PL188634B1 - Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego - Google Patents
Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowegoInfo
- Publication number
- PL188634B1 PL188634B1 PL96326696A PL32669696A PL188634B1 PL 188634 B1 PL188634 B1 PL 188634B1 PL 96326696 A PL96326696 A PL 96326696A PL 32669696 A PL32669696 A PL 32669696A PL 188634 B1 PL188634 B1 PL 188634B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- alkyl
- amine
- substituted
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 122
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 121
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 121
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)CO.CC(C)CO LOUORYQQOPCXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 31
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTPOIJDLKCVHGS-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N.CC(C)(C)CC(C)(C)N MTPOIJDLKCVHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCCCC(CC)C(O)=O LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical class C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 claims 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 claims 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605112 Scapanulus oweni Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/02—Preparation
- C07D503/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D503/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego o wzorze 1 przez reakcje kwasu klawulanowego lub jego soli ze zródlem jonów potasowych, znamienny tym, ze reak- cje prowadzi sie w n-butanolu lub izobutanolu (2-metylo-1-propanolu) jako rozpuszczal- niku, w obecnosci od 0,5% do 10% wody. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego o wzorze 1 przez reakcję kwasu klawulanowego lub jego soli ze źródłem jonów potasowych.
Istotą wynalazku jest to, że reakcję prowadzi się w n-butanolu lub izobutanolu (2metylo-1-propanolu) jako rozpuszczalniku, w obecności od 0,5% do 10% wody.
Kwas klawulanowy można przekształcać jako taki, albo w postaci jego soli, np. jego soli litowej lub soli sodowej albo soli aminowej.
Korzystnie, sól potasową kwasu klawulanowego otrzymuje się w wyniku przekształcania innej soli kwasu klawulanowego.
Korzystnie sól potasową kwasu klawulanowego otrzymuje się w wyniku przekształcania soli aminowej kwasu klawulanowego.
Można stosować aminowe sole kwasu klawulanowego, np. takie, jak ujawnione w wyżej cytowanych źródłach literaturowych, np. w postaci solwatu, takiego jak solwat acetonowy.
Korzystnie że sól aminowa jest wybrana spośród soli kwasu klawulanowego z tertbutyloaminą, tert-oktyloaminą (2-amino-2,4,4-trimetylopentanem), N,N'-diizopropylo-etylenodiaminą, N,N,N',N'-tetrametylo-diaminoetanem lub l,3-bis(dimetyloamino)-2-propanolem.
Korzystnie, sól aminową kwasu klawulanowego wytwarza się przez kontaktowanie aminy z zanieczyszczonym roztworem kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym, po czym w razie potrzeby wydziela się ją.
Korzystnie zanieczyszczony roztwór kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym wytwarza się przez ekstrakcję zanieczyszczonego, zakwaszonego wodnego roztworu kwasu klawulanowego rozpuszczalnikiem organicznym.
Korzystnie zanieczyszczony zakwaszony, wodny roztwór kwasu klawulanowego wytwarza się z bulionu fermentacyjnego, który zakwasza się po zakończeniu fermentacji, i/lub z bulionu fermentacyjnego, który zbiera się częściowo podczas fermentacji i zakwasza.
Korzystnie, zanieczyszczony wodny roztwór kwasu klawulanowego przed zakwaszeniem zatęża się.
Korzystnie, bulion fermentacyjny poddaje się bezpośredniej ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym.
Korzystnie, ciała stałe, rozproszone w bulionie fermentacyjnym, przynajmniej częściowo usuwa się przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem organicznym.
Korzystnie, bulion fermentacyjny, zawierający kwas klawulanowy, wytwarza się przez fermentację drobnoustrojów zdolnych do wytwarzania kwasu klawulanowego.
W innym korzystnym wariancie, n-butanol lub izobutanol, stosowany podczas przekształcania kwasu klawulanowego w sól potasową kwasu klawulanowego, odzyskuje się przez destylację azeotropową w celu wytworzenia nie zawierającego wody n-butanolu lub nie zawierającego wody izobutanolu oraz wody, która nie zawiera n-butanolu lub izobutanolu.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, reakcję prowadzi się w obecności od 1% do 5% wody.
188 634
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli potasowej kwasu klawulanowego o wzorze 1 p z aminowych soli kwasu klawulanowego przez dodanie soli potasowej, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izobutanol lub n-butanol w obecności 1 % do 5% wody.
Przekształcenia według niniejszego wynalazku można prowadzić w zwykły sposób, np. jak to opisano w dowolnym spośród źródeł literaturowych, cytowanych wyżej w punktach a), b), c) oraz d), których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie, stosując jednak n-butanol lub izobutanol jako rozpuszczalnik, a korzystnie można je prowadzić następująco:
Kwas klawulanowy, np. w postaci jego soli, korzystnie jego soli aminowej, można rozpuścić w n-butanolu lub izobutanolu. Może być obecna woda. Można stosować małe ilości wody, takie jak od 0,5 do 10%, np. od 1,0 do 5%, np. od 1,0 do 4%, np. od 1,5 do 3%. Ilość nbutanolu lub izobutanolu w odniesieniu do kwasu klawulanowego nie jest decydująca; powinna być ona wystarczająca do rozpuszczenia soli, ewentualnie w obecności wody. Jeśli np. stosuje się aminową sól kwasu klawulanowego, to ilość ta może zależeć od rodzaju aminy, użytej do utworzenia soli aminowej. Można stosować od 3 cm3 do 15 cm3, np. od 4 cm3 do 12 cm3 n-butanolu lub izobutanolu na 1 g aminowej soli kwasu klawulanowego. Rozpuszczanie można ułatwić przez ogrzanie układu rozpuszczalnika do około 45 °C, np. do 35°C Roztwór można zadać węglem aktywowanym w celu usunięcia np. barwnych produktów ubocznych i przesączyć, ewentualnie przed dalszą obróbką, w celu otrzymania klarownego roztworu.
