KR100537732B1 - 클라불란산염의제조 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 n-부탄올 또는 이소-부탄올(2-메틸-1-프로판올) 용매중에서 전환이 수행됨을 특징으로 하여 클라불란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 화학식 I의 클라불란산의 알칼리염을 제조하는 방법 및 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 함유하는 클라불란산의 포타슘염에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 구조식 I의 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 관한 것이다.
클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염은 공지되어 있으며, 다양한 제조방법들, 예를들어
a) 클라불란산을 생산할 수 있는 미생물을 발효시키고,
b) 발효배지(broth)로부터 클라불란산을 분리해내고,
c) 클라불란산을 예를들어, 그의 염형태로 정제하고,
d) 단계 c)의 정제된 클라불란산, 예를들어 그의 염을 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법이 개시되어 있다.
발효단계 a)는 예를들어, GB 1508977 및 WO 93/25557에 일반적으로 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다. 특별한 발효방법들, 예를들어 발효중에 탄소원을 연속적으로 또는 간헐적으로 공급하는 방법(참조: EP 182 522); 암모늄 및 우레아를 낮은 수준으로 유지시키는 방법(참조: WO 96/18743); EP 349 121; WO 95/03416; CA 2108113; WO 94/18326; WO 94/12654; 및 WO 96/10084의 방법; 클라불란산의 제조에 관여된 적어도 하나의 효소를 암호화하는 DNA 또는 DNA 단편을 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주로부터 클라불란산을 수득하는 방법이 공지되어 있다. 적합한 미생물 유기체의 예로는 스트렙토마이세스 클라불리게루스, 균주 NRRL 3585, 또는 스트렙토마이세스종 P6621 FERM 2804(일본국 특허 제 55,162,993 호)와 같은 스트렙토마이세스 속의 미생물 유기체 또는 다른 돌연변이체를 들 수 있다.
적합한 조건의 발효에 대해서는 다양한 문헌들, 예를들어 단계 a)에 있어서 인용된 문헌(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)과 같은 다양한 문헌에 자세히 공지되어 있다.
분리단계 b)는, 예를들어 클라불란산을 용해시키는 수-불혼화성 용매로 산성화된 발효배지를 직접 추출하거나, 발효배지중에 현탁되어 있는 고체의 적어도 일부를 제거한 후 추출하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 고체는 예를들어 응집법, 미세여과와 같은 여과법 또는 원심분리법에 의해 제거할 수 있다. 고체를 제거하기 전에 배지의 여과성(filterability)을 개선하기 위하여 발효배지에 수-혼화성 용매를 첨가할 수 있다. 클라불란산을 함유하는 수성액체를 편리하게는 산성화 및 추출전에 특정한 농도범위로 조정하기 위하여 음이온교환법 또는 삼투압법을 이용하여 예비-농축시킬 수 있다. 예를들어 추출에 의해 수득된 클라불란산 유기용매 용액을 추가로 정제하기 위해서 물로 역-추출할 수 있다. 예를들어, 원심분리법을 이용함으로써 수상과 유상의 상분리를 촉진시킬 수 있다. 추가의 처리과정을 수행하기 전에 특정의 물 범위를 갖도록 하기 위해 클라불란산의 유기용매용액을 건조시킬 수 있다. 적절한 조건을 이용한 분리과정들에 대해서는 다양한 문헌(참조: EP 387 178; WO 93/25557; WO 95/11295; WO 95/34194; WO 96/28452; WO 96/22296)에 좀더 자세히 공지되어 있다. 본 명세서는 단계 b)에 있어서 인용된 문헌내용 및 그의 참조문헌을 참고하여 작성되었다.
정제단계 c)는 예를들어 크로마토그래피법, 또는 사용된 용매로부터 침전으로 석출, 즉 결정화될 수 있는 클라불란산염의 형성과 같은 염형성법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 염의 예로는 클라불란산의 리튬염(참조: GB 1543563 또는 GB 1508977) 또는 아민염을 들 수 있다. 클라불란산과 염을 형성할 수 있는 적합한 아민은 예를들어 t-부틸아민(EP 26 044); N,N-(디)알킬-알킬렌-디아민, 즉 디이소프로필-에틸렌-디아민(EP 562 583); N,N,N'N'-테트라메틸-에틸렌디아민(EP 719 778); t-옥틸아민(GB 2264944); 또는 WO 93/25557에 개시된 일정 계열의 아민으로서, 여기에는 하기 화학식 II의 아민이 기재되어 있다.
