JPH07507573A - クラブラン酸のジアミン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 クラプラン酸のジアミン塩 本発明はクラプラン酸の新規なジアミン塩、その医薬組成物、並びにクラプラン 酸及びその塩及びエステルの製造におけるこれらの塩の使用に関する。

英国特許第１５０８９７７号明細書は、式（Ｉ）：を有するクラプラン酸並びに その医薬上杆される塩及びエステルが多くのβ−ラクタマーゼ産生バクテリアに 対するペニシリン類及びセファロスポリン類の有効性を増強できる抗菌剤である ことを開示している。

米国特許第４．６５０．７９５号明細書は安定な医薬組成物を生じるクラプラン 酸の一級アミン塩の群を開示している。

欧州特許第２６０４４号明細書はクラプラン酸の調製に有益な中間体としてのｔ −ブチルアミン塩の使用を開示している。

公開されていない欧州特許出願第５６２５８３号明細書は、Ｎ、　Ｎ−ジイソブ ロピルエチレンジアンモニウムジクラブラネート及びＮ、　Ｎ−ジエチルエチレ ンジアンモニウムジクラブラネート（両方とも、二級、二級の型のものである） につき同様の使用を開示している。

驚くことに、クラプラン酸の三級、三級のジアミン塩は、上記のクラプラン酸の ｔ−ブチルアミン塩と較べて改良された性質を有することがわかった。例えば、 Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル−１，２−ジアミノエタンクラブ ラネートのモノ塩の大結晶は純粋な形態で容易に沈殿し得る。それ故、その塩は クラプラン酸の調製に非常に有益な中間体である。

それ故、本発明は式（Ｉｌａ）： （Ｉｌａ） の三級、三級のノアミンモノ塩及び式Ｃｌ１ｂ）ＣＩｌｂ） の三級、三級のジアミンジ塩を提供する。

（式中、Ｒ１及びＲ１は、夫々、任意に１個以上の不活性置換基を有していても よい（＋−８Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基または（３−８Ｃ ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルキル基であり、または相互結合されて４−７ 環原子の環を形成しており、Ｒ３及びＲ４は、夫々、任意に１個以上の不活性置 換基を有していてもよい（１−８０）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル 基または（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルキル基であり、または相 互結合されて４−７環原子の環を形成しており：Ｘは水素または水素ブリラン形 成基てあり：がっｍ及びｎは、夫々、独立にＯ−５である） アルキル基は分岐鎖または直鎮てあってもよい。

ＣＩ鳴アルキル基はＣ，−Ｃ，アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ、ブチルまたはｔｅｒｔ　ブチルであることが 好ましく、それはメチルであることが更に好ましい。

Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル基はＣ，−Ｃ７シクロアルキル基、例えば、ソクロペ ンチル、ソクロヘキソルまたはソクロへブチルであることが好ましい。

Ｘは水素、ヒドロキシまたはハロゲン、例えば、臭素もしくは塩素であることが 好ましい。Ｘは水素またはヒドロキシであることが最も好ましい。

ｎはＯ〜３であり、かっｍはθ〜３であることが好ましく、Ｘが水素またはヒド ロキシである場合に更に好ましい。ｎが１であり、ｍが０であり、かっＸが水素 であるか、またはｎかｌであり、ｍが１であり、力りＸがヒドロキシであること が最も好ましい。

好適な不活性置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ −Ｃ４アルコキシル、Ｃ，−Ｃ，アシルオキツル及びＣ，−Ｃ，エステル化カル ボキシルが挙げられる。

ハロゲン原子は、例えば、臭素、塩素またはフッ素、好ましくは臭素もしくは塩 素である。

Ｃｌ−Ｃ４アルキルはメチルまたはエチルであることが好ましい。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシルはメトキシルまたはエトキシルであることが好ましい。

Ｃ，−Ｃ，アシルオキツルはＣ１またはＣ２アンルオキシルであることが好まし い。

Ｃ，−Ｃ４エステル化カルボキシルはＣｌまたはＣ，エステル化カルボキシルで あることが好ましい。

一般に、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒ−及びＲ４は３個以下の置換基、好ましくは２個以 下の置換基を有する。Ｒ１，Ｒ２、Ｒｓ及びＲ４は１個の置換基を存するが、ま たは置換されていないことが最も好ましい。