Roztwór kwasu klawulanowego można kontaktować, ze źródłami kationów, które są zdolne do utworzenia farmaceutycznie tolerowanych soli kwasu klawulanowego. Źródłem kationów może być dowolne odpowiednie źródło kationów, np. opisane w dowolnych, wyżej cytowanych źródłach literaturowych, których istoty, włącznie w przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie, np. farmaceutycznie tolerowana sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a korzystnie może to być sól kwasu karboksylowego C2-8, a jeszcze korzystniej sól kwasu 2-etylokapronowego, np. jego sól potasowa, albo farmaceutycznie tolerowany octan, np. octan potasowy. Octany można ewentualnie stosować w połączeniu z kwasem octowym. Jeśli stosuje się kwas octowy w połączeniu z octanem, to na równoważnik octanu można stosować od około 1 do 5 mol, np. od około 1,5 do około 3 mol, jak np. od 1,5 do około 2,5 mol, kwasu octowego.
Źródła kationów kontaktuje się z kwasem klawulanowym powszechnie stosowanym sposobem, np. opisanym w dowolnym spośród wyżej podanych źródeł literaturowych, których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie; np. roztwór źródła kationów, korzystnie w takim samym rozpuszczalniku, jaki stosuje się do rozpuszczania kwasu klawulanowego, można dodawać do roztworu kwasu klawulanowego. Ilość rozpuszczalnika, np. n-butanolu lub izobutanolu, nie jest decydująca; powinna być ona wystarczająca do rozpuszczenia stosowanego źródła kationów i może zależeć np. od chemicznego charakteru tego źródła kationów oraz ilości innych dodanych substancji, takich jak woda, albo -jeśli źródłem kationów jest octan - takich jak kwas octowy. Jeśli np. jako źródło kationów stosuje się sól kwasu karboksylowego, taką jak 2etylo-kapronian potasowy, to na mmol tej soli można stosować około 0,2 cm3 i więcej, jak np. 0,5 cm3 i więcej. Jeśli stosuje się octan, np. octan potasowy, to na 1 g octanu potasowego można stosować np. 1,5 cm3 i więcej, np. 2,0 cm3 i więcej, jak np. od około 2,0 cm3 do około 2,5, ewentualnie w obecności kwasu octowego. Jeśli w połączeniu z octanem stosuje się kwas octowy, to kwas octowy może występować albo w roztworze kwasu klawulanowego, albo w roztworze octanu. Źródło kationów można dodawać od razu, albo w kilku porcjach. Temperatura podczas dodawania nie jest decydująca i może wynosić, np. według dowolnego spośród wyżej podanych źródeł literaturowych, których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie, korzystnie od poniżej 0°C do około temperatury pokojowej, np. od około 0°C do około 25°C, jak np. od około 10°C do około 20°C. Ilości źródeł kationów w odniesieniu do ilości kwasu klawulanowego można stosować np. takie, jakie podaje się w dowolnym spośród wyżej cytowanych źródeł literaturowych, których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie, np. jeden mol kwasu klawula8
188 634 nowego (soli) można kontaktować z przynajmniej jednym równoważnikiem źródła kationów, np. farmaceutycznie tolerowanej soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, takiej jak sól potasowa. Źródła kationów można dodawać w nadmiarze w odniesieniu do kwasu klawulanowego. Korzystnie na mol kwasu klawulanowego można dodawać od około 1,0 do około 3,0 równoważników, a jeszcze korzystniej od około 1,1 do 2,0 równoważników źródła kationów. Podczas kontaktowania kwasu klawulanowego ze źródłem kationów farmaceutycznie tolerowana sól kwasu klawulanowego może strącać się, np. krystalizować. W razie potrzeby można dodawać drugi rozpuszczalnik, powodujący strącanie, jak to przedstawiono w dowolnych spośród wyżej cytowanych źródeł literaturowych, których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie. Przed wydzieleniem farmaceutycznie tolerowanej soli kwasu klawulanowego mieszaninę reakcyjną można mieszać przez pewien czas i ochłodzić do temperatur np. podanych w dowolnych spośród cytowanych źródeł literaturowych, np. od poniżej 0°C do około 10°C, np. od około 0°C do około 5°C, aby osiągnąć całkowite przekształcenie. Farmaceutycznie tolerowane sole wydziela się np. powszechnie stosowanym sposobem, np. opisanym w dowolnym spośród wyżej cytowanych źródeł literaturowych, korzystnie przez filtrację lub odwirowanie, a bardziej korzystnie przez filtrację, ewentualnie przemywa rozpuszczalnikiem organicznym, w którym dana sól jest nierozpuszczalna, albo rozpuszczalna niezbyt nadmiernie, jak to przedstawiono np. w dowolnym spośród wyżej cytowanych źródeł literaturowych, np. acetonem, oraz suszy.
Krystaliczną potasową sól kwasu klawulanowego można otrzymywać w wolnej postaci rozetkowej, np. według niniejszych przykładów; albo w postaci rozetek, przedstawionych np. w EP 277008, którego istotę włącza się tutaj przez powołanie się na niego, włącznie z cytowanymi w nim źródłami literaturowymi.
Farmaceutycznie tolerowane sole kwasu klawulanowego, np. sól potasowa kwasu klawulanowego, zawierające jako śladowy składnik n-butanol lub izobutanol, w ilościach np. do 5% wagowych lub mniej; 4% wagowych lub mniej; 3% wagowych lub mniej; 2% wagowych lub mniej; oraz 1% wagowego lub mniej; takich jak do około 0,6% wagowych lub mniej, np. 0,5% wagowych lub mniej; np. od 0,1% wagowych lub mniej do 0,6% wagowych, np. od 0,1% wagowych do 0,6% wagowych, są nowe i również stanowią część niniejszego wynalazku. Takie kompozycje są farmaceutyczne do przyjęcia i dobrze tolerowane.