상기식에서 R1, R2 및 R3는 하기중에서 선택된다:
ca) R1은 하기 화학식의 임의로 치환된 사이클릭 그룹이고
여기에서
m은 0 또는 1 내지 5의 정수이며,
R은 3 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 임의로 치환된 지방족탄화수소 환 시스템이고
R4는 수소 또는 알킬, 아미노- 또는 하이드록시 치환된 알킬; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬; 또는 상기 화학식의 R1과 동일한 그룹이며;
R2 및 R3는 R1 그룹; 수소; 알킬; 알케닐; 아미노- 또는 하이드록시-치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬 또는 알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
cb) R1, R2 및 R3 는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노- 또는 하이드록시- 또는 알콕시-치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬 또는 알케닐로부터 선택되거나,
cc) R1은 임의로 치환된 하기 화학식의 아릴그룹이고
여기에서 R4는 수소 또는 하나 이상의 치환체이고, m은 0 또는 1 내지 5의 정수이며,
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 아미노- 또는 하이드록시-치환된 알킬; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬; 또는 R1 그룹으로부터 선택되거나,
cd) R1 및 R2 및 임의로 R3는 질소원자와 함께 환원자로서 질소원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 환 헤테로원자를 추가로 함유하며 임의로 치환된 헤테로사이클릭환 시스템의 잔기를 형성하고; R3가 환시스템의 일부가 아닌 경우에 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노- 또는 하이드록시-치환된 알킬 또는 치환된 아미노-치환된 알킬 중에서 선택되거나,
ce) R1은 하기 화학식의 그룹이고
여기에서
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 아미노-치환된 알킬; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬이고,
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 아미노- 또는 하이드록시 치환된 알킬; 또는 치환된 아미노-치환된 알킬로부터 선택되고,
m은 0 또는 1 내지 5의 정수이거나,
cf) R1 및 R2중의 하나 또는 둘다 수소이고, R3는 아미노산의 카복실레이트 그룹이 에스테르화되어 있거나 아민의 형태인 아미노산 잔기를 나타낸다.
또한, WO 94/22873에는 하기 화학식의 아민이 기재되어 있다:
상기식에서
R6 및 R7 은 각각 하나 이상의 불활성 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬; C3-8사이클로알킬; 또는 C3-8사이클로알킬-C1-8알킬을 나타내거나; 상호 결합하여 4 내지 7 개의 환원자를 갖는 환을 형성할 수 있고,
R8 및 R9는 각각 하나 이상의 불활성 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬; C3-8사이클로알킬; 또는 C3-8사이클로알킬-C1-8알킬을 나타내거나; 상호 결합하여 4 내지 7 개의 환원자를 갖는 환을 형성할 수 있으며,
X는 수소 또는 수소결합 형성 그룹을 나타내고,
m' 및 n'는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
특히, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 및 1,3-비스(디메틸아미노)- 2-프로판올이 언급될 수 있다.
또한, WO 96/20199에는 하기 화학식의 아민이 기재되어 있다:
상기식에서
R10은 하나 이상의 불활성 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬렌 그룹을 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 하나 이상의 불활성 치환체에 의해 임의로 치환된 수소 또는 알킬을 나타내거나,
R11 및 R12는 질소원자와 함께 하나 이상의 불활성 치환체에 의해 임의로 치환된 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
또한, EP 729 961에는 하기 화학식의 아민이 기재되어 있다:
상기식에서
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소원자 또는 약제학적으로 허용되는 치환체를 나타낸다.
또한, WO 94/21647에는 하기 화학식의 아민이 기재되어 있다:
상기식에서
R15, R16, R17 및 R18은 수소원자; 직쇄 또는 측쇄 C1-8알킬; 알킬그룹이 메틸 또는 에틸이고 아릴 그룹이 페닐이며, N-알킬 또는 N,N-디알킬(여기에서 알킬그룹은 C1-4알킬이다)에 의해 임의로 치환된 아르알킬을 나타내거나,
R15, R16, R17 및 R18은 함께 각각 독립적으로 메틸렌 그룹중의 하나가 산소 또는 황원자 또는 아미노그룹에 의해 임의로 대체된 3 내지 6개의 메틸렌그룹을 갖는 사이클릭알킬렌환을 나타내고,
R19는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타내며,
p는 1 내지 3의 정수를 나타낸다.
적합한 조건하의 정제과정에 대해서는 단계 c)에서 인용된 문헌(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)과 같은 다양한 문헌에 자세히 공지되어 있다.