Ｒ１とＲ８またはＲ３とＲ４が相互結合されて４〜７個の原子の環を形成する場 合、その環は炭素原子からなることが好ましく、飽和されていることが最も好ま しい。Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ２及びＲ４はメチルであることが最も好ましい。

式（［ｌａ）及び（ｌｌｂ）の塩が誘導し得る式（ＩＩＩ）：のアミンは、通常 、医薬上杆されるアミンである。

式（Ｉｌａ）及び（Ｉｌｂ）の塩は、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメ チル−１，２−ジアミノエタン、１．３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパ ツール、Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル−１，４−ジアミノブタン、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’ 　、　Ｎ’　−テトラメチル−１，６−ジアミツヘキサン、！、２−ジピペリン ノエタン及びジピペリジノメタンから誘導されることが好ましい。

また、本発明は式（ｌｌａ）または（ｌｌｂ）の塩の調製方法を提供するもので あり、その方法はクラプラン酸とジアミノ（ＩＩＩ）の反応を含む。

（式中、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｔ　、Ｘ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりで ある）ジアミンモノクラブラネートは、ジアミノの量がクラプラン酸の量と較へ て比較的多い場合に生成され、またジアミンジクラブラネートは、ジアミンの量 がクラプラン酸または互いに所定濃度のその混合物の量と較べて比較的少ない場 合に生成されるであろう。

クラプラン酸またはその混合物のモノアミン塩またはジアミン塩が生成される条 件は夫々のジアミンにつき研究されなかったが、これらが適用されるジアミンに より変化することは当業者に明らかであろう。

反応混合物中に存在するジアミンの濃度は、例えば、ｐＨを変化させることによ り変化しｉ辱る。比較的高いｐＨ（使用されるアミン及び溶媒に依存する）では 、一層多くのモノプロトン化ジアミン（［Ｉ　ｌａ）・か存在し、それ故、一層 多くのモノ塩か沈殿され、また比較的低いｐＨでは、一層多くのジブロトン化ジ アミン（Ｉｌｌｂ）が存在し、それ故、一層多くのジ塩が沈殿されるであろう。

更に、本発明は、クラプラン酸及びその医薬上杆される塩またはエステルの調製 における中間体としての上記のクラプラン酸のジアミン塩の使用を提供する。

別の局面において、本発明は、クラプラン酸またはその医薬上杆される塩もしく はエステルの調製方法を提供するものであり、その方法は一般に酸性化により上 記のクラプラン酸のジアミン塩をクラプラン酸に変換し、または一般に相当する 塩またはエステル生成化合物の源を添加することによりその医薬上杆される塩も しくはエステルに変換することを特徴とする。

更に別の局面において、本発明は、クラプラン酸またはその医薬上杆される塩も しくはエステルの精製方法を提供するものであり、その方法はｉ）有機溶媒中の 不純なりラブラン酸をジアミンと接触させて塩を生成し：ｌｉ）工程ｉ）で生成 された塩を単離し、そして１ｉｉ）その単離塩を一般に酸性化によりクラプラン 酸に変換し、または一般に相当する塩またはエステル生成化合物の源を添加する ことによりその医薬上杆される塩もしくはエステルに変換することを特徴とする 。例えば、クラプラン酸カリウムは、酢酸カリウムまたはエチルヘキサン酸カリ ウムを添加することにより生成される。

クラプラン酸のジアミン塩の生成は、有機溶媒中で起こることが最も適当である 。適当な溶媒として、非ヒドロキシル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及び同様の溶 媒並びにこれらの混合物か挙げられる。

その反応は約−５０°Ｃから４０°Ｃまて、最も好ましくは約０°Ｃから１５° Ｃまでの温度で行い得る。

また、本発明は、式（ｌ　ｌａ）及び／または（Ｉｌｂ）の塩と医薬上杆される 担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物の適当な形態として、錠剤、カプセル、再生可能な粉末及び注射 または注入に適した無菌形態が挙げられる。このような組成物は、通常の医薬上 杵される物質、例えば、希釈剤、バインダー、着色剤、香料、防腐剤及び崩壊剤 を含んでもよい。