Aminowe sole kwasu klawulanowego można wytwarzać przez kontaktowanie amin z zanieczyszczonym roztworem kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi. Zanieczyszczony roztwór kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym można otrzymać przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym zanieczyszczonego zakwaszonego wodnego roztworu kwasu klawulanowego, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi. Zanieczyszczony zakwaszony wodny roztwór kwasu klawulanowego można otrzymać z bulionu fermentacyjnego, który zakwasza się po zakończeniu fermentacji, i/lub z bulionu fermentacyjnego, który zbiera się częściowo podczas fermentacji i zakwasza, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi. Przed zakwaszeniem zanieczyszczony wodny roztwór kwasu klawulanowego można uprzednio zatężyć, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi. Bulion fermentacyjny można bezpośrednio ekstrahować rozpuszczalnikiem organicznym, albo można przynajmniej częściowo usuwać ciała stale, zawieszone w tym bulionie fermentacyjnym, przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem organicznym, a ewentualnie przed zakwaszeniem, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi. Bulion fermentacyjny, zawierający kwas klawulanowy, można otrzymywać przez fermentację drobnoustrojów, które są zdolne do wytwarzania kwasu klawulanowego, np. jak to przedstawiono wyżej, albo jak to opisano w dowolnym spośród cytowanych tu źródeł literaturowych, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi.
188 634
Rozpuszczalniki według niniejszego wynalazku, tj. n-butanol i izobutanol, wykazują takie zalety, że
- ich polarność jest nieoczekiwanie wystarczająco wysoka dla rozpuszczania aminowych soli kwasu klawulanowego,
- ich polarność jest nieoczekiwanie wystarczająco niska, aby sole alkaliczne pozostawały praktycznie nierozpuszczone,
- można je odzyskiwać w suchej postaci przez prostą rektyfikację heteroazeotropową bez dodatku dalszego rozpuszczalnika w celu utworzenia heteroazeotropu.
Potasowa sól kwasu klawulanowego, wytworzona sposobem według niniejszego wynalazku, jest użyteczna jako antybiotyk oraz szczególnie użyteczna, np. w mieszaninie z innym antybiotykiem, takim jak np. amoksycylina, np. trihydrat amoksycyliny. Takie mieszaniny mogą wykazywać szczególne charakterystyki, jak to przedstawiono np. w 2005538 i WO 95/28927. Mieszaniny klawulanianu potasowego, zawierające n-butanol lub izobutanol, z amoksycyliną, użyteczne np. w kompozycjach do podawania, są nowe. Mieszaniny klawulanianu potasowego, zawierające n-butanol lub izobutanol, z amoksycyliną, np. trihydratem amoksycyliny, np. w zakresach przedstawionych w GB 2005538 i WO 95/28927, są no we i również stanowią część niniejszego wynalazku.
Rozpuszczalniki stosowane podczas przekształcania kwasu klawulanowego, np. soli kwasu klawulanowego, takich jak aminowe sole kwasu klawulanowego tj. n-butanol lub izobutanol, można łatwo odzyskiwać, mimo że te rozpuszczalniki zawierają wodę dodawaną ewentualnie w etapie tego przekształcania i/lub powstałą podczas tego przekształcania. Można to wykonywać np. z zastosowaniem układu kolumny do heteroazeotropowej rektyfikacji, wyposażonego w urządzenia do rozdzielania mieszanin azeotropowych, takie jak tzw. głowice azeotropowe. Można uzyskiwać n-butanol lub izobutanol praktycznie pozbawiony wody oraz wodę, która jest praktycznie pozbawiona n-butanolu lub izobutanolu, stosując np. układ rektyfikacyjny, opisany niżej w przykładzie A.
Wszystkie cytowane tutaj źródła literaturowe, włącznie z cytowanymi w nich źródłami literaturowymi, włącza się tutaj przez powołanie się na nie w jakichkolwiek aspektach niniejszego wynalazku.
W następujących przykładach wszystkie temperatury podaje się w stopniach Celsjusza.
Zawartość n-butanolu lub izobutanolu w klawulanianie potasowym, otrzymywanym według tych przykładów, wynosi od około 0,2% do około 0,6% wagowych.
Przykład I
4,5 g 2-amino-2,4,4-trimetylopentano-(2R,5R2R-5-(2-hydr2lhyetolideno)-7-oio5O-4-oksa-1azabicykło[3,2,0]-heptano-2-karboksylanu rtnrt-okteloaminowa sól kwasu klawulanowego) rozpuszcza się w 50 cm3 2-metylo-1-propanolu, zawierającego 2,5% wody. Dodaje się podczas mieszania w ciągu około 30 minut 0,22 g węgla aktywowanego (Norite CG 1) i przesącza tę mieszaninę do sklarowania. W 10° w ciągu około 25 minut podczas energicznego mieszania dodaje się 10 cm3 2 M roztworu potasowej soli kwasu 2-etelo-kapronowego w 2mntylo-1-otooanolu. Mieszaninę tę chłodzi się do +4° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 50 cm3 acetonu i suszy przez 18 godzin w 20°C pod próżnią 100 Pa (1 mbar). Otrzymuje się klawulanian potasowy (potwierdza to 1 H-NMR).
Przykład II g 2lamino-2,4,4ltrimeteloρentano-r2R,5R,Z)-3 -r2-hyero0dyetelideno)-7-oOdOl4-o0da-1azzibicfklo|3,2,0]-heptano-2-karboksflanu rtert-oktyloaminowa sól kwasu klawulanowego) rozpuszcza się w 100 g 2-metelo-1-oropanolu, zawierającego 2,5% wody, i przesącza do sklal rowania. W 20° w ciągu około 30 minut podczas energicznego mieszania dodaje się 20 cm3 2 M roztworu potasowej soli kwasu 2-ntylo-0apronowego w 2-metylo-1-prooanolu. Mieszaninę tę chłodzi się do +4° i pozostawia do zakończenia krystalizacji na okres czasu około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 100 cm3 acetonu i suszy przez 16 godzin w 20° pod próżnią 100 Pa (1 mbar). Otrzymuje się klawulanian potasowy rontwierdza to ‘H-NMR).
188 634
Przykład III
10,0g tert-butyloąmipo-(2H,5R,Z)-3-(2-hydrc>ksnetylideno)-7-okso-4-oksa-1-aząbizyklo[3,2,0]-hnptado-2-kąrboksylądu (tnrt-butnloαminowα sól kwasu klawulądowego) rozpuszcza się w 40 cm’ 2-mntylo-1-propąnolu, zawierającego 2% wody i przesącza do sklarowania. W 20° w ciągu około 15 minut podczas energicznego mieszania dodaje się 20,2 cm3 2 M roztworu potasowej soli kwasu 2-etnlo-kaprodownco w 2-mntnlo-1-propądolu. Mieszaninę tę chłodzi się do +4° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 50 cm’ acetonem i suszy' przez okres około 15 godzin w 20° pod próżnią 100 Pa (1 mbar). Otrzymuje się klawuląprąp potasowy (potwierdza to 'H-NMR).