단계 d)에 따른 과정에서 클라불란산은 그 자체로; 또는 그의 불안정한 유도체 형태, 예를들어 리튬염 또는 소듐염과 같은 그의 염; 또는 그의 아민염 형태로 전환될 수 있다. 염을 형성하는 경우에 아민을 용액, 유기용매 또는 용매시스템중에서 클라불란산과 접촉시킬 수 있다. 예를들어 임의로 전처리된 발효배지의 수성층으로부터 클라불란산을 추출할 때 사용한 것과 동일한 용매를 편리하게 사용할 수 있다. 클라불란산을 함유하는 유기용액을 아민과 접촉시키기 전에 용액을 미리 농축시킬 수 있다. 예를들어 아민을 클라불란산의 유기용매 용액에 첨가하거나, 용매중의 클라불란산 용액의 증기내로 아민을 혼합시키는 것과 같이 용매중의 클라불란산 용액에 단순히 첨가하는 적절한 방법에 따라 클라불란산과 아민을 접촉시킬 수 있다. 클라불란산의 바람직한 아민염이 고체를 형성하는 경우, 예를들어 염이 결정으로 석출되는 경우, 아민염은 예를들어 여과 또는 원심분리 방법에 의해 유기용매로부터 분리할 수 있다. 클라불란산을 함유하는 혼합물에 제 2의 용매를 첨가함으로써, 용매와 아민으로하여금 클라불란산 아민염의 침전을 유도하게 할 수도 있다. 클라불란산의 아민염은 용매화물, 예를들어 아세톤 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 클라불란산 아민염의 재결정화를 수행할 수 있다. 용매가 전체적으로 또는 부분적으로 수-불혼화성인 경우에는, 예를들어 WO 95/21173에 기술되어 있는 바와 같이, 클라불란산 아민염의 수용액을 형성하기 위하여 물로 추출할 수 있으며, 수용액은 매우 농축된 것일 수 있다. 클라불란산염, 예를들어 아민염의 정제 및/또는 분리에 대한 반응조건, 특정의 반응조건, 시약, 시약의 사용량 범위, 농도범위, 온도 등의 조건들은 a), b) 및 c)에서 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 공지되어 있다.
공지의 방법에 따라 전환단계 d)가 수행될 수 있다. 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로는 예를들어 약제학적으로 허용되는 알칼리금속 또는 알칼리토금속과 클라불란산의 염, 바람직하게는 포타슘염을 들 수 있다. 일반적으로, 클라불란산 또는 그의 염, 예를들어 아민염을 편리하게는 용액중에서 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온 공급원과 접촉시킨다. 예를들어 상기 인용된 문헌들에 적합한 양이온 공급원이 기술되어 있다. 바람직한 양이온 공급원으로는 2-에틸헥사노산과 같은 카복실산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 예를들어 그의 포타슘염, 또는 임의로 아세트산과 결합된 아세테이트를 들 수 있다. 클라불란산염, 예를들어 아민염의 정제 및/또는 분리에 대한 반응조건, 특정의 반응조건, 시약, 시약의 사용량 범위, 농도범위, 온도 등의 조건들은 a), b) 및 c)에서 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 공지되어 있다.
사실상, 상기 인용된 문헌의 대다수에는, 실제적으로 에탄올 또는 이소-프로판올과 같은 용매중에서 클라불란산 아민염에 2-에틸헥사노산 포타슘염 또는 포타슘아세테이트를 첨가하여, 결정화 등의 방법에 의해 침전으로 석출될 수 있는 클라불란산 포타슘염으로 전환시키는 방법이 기술되어 있다. 일반적으로 이러한 과정에는 수(a few) 퍼센트의 물이 첨가되며, 전환과정중에 추가의 물이 형성된다. 물은 사용된 용매를 오염시켜 용매의 재순환에 문제를 야기시킨다. 에탄올 및 이소프로판올은 물과 공비혼합물을 형성하므로 재순환은 곤란하며, 예를들어 임의로 치환된 벤젠, 기타 방향족탄화수소 또는 사이클로헥산을 첨가하여 삼원 공비혼합물을 형성시켜 용매로부터 물을 제거하여야 한다. 그러나, 이러한 용매들도 재순환된 용매를 오염시킬 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 클라불란산, 예를들어 아민염과 같은 그의 염을 적합한 양이온 공급원의 존재하에 고수율 및 고순도로 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있는 용매로서 추가의 용매를 사용하지 않고도 회수하기 용이한 용매를 발견하였다. 이들 용매는 공업적 스케일로 사용될 수 있다.
본 발명은 n-부탄올 또는 이소-부탄올(2-메틸-1-프로판올) 용매중에서 전환이 수행됨을 특징으로 하여 클라불란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 화학식 I의 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다. n-부탄올 및 이소-부탄올은 혼합된 상태로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 단독으로 사용한다.
본 발명은 또한 클라불란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 화학식 I의 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 대한 n-부탄올 또는 이소-부탄올의 용도를 제공한다.
클라불란산은 그 자체로; 또는 그의 염, 예를들어 리튬염 또는 소듐염 또는 아민염 형태로 전환될 수 있다. 바람직하게는 상기 인용된 문헌중에 개시되어 있는 바와 같은 클라불란산의 아민염이 예를들어 아세톤 용매화물과 같은 그의 용매화물 형태로 사용될 수 있다. 상기 언급한 바와 같은 인용문헌중의 하나에 기술된 아민염이 사용될 수 있다. 바람직한 아민염으로는 t-부틸아민, t-옥틸아민(2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄), N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-디아미노에탄 또는 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올과 클라불란산과의 염, 좀더 바람직하게는 t-옥틸아민 또는 t-부틸아민과의 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한, n-부탄올 또는 이소-부탄올 용매중에서 전환이 수행됨을 특징으로 하여 클라불란산염, 예를들어 t-부틸아민, t-옥틸아민(2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄), N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-디아미노에탄 또는 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올과 클로불란산과의 염으로부터 선택된 아민염과 같은 그의 아민염을 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 화학식 I의 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염은 클라불란산과 약제학적으로 허용되는 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염, 예를들어 포타슘염일 수 있다.
본 발명은 또한, n-부탄올 또는 이소-부탄올 용매중에서 전환이 수행됨을 특징으로 하여 클라불란산, 예를들어 그의 염, 예를들어 t-부틸아민, t-옥틸아민(2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄), N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-디아미노에탄 또는 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올로부터 선택된 아민과 클라불란산과의 염과 같은 그의 아민염을 클라불란산 포타슘염으로 전환시켜 화학식 I의 클라불란산의 포타슘염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 전환방법은 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 용매로 사용하는 점을 제외하고는, 통상의 방법, 예를들어 a), b), c) 및 d)에서 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술되어 있는 방법으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 하기와 같이 수행할 수 있다:
클라불란산, 예를들어 그의 염, 바람직하게는 그의 아민염을 n-부탄올 또는 이소-부탄올에 용해시킬 수 있다. 물이 포함되어 있을 수 있다. 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1.0 내지 5%, 좀더 바람직하게는 1.0 내지 4%, 좀더 바람직하게는 1.5 내지 3.0%의 적은 양의 물이 사용될 수 있다. 클라불란산에 대한 n-부탄올 또는 이소-부탄올의 양이 중요하지는 않으며, 임의로 물의 존재하에 염을 용해시키기에 충분한 정도이면 된다. 예를들어, 클라불란산 아민염이 사용되는 경우에, 그 양은 아민염의 형성에 사용된 아민의 종류에 따라 달라질 수 있다. 클라불란산 아민염 g당 3 내지 15㎖, 바람직하게는 4 내지 12㎖의 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 사용할 수 있다. 용매시스템의 온도를 약 45℃, 바람직하게는 35℃까지 가온시킴으로써 용해를 촉진시킬 수 있다. 임의로 추가의 처리를 수행하기 전에, 착색된 부산물 등을 제거하기 위하여 용액을 활성화된 탄소로 처리하고 여과함으로써 맑은 용액을 얻을 수 있다. 클라불란산 용액을 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온 공급원과 접촉시킬 수 있다. 양이온 공급원은 적합한 탄소원일 수 있으며, 예를들어 상기 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술되어 있는 양이온 공급원, 예를들어 약제학적으로 허용되는 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로서, 바람직하게는 C2-8카복실산염, 좀더 바람직하게는 2-에틸-헥사노산염, 예를들어 그의 포타슘염 또는 약제학적으로 허용되는 아세테이트, 예를들어 포타슘아세테이트가 사용될 수 있다. 아세테이트는 임의로 아세트산과 배합되어 사용될 수 있다. 아세트산이 아세테이트와 함께 사용되는 경우, 아세테이트 당량당 약 1 내지 5몰, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3몰, 좀더 바람직하게는 1.5 내지 약 2.5몰의 아세트산이 사용될 수 있다. 양이온 공급원과 클라불란산과의 접촉은 상기 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술된 바와 같은 통상의 방법, 예를들어 양이온 공급원 용액, 바람직하게는 클라불란산을 용해시키는데 사용한 것과 동일한 용매의 용액을 클라불란산 용액에 첨가하는 방법으로 수행할 수 있다. 용매, 예를들어 n-부탄올 또는 이소-부탄올의 양은 중요하지 않으며 양이온 공급원을 용해시키기에 충분한 정도이면 되고, 예를들어, 양이온 공급원의 화학적 성질과 물 또는 아세트산(양이온 공급원이 아세테이트인 경우)과 같은 기타 첨가물질의 양에 따라 그 양이 달라질 수 있다. 양이온 공급원으로서 예를들어, 포타슘 2-에틸-헥사노에이트와 같은 카복실산염이 사용되는 경우에는 염 밀리몰당 약 0.2㎖이상, 바람직하게는 0.5㎖이상의 용매가 사용될 수 있다. 포타슘아세테이트와 같은 아세테이트가 사용되는 경우에는, 임의로 아세트산 존재하에 포타슘아세테이트 g당 예를들어, 1.5㎖이상, 바람직하게는 2.0㎖이상, 좀더 바람직하게는 약 2.0 내지 2.5㎖ 양으로 사용될 수 있다. 아세트산이 아세테이트와 배합되어 사용되는 경우에, 아세트산은 클라불란산 용액 또는 아세테이트 용액중에 존재할 수 있다. 양이온 공급원은 한번에 또는 여러번으로 나누어 첨가될 수 있다. 첨가시의 온도가 중요하지는 않으며, 예를들어 상기 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 따라 편리하게는 0℃이하 내지 대략 실온, 예를들어 약 0℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 첨가할 수 있다. 양이온 공급원은 클라불란산에 대하여 예를들어 상기 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술된 바에 따라 사용할 수 있으며, 예를들어 클라불란산(염) 1몰에 대해 적어도 1당량의 양이온 공급원, 즉 포타슘염과 같은 약제학적으로 허용되는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 접촉시킬 수 있다. 양이온 공급원을 클라불란산에 대해 과량으로 첨가할 수도 있다. 바람직하게는 클라불란산 몰당 약 1.0 내지 약 3.0당량, 좀더 바람직하게는 약 1.1 내지 2.0당량의 양이온 공급원을 첨가할 수 있다. 클라불란산을 양이온 공급원과 접촉시키면 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염이 침전으로 형성될 수 있으며, 예를들어 결정화될 수 있다. 상기 인용된 문헌들(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술된 바에 따라, 필요한 경우 침전을 유발시키는 제2의 용매가 첨가될 수 있다. 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하기 전에, 예를들어 상기 인용된 문헌들에 기술된 바에 따라 전환을 완료시키기 위하여 반응혼합물을 얼마동안 교반하고 0℃이하 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시킬 수 있다. 예를들어 통상의 방법, 예를들어 상기 인용된 문헌들에 기술된 방법, 바람직하게는 여과 또는 원심 분리법에 의해, 좀더 바람직하게는 여과에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 분리하고, 임의로 염이 불용성이거나 다소 과량인 경우에만 염이 녹을 수 있는 유기용매(예를들어 상기 인용된 문헌들에 기술된 것으로서, 바람직하게는 아세톤)로 세척하고 건조시킨다.
결정성 클라불란산 포타슘염은 예를들어 본 발명의 실시예에 따라 로제트(rosette) 유리 형태 또는 EP 277008(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술된 바에 따라 로제트 형태로 제조될 수 있다.
미량성분으로서 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 예를들어 5중량%이하; 4중량%이하; 3중량%이하; 2중량%이하; 및 1중량%이하; 예를들어 약 0.6중량%이하, 예를들어 0.5중량%이하, 예를들어 0.1중량%이하 내지 0.6중량%, 예를들어 0.1중량% 내지 0.6중량%로 함유하는 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 클라불란산의 포타슘염은 신규하며, 따라서 본 발명의 대상이다. 이러한 형태는 약제학적으로 허용되며 내약성을 가진다.
본 발명은 또한, 미량성분으로서 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 예를들어 5중량%이하, 예를들어 0.6중량이하로 함유하는 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
예를들어 상기 언급한 바와 같은, 또는 본 명세서에 인용된 문헌 및 그의 참조문헌에 기술된 바와 같은 유기용매중에서 불순한 클라불란산 용액을 아민과 접촉시켜 클라불란산 아민염을 제조할 수 있다. 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액을 예를들어 상기 언급하였거나 본 명세서에서 인용한 문헌 또는 그의 참조문헌에 기술된 바와 같은 유기용매로 추출함으로써 불순한 클라불란산의 유기용매 용액을 수득할 수 있다. 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액은 예를들어 상기 기술한 바에 따라, 또는 본 명세서에 인용된 문헌들 및 그의 참조문헌들에 기술된 바에 따라 발효가 종결된 후 산성화된 발효배지 및/또는 발효중에 일부 수획되고 산성화된 발효배지로부터 수득할 수 있다. 불순한 클라불란산의 수용액은 예를들어 상기 기술한 바에 따라, 또는 본 명세서에 인용된 문헌들 및 그의 참조문헌들에 기술된 바에 따라, 산성화하기 전에 예비-농축시킬 수 있다. 예를들어 상기 기술한 바에 따라, 또는 본 명세서에 인용된 문헌들 및 그의 참조문헌들에 기술된 바에 따라, 발효배지를 유기용매로 직접 추출하거나, 유기용매로 추출하기 전에 임의로 산성화하기 전에 발효배지중에 현탁된 고체의 적어도 일부를 제거할 수 있다. 예를들어 상기 기술한 바에 따라, 또는 본 명세서에 인용된 문헌들 및 그의 참조문헌들에 기술된 바에 따라, 클라불란산을 생성할 수 있는 미생물 유기체의 발효를 통하여 클라불란산을 함유하는 발효배지를 얻을 수 있다.
본 발명은 또한,
- 클라불란산을 생성할 수 있는 미생물 유기체를 발효시켜 클라불란산을 함유하는 발효배지를 수득하고,
- 발효배지를 유기용매로 직접 추출하거나, 유기용매로 추출하기 전에 발효배지중에 현탁된 고체의 적어도 일부를 제거하며,
- 바람직하게는 산성화하기 전에 불순한 클라불란산의 수용액을 예비-농축시키고,
- 발효가 완료된 후 산성화된 발효배지 및/또는 발효중에 일부 수획되고 산성화된 발효배지로부터 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액을 수득하며,
- 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액을 유기용매로 추출하여 불순한 클라불란산의 유기용매 용액을 수득하고,
- 불순한 클라불란산 유기용매 용액을 아민과 접촉시켜 아민염을 수득하고, 필요에 따라 분리함으로써 예를들어 아민염 형태의 클라불란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 화학식 1의 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 이소-부탄올 또는 n-부탄올을 용매로 사용함을 특징으로 하여, 클라불란산 아민염에 알칼리염을 첨가하여 하기 화학식 Ip의 클라불란산의 알칼리염을 제조하는 방법을 제공한다:
본 발명에서 사용하는 용매, 예를들어 n-부탄올 및 이소-부탄올은
- 놀랍게도 극성이 클라불란산 아민염을 용해시킬 수 있을 정도로 충분히 높고,
- 놀랍게도 극성이 알칼리염은 실질적으로 용해되지 않고 남아있을 정도로 충분히 낮으며,
- 헤테로-공비혼합물을 형성하기 위해 추가의 용매를 첨가하지 않고도 단순한 헤테로 공비증류적 정류(rectification)를 통해 무수 상태로 회수될 수 있다는 잇점을 가진다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 클라불란산 포타슘염은 항생제로서 유용하며, 특히 다른 항생제, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트와 같은 아목시실린과 혼합되어 유용하게 사용된다. 이러한 혼합물은 예를들어 GB 2005538 및 WO 95/28927에 기술된 바와 같은 특이적 특성을 나타낼 수 있다. 예를들어 투여용 조성물로서 유용한, n-부탄올 또는 이소-부탄올을 함유하는 포타슘 클라불라네이트와 아목시실린과의 혼합물은 신규하다. n-부탄올 또는 이소-부탄올을 함유하는 포타슘 클라불라네이트와 예를들어 GB 2005538 및 WO 95/28927에 기술된 범위의 아목시실린, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트와의 혼합물은 신규하며 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한, n-부탄올 또는 이소-부탄올을 함유하는 클라불란산 포타슘염과 아목시실린을 함유하는 혼합물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 클라불란산 포타슘염과 특정 범위의 아목시실린과의 혼합물은 예를들어 GB 2005538 및 WO 95/28927(본 명세서는 그 내용 및 그의 참조문헌을 참조하여 작성되었다)에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.
클라불란산, 예를들어 클라불란산 아민염과 같은 클라불란산염의 전환에 사용되는 용매, 즉 n-부탄올 또는 이소-부탄올은 비록 전환과정중에 임의로 첨가되고/되거나 전환과정중에 형성된 물을 함유하고 있기는 하지만 쉽게 회수될 수 있다. 회수는 예를들어, 공비 혼합물을 분리시키는 장치(예를들어, 소위 공비 헤드(head))를 포함하는 헤테로-공비정류 칼럼시스템을 사용하여 수행할 수 있다. 예를들어, 하기 실시예 A에 기술된 정류시스템을 사용하여 실질적으로 물이 제거된 n-부탄올 또는 이소-부탄올 및 실질적으로 n-부탄올 또는 이소-부탄올이 제거된 물을 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, 실질적으로 물이 제거된 n-부탄올 또는 실질적으로 물이 제거된 이소-부탄올; 및 실질적으로 n-부탄올 또는 이소-부탄올이 제거된 물을 수득하기 위하여 클라불란산을 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는데 사용된 n-부탄올 또는 이소-부탄올을 공비증류에 의해 회수하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 인용된 문헌 및 그의 참조문헌들이 본 발명의 여러 가지 측면을 설명하기 위하여 이용된다.
하기 실시예에서 모든 온도는 ℃이다. 실시예에서 수득된 포타슘 클라불라네이트중의 n-부탄올 또는 이소-부탄올 함량은 약 0.2 내지 약 0.6중량%이다.
실시예 1
2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄-(2R,5R,Z)-3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실레이트(클라불란산의 t-옥틸아민염) 4.5g을 2.5%의 물을 함유하는 2-메틸-1-프로판올 50㎖에 용해시켰다. 활성화된 탄소(Norite CG-1) 0.22g을 약 30분 이내에 교반하면서 첨가하고 혼합물을 여과하여 맑은 용액으로 만들었다. 10℃에서 약 25분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 2-메틸-1-프로판올중의 2-에틸-헥사노산 포타슘염 2몰 용액 10㎖를 가하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 50㎖로 세척하고, 20℃, 1mbar에서 18시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 2
2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄-(2R,5R,Z)-3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실레이트(클라불란산의 t-옥틸아민염) 10g을 2.5%의 물을 함유하는 2-메틸-1-프로판올 100㎖에 용해시키고, 여과하여 맑은 용액으로 만들었다. 20℃에서 약 30분 이내에 격렬하게 교반하면서 2-메틸-1-프로판올중의 2-에틸-헥사노산 포타슘염 2몰 용액 20㎖를 가하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 약 2시간 이내에 결정화되도록 하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 100㎖로 세척하고, 20℃, 1mbar에서 16시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 3
t-부틸아민-(2R,5R,Z)-3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실레이트(클라불란산의 t-부틸아민염) 10.0g을 2%의 물을 함유하는 2-메틸-1-프로판올 40㎖에 용해시키고, 여과하여 맑은 용액으로 만들었다. 20℃에서 약 15분 이내에 격렬하게 교반하면서 2-메틸-1-프로판올중의 2-에틸-헥사노산 포타슘염 2몰 용액 20.2㎖를 가하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 50㎖로 세척하고, 20℃, 1mbar에서 약 15시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 4
클라불란산의 t-옥틸아민염 13.6g을 5.0%의 물을 함유하는 n-부탄올 170g에 용해시켰다. 활성화된 탄소(Norite CG-1) 0.4g을 첨가하였다. 약 30분이 경과한 후 혼합물을 여과하여 맑은 용액으로 만들었다. 10℃에서 약 30분 이내에 격렬하게 교반하면서 n-부탄올중의 2-에틸-헥사노산 포타슘염 2몰 용액 40㎖를 가하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 약 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 50㎖로 세척하고, 22℃, 1mbar에서 18시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 5
약 35℃에서 클라불란산의 t-옥틸아민염 5.5g을 3.0%의 물을 함유하는 이소-부탄올 60㎖에 용해시켰다. 활성 탄소(Norite CG-1) 0.32g을 첨가하였다. 현탁액을 약 15분간 교반하고, 여과하고, 여액을 이소-부탄올 20㎖로 세척하였다. 용액을 약 15℃로 냉각시키고 아세트산 0.2㎖를 가하였다. 포타슘 아세테이트 2.1g을 0.25㎖의 물을 함유하는 이소-부탄올 55㎖에 용해시키고 반응혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 약 2℃로 냉각시키고 약 1시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세척하고, 약 45℃의 진공하에 약 20시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다.
1H-NMR(300MHz in D2O against 3-트리메틸실릴프로피온산-d4-Na): 3.14(1H, d,J=17.0Hz,H-6), 3.57(1H,dd,J=17.0 및 2.8ppm,H-6'), 4.19(2H,d,J=7.4Hz,CH2-OH), 4.91-4.96(2H,m,H-2 및 =CH), 5.73(1H,d,J=2.8Hz,H-5)
실시예 6
약 35℃에서 클라불란산의 t-옥틸아민염 5.5g을 3.0%의 물을 함유하는 이소-부탄올 55㎖에 용해시켰다. 활성 탄소(Norite CG-1) 0.32g을 첨가하였다. 현탁액을 약 15분간 교반하고, 여과하고, 여액을 이소-부탄올 20㎖로 세척하였다. 모액(mother liquor solution)을 약 10℃로 냉각시켰다. 포타슘 아세테이트 2.1g을 물 0.25㎖와 아세트산 0.3㎖를 함유하는 이소-부탄올 55㎖에 용해시키고, 이를 반응혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세척하고, 약 45℃의 진공하에 약 20시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 7
클라불란산의 t-옥틸아민염 5.5g을 3.0%의 물을 함유하는 부탄올 50㎖에 용해시켰다. 활성 탄소(Norite CG-1) 0.32g을 첨가하였다. 현탁액을 약 15분간 교반하고, 여과하고, 여액을 부탄올 20㎖로 세척하였다. 모액을 약 10℃로 냉각시켰다. 포타슘 아세테이트 2.1g을 부탄올 50㎖에 용해시키고, 이 용액을 반응혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 약 4℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세척하고, 약 40℃의 진공하에 약 20시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 8
클라불란산의 t-옥틸아민염 5.5g을 3.0%의 물을 함유하는 부탄올 50㎖에 용해시켰다. 활성 탄소(Norite CG-1) 0.32g을 첨가하였다. 현탁액을 약 15분간 교반하고, 여과하고, 여액을 부탄올 20㎖로 세척하였다. 용액을 약 10℃로 냉각시켰다. 아세트산 0.3㎖를 가하였다. 포타슘 아세테이트 2.1g을 부탄올 50㎖에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 이 용액을 반응혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세척하고, 약 45℃의 진공하에 약 20시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
실시예 9
약 35℃에서, 클라불란산의 t-옥틸아민염 5.5g을 3.0%의 물을 함유하는 이소-부탄올 55㎖에 용해시켰다. 포타슘 아세테이트 2.1g을 물 0.25㎖ 및 아세트산 0.2㎖를 함유하는 이소-부탄올 55㎖에 용해시켰다. 포타슘 아세테이트 용액 6.0㎖를 클라불란산 용액에 적가하였다. 활성 탄소(Norite CG-1) 0.32g을 첨가하였다. 현탁액을 약 15분간 교반하고, 여과하고, 여액을 이소-부탄올 20㎖로 세척하였다. 용액을 약 10℃로 냉각시키고, 상기 포타슘 아세테이트 잔여 용액을 천천히 가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고 약 2시간동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세톤 30㎖로 세척하고, 약 45℃의 진공하에 약 20시간동안 건조시켜 포타슘 클라불라네이트를 수득하였다(1H-NMR로 확인).
t-옥틸아민(2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄) 또는 t-부틸아민 대신에 N,N'-디이소프로필-에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-디아미노에탄, 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올 중에서 선택된 아민과 클라불란산과의 염을 사용하여 상기 실시예 1 내지 9에 기술된 것과 유사한 방법으로 클라불란산 포타슘염을 n-부탄올 또는 이소-부탄올중에서 제조할 수 있다.
실시예 A: 용매회수
a) 실시예 9에서 수득된 일차적인 모액 130㎖를 진공하에 증발시켰다. 공비 헤드에서 분리된 수용성 하층(약 91%의 물을 함유하고 있다)을 제거하는 한편 약 15%의 물을 함유하는 상층을 정류장치로 되돌려보내는 방식으로, 공비 헤드가 부착된 정류 칼럼을 통해 약 1.5 내지 2%의 물을 함유하는 이소-부탄올로 구성된 증류액을 상압하에 증류하였다. 공비 헤드에서 더이상 하층이 형성되지 않는 것으로부터 정류장치 잔류물내의 이소-부탄올에 물이 존재하지 않음을 알 수 있다.
b) 단계 a)에서 제거된 공비 헤드중의 수용성 하층(약 9%의 이소-부탄올을 함유하고 있다)은 물과 이소-부탄올의 헤테로-공비 혼합물 조성물(=상분리가 발생하기 전의 조성물: 약 70%의 이소-부탄올, 30%의 물)이 얻어질 때까지 증류하여 제 2의 정류 칼럼을 통해 공비 헤드에서 이소-부탄올 함량을 증가시킬 수 있다. 공비 헤드에서 얻어진 상층(약 85%의 이소-부탄올 및 물을 함유하고 있다)을 제거하고, 하층을 정류 장치로 되돌려보냈다. 정류 장치의 잔류물에서 실질적으로 이소-부탄올이 제거된 물을 수득하였다. 공비 헤드에서 얻어진 상층에 대해서는 상기한 바와 같이 제 2의 정류를 수행할 수 있다. 상기 방법과 유사하게 물 및 n-부탄올의 분리도 수행할 수 있다. 이러한 방법으로 실질적으로 물이 제거된 이소-부탄올 또는 n-부탄올; 및 실질적으로 이소-부탄올 또는 n-부탄올이 제거된 물이 얻어질 수 있다.
Claims (13)
- 클라불란산을 그의 포타슘염으로 전환시켜 화학식 I의 클라불란산의 포타슘염을 제조하되, n-부탄올 또는 이소-부탄올(2-메틸-1-프로판올) 용매중에서 0.5 내지 10 중량/중량%의 물의 존재하에 전환이 수행됨을 특징으로 하는 화학식 I의 클라불란산의 포타슘염을 제조하는 방법:
- 제 1 항에 있어서, 염형태의 클라불란산이 전환되는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 아민염 형태의 클라불란산이 전환되는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 아민염이 t-부틸아민, t-부틸아민(2-아미노-2,4,2-트리메틸펜탄), N,N'-디이소프로필-에틸렌-디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-디아미노에탄 또는 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올과 클라불란산과의 염으로부터 선택된 것인 방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 아민염이 불순한 클라불란산의 유기용매 용액과 아민을 접촉시켜 수득한 것인 방법.
- 제 5 항에 있어서, 불순한 클라불란산의 유기용매 용액이 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액을 유기용매로 추출하여 수득한 것인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 불순한 클라불란산의 산성화된 수용액이 발효가 완료된 후 산성화된 발효배지 또는 발효중에 일부 수획되고 산성화된 발효배지로부터 수득한 것인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 불순한 클라불란산의 수용액이 산성화되기 전에 예비-농축된 것인 방법.
- 제 7 항에 있어서, 발효배지를 유기용매로 직접 추출하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 유기용매로 추출하기 전에 발효배지중에 현탁된 고체의 적어도 일부를 제거하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 클라불란산을 함유하는 발효배지가 클라불란산을 생성할 수 있는 미생물 유기체를 발효시켜 수득한 것인 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 클라불란산을 클라불란산의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는데 사용한 n-부탄올 또는 이소-부탄올이 실질적으로 물이 제거된 n-부탄올 또는 실질적으로 물이 제거된 이소-부탄올; 및 실질적으로 n-부탄올 또는 이소-부탄올이 제거된 물을 수득하기 위한 공비 증류를 통해 회수되는 방법.
- 2.0중량/중량% 내지 5.0중량/중량%이 물의 존재하에서 이소-부탄올 또는 n-부탄올을 용매로 사용함을 특징으로 하여, 클라불란산의 아민염에 C2-8 카복실산의 포타슘염을 첨가하여 화학식 Ip의 클라불란산의 포타슘염을 제조하는 방법:
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