0,00182 | 0,00077 |
| C12 | 1,28231 | 0,42860 | 0,66215 | 0,00211 | 0,00137 | 0,00068 |
| C13 | 1,07802 | 0,36142 | 0,57942 | 0,00185 | 0,00171 | 0,00077 |
| C14 | 0,92742 | 0,34721 | 0,63555 | 0,00146 | 0,00127 | 0,00064 |
| N2 | 0,92914 | 0,21251 | 0,66938 | 0,00078 | 0,00080 | 0,00031 |
| N3 | 1,22359 | 0,33641 | 0,61693 | 0,00091 | 0,00091 | 0,00037 |
| OI | 0,69320 | 0,49552 | 0,50870 | 0,00079 | 0,00072 | 0,00030 |
| 02 | 0,98843 | 0,77785 | 0,66617 | 0,00065 | 0,00064 | 0,00027 |
| 03 | 0,84583 | 0,65805 | 0,73917 | 0,00070 | 0,00070 | 0,00025 |
| 04 | 0,64046 | 0,86534 | 0,56720 | 0,00068 | 0,00060 | 0,00026 |
| 05 | 0,42783 | 1,04139 | 0,72369 | 0,00074 | 0,00075 | 0,00031 |
| N1 | 0,80549 | 0,68028 | 0,56442 | 0,00069 | 0,00067 | 0,00028 |
| H21 | 0,82775 | 0,76503 | 0,43642 | 0,00679 | 0,00618 | 0,00278 |
| H22 | 0,60667 | 0,74308 | 0,44395 | 0,00696 | 0,00637 | 0,00278 |
| H31 | 0,87967 | 0,86532 | 0,53289 | 0,00739 | 0,00655 | 0,00279 |
| H51 | 0,69414 | 0,59219 | 0,64269 | 0,00759 | 0,00616 | 0,00283 |
| H71 | 0,51235 | 0,78215 | 0,69945 | 0,00721 | 0,00654 | 0,00273 |
Пример 3.
Получаване на моно Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина от етилацетатен разтвор.
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (75 g, съдържащ около 20 g клавуланова киселина/kg) се прибавя в продължение на 10 min към 75 ml етилацетат при 8оС при разбъркване и поддържане на pH стойността между 8 и 9 с Ν, Ν, Ν’, №-тетраметил-1,2диаминоетан (5,11 g, моларно съотношение 8 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава 0,5 h и утайката се филтрира, промива се с етилацетат и се суши под вакуум при 35оС, като се получава 2,62 g моно N. Ν, Ν’, М’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина (големи кристали'. Матерният разтвор (155 g) съдържа 0,03 g клавуланова киселина.
ЯМР спектър (DMSO-d4) : 2,38 ppm, Ν - СН3 (s, 12Н), 2,70 ppm, Ν - CH2 (s, 4Н). 2,93 ppm, Сб-βΗ (d, 1H), 3,48 ppm, C6-aH (dd, 1H), 3,98 ppm, СЩОН (m, 2H), 4,58, C3
- H (s, 1H), 4,65 ppm, =C -H (tr, 1H), 5,58 ppm, C5 - H (d, 1H).
Пример 4. Получаване на ди Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-! ,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина от разтвор на етилацетат/ ацетон.
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (200 ml, съдържащ 1,1 g клавуланова киселина) се прибавя в продължение на 10 min към 200 ml студен ацетон (ЮоС) при разбъркване и поддържане на pH стойността между
7,5 и 8 с Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-1,2-диаминоетан (0,64 g, моларно съотношение 1,45 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава 0,5 h и утайката се филтрира, промива се с ацетон и се суши под вакуум при 35оС, като се получава 1,24 g ди Ν, Ν, Ν’, Ν’тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина (кристали в игловидна форма). Матерният разтвор (337 g) съдържа 0,11 g клавуланова киселина.
ЯМР спектър (DMSO-d6) : 2,45 ppm, Ν СН3 (s, 12Н), 2,80 ppm, Ν - CH2 (s, 4Н), 2,99 ppm, Сб-βΗ (d, 2H), 3,53 ppm, C6-aH (dd, 2H), 3,99 ppm, CH2OH (m, 4H), 4,69 ppm, =C-H (tr, 2H), 4,76 СЗ - Н (s, 2H), 5,61 ppm, ppm, C5 H (d, 2H).
Пример 5. Получаване на моно 1,3бис (диметиламино)-2-пропанолова сол на клавуланова киселина.
Разтвор на клавуланова киселина в етилацетат (100 g), съдържащ 20 g клавуланова киселина/kg) се прибавя за период от 10 min към 100 ml ацетон при разбъркване при 8оС и поддържане на pH стойността между 8,5 и 8,7 с 1,З-бис (диметиламино)-2-пропанол (2,54 g, моларно съотношение 1,74 спрямо клавулановата киселина). Разбъркването продължава 0,25 h и утайката се филтрира и промива с 50 ml 1/1 смес от ацетон и етилацетат и с ацетон. След сушене под вакуум при стайна температура се получава 1,82 g моно 1,З-бис(диметиламино)2-пропанолова сол на клавуланова киселина с чистота 25,6 % като свободна киселина.