Przykład IV
13,6 g tert-oktyloaminowej soli kwasu klawulanowego rozpuszcza się w 170 g pbutanolu, zawierającego 5% wody. Dodaje się 0,4 g węgla aktywowanego (Norite CG-1). Po upływie około 3 minut mieszaninę tę przesącza się do sklarowania. W 10° w ciągu około 30 minut podczas energicznego mieszania dodaje się 40 cm’ 2 M roztworu potasowej soli kwasu 2-ntylo-kapronowego w n-butanolu. Mieszaninę tę chłodzi się do +4° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 50 cm3 acetonu i suszy przez 18 godzin w 22° pod próżnią 100 Pa (1 mbar). Otrzymuje się klawulαprαn potasowy (potwierdza to ‘H-NMR).
Przykład V
5,5 g tert-oktyloaminowej soli kwasu klawulanowego rozpuszcza się w 60 cm’ ioobutapolu, zawierającego 3% wody, w temperaturze około 35°. Dodaje się 0,32 g węgla aktywowanego (Norit CG-1). Zawiesinę tę miesza się przez okres około 15 minut, przesącza i przemywa przesącz 20 cm’ izobutąpolu. Roztwór chłodzi się do temperatury około 15° i dodaje 0,2 cm3 kwasu octowego. 2,1 g octanu potasowego rozpuszcza się w 55 cm’ izobutąpolu, zawierającego 0,25 cm3 wody, i powoli dodaje do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury około 2° i miesza przez okres około godziny. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 30 cm’ acetonu i suszy przez okres około 20 godzin w próżni w temperaturze około 45°. Otrzymuje się klawulαpiąp potasowy. 1H-NMR (300 MHz w D2O w odniesieniu do soli sodowej kwasu 3-trimetylositylopropionowego-cU): 3,14 (1H, d, J=17,0 Hz, H-6), 3,57 (1H, dd, J=17,0 i 2,8 ppm, H-6'), 4,19 (2H, d, J=7,4 Hz, CH2-OH), 4,91-4,96 (2H, m, H-2 oraz =CH), 5,73 (1H, d, J=2,8 Hz, H-5).
Przykład VI
W temperaturze około 35° rozpuszcza się 5,5 g tert-oktyloaminowej soli kwasu klawulanowego w 55 cm3 izobutanolu, zawierającego 3,0% wody. Dodaje się 0,32 g węgla aktywowanego (Norit CG 1). Zawiesinę tę miesza się przez okres około 15 minut, przesącza i przemywa przesącz 20 cm’ izobutapolu. Ten macierzysty roztwór chłodzi się do temperatury około 10°. 2,1 g octanu potasowego rozpuszcza się w 55 cm3 izobutapolu, zawierającego 0,25 cm wody i 0,3 cm’ kwasu octowego, i powoli dodaje do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury około 5° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 30 cm’ acetonu i suszy przez okres około 20 godzin w próżni w temperaturze około 45°. Otrzymuje się klawuląpiąp potasowy (potwierdza to 1 H-NMR).
Przykład VII
5,5 g tert-oktyloaminowej soli kwasu ^wu^owego rozpuszcza się w 50 cm’ butanolu, zawierającego 3% wody. Dodaje się 0,32 g węgla aktywowanego (Norit CG 1). Zawiesinę tę miesza się przez okres około 15 minut, przesącza i przemywa przesącz 20 cm’ butanolu. Ten macierzysty roztwór chłodzi się do temperatury około 10°. 2,1 g octanu potasowego rozpuszcza się w 50 cm’ butanolu i roztwór ten powoli dodaje do mieszaniny reakcyjnej. Miesoąnipę tę chłodzi się do temperatury około 4° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 30 cm’ acetonu i suszy przez okres około 20 godzin w próżni w temperaturze około 40°. Otrzymuje się klawulapiąp potasowy (potwierdza to 'H-NMR).
Przykład VIII
5,5 g tert-oktyloaminowej soli kwasu klawulanowego rozpuszcza się w 50 cm’ butanolu, zawierającego 3% wody. Dodaje się 0,32 g węgla aktywowanego (Norit CG 1). Zawiesinę tę miesza się przez okres około 15 minut, przesącza i przemywa przesącz 20 cm’ butanolu. Roz188 634 twór ten chłodzi się do temperatury około i0°. Dodaje się 0,3 cm? kwasu 5 octowego. 2,i g octanu potasowego rozpuszcza się w 50 cm3 butanolu i roztwór ten powoli dodaje podczas energicznego mieszania do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury około 5° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 30 cm3 acetonu i suszy przez okres około 20 godzin w próżni w temperaturze około 45°. Otrzymuje się klawulanian potasowy (potwierdza to 'H-NMr).
Przykład DC
W temperaturze około 35° rozpuszcza się 5,5 g tert-oktyloaminowej soli kwasu klawulanowego w 55 cm3 izobutanolu, zawierającego 3% wody. 2,i g octanu potasowego rozpuszcza się w 55 cm3 izobutanolu, zawierającego 0,25 cm3 wody i 0,2 cm3 kwasu octowego. 6,0 cm3 tego roztworu octanu potasowego dodaje się kroplami do roztworu kwasu klawulanowego. Dodaje się 0,32 g węgla aktywowanego (Norit CG i). Zawiesinę tę miesza się przez okres około i5 minut, przesącza i przemywa przesącz 20 cm3 izobutanolu. Roztwór ten chłodzi się do temperatury około i0° i powoli dodaje pozostały roztwór octanu potasowego, przygotowany jak podano wyżej. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury około 5° i miesza przez okres około 2 godzin. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa 30 cm3 acetonu i suszy przez okres około 20 godzin w próżni w temperaturze około 45°. Otrzymuje się klawulanian potasowy (potwierdza to 1 H-NMr).
