BE858670A - Procede de preparation de d(-)alpha-aminobenzylpenicillines a faible teneur de n,n-dimethylaniline - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1>  La présente invention concerne un procédé de pré-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
synthétique et est utilisée couramment en thérapeutique. Elis peut aussi être employée dans les infections provoquées par des micro-organismes gram-positifs ou gram-négatifs.

  
Son D(-)-isomère s'est révélé plus actif, à plusieurs

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Modification in Drug Design - Modification moléculaire dans la conception des médicaments ( R.F. Gould, éditeur : American

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Des procédés de préparation de cet antibiotique ont été décrias dans plusieurs brevets (parmi ceux-ci : brevets espagnols n0340.131 et 372.825; brevets n[deg.] 2.029.195 et 2.255.846 de la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
n[deg.] 1.199.346; brevets n[deg.] 3.140.282 et 3.649.625 des Etats-Unis d'Amérique; brevet français n[deg.] 2.081.060); ainsi que dans la littérature technique (F.P.Doyle et autres, J. Chem. Soc.,1440,
1962; P. Brunn et autres, Antimicrob.Agents Chemotherap., 1962,
323, 1963). En général, le procédé de préparation consiste en une acylation de l'acide 6-aminopénicillinique avec une (D(-)aphénylglycine carboxy-activée où N est protégé. Ensuite, le

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ainsi formée est éliminé par hydrolyse ou hydrogénolyse.

  
L'acide 6-aminopénicillinique, utilisé dans la synthèse,peut être silylé dans le groupe carboxylique. Cette silylation peut être réalisée en utilisant du triméthylchloro-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
réactif, dans un milieu se composant de solvants organiques chlorés tels que du chloroforme ou du dichlorométhane. Ensuite, par acylation de l'acide 6-aminopénicillinique silylé avec le t

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un milieu se composant de solvants et de réactifs utilisés pour la réaction dont, parmi ceux-ci la N,N-diméthylaniline

  
 <EMI ID=9.1> 

  
N-substituée sont des produits toxiques exerçant des effets carcinogéniques (T.M.Markosyan, Gig.Sanit., 34, 7(3) 1969;

  
 <EMI ID=10.1> 

  
notamment la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine (brevet

  
n[deg.] 2.501.216 de la République fédérale d'Allemagne). En particulier, la présente invention est relative à un procédé de prépa-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
formules réactionnelles ci-après :

  

 <EMI ID=12.1> 
 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1>   <EMI ID=15.1> 

  
fossé. 

  
Ces recherches ont abouti à la découverte de l'acide Cet acide sulfonique

  
 <EMI ID=16.1> 

  
la transposition de Jacobsen.

  
Pour atteindre le but de la présente invention, une

  
 <EMI ID=17.1>  

  
Si la température à laquelle la décomposition du sel

  
 <EMI ID=18.1> 

  
température: 25[deg.]C).

  
Au tableau ci-après, on compare les teneurs en N,N-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
préalable. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
permet d'obtenir un composé extrêmement pur.

  
L'invention est décrite en détail ci-après à l'aide

  
 <EMI ID=23.1> 

  
rés comme limitatifs.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
50 g d'acide 6-aminopénicillique (6-APA) sont mis en

  
 <EMI ID=25.1>  /

  
pendant 30 minutes.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
charbon actif sont ajoutés à la phase aqueuse, puis celle-ci est filtrée en utilisant un auxiliaire de filtration, après

  
 <EMI ID=27.1> 

  
aliquote: le titre est de 94,6% et la teneur en N,N-diméthylaniline est de 1350 ppm). Ensuite, 200 ml de méthylisobutylcétone, refroidis au préalable à 5-10[deg.]C, sont ajoutés à la solution. Le pH est réglé à 0,8 et une solution préalablement

  
 <EMI ID=28.1> 

  
de 15 minutes. Le mélange est agité pendant 15 minutes et laissé au repos pendant une heure, tout en agitant occasionnellement. Les cristaux sont filtrés et lavés à l'eau froide.

  
 <EMI ID=29.1>  

  
 <EMI ID=30.1> 

  
tion au pH 4,8 par addition de triéthylamine et on la laisse cristalliser pendant trois heures. Les cristaux ainsi obtenus sont recueillis par aspiration et lavés avec un mélange froid eau-acétone. Après séchage sous vide, on obtient 79 g (rende-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
(Pureté: 98,8%; N,N-diméthylaniline: moins de 5 ppm; eau:
14,1%) (Karl Fischer).

EXEMPLE III

  
50 g de 3,7-diterbutylnaphtalène-l,5-disulfonate de

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Le mé lange est chauffé au reflux pendant 20 minutes.

  
La suspension résultante est filtrée après refroidissement et les cristaux sont lavés avec un mélange isopropanol-eau 4/1 (2 x 25 ml). Après séchage sous vide, on obtient

  
 <EMI ID=33.1> 

  
moins de 5 ppm) .

EXEMPLE IV

  
 <EMI ID=34.1>   <EMI ID=35.1> 

  
se cristalliser* pendant deux heures. Le précipité est filtré par aspiration et lavé avec un mélange eau-acétone. Apres séchage sous vide, on obtient 27,5 g (rendement 75%) de trihydrate

  
 <EMI ID=36.1> 

  
iodométrique; N,N-diméthylaniline : moins de 5 ppm; eau : 13,6%).
(Karl Fischer).

EXEMPLE V

  
 <EMI ID=37.1> 

  
est ajouté immédiatement pour régler le pH à 0;8. Le mélange est agité jusqu'à dissolution complète, tout en maintenant la température entre 0 et 5[deg.]C. 

  
A la solution ainsi obtenue, on ajoute, en l'espace de 15 minutes, 22 g d'acide 3,7-diterbutylnaphtalène-l,5-di-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de l'ordre de 0,7 à 0,8. L'agitation est poursuivie pendant 15 autres minutes, puis la suspension est laissée au repos pendant une heure, en agitant occasionnellement. Le précipité est filtré et lavé à l'eau distillée (2 x 30 ml). Les cristaux sont dissous dans 800 ml d'un mélange acétone-eau (1/1) refroidi au préalable à 10[deg.]C. On règle la solution au pH 4,8 avec de la triéthylamine et on la laisse cristalliser pendant trois heures. Le précipité est filtré, lavé avec un mélange froid eau-acétone et sécha sous

  
 <EMI ID=39.1> 

  
nobenzylpénicilline d'une pureté de 98,9% et dont la teneur en eau est de 14,3% et la teneur en N,N-dimêthylaniline inférieure à 5 pp&#65533;. 

EXEMPLE VI

  
L'exemple V est répété en utilisant 40,35 g de  <EMI ID=40.1> 

  
de mélanges réactionnels résultant de la condensation d'un acide 6-aminopénicillique, dont le groupe carboxy est protégé,

  
et d'un chlorhydrate de chlorure de D(-)a-phénylglycyle, en présence de N ,N-diméthylaniline. caractérisé en ce qu'il con-siste: <EMI ID=41.1>  d) à isoler la D(-)a-aminobenzylpénicilline avec une faible teneur en N,N-diméthylaniline.

Claims (1)

1. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé <EMI ID=42.1>

   hydrate de D(-)a-aminobenzylpénicilline d'une faible teneur

   en N,N-diméthylaniline.

   3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérise <EMI ID=43.1>