式（ｌｌａ）及び（Ｉｌｂ）の塩の注射用組成物または注入用組成物は、クラプ ラン酸の化合物の高組織レベルが注射または注入による投与後に生じ得るのて特 に好適である。こうして、本発明の一つの好ましい組成物局面は無菌形態の式（ Ｉｌａ）及び（Ｉｌｂ）の塩を含む。

経口投与形態に適した式（ＩＩ）の塩を含む単位投薬組成物が、本発明の更に別 の好ましい組成物局面を形成する。

下記の実施例が本発明を説明する。記載されたｐｌ値は、適用される溶媒中でイ ンゴールド（Ｉｎｇｏｌｄ）を極、型式０４０２−３７／＋２０で測定されたこ の値に関する。

実施例 実施例１ 種々のジアミン塩の結晶化の比較 氷冷水中のクラプラン酸カリウムの溶液を氷水による冷却のもとに酢酸エチルと 共に攪拌した。約ｌＯ％（Ｗ／Ｗ）の硫酸の溶液により、ｐＨを約２にし、水層 を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して、約２％（Ｗ／Ｗ）のクラプラン酸の溶液を 得た。クラプラン酸を等容積のアセトンで希釈し、ジアミンを添加した。

結果を表１に要約する。ジアミンのモル数／クラプラン酸のモル数の比を最後の 欄に示した。クラプラン酸の三級、三級型のジアミン塩は、油の形態てはなく、 即ち、好ましい結晶形態てのみ存在する。

表Ｉ ジアミン　撃１　結晶　油　ジアミン Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジー　ｔ、ｔ　＋　−１ ，９０アミノエタン Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジー　ｔ、ｔ　＋−０， ６８アミノエタン Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−１，３−ジー　ｔ、ｔ　＋　−１ ，８９アミノプロパン １．３−ビス（ジメチルアミノ）−２−ｔ、ｔ　＋−１，７４プロパツール Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ−テトラメチル−１，４−ジー　ｔ、ｔ　＋　−１， ３４アミノブタン Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジー　ｔ、ｔ　＋　−１ ，８４Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノ−ｐ、ｉ　−＋　１．８６プロパン Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノ−ｐ、ｔ　−＋１．６９＋　ｐ　、−級： Ｓ　二級、ｔ：三級 実施例２ 酢酸エチル／アセトン溶液からのＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル −１，２−ジアミノエタンモノクラブラネートの調製乾燥酢酸エチル中のクラプ ラン酸抽出液（実施例１により調製したもの１ｋｇ当たり１８ｇのクラプラン酸 を含む８２８ｇ）を冷却（８°Ｃ）シ、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラ メチル−１，２−ジアミノエタン（′ｒｌｌｌＥＤＡ、１９．１８ｇ、即ち、ク ラプラン酸に対して　２．２のモル比）と共にｐＨを９に保ちながらアセトン１ リツトルに２０分て添加した。攪拌を１０℃で１時間続けた。沈殿を濾別し、ア セトン１００　ｍｌで洗浄し、３５°Ｃて減圧乾燥してＴｈ１ＥＤＡモノクラブ ラネート（大結晶）２０．０９ｇを得た。母液（１６４２ｇ）はクラプラン酸約 １．１２ｇを含んでいた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．３７ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨ５（ｓ、　＋２１１ ）＋　２．７０ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨｔ　（ｓ、　４Ｈ）；　Q．９５ｐｐｍ。

Ｃ６−βＨ（ｄ、　ＩＨ）；　３．４９ｐｐｍ、　Ｃ６−ａＨ（ｄｄ、　ＩＨ） ；　３．９９ｐｐｍ、　ＣＨ２０１１（ｍ、２１（）；　４D６０ ｐｐｍ、　Ｃ３−Ｈ（ｓ、　ＩＨ）：　４．６６ｐｐｍ、　＝Ｃ−Ｈ（ｔｒ、　 ＩＨ）＋　５．５８ｐｐｍ、　Ｃ５−Ｈ（ｄ、　ＩＨ）このＴｈ１ＥＤＡモノク ラブラネ一トＩｇに、ＴＭＥＤＡ　１ｍｌを含む酢酸エチル／アセトン（＋／Ｉ のＶ／〜）の混合物２００　ｍｌを添加した。１時間室温で攪拌し、その溶液を 濾過した後、濾液を徐々に蒸発させて大結晶を得た。