Potasową sól kwasu klawulanowego można otrzymywać w n-butanolu lub izobutanolu sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach od I do DC, stosując także sole kwasu klawulanowego z aminami, wybranymi spośród następujących: N,N'-diizopropylo-etylenodiaminy, N,N,N',N'-tetrametylo-diaminoetanu i l,3-bis(dimetylo-amino)-2-propanolu zamiast tert-oktyloaminy (2-amino-2,4,4-trimetylopentanu) lub tert-butyloaminy.
Przykład A - Odzysk rozpuszczalnika
a) i30 cm3 pierwotnego roztworu macierzystego, otrzymanego według przykładu DC, odparowuje się w próżni. Destylat, stanowiący izo-butanol, który zawiera i,5-2% wody, destyluje się pod normalnym ciśnieniem w kolumnie rektyfikacyjnej, wyposażonej w głowicę azeotropową, w ten sposób, że usuwa się dolną, wodną fazę, która oddziela się w głowicy azeotropowej (zawierającą około 9i% wody); zaś górną fazę, zawierającą około i5% wody, zawraca się do aparatu rektyfikacyjnego. Izobutanol w pozostałości w aparacie rektyfikacyjnym staje się pozbawiony wody wówczas, gdy w głowicy azeotropowej przestanie powstawać dolna faza.
b) Dolną, wodną fazę w głowicy azeotropowej (zawierającą około 9% izobutanolu), którą usuwa się w etapie a), można wzbogacić w izobutanol w głowicy azeotropowej w drugiej kolumnie rektyfikacyjnej przez destylację aż do uzyskania heteroazeotropowej mieszaniny wody oraz izobutanolu (mieszaniny występującej przed rozdzieleniem faz: około 70% izobutanolu, 30% wody). Górną fazę, otrzymywaną w głowicy azeotropowej (zawierającą około S5% izobutanolu i wodę) usuwa się, a dolną fazę zawraca się do aparatu rektyfikacyjnego. W pozostałości w aparacie rektyfikacyjnym otrzymuje się wodę, która praktycznie jest pozbawiona izobutanolu. Górną fazę, otrzymywaną w głowicy azeotropowej można poddać drugiej rektyfikacji, jak to opisano. Sposób analogiczny do opisanego można również stosować do rozdzielania wody i n-butanolu. W ten sposób można otrzymywać izobutanol lub n-butanol praktycznie pozbawiony wody oraz wodę praktycznie pozbawioną izobutanolu lub nbutanolu.
188 634
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowegoo wzorze 1 przez reakcję kwasu klawulanowego lub jego soli ze źródłem jonów potasowych, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w n-butanolu lub izobutanolu (2-metylo-l -propanolu) jako rozpuszczalniku, w obecności od 0,5% do 10% wody.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przekształca się sól kwasu klawulanowego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że przekształca się sól aminową kwasu klawulanowego.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sól aminowa jest wybrana spośród soli kwasu klawulanowego z tert-butyloaminą, tert-oktyloaminą (2-amino-2,4,4-trimetylopentanem), N,N'-diizopropylo-etyleno-diaminą, N,N,N',N'-tetrametylo-diaminoetanem lub l,3-bis(dimetyloamino)-2-propanolem.
- 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że sól aminową wytwarza się przez kontaktowanie aminy z zanieczyszczonym roztworem kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym, po czym w razie potrzeby wydziela się ją.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że zanieczyszczony roztwór kwasu klawulanowego w organicznym rozpuszczalniku wytwarza się przez ekstrakcję zanieczyszczonego, zakwaszonego wodnego roztworu kwasu klawulanowego rozpuszczalnikiem organicznym.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że zanieczyszczony zakwaszony, wodny roztwór kwasu klawulanowego wytwarza się z bulionu fermentacyjnego, który zakwasza się po zakończeniu fermentacji, i/lub z bulionu fermentacyjnego, który zbiera się częściowo podczas fermentacji i zakwasza.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że zanieczyszczony wodny roztwór kwasu klawulanowego przed zakwaszeniem zatęża się.
- 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że bulion fermentacyjny poddaje się bezpośredniej ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym.
- 10. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że ciała stałe, rozproszone w bulionie fermentacyjnym, przynajmniej częściowo usuwa się przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem organicznym.
- 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że bulion fermentacyjny, zawierający kwas klawulanowy, wytwarza się przez fermentację drobnoustrojów zdolnych do wytwarzania kwasu klawulanowego.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że n-butanol lub izobutanol, stosowany podczas przekształcania kwasu klawulanowego w sól potasową kwasu klawulanowego, odzyskuje się przez destylację azeotropową w celu wytworzenia nie zawierającego wody n- butanolu lub nie zawierającego wody izobutanolu oraz wody, która nie zawiera n-butanolu lub izobutanolu.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności od 1% do 5% wody.