ЯМР спектър (DMSO-d6) М 2,41 ppm, N
- СН3 (s, 12Н), 2,50 ppm, N - СН2 (dABq, 4Н, J 12,6 Hz, J 4,8 Hz), 2,61 ppm, Ν - CH2 (dABq, 4H, J 12,6 Hz, J 4,8 Hz), 2,94 ppm, Сб-βΗ (d, 1H, J 16,5 Hz), 3,49 ppm, Сб-αΗ (dd, 1H, J
16.5 Hz. J 2,7 Hz), 3,96 ppm, CH2OH, CHOH (m, 3Hi, 4,58 ppm, C3 - H (s, 1H), 4,64 ppm, =C-H (tr, 1H, J 6,8 Hz), 5,57 ppm, C5 - H (dd, 1H. J 2.6 Hz).
Пример 6. Превръщане на моно Ν, Ν, Ν’, \‘-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавулановата киселина в калиева сол на клавулановата киселина.
ml 0,35 М разтвор на калиев ацетат (разтворител изопропилов алкохол и 1 % (w/v) вода) се прибавя на капки към суспензия от 2 g моно Ν. Ν, Ν’, №-тетраметил-1,2-диаминоетанова сал на клавуланова киселина (съдържание
68.6 °0 ) в 50 ml изопропанол. След 0,75 h разбъркване при стайна тепература утайката се филтрира, промива се с 10 ml изопропанол и се суши под вакуум при 35оС, като се получава 1,44 g кристална калиева сол на клавулановата киселина със съдържание 87 % (клавуланова киселина) и около 1,5 % калиев ацетат (HPLC анализ). Матерният разтвор съдържа около 0,06 g клавуланова киселина.
Пример 7. Превръщане на ди Ν, Ν, Ν’, №-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина в калиева сол на клавуланова киселина.
4.5 ml 2 М разтвор на калиева сол на 2етил-хексаноена киселина в изопропанол се прибавя към разбъркван разтвор от 2 g на ди Ν, Ν. N”, N’-тетраметил-1,2-диаминоетанова сол на клавуланова киселина (чистота 75,8 % изчислени като свободна киселина) в 20 ml изопропанол и 2 ml вода при стайна температура. След разбъркване в продължение на 0,25 h утайката се филтрира и промива с 5 ml изопропанол. След сушене под вакуум при стайна температура се получава 0,30 g калиева сол на клавуланова киселина с чистота
83.6 °0. изчислено като свободна киселина.
Към матерния разтвор се прибавя още 2,5 mJ 2 М разтвор на калиева сол на 2-етилхексаноена киселина в изопропанол и разбъркването продължава. Утайката се филтрира, промива се с 5 ml изопропанол и се суши, като се получава 0,68 g калиева сол на клавуланова киселина с чистота 82,3 %, изчислено като свободна киселина.
Пример 8. Превръщане на моно 1,3бис (диметиламино)-2-пропанолова сол на клавуланова киселина в калиева сол на клавула нова киселина.
1,6 ml 2 М разтвор на калиева сол на 2етил-хексаноена киселина в изопропанол се прибавя към разбъркван разтвор от 1 g моно 1,З-бис (диметиламино)-2-пропанолова сол на $ клавуланова киселина в 19 ml изопропанол и 1 ml вода при стайна температура. След разбъркване в продължение на 0,25 h утайката се филтрира и се промива с 15 ml изопропанол. След сушене под вакуум при стайна температура се получава 0,38 g калиева сол на клавулановата киселина с чистота 80 % като свободна киселина.
Claims (13)
15 Патентни претенции
1. Сол на клавуланова киселина с формула Иа или ПЬ
Н I —С -(CHJar—N I Ч
X (1,Ь) 35 в които Rj и R2 всеки означава (18С) алкилна, (3-8С)циклоалкилна или (38С) циклоалкил(1-8С)алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани, като образуват 40 пръстен с 4-7 пръстенни атома, R3 и R4 всеки означава (1-8)алкилна, (3-8С) циклоалкилна или (3-8С) циклоалкил (1-8С)алкилна група, в даден случай с един или повече инертни заместители или са вътрешносвързани, като образуват пръстен с 4-7 пръстенни атома, X означава водород или група, образуваща водороден мост и η и т, независимо един от друг, са числата 0-5.
2. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че Rp Rr R3 и R4 означават метилна група.
3. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че X означава водород, п е 1 и m е 0.
4. Сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че X означава водород, η е 1 и m е 1.
5. Моносол на клавуланова киселина с формула Па съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че Rp R2, R3 и R4 означават метилна група, X означава водород, η е 1 и m е 0.
6. Метод за получаване на сол съгласно претенция 1, 2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че клавуланова киселина взаимодейства с диамин с формула
Ν - (CHjJn -C -(CH^nr-N^
R2 χ в която Rp Rj, R3 и R4, X, m и n имат определените в претенция 1, 3 или 4 значения, в ограничен разтворител.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че моларното количество на диамина е по-голямо от това на клавулановата киселина.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че моларното количество на диамина е по-малко от това на клавулановата киселина.