全てのパラメーターを、下記の実験条件下でディフラクトメーターで測定した反 射に関する２θ値から最小２乗法により得た。

−ＣＡＤ　４　Ｒｆ／：ウス 一〇＝３０゜ −Ｍｏ−にα放射線 一入＝０．７０１４５人 一塩（Ｃ１４Ｈ２ｓＮｚＯｓ、基１ｃ、）１．ＮＯ５及び基２Ｃ，Ｈ，，Ｎ２： １１１Ｗ＝３１５．３７）は、ａ＝８．２６８（１）、ｂ＝９．９２９（７）及 びｃ＝２０．２２１　（２）入で斜方晶空間１ｉ１Ｐ２＋２＋２＋で結晶化する 。α、β及びγ＝９０°。

−Ｒ＝２７４７の反射につき０．２０６−Ｚ＝４ −これらの分子はＮ（２）と０（３）の間の強い水素結合（２，６５（１）入） を介して結合されている。Ｃ（６）−０（２）の距離及びＣ（６）−０（３）の 距離は夫々ｆ、２０（１）入及び１．２７５（９）入であり、Ｃ（６）−０（３ ）の間の部分的な単結合特性を示す。

原子座標を表ＩＩに示す。

表ＩＩ Ｘ／ａ　ｙ／ｂ　ｚ／ｃ　ｓｉｇｘ　ｓｉｇｙ　ｓｉｇｚＣＩ　、７３４５１　 ．６１１４３　．５１０８３　．００１０９　．０００９４　．０００３９Ｃ２ ，７２８２２，７３ｓｓｊ　、４６８６４　．０００９９　．０００８５　．０ ００３７Ｃ３，７７７＋２　．８０８１４　．５３１６０　．０００９９　．０ ００９１　．０００３８Ｃ４，６２４６６，８００９２，６２７２９，０００９ １，０００８１，０００３５Ｃ５，７４０５７，６８３１６，６３０２３，００ ０９２，０００７９，０００３３Ｃ６，８７４７６，７１０３１，６８２７９， ０００９２，０００８３，０００３４Ｃ７，５＋４２６　．８３９２９　．６７ ００５　．０００９９　．０００Ｂ９　．０００３９Ｃ８，４０３９０，９５９ ０３，６６４８２，００１０４，０００９２，０００４０Ｃ９，９４３８５，０ ９７４２，６２＋３］　、’０Ｏ１６１，００１１９，０００４９ＣＩ０　．７ ７６５＋　、２０９１０　．７０６２８　．００１１５　．００＋６９　．００ ０５３Ｃ１１１，３６９８８，３＋８４２　．５７３６８　．００＋６５　．０ ０１８２　．０００７７ＣＩ２　１．２８２３１　．４３８６０　．６６２＋５ 　．００２１１　．００１３７　．０００６８ＣＩ３　１．０７８０２　．３６ １４２　．５７９４２　．００１８５　．００１７１　．０００７７ＣＩ４　． ９２７４２　．３４７２１　．６３５５５　．００＋４６　．００１２７　．０ ００６４Ｎ２　．９２９１４　．２１２５＋　、６６９３８　．０００７８　． ０００８０　．０００３１Ｎ３　１．２２３５９　．３３６４１　．６１６９３ 　．００＋１２　．０００９１　．０００３７０１　．６９３２０　．４９５５ ２　．５０８７０　．０００７９　．０００７２　．０００３００２　．９８８ ４３　．７７７８５　．６６６１７　．０００６５　．０００６４　．０００２ ７０３　．８４５８３　．６５８０５　．７３９＋７　．０００７０　．０００ ７０　．０００２５表Ｉ＋（続き） Ｘ／ａ　ｙ／ｂ　ｚ／ｃ　ｓｉｇｘ　ｓｉｇｙ　ｓｉｇｚ０４　．６４０４６　 ．８６５３４　．５６７２０　．０００６８　．０００６０　．０００２６０５ 　．４２７８３１．０４１３９　．７２３６９　．０００７４　．０００７５　 ．０００３１Ｎｌ　、８０５４９　．６８０２８　．５６４４２．０００６９　 ．０００６７　．０００２８）１２＋　、８２７７５　．７６５０３　．４３６ ４２　．００６７９　．００６１８　．００２７８Ｈ２２，６０６６７，７４３ ０Ｂ　、４４３９５　．００６９６　．００６３７　．００２７８Ｈ３１，８７ ９６７，８６５３２，５３２８９，００７３９，００６５５，００２７９８５１ ，６９４＋４　．５９２１９　．６４２６９　．００７５９　．００６＋６　． ００２８３Ｈ７１，５１２３５，７８２１４，６９９４５，００７２１，００６ ５４，００２７３実施例３ 酢酸エチル溶液からのＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル−１，２− ジアミノエタンモノクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラプラン酸の溶液（７５ｇ、１ｋｇ当たり約２０ｇのクラプラ ン酸を含む）を、攪拌し、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル−１， ２−ジアミノエタン（ＴＭＥＤＡ、５．ＩＩｇ、即ち、クラプラン酸に対して８ のモル比）と共にｐＨを８〜９に保ちながら酢酸エチル７５ｍ１に８℃で１０分 で添加した。攪拌を０．５時間続け、沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、３５ °Ｃて減圧乾燥して’ＴＭＥＤＡモノクラブラネート（大結晶）２．６２ｇを得 た。母液（１５５ｇ）はクラプラン酸０．０３ｇを含んでいた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．３８ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨ２（Ｓ、　１２＋１ ）＋　２．７０ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨｔ　（Ｓ、　４Ｈ）＋　Q．９３ｐｐｍ。

Ｃ６−βＨ（ｄ、　ＩＨ）：　３．４８ｐｐｍ、　Ｃ６−ａＨ（ｄｄ、　１）ｌ ）：　３．９８ｐｐｍ、　ＣＨ２０）１　（ｍ、　２Ｈ）；@４．５８ ｐｐｍ、　Ｃ３−）１　（ｓ、　ＩＨ）＋　４．６５ｐｐｍ、　＝Ｃ−Ｈ（ｔｒ 、　ＩＩＩ）：　５．５８ｐｐｍ、　Ｃ５−Ｈ（ｄ、　ＩＩi） 実施例４ 酢酸エチル／アセトン溶液からのＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル −１，２−ジアミノエタンンクラブラネートの調製酢酸エチル中のクラプラン酸 の溶液（クラプラン酸１．１ｇを含む２００ｍ１）を、攪拌し、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　 、Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン（ＴＩＪＥＤＡ、０．６４ｇ、 即ち、クラプラン酸に対して１．４５のモル比）と共にｐＨを７．５〜８に保ち ながら冷アセトン（１０°０２００ｍ１に１０分て添加した。攪拌を０．５時間 続け、沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、３５°Ｃで減圧乾燥してＴＭＥＤＡジ クラブラネート（針状形の結晶）１．２４ｇを得た。母液（３３７ｇ）はクラプ ラン酸０．１１ｇを含んでいた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．４５ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨ５（ｓ、　１２Ｈ） ：　２．８０ｐｐａ　Ｎ−ＣＨ−（ｓ、　４Ｈ）；　２．９XｐＢ Ｃ６−β）Ｉ　（ｄ、　２１４）：　３．５３ｐＩａＣ６−ａＨ（ｄｄ、　２Ｈ ）；　３．９９ｐｐｕ　Ｃｔ（ｚＯＨ（ｚ　４８）；　４．U９ １１ＰＩＬ　＝Ｃ−Ｈ（ｔｒ、　２Ｈ）：　４．７６ｐｐｒｎ、Ｃ３−Ｈ（ｓ、 　２Ｈ）＋　５．６１ｐｐｍ、　Ｃ５−Ｈ（ｄ、　２）１）実施例５ １．３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロバノールモノクラブラネートの調製 酢酸エチル中のクラプラン酸の溶液（１００ｇ、１ｋｇ当たり２０ｇのクラプラ ン酸を含む）を、８°Ｃて攪拌し、１．　３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プ ロパツール（２，５４ｇ、即ち、クラプラン酸に対して１．７４のモル比）と共 にｐＨを８．５〜８．７に保ちながらアセトンｌｏＯｍｌに１０分の期間にわた って添加した。攪拌を０．２５時間続け、沈殿を濾別し、アセトンと酢酸エチル のＩ／ｌ混合物５０ｍ１そしてアセトンで洗浄した。室温て減圧乾燥して１．　 ３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロパツールモノクラブラネー目、８２ｇを 遊離酸として５．６％の純度で得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．４１ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨｌ　（ｓ、　１２１ （）；　２．５０ｐｐａ　Ｎ−ＣＨｌ　（ｄＡＢｑ、　４ＨCＪ　１２．６ Ｈ２，Ｊ　４．８　Ｈ２）＋　２．６１ｐｐｍ、　Ｎ−ＣＨｔ　（ｄＡＢｑ、　 ４Ｈ，Ｊ　１２．６　Ｈｚ、　Ｊ　４．８　Ｈｚ）：　２．X４　ｐｐａ Ｃ６−βＨ（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　１６．５　Ｈｚ）；　３．４９ｐｐｍ、　Ｃ６− αＨ（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　１６．５　Ｈｚ、　Ｊ　２．７　gｚ）； ３．９６ｐｐｍ、　ＣＨ，ＯＨ、ＣＨＯＩ（（ｍ、　３Ｈ）；　４．５８ｐｐｍ 、　Ｃ３−Ｈ（ｓ、　ＩＨ）；　４．６４ｐｐａ　＝Ｃ−Ｈiｔｒ。

ＩＨ，Ｊ　６．８　Ｈｚ）；　５．５７ｐｐｍ、　Ｃ５−Ｈ（ｄ、　１８．　Ｊ 　２．６　Ｈｚ）実施例６ Ｎ、Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラメチル−１，２−ジアミノエタンモノクラ ブラ不一トからクラプラン酸カリウムへの変換 ０、３５Ｍの酢酸カリウム溶液３０ｍ１　（溶媒イソプロピルアルコール及び１ ％（Ｗ／Ｖ）の水）をイソプロパツール５０ｍ　ｌ中のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　 Ｎ“　−テトラメチル−１，２−ジアミノエタンモノクラブラネート２ｇの懸濁 液（含量６８．６％）に滴下して添加した。室温て０，７５時間攪拌した後、沈 殿を濾過し、イソプロパツールｌｏｍｌで洗浄し、３５°Ｃて減圧乾燥して８７ ％（クラプラン酸）及び約１．５％の酢酸カリウム（）ｒＰＬｃ分析）の含量て 結晶性クラプラン酸カリウム１．４４ｇを得た。母液はクラプラン酸約０．０６ ｇを含んでいた。

実施例７ Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタンジクラブ ラネートからクラプラン酸カリウムへの変換 イソプロパツール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウムの訓の溶液４．５ｍｌを イソプロパツール２０ｍ１及び水２ｍｌ中のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テト ラメチル−１，２−ジアミノエタンジクラブラネート（遊離酸として計算して純 度７５．８％）２ｇの攪拌溶液に室温で添加した。０．２５時間攪拌した後、沈 殿を濾別し、イソプロパツール５ｍｌで洗浄した。室温で減圧乾燥して、遊離酸 として計算して８３．６％の純度のクラプラン酸カリウム０．３０ｇを得た。

イソプロパツール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウムの訓の溶液更に２．５ｍ ｌをそのυ液に添加し、攪拌を続けた。沈殿を濾別し、イソプロパツール５ｍｌ で洗浄し、乾燥させて、遊離酸として計算して８２．３％の純度のクラプラン酸 カリウム０、６８ｇを得た。

実施例８ １、　３−ビス（ツメチルアミノ）−２−プロバノールモノクラブラネートから クラプラン酸カリウムへの変換 イソプロパツール中の２−エチル−ヘキサン酸カリウムの訓の溶液１．６ｍｌを イソプロパツール１９ｍ１及び水１ｍｌ中の１，３−ヒス（ジメチルアミノ）− ２−ブロパノールモノクラブラネートＩｇの攪拌溶液に室温で添加した。０．２ ５時間攪拌した後、沈殿を濾別し、イソプロパツール１５ｍ１で洗浄した。室温 で減圧乾燥して、遊離酸として８０％の純度のクラプラン酸カリウム０．３８ｇ を得た。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ ）、　ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ、　ＣＮ、　ＣＺ、ＦＩ、　ＨＵ、 ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＶ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ 、　Ｓ　Ｉ、　ＳＫ。

ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ ）▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）により表されるクラブラン酸の塩。 （式中、Ｒ１及びＲ２は、夫々、任意に１個以上の不活性置換基を有していても よい（１−８Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基または（３−８Ｃ ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルキル基であり、または相互結合されて４−７ 環原子の環を形成しておりＲ３及びＲ４は、夫々、任意に１個以上の不活性置換 基を有していてもよい（１−８Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基 または（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−８Ｃ）アルキル基であり、または相互 結合されて４−７環原子の環を形成しており；Ｘは水素または水素ブリッジ形成 基であり；かつｍ及びｎは、夫々、独立に０−５である）
2. ２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルである請求の範囲第１項に記載のクラブ ラン酸の塩。
3. ３．Ｘが水素であり、ｎが１であり、かつｍが０である請求の範囲第１項または 第２項に記載のクラブラン酸の塩。
4. ４．Ｘがヒドロキシであり、ｎが１であり、かつｍが１である請求の範囲第１項 または第２項に記載のクラブラン酸の塩。
5. ５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルであり、Ｘが水素であり、ｎが１であり 、かつｍが０である請求の範囲第１項に記載の式ＩＩａのクラブラン酸のモノ塩 。
6. ６．クラブラン酸を有機溶媒中でジアミン（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ及びｎは請求の範囲第１項、第２項、 第３項または第４項に定義されたとおりである）と反応させることを特徴とする 請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項に記載の塩の調製方法。
7. ７．ジアミンのモル量がクラブラン酸のモル量より大きい請求の範囲第６項に記 載の方法。
8. ８．ジアミンのモル量がクラブラン酸のモル量より小さい請求の範囲第６項に記 載の方法。
9. ９．クラブラン酸をＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，２−ジアミノエタ ンと反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ′．Ｎ′−テトラメチル−１，２−ジアミノエタンの モル量がクラブラン酸のモル量より大きい請求の範囲第５項に記載の塩の調製方 法。
10. １０．請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項及び第５項に記載のモノアミ ン塩またはジアミン塩をクラブラン酸またはその医薬上許される塩もしくはエス テルに変換することを特徴とするクラブラン酸またはその医薬上許される塩もし くはエステルの調製方法。
11. １１．ｉ）有機溶媒中の不純物を含むクラブラン酸を式ＩＩＩのジアミンと接触 させて塩を生成し； ｉｉ）工程ｉ）で生成された塩を単離し、そしてｉｉｉ）その単離塩をクラブラ ン酸またはその医薬上許される塩もしくはエステルに変換することを特徴とする クラブラン酸またはその医薬上許される塩もしくはエステルの精製方法。
12. １２．請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項に記載のクラブ ラン酸の塩と医薬上許される担体または希釈剤とを含むことを特徴とする医薬組 成物。
13. １３．クラブラン酸またはその医薬上訴される塩もしくはエステルの調製方法に おける中間体としての請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項 に記載の塩の使用。
14. １４．実施例２〜８のいずれか一つに実質的に記載されたクラブラン酸塩。
15. １５．実施例２、３、４及び５のいずれか一つに実質的に記載されたクラブラン 酸からのクラブラン酸のジアミン塩の調製方法。
16. １６．実施例６、７及び８のいずれか一つに実質的に記載されたクラブラン酸の ジアミン塩からのクラブラン酸の調製方法。