- 14. Sposób wytwarzania soli potasowej kwasu klawulanowego o wzorze lp z aminowych soli kwasu klawulanowego przez dodanie soli potasowej, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izobutanol lub n-butanol w obecności 1% do 5% wody.188 634Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego o wzorze 1.Farmaceutycznie tolerowane sole kwasu klawulanowego są znane oraz ujawniono różne sposoby ich wytwarzania, np. przez a) fermentację drobnoustrojów, które są zdolne wytwarzać kwas klawulanowy, b) wydzielanie kwasu klawulanowego z bulionu fermentacyjnego, c) oczyszczanie kwasu klawulanowego np. poprzez jego sole oraz d) przekształcenie oczyszczonego kwasu klawulanowego z etapu c), np. w postaci jego soli, w farmaceutycznie tolerowane sole kwasu klawulanowego.Etap fermentacji a) można poprowadzić np. tak, jak to w ogólności opisano np. w GB 1508977 i WO 93/25557. Poszczególne sposoby fermentacji ujawniono np. w EP 182 522 przez ciągłe lub przerywane podawanie źródła węgla podczas fermentacji; np. w WO 96/18743 - przez utrzymywanie niskich poziomów amoniaku i mocznika; np. w EP 349 121; WO 95/03416; CA 2108113; WO 94/18326; WO 94/12654 oraz WO, 96/10084 - przez wytwarzanie kwasu klawulanowego z żywiciela przekształconego przez przenosiciela, zawierającego DNA lub fragment DNA, który koduje przynajmniej jeden enzym związany z wytwarzaniem kwasu klawulanowego. Odpowiednimi drobnoustrojami mogą być np. drobnoustroje z rodzaju Streptomyces, takie jak S. clavuligerus, tj. szczep NRRL 3585, albo Streptomyces sp. P6621 FERM 2804 (japoński patent 55,162,993), lub też inne mutanty. Fermentacja w odpowiednich warunkach jest znana bardziej szczegółowo z różnych publikacji, np. ze źródeł literaturowych, cytowanych w opisie etapu a), których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie.Etap wydzielania b) można prowadzić np. przez ekstrakcję z zakwaszonego bulionu fermentacyjnego rozpuszczalnikami niemieszającymi się z wodą, w których rozpuszcza się kwas klawulanowy, np. przez bezpośrednią ekstrakcję z bulionu fermentacyjnego, albo po usunięciu przynajmniej części ciał stałych, tworzących zawiesinę w bulionie fermentacyjnym. Te ciała stałe można usuwać np. przez flokulację, filtrację, np. mikrofiltrację, lub przez ' odwirowanie. Do bulionu fermentacyjnego można dodawać rozpuszczalnik mieszający się z wodą w celu polepszenia zdolności filtracyjnej tego bulionu przed usuwaniem ciał stałych. Wodny roztwór, zawierający kwas klawulanowy, można uprzednio zatężać, korzystnie przed zakwaszeniem i ekstrakcją, aby uzyskać ściśle określone zakresy stężeń, np. przez wymianę anionową lub metodami osmotycznymi. Roztwory kwasu klawulanowego w rozpuszczalnikach organicznych, np. otrzymywane przez ekstrakcję, można np. ponownie ekstrahować wodą w celu dalszego oczyszczania. Rozdzielanie faz wodnych i organicznych można ułatwić np. metodami odwirowywania. Roztwory kwasu klawulanowego w rozpuszczalnikach organicznych można suszyć w celu uzyskania określonych zakresów zawartości wody przed dalszą przeróbką. Sposoby wydzielania, stosujące odpowiednie warunki, są znane bardziej szczegółowo z różnych publikacji, np. z EP 387 178; WO 93/25557; WO 95/11295; WO 95/34194; WO 96/28452; WO 96/22296. Istoty źródeł literaturowych, cytowanych w opisie etapu b), włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie.Etap oczyszczania c) można prowadzić np. na drodze chromatografii lub przez wytwarzanie soli, np. przez wytwarzanie takich soli kwasu klawulanowego, które mogą strącać się, np. krystalizować, z zastosowanego rozpuszczalnika. Taką solą może być np. litowa sól kwasu klawulanowego, przedstawiona np. w GB 1543563 lub GB 1508977, albo sól aminowa. Odpowiednie aminy, które tworzą sole z kwasem klawulanowym, opisano w różnych publikacjach, jak np. tert-butyloaminę w EP 26 044; N,N-(di)alkilo-alkileno-diaminy, takie jak diizopropylo-etylenodiaminę, w EP 562 583; N,N,N',N'-tetrametylo-etyleno-dia.minę w EP 719 778; tert-oktyloaminę np. w GB 2264944; albo np. klasę amin w WO 93/25557, gdzie opisano aminy o wzorze 2, w których Ri, R2 oraz R3 wybiera się według następujących opcji:ca) Ri oznacsiewentualnie podirtawionągropę cykliczną, oogólmonwzorze R- (CHR4C1-, w której m oznacza zero lub liczbę całkowitą od 1 do 5,R oznacza ewentualnie podstawiony pierścieniowy układ węglowodoru alifatycznego, zawierający od 3 do 8 pierścieniowych atomów węgla,188 634R4 oznacza wodór lub alkil, albo alkil podstawiony grupą aminową lub hydroksylem; albo alkil podstawiony podstawioną grupą aminową; albo grupę o tym samym ogólnym wzorze co Rijak wyżej;R2 i R3 niezależnie wybiera, się spośród tych samych grup, spośród których wybiera się Ri; albo spośród wodoru; alkilu; alkenylu; alkilu lub alkenylu podstawionego grupą aminową lub hydroksylem; albo alkilu lub alkenylu podstawionego podstawioną grupą aminową; albo cb) Ri, R2 oraz R3 są takie same lub różne i wybiera się je niezależnie spośród wodoru; alkilu; alkenylu; alkilu lub alkenylu podstawionego grupą aminową lub hydroksylem lub grupą alkoksy; albo alkilu lub alkenylu podstawionego podstawioną grupą, aminową; albo cc) Ri oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylowąo ogólnym wzorze 3, w którymR4 oznacza wodór albo jeden lub większą liczbę podstawników, zaś m oznacza zero lub liczbę całkowitą od 1 do 5,R2 oraz R3 wybiera się niezależnie spośród wodoru; alkilu; alkilu podstawionego grupą, aminową lub hydroksylem; albo alkilu podstawionego podstawioną grupą aminową; albo grup o tym samym ogólnym wzorze, spośród których wybiera się Ri albo cd) Ri raz R2 i ewentualnie R3 razem, wraz z przedstawionym atomem azotu, oznaczają rodnik ewentualnie podstawionego heterocyklicznego układu pierścieniowego, zawierającego ten atom azotu jak człon pierścienia i ewentualnie zawierającego jeden lub większą liczbę dodatkowych pierścieniowych heteroatomów; oraz, jeśli R3 nie stanowi części układu pierścieniowego, to R3 wybiera się niezależnie spośród wodoru, alkilu, alkilu podstawionego grupą aminową lub hydroksylem, albo alkilu podstawionego podstawioną grupą aminową; albo ce) Ri oznacza grupę o ogólnym wzorze 4, w którejR4 oraz R5 niezależnie oznaczaj ą wodór; alkil; alkil podstawiony grupą, aminową; albo alkil podstawiony podstawioną grupką aminową; zaśR2 oraz R3 wybiera się niezależnie spośród wodoru; alkilu; alkilu podstawionego grupa aminową lub hydroksylem; albo alkilu podstawionego podstawioną grupą aminową; oraz m oznacza zero lub liczbę całko witą od i do 5; albo cf) jedno lub obydwa Ri oraz R2 oznaczają wodór, a R3 oznacza resztę aminokwasu, w której grupa karboksylowa tego aminokwasu może być zestryfikowana lub występować w postaci aminy.Dalej amina ta może być taką, jak przedstawione w WO 94/22873, jak np. aminy o ogólnym wzorze 5, w których obydwa R6 oraz R7 oznaczają alkil Cis; cykloalkil C3-8; albo Ci_8cykloalkilo-Ci.8alkil; ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą obojętnych podstawników; albo są połączone ze sobą z utworzeniem pierścienia, zawierającego od 4 do 7 atomów pierścieniowych;Rs oraz R9 obydwa oznaczają alkil Cis; cykloalkil C3-8; albo Ciscykloalkilo-Ci-salkil; ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą obojętnych podstawników; albo są połączone ze sobą z utworzeniem pierścienia, zawierającego od 4 do 7 atomów pierścieniowych;X oznacza wodór lub grupę tworzącą mostek wodorowy; zaś mi oraz ni niezależnie oznaczaj ją liczbę całkowitą od zera do 5.W szczególności należy wymienić aminy: N,N,N',N'-tetrametylo-i,2-diaminoetan oraz 1,3-bis(dimetyloamino)-2 -propanol.Dalej amina ta może być np. taką, jak przedstawione w WO 96/20i99, jak np. aminy o ogólnym wzorze 6, w którychRiooznacza grupę alkilenową, ewentualnie podstawionąjednym lub większą liczbą obojętnych podstawników; zaśRii oraz R12 niezależnie oznaczają wodór lub alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą obojętnych podstawników; alboRn oraz R12 razem, wraz z atomem azotu, tworzą pierścień heterocykliczny, zawierający od 4 do 7 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą obojętnych podstawników.Dalej amina ta może być np. taką, jak przedstawione w EP 729 96i, jak np. aminy o ogólnym wzorze 7, w którychRi3 oraz R14 niezależnie oznaczaj ją atom wodoru lub farmaceutycznie tolerowany podstawnik.188 634Dalej amina ta może być np. taką, jak przedstawione w WO 94/21647, jak np. aminy o ogólnym wzorze 8, w którychR15, Ri6, R17 oraz R1 oznaczają atom wodoru; grupę alkilową C1- o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupę aryloalkilową, w której grupa alkilowa oznacza grupę metylową lub etylową, a grupa arylowa oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona grupą N-alkilową lub N,N-dialkilową, gdzie grupy alkilowe oznaczają alkil Cm; alboR15, Ri6, R17 oraz R1 łącznie niezależnie oznaczają cykliczny pierścień alkilenowy, zawierający od 3 do 6 grup metylenowych, przy czym jedna z tych grup jest ewentualnie podstawiona atomem tlenu lub siarki albo grupą aminową; zaśR19 oznacza atom wodoru lub grupę metylenową; oraz p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.Oczyszczanie w odpowiednich warunkach jest znane bardziej szczegółowo z różnych publikacji, np. ze źródeł literaturowych cytowanych w opisie etapu c), których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie.W sposobie według punktu d) kwas klawulanowy można przekształcać jako taki, albo w postaci jego labilnych pochodnych, np. jego soli, np. jego soli litowej lub soli sodowej, lub też w postaci jego soli z aminą. W celu utworzenia soli aminę można kontaktować z kwasem klawulanowym w roztworze, w rozpuszczalniku organicznym lub w układzie rozpuszczalników. Korzystnie można stosować ten sam rozpuszczalnik, który stosowano do ekstrakcji kwasu klawulanowego z wodnej fazy, np. z ewentualnie poddawanego uprzedniej obróbce bulionu fermentacyjnego. Przed kontaktowaniem organicznego roztworu, zawierającego kwas klawulanowy, z aminą roztwór ten można uprzednio zatężyć. Kwas klawulanowy można kontaktować z aminą dowolnym odpowiednim sposobem, np. można dodawać aminę do roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym, np. przez zwykłe dodanie do roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku, lub np. przez domieszanie aminy do strumienia roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku. Żądaną sól kwasu klawulanowego z aminą można wydzielić z organicznego rozpuszczalnika np. przez filtrację lub odwirowanie, jeśli ta sól tworzy ciało stałe, np. jeśli ta sól krystalizuje. Do mieszaniny, zawierającej kwas klawulanowy, rozpuszczalnik i aminę, można dodać drugi rozpuszczalnik, który może powodować strącanie aminowej soli kwasu klawulanowego. Aminową sól kwasu klawulanowego można otrzymywać w postaci solwatu, np. solwatu acetonowego. Aminową sól kwasu klawulanowego można przekrystalizować. Jeśli rozpuszczalnik całkowicie lub częściowo nie miesza się z wodą, to aminową sól kwasu klawulanowego można także ekstrahować do wody z utworzeniem wodnego roztworu tej soli, który może być bardzo stężony, jak to opisano np. w WO 95/21173. Warunki, takie jak warunki reakcji, szczególne warunki reakcji, reagenty, zakresy ilości reagentów, zakresy stężeń, temperatury itd. oczyszczania i/lub wydzielania soli kwasu klawulanowego, np. soli aminowych, są znane np. ze źródeł literaturowych, cytowanych w punktach a), b) oraz c), których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie.Etap przekształcania d) można prowadzić znanymi sposobami. Farmaceutycznie tolerowanymi solami kwasu klawulanowego mogą być np. sole kwasu klawulanowego z farmaceutycznie tolerowanymi metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych; korzystnie jest to sól potasowa.Zazwyczaj kwas klawulanowy lub jego sól, np. jego sól aminową, korzystnie w roztworze, kontaktuje się ze źródłem kationów, -które jest zdolne do utworzenia farmaceutycznie tolerowanej soli kwasu klawulanowego. Odpowiednie źródła kationów przedstawiono np. w wyżej cytowanych źródłach literaturowych. Korzystnymi źródłami kationów mogą być sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i kwasów karboksylowych, np. kwasu 2-etylokapronowego, np. jego sól potasowa, albo np. octany, ewentualnie w połączeniu z kwasem octowym.Warunki, takie jak warunki reakcji, szczególne warunki reakcji, reagenty, zakresy ilości reagentów, zakresy stężeń, temperatury itd. oczyszczania i/lub wydzielania soli kwasu klawulanowego, np. soli aminowych, są znane np. ze źródeł literaturowych, cytowanych w punktach a), b) oraz c), których istoty, włącznie z przytoczonymi w nich cytatami wcześniejszych sposobów, włącza się tutaj przez powołanie się na nie.188 634Istotnie w wielu wyżej cytowanych źródłach literaturowych opisano przekształcanie aminowych soli kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku, którym praktycznie jest etanol lub izopropanol, przez dodanie potasowej soli kwasu 2-etylokapronowego lub octanu potasowego w celu wytworzenia potasowej soli kwasu klawulanowego, która może strącać się, np. krystalizować. W tych sposobach zwykle dodaje się kilka procent wody, a podczas przekształcania powstaje dodatkowa ilość wody. Woda zanieczyszcza stosowane rozpuszczalniki i w ten sposób stwarza problemy przy zawracaniu do obiegu tych rozpuszczalników. Etanol i izopropanol tworzą z wodą azeotropy, toteż ich zawracanie do obiegu jest trudne i wodę trzeba usuwać z rozpuszczalnika przez azeotropy potrójne, np. przez dodanie ewentualnie podstawionego benzenu, innych węglowodorów aromatycznych lub cykloheksanu. Takie rozpuszczalniki mogą jednak zanieczyszczać rozpuszczalnik zawracany do obiegu.Obecnie nieoczekiwanie odkryliśmy rozpuszczalniki, w których można przekształcać kwas klawulanowy, np. w postaci jego soli, np. w postaci jego soli aminowej, w obecności odpowiedniego źródła kationów w celu wytworzenia farmaceutycznie tolerowanych soli kwasu klawulanowego z wysoką wydajnością i czystością, oraz które dodatkowo są łatwe do odzyskiwania bez stosowania dalszych rozpuszczalników. Rozpuszczalniki te można stosować w skali przemysłowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0186795A AT403375B (de) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| PCT/EP1996/005015 WO1997018216A1 (en) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Production of a salt of clavulanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326696A1 PL326696A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL188634B1 true PL188634B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=3522721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326696A PL188634B1 (pl) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133441A (pl) |
| EP (1) | EP0874855B1 (pl) |
| JP (1) | JP4319252B2 (pl) |
| KR (1) | KR100537732B1 (pl) |
| CN (1) | CN1090636C (pl) |
| AT (2) | AT403375B (pl) |
| AU (1) | AU714017B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611572A (pl) |
| CA (1) | CA2237763C (pl) |
| CZ (1) | CZ296567B6 (pl) |
| DE (1) | DE69631608T2 (pl) |
| ES (1) | ES2216073T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903478A3 (pl) |
| IL (1) | IL124353A (pl) |
| MX (1) | MX9803887A (pl) |
| NO (1) | NO982107L (pl) |
| NZ (1) | NZ322485A (pl) |
| PL (1) | PL188634B1 (pl) |
| RU (1) | RU2179171C2 (pl) |
| SI (1) | SI0874855T1 (pl) |
| SK (1) | SK285138B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800860T2 (pl) |
| TW (1) | TW427991B (pl) |
| WO (1) | WO1997018216A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ATE286057T1 (de) * | 2000-10-20 | 2005-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend clavulansäure |
| US8883772B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| US20100261700A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Larry Sutton | Beta-lactamase inhibitors |
| ES2700575T3 (es) | 2013-03-12 | 2019-02-18 | Gladius Pharmaceuticals Corp | 3-Estiril-cefalosporinas derivadas |
| CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB2003863B (en) * | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| NZ213963A (en) * | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| GB8618888D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| DE3853962T2 (de) * | 1987-01-29 | 1996-02-08 | Beecham Group Plc | Verfahren zur Kristallisation von Kalium-Clavulanat. |
| US5679789A (en) * | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) * | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| GB2298201B (en) * | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| CA2213563A1 (en) * | 1995-02-25 | 1996-09-06 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| US6414142B1 (en) * | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1995
- 1995-11-15 AT AT0186795A patent/AT403375B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-14 TR TR1998/00860T patent/TR199800860T2/xx unknown
- 1996-11-14 EP EP96939048A patent/EP0874855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 HU HU9903478A patent/HUP9903478A3/hu unknown
- 1996-11-14 NZ NZ322485A patent/NZ322485A/xx unknown
- 1996-11-14 PL PL96326696A patent/PL188634B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 SI SI9630672T patent/SI0874855T1/xx unknown
- 1996-11-14 CA CA002237763A patent/CA2237763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 CN CN96199075A patent/CN1090636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 TW TW085113953A patent/TW427991B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 RU RU98111764/04A patent/RU2179171C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 AU AU76250/96A patent/AU714017B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 WO PCT/EP1996/005015 patent/WO1997018216A1/en not_active Ceased
- 1996-11-14 BR BR9611572A patent/BR9611572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 SK SK640-98A patent/SK285138B6/sk unknown
- 1996-11-14 IL IL12435396A patent/IL124353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 KR KR1019980703498A patent/KR100537732B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 JP JP51859197A patent/JP4319252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 DE DE69631608T patent/DE69631608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 AT AT96939048T patent/ATE259817T1/de active
- 1996-11-14 CZ CZ0149198A patent/CZ296567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 US US09/068,241 patent/US6133441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 ES ES96939048T patent/ES2216073T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-08 NO NO982107A patent/NO982107L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 MX MX9803887A patent/MX9803887A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99131A (bg) | Метод за получаване на клавуланова киселина | |
| JP5184465B2 (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| AU655718B2 (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| PL188634B1 (pl) | Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego | |
| SI9500134A1 (en) | Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| HK217196A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| US3579530A (en) | Process for the resolution of racemic tetramisole | |
| JP4954421B2 (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| EP3717452B1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| CN118852050A (zh) | 一种新型左旋咪唑中间体化合物及其制备方法和用途 | |
| HK1016971B (en) | Production of a salt of clavulanic acid | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| HK1113306B (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| IES65748B2 (en) | Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071114 |