9. Метод за получаване на сол съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че клавуланова киселина взаимодейства с Ν, N, Ν’, №-тетраметил-1,2-диаминоетан, като моларното количество на Ν, Ν, Ν’, N’-тетраметил-1,2-диаминоетана е по-голямо от това на клавулановата киселина.
10. Метод за получаване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че моно- или диаминосол съгласно претенции 1, 2, 3, 4 и 5 се превръща в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
11. Метод за пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че
1. онечистена клавуланова киселина взаимодейства в органичен разтворител с диамин, за да се образува сол;
2. изолира се получената в етап 1. сол; и
3. изолираната сол в клавуланова киселина се превръща в нейна фармацевтично приемливи сол или естер.
12. Фармацевтичен състав, характеризи ращ се с това, че съдържа сол на клавуланова киселина съгласно претенция 1, 2, 3, 4 и 5 и фармацевтично приемлив носител или разредител.
13. Употреба на сол съгласно претенция 1, 2, 3, 4 или 5 като междинно съединение за получаване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93200872 | 1993-03-26 | ||
| PCT/EP1994/000919 WO1994022873A1 (en) | 1993-03-26 | 1994-03-22 | Diamine salts of clavulanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99212A BG99212A (bg) | 1995-12-29 |
| BG61948B1 true BG61948B1 (bg) | 1998-10-30 |
Family
ID=8213723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99212A BG61948B1 (bg) | 1993-03-26 | 1994-11-25 | Диаминосоли на клавулановата киселина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2839955B2 (bg) |
| KR (1) | KR100187333B1 (bg) |
| BG (1) | BG61948B1 (bg) |
| BR (1) | BR9404743A (bg) |
| GR (2) | GR950300030T1 (bg) |
| LV (1) | LV11180B (bg) |
| RU (1) | RU2135502C1 (bg) |
| SI (1) | SI0647229T1 (bg) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1994
- 1994-03-22 RU RU94046014A patent/RU2135502C1/ru active
- 1994-03-22 JP JP6521641A patent/JP2839955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-22 KR KR1019940704230A patent/KR100187333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 SI SI9430013T patent/SI0647229T1/xx unknown
- 1994-03-22 BR BR9404743-0A patent/BR9404743A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-22 LV LVP-94-220A patent/LV11180B/en unknown
- 1994-11-25 BG BG99212A patent/BG61948B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-30 GR GR950300030T patent/GR950300030T1/el unknown
-
1996
- 1996-10-16 GR GR960402720T patent/GR3021347T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9404743A (pt) | 1999-09-28 |
| RU2135502C1 (ru) | 1999-08-27 |
| GR950300030T1 (en) | 1995-06-30 |
| LV11180B (en) | 1996-08-20 |
| JPH07507573A (ja) | 1995-08-24 |
| LV11180A (lv) | 1996-04-20 |
| KR100187333B1 (ko) | 1999-05-01 |
| GR3021347T3 (en) | 1997-01-31 |
| RU94046014A (ru) | 1996-10-10 |
| KR950701635A (ko) | 1995-04-28 |
| JP2839955B2 (ja) | 1998-12-24 |
| BG99212A (bg) | 1995-12-29 |
| SI0647229T1 (en) | 1997-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3421470B1 (de) | Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine in kristalliner form | |
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| JPWO2015178404A1 (ja) | カロテノイド誘導体、その薬学上許容される塩又はその薬学上許容されるエステル類若しくはアミド類 | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| KR20150045458A (ko) | 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정 | |
| HU191665B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| ES2519441T3 (es) | Compuestos para tratar la impotencia | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| BG61948B1 (bg) | Диаминосоли на клавулановата киселина | |
| DE3103144C2 (bg) | ||
| AU632949B2 (en) | 3-{(5-methyl-2-furanyl)methyl}-n-(4-piperidinyl)-3 h-imidazo {4,5-b}-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1, 2,3-propanetricarboxylate | |
| AU702968B2 (en) | Clavulanic acid salts | |
| HU207087B (en) | Process for producing crystalline acid addition salts of cefemcarboxylic acid | |
| US5821364A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| DE1795151B2 (de) | 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure | |
| US5760218A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| HU193930B (en) | Process for preparing 6-(aminomethyl)-penicillanic acid-1,1-dioxide esters | |
| DE3423003A1 (de) | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| EP1200436B1 (de) | Verfahren zur herstellung reiner stereoisomeren von tetrahydrofolsäureestersalzen und tetrahydrofolsäure durch fraktionierte kristallisation von tetrahydrofolsäureestersalzen | |
| DE3783697T2 (de) | Antitumor-verbindungen. | |
| US20040157821A1 (en) | Sulfate of cephem compound | |
| JPH0551384A (ja) | Ｄｃ−８９誘導体 | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| DE3321156A1 (de) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0111809A1 (de) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |