CH633556A5 - Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. - Google Patents

Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. Download PDF

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CH633556A5
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dihydro
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oxonicotinyl
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Theodore Herbert Haskell
Leonard Doub
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Warner Lambert Co
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Description

r. La présente invention concerne des composés thérapeuti-, T 2 25 quement actifs ayant les formules co
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et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lesquelles R méthoxy, à condition que lorsque R4 est le groupe 1-pyridyle, le est l'hydrogène ou un groupe méthyle ; Rj est l'hydrogène, un groupe C02H devienne CO- 2.
groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur hydroxy- Les composés préférés sont ceux dans lesquels R est l'hydro-lé, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe gène, R! et R2 sont des groupes alcoyles courts hydroxylés. alcoyle inférieur hydroxylée, le groupe pyridyle ou le groupe 60
di(aicoyle inférieur)amino (alcoyle inférieur) ; RiR2N pris en- Les composés que l'on préfère davantage sont ceux dans semble représentent un des groupes 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridi- lesquels R est l'hydrogène, Rj et R2 sont des groupes hydroxy-nyle, ou hydroxyméthyl-l-pipéridinyle ; R3 est un groupe phé- éthyle, R3 est le p-hydroxyphényle et le groupe R! R2 NS02 est nyle, 4-hydroxyphényle, 2-thiényle ou cyclohexa-l,4-dién-l- en position para. Le terme «alcoyle inférieur» représente une yle; R4 est l'hydrogène, le groupe acétoxy ou un groupe hétéro- 65 chaîne hydrocarbonée contenant 1 à 6 atomes de carbone, telle cyclique soufré dans lequel la partie hétérocyclique est un grou- que méthyle, éthyle, cyclopropyle, etc.
pe thiadiazolyle, triazolyle ou tétrazolyle éventuellement mé- Conformément à l'invention, les composés de type amide thylé, ou le groupe 1-pyridyle et R5 est l'hydrogène ou le groupe déjà cités, ayant pour formules
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ou du sel de l'acide, du dérivé silylé (de préférence disilylé) ou d'un complexe (de préférence celui avec le diméthylsulfoxyde) de ce composé, où R3 et R4 sont tels qu'ils ont été définis antérieurement, avec un dérivé réactif d'un acide l,2-dihydro-2-oxonicotinique ayant pour formule c02h
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ou son sel d'addition avec un acide, où R, Rt et R2 ont les significations sus-mentionnées.
Quelques exemples de dérivés réactifs de l'acide 6-[(amino-sulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique appropriés à la réaction sont les halogénures d'acide (surtout le chlorure d'acide), l'imidazolide, les anhydrides mixtes (surtout ceux formés à partir d'un chloroformiate d'alcoyle tel que le chlorofor-miate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle), et les esters réactifs tels que l'ester du pentachlorophénol et l'ester du N-hy-droxysuccinimide.
Les réactifs sont normalement employés en quantités approximativement équimolaires, bien qu'un excès de l'un des deux 25 (composé du type acide oxonicotinique ou composé du type acide aminé) puisse être employé si on le désire. La réaction peut être effectuée dans l'un quelconque de nombreux solvants inertes. Quand on utilise un dérivé silylé pour la réaction, le solvant doit être anhydre et peut consister en amides tertiaires 30 (tels que le N,N-diméthylacétamide, le diméthylformamide et la N-méthyl-2-pyrrolidinone), en éthers (tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le 1,2-dimethoxyéthane) et en leurs mélanges. En plus de chacun de ces solvants, lorsqu'on emploie les composés du type pénicilline et du type céphalosporine sous leur 35 forme d'acide libre ou de sel, des solutions aqueuses peuvent être employées pour l'acylation avec un halogénure d'acide ou un anhydride mixte dans les conditions normales de la réaction de Schotten-Baumann. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques. Des températures comprises entre 40 — 30° et +30 °C sont communément utilisées avec des temps de réaction allant de quelques heures à un jour ou davantage. Le produit peut être isolé par tout moyen convenable sous forme d'acide libre ou de sel par ajustement correct du pH.
Les dérivés réactifs des composés du type acide 6-[(amino-45 sulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique et leurs sels d'addition avec des acides dont on a besoin comme matière de départ dans les procédés déjà cités peuvent être préparés selon une variété de méthodes.
50
Un acide 6-[(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinique peut être converti en son chlorure d'acide en employant du chlorure de thionyle, en son anhydride mixte en utilisant du chloroformiate d'éthyle, en son ester pentachloro-55 phénylique par estérification avec le pentachlorophénol et en son imidazolide en faisant réagir l'acide avec le l,l'-carbonyldi-imidazole.
Les matières de départ de type acide aminé silylé peuvent être préparées en faisant réagir un acide aminé de formules
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ou un de ses sels, où R3, R4 et R5 sont tels qu'ils ont été définis antérieurement, sous forme anhydre avec soit un, soit deux équivalents d'un chlorure de tri(alcoyle court)silyle en présence de triéthylamine. Les agents de silylation préférés sont le chlorure de triméthylsilyle et le diméthyldichlorosilane. Lorsque deux équivalents d'agent de silylation sont utilisés, les groupes amine et carboxyle sont tous deux silylés. Lorsqu'un équivalent est utilisé, seul le groupe carboxyle est silylé. Les produits mono- et disilylés sont tous deux pleinement réactifs avec les acides activés. Le produit disilylé est préféré au produit monosi-lylé comme matière de départ. Après acylation, les groupes silylé sont facilement éliminés par traitement avec de l'eau.
Selon l'invention également, les composés faisant l'objet de cette invention peuvent être produits par réaction d'un acide aminé libre de formules s y ^3
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pour la réaction, le solvant doit être anhydre et peut consister en amides tertiaires (tels que le N,N-diméthylacétamide, le dimé-thylformamide, et la N-méthyl-2-pyrrolidinone), en éthers (tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyétha-5 ne), en hydrocarbures chlorés (tels que le chloroforme et le dichlorométhane) et en leurs mélanges. En plus de chacun de ces solvants, l'acide 6-aminopénicillanique et l'acide 7-amino-3-R4CH2ceph-3-em-4-carboxylique peuvent être mis en réaction avec un chlorure d'acide ou un anhydride mixte, sous leur forme 10 d'acide libre ou de sel en solution aqueuse dans les conditions normales de la réaction de Schotten-Baumann. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques. Des températures comprises entre — 30° et + 30 °C sont communément employées, avec des temps de réaction allant de quelques heures à 15 un jour ou davantage. Le produit peut être isolé par tout moyen convenable sous forme d'acide libre ou de sel par ajustement correct du pH.
Les dérivés réactifs des N-[6[(aminosulfonyl)phényl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]glycine substituées en position 2 ou 20 leurs sels d'addition avec un acide, dont on a besoin comme matière de départ dans les procédés déjà cités peuvent être préparés par les méthodes exposées plus en détails dans ce qui suit.
Les composés du type des N-[6-[(aminosulfonyl)phényI]-25 l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]glycines substituées en position 2 peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé réactif correspondant de l'acide 6-[(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique, tel que le chlorure d'acide, avec l'ester trimé-thylsilylique de la D-N-(triméthylsilyl)glycine substituée en po-30 sition 2, en présence de triéthylamine, et en effectuant ensuite une hydrolyse.
Les matières de départ de type acide aminé silylé peuvent être préparés en faisant réagir un composé anhydre de formules
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ou d'un sel de l'acide correspondant ou d'un de ses dérivés silylés, avec un dérivé réactif de la D-N-[6-[(aminosulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]glycine substituée en position 2 ayant pour formule
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ou un de ses sels d'addition avec un acide, où R, Rl5 R2, R3, R4 et R5 ont les significations sus-mentionnées.
Quelques exemples de dérivés réactifs de la D-N-(l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyl)glycine substituée en position 2 convenant à la réaction sont constitués par les chlorures d'acide, l'imidazo-lide, les anhydrides mixtes (surtout ceux formés à partir d'un chloroformiate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle), et les esters réactifs tels que l'ester du pentachlorophénol et l'ester du N-hydroxysuccinimide. Comme la racémisation est plus probable avec l'halogénure d'acide, on préfère en général les autres formes. Les réactifs sont normalement employés en quantités approximativement équi-molaires, bien qu'un excès de l'un des deux (composé du type acide oxonicotinique ou composé du type acide aminé) puisse être utilisé si on le désire.
La réaction peut être effectuée dans l'un quelconque de nombreux solvants inertes. Quand on utilise un dérivé silylé
avec un hexa-alcoyldisilazane. L'agent de silylation préféré est l'hexaméthyldisilazane. Seul le groupe carboxyle est silylé dans les conditions employées (par exemple, deux heures sous reflux dans le dichlorométhane). Après acylation, le groupe silylé est ss facilement éliminé par traitement avec de l'eau.
Les acides libres faisant l'objet de l'invention forment des sels de type carboxylate avec une variété de bases inorganiques et organiques. Des sels de type carboxylate pharmaceutiquement acceptables sont formés par réaction des acides libres avec 60 des bases telles que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le 2-éthylhexanoate, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le 2-éthyl-hexanoate de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'éthylamine, la 2-hydroxyéthylamine, et la procaïne. Les sels de type carb-65 oxylate préférés sont les sels de métaux alcalins. Les sels de type carboxylate sont convertis en acides libres par acidification. Les acides libres et leurs sels de type carboxylate diffèrent habituellement quelque peu en ce qui concerne leur solubilité, mais sont
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6
généralement par ailleurs équivalents pour l'objet de l'invention. De plus, certains des composés selon l'invention peuvent exister sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, dans le cas où R2 est un groupe pyridyle ou di(alcoyle court)amino(al-coyle court). Des sels pharmaceutiquement acceptables sont formés par réaction de la base libre d'un sel de type carboxylate avec l'un quelconque d'un grand nombre d'acides inorganiques ou organiques, dont les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, benzoïque, citrique, maléique, malique, tartrique, succinique, gluconique, ascorbique, sulfami-que, pamoïque, méthanesulfonique, benzènesulfonique, et acides apparentés.
Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent exister sous forme anhydre aussi bien que sous forme solvatée, dont la forme hydratée. En général, les formes hydratées et solvatées avec un solvant pharmaceutiquement acceptable sont équivalentes aux formes anhydre ou non-solvatée pour l'objet de l'invention.
Les composés faisant l'objet de l'invention sont des composés chimiques nouveaux qui sont utilisés comme agents phar-macologiques et particulièrement comme agents antibactériens à large spectre. Ils sont actifs in vitro sur des cultures de bactéries à gram positif et à gram négatif. L'activité des composés est illustrée par les résultats présentés dans le tableau pour certains des composés préférés. Les composés présentés dans le tableau sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène et ils sont sous la forme de leur sel de sodium.
Ainsi, les composés faisant l'objet de l'invention et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont très utiles comme antibiotiques à large spectre chez les mammifères lorsqu'ils sont administrés par dose comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg par kg de poids corporel par jour. Un régime préféré, qui donnerait des résultats optimaux, serait dosé entre environ 10 mg et environ 50 mg par kg de poids corporel par jour, et on emploie donc des unités de dosage telles qu'un total compris entre environ 700 mg et environ 3500 mg de composé actif pour un sujet pesant environ 70 kg, soit administré sur une période de 24 heures, sous forme d'une composition pharmaceutique appropriée.
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Bien que les composés faisant l'objet de l'invention puissent être administrés par voie orale sous forme de pastilles, capsules, 50 sirops, etc., la voie d'administration préférée est la voie parenté-raie pour le traitement des infections systématisées.
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TABLEAU D'ACTIVITE
(suite)
Concentration inhibitrice minimale, ng/ml, vs.
Klebsiella
Serratia
Enterobacter
Pseudomonas
Ri r2
R3
r 4
r5
Posi
Noyau pneumoniae marcescens cloacae aeruginosa
tion
(b)
mgh-1 ou -2
imm-5
imm-11 ou -50
28 ou CB-CS
(a)
(c)
c2h5
c2h3
c6h5
E
P
1,6
(D
12,5
1,6
(11)
0,8
(CB-CS)
hoch2ch2
hoch2ch2
c6h5
-
-
E
P
1,6
(D
100
3,1
(11)
3,1
ch3
ch3
2-(HO)C6H4
-
-
E
P
6,3
(2)
100
6,3
1,6
(28)
hoch2ch2
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—
-
E
P
6,3
(2)
100
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1
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-
-
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3,1
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(28)
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—
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200
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6,3
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H
2-(HO)C6H4
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P
3,1
(2)
-
1,6
(11)
0,8
(28)
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H
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6,3
(1)
200
6,3
(11)
25
(28)
hoch2ch2
hoch2ch2
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(11)
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(2)
200
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(11)
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ch,
c6h5
c6h5
ch n n
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hoch2ch2 c6h5
ch ch3co2 h n—n
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H
0,4 (2)
3,1
0,8
25 200
0,8 (11)
6,3
3,1
6,3 (28) 6,3 (cb-cs) 12,5
(a) Indique la position du groupe R1R2NS02 sur le noyau phényle.
(b) Noyau indique si les groupes sont sur un noyau pénicilline (P) ou sur un noyau céphalosporine (C).
(c) Si la souche n'est pas indiquée, la valeur de la C.I.M. s'applique aux deux.
633 556
S
Dans la présente invention, le terme «composition pharma- N-[6-[4-(méthylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-
ceutique» désigne un médicament terminé qui peut être admi- cotinyl]ampicilline est recueilli par filtration, lavé à l'eau et nistré directement ou un médicament auquel on ajoute de l'eau séché. Le solide est dissous dans 75 ml de tétrahydrofuranne et avant l'emploi de manière à former un produit convenable pour 8,5 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium
être administré. Les compositions pharmaceutiques qui doivent 5 dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. Le mélange résul-
être employées par voie parentérale sont généralement fournies tant est dilué avec 150 ml d'éther et le sel de sodium de la N-[6-
sous forme sèche et stérile, dans des flacons contenant entre [4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-
environ 50 mg et environ 1000 mg de composé actif chacun. Le ampicilline précipité est recueilli par filtration, lavé à l'éther et flacon peut aussi contenir d'autres ingrédients actifs, des tam- séché;[a] 2D = + 141° (1,02% dans le méthanol); titre iodo-
pons, des sels, etc. La matière stérile contenue dans le flacon est 10 métrique, 81,8%.
dissoute dans l'eau pour injection au moment de l'emploi. Les préparations orales devraient aussi contenir entre environ Exemple 4
50 mg et environ 1000 mg de composé actif par unité de dosage. Une suspension agitée de 5,89 g du sel de triéthylamine de
L'invention est illustrée par les exemples suivants. Fempicilline dans 100 ml de N,N-diméthylacétamide est refroi-
15 die à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 3,31 ml de chlorure de
Exemple 1 triméthylsilyle et 1,83 ml de triéthylamine. Le mélange est agité
20 g de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4- à température ambiante pendant une heure, puis refroidi à
[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxo- 0-5 °C et traité tour à tour avec 1,83 ml de triéthylamine et nicotinique sont ajoutés à un mélange agité de 25,5 g d'un com- 4,1 g de chlorure de 6-[4-(aminosulfonyl)phénylj-l,2-dihydro-
plexe amoxicilline-diméthylsulfoxyde et de 400 ml de diméthyl- 20 2-oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0,5 °C pendant 30 mi-
sulfoxyde, refroidi dans un bain de glace. Le mélange est agité à nutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mé-température ambiante pendant 4 heures et la solution résultante lange est versé dans 300 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,1
est versée dans 500 ml d'eau glacée et acidifiée à pH 2,0 avec de avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de l'acide chlorhydrique dilué. La précipité résultant de N-[6-[4- N-[6-[4-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-
[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxo- 25 tinyl]ampicilline est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
nicotinyl]amoxicilline est recueilli par filtration et lavé à fond Le solide est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 5,0 ml avec de l'eau froide. Le solide est mis en suspension dans 400 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium dans le d'eau froide et le pH est porté à 6,0 avec une solution aqueuse n-butanol sont ajoutés à la solution. Le mélange résultant est d'hydroxyde de sodium IN. La solution résultante est clarifiée dilué avec 150 ml d'éther et le sel de sodium de la N-[6-[4-
par filtration et lyophilisée pour donner le sel de sodium de la 30 (aminosuIfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyI]-ampicil-
N-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihy- line précipité est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché;
dro-2-oxonicotinyl]amoxicilline; [a] p = + 146°(l,0%dans [a] d = + 142° (1,03% dans le méthanol); titre iodométri-
le méthanol); titre iodométrique, 95,6%. que,73,9%.
Exemple 2 35 Exemple 5
Une suspension agitée de 3,97 g du sel de triéthylamine de Une suspension agitée de 4,9 g du sel de triéthylamine de l'ampicilline (Brevet U.S. no. 3 954 734) dans 60 ml de N,N- l'ampicilline dans 100 ml de N,N-diméthylacétamide est refroi-diméthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour die à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 2,75 ml de chlorure de avec 2,23 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,24 ml de tri- triméthylsilyle et 1,55 ml de triéthylamine. Le mélange est agité éthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pen- *0 à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C dant une heure, puis refroidi à 0-5 °C et traité tour à tour avec et traité tour à tour avec 1,55 ml de triéthylamine et 3,71 g de 1,24 ml de triéthylamine et 2,76 g de chlorure de 6-[3-(amino- chlorure de 6-4-(diméthylaminosuIfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-sulfonyl) phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle. Le mélange est 2-oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 30 mi-agité à 0-5 °C pendant 30 minutes, puis à température ambiante nutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mé-pendant 16 heures. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau « lange est versé dans 300 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,0 glacée et le pH est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de dilué. Le précipité résultant de N-[6-[3-(aminosulfonyl)phényl]- N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle]ampicilline est recueilli par filtra- cotinyl]ampicilline est recueilli par filtration, lavé à l'eau et tion, lavé à l'eau et séché. Le solide est mis en suspension dans séché. Le solide est dissous dans 75 ml de N,N-diméthylacét-75 ml d'eau froide et le pH est amené à 8,0 avec une solution so amide et 3,8 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. La solution résultante est sodium dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. La solution clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le sel de so- résultante est versée dans 250 ml d'acétate d'éthyle. Le sel de dium de la N-[6-[3-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxo- sodium de la N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyI)phényl]-l,2-di-nicotinyl]ampicilline; [a] ^ = +131° (0,99% dans le méth- hydro-2-oxonicotinyl]-ampicilline précipité est recueilli par fil-anol); titre iodométrique, 80,9%. 55 tration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché; [a] ^ = +152°
(1,0% dans le méthanol); titre iodométrique, 90,2%.
Exemple 3
Une suspension agitée de 7,28 g du sel de triéthylamine de Exemple 6
l'ampicilline dans 120 ml de N,N-diméthylacétamide est refroi- Une suspension agitée de 4,85 g du sel de triéthylamine de die à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 4,1 ml de chlorure de 60 l'ampicilline dans 100 ml de N,N-diméthylacétamide est refroi-triméthylsilyle et 2,26 ml de triéthylamine. Le mélange est agité die à 0-5 °C et traité tour à tour avec 1,5 ml de triéthylamine et à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C 2,75 ml de chlorure de triméthylsilyle. Le mélange est agité à et traité tour à tour avec 5,29 g de chlorure de 6-[4-(méthylami- température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C et nosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle et 2,26 ml de traité tour à tour avec 3,0 ml de triéthylamine et 4,6 g de chlor-triéthylamine. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 30 mi- 65 hydrate de chlorure de 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phényl]-nutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mé- 1,2-dihydro-2-oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C lange est versé dans 400 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,1 pendant trente minutes, puis à température ambiante pendant avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de 16 heures. Le mélange est versé dans 300 ml d'eau glacée et le
9
633 556
pH est ajusté à 3,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de N-[6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)ûhényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicilline est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le solide est dissous dans 100 ml de N,N-diméthylacétamide et 2,5 ml d'une solution à 50% de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. La solution résultante est versée dans 300 ml d'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de la N-[6-[4-(3-pyridylaminosulfo-nyl)phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicilline précipité est recueilli, lavé à l'acétate d'éthyl et séché ; [a] ^ =+110° (1,04% dans le méthanol) ; titre iodométrique, 67 %.
Exemple 7
En substituant 4,6 g de chlorhydrate du chlorure de 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinyle au chlorhydrate du chlorure de 6-[4-(3-pyridylaminosuIfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle de l'exemple 6, on obtient le sel de sodium de la N-[6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicilline; [a] q = +174° (1,02% dans le méthanol) ; titre iodométrique, 75,7%.
Exemple 8
Une suspension agitée de 5,17 g du sel de triéthylamine de l'ampicilline dans 100 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidi à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 2,91 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,61 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C et traité tour â tour avec 1,61 ml de triéthylamine et 4,22 g de chlorure de 6-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant trente minutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est versé dans 300 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de N-6-[4-(l-pyrrolidinyIsulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinyl]ampicilline est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché. Le solide est dissous dans 100 ml de N,N-diméthylacét-amide et 3,7 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. La solution résultante est versée dans 300 ml d'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de la N-[6-[4-(l-pyrrolidinyIsulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyl]ampicilline est recueilli, lavé à l'acétate d'éthyle et séché ; [a] q = +147° (1,02% dans le méthanol); titre iodométrique, 90,2%.
Exemple 10
Une suspension agitée de 7,7 g sel de triéthylamine de l'ampicilline dans 200 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 4,35 ml de chlorure de trimé-s thylsilyle et 2,4 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C et traité tour à tour avec 2,4 ml de triéthylamine et 6,3 g de chlorure de 6-[4-(diéthylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant trente io minutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est versé dans 500 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de N-[6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-tinyl]ampicilline est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et 15 séché. Le solide est dissous dans 100 ml de N,N-diméthylacét-amide et 5,0 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. La solution résultante est versée dans 400 ml d'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de la N-[6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phényI]-l,2-dihy-20 dro-2-oxonicotinyl]ampicilline précipité est recueilli, lavé à l'acétate d'éthyle et séché; [a] ^ = +150° (1,0% dans le méthanol) ; titre iodométrique, 92,2%.
Exemple 9
Une suspension agitée de 6,2 g du sel de triéthylamine de l'ampicilline dans 150 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 3,5 ml de chlorure de triméthylsilyle et 2,0 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, pui refroidi à 0-5 °C et traité tour à tour avec 2,0 ml de triéthylamine et 5,26 g de chlorure de 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant trente minutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est versé dans 400 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de N-[6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-tinyljampicilline est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché. Le solide est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et 4,5 ml d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol sont ajoutés à la solution. La solution résultante est diluée avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Le sel de sodium de la N-[6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyl]ampicille précipité est recueilli par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché; [a] q = +124° (1,02%
dans le méthanol) ; titre iodométrique, 82,8 %.
Exemple 11
25 Une suspension agitée de 28,1 g du sel de triéthylamine de l'ampicilline dans 500 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 15,8 m de chlorure de triméthylsilyle et 8,72 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C 30 et traité avec 30 g de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[bis-(2-hydroxyéthyl)-aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant trente minutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est versé dans 1 litre d'eau glacée et le pH 35 est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de N-[6-[4-]bis-(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicilline est recueilli par filtration et bien lavé à l'eau froide. Le solide est mis en suspension dans 400 ml d'eau froide et le pH est amené à 7,5 avec une 40 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La solution résultante est clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le sel de sodium de la N-[6-[4-[bis-(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]-phényI]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicilline; [a] ^ = +148° (1,0% dans le méthanol) ; titre iodométrique, 94,9%.
45
Exemple 12
Une suspension agitée de 13,2 g d'un complexe amoxicil-line-diméthylsulfoxyde dans 200 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 7,5 g d'imidazo-50 lide de 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle et 2,7 ml de triéthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 6 heures, puis clarifiée par filtration et versée dans 500 ml d'eau glacée acidifiée avec 20 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique. Le pH du mélange est 55 ajusté à 3,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité résultant de N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-di-hydro-2-oxonicotinyle]amoxicilline est recueilli par filtration et bien lavé à l'eau. Le solide est mis en suspension dans 350 ml d'eau froide et le pH est amené à 6,7 avec une solution aqueuse 60 d'hydroxyde de sodium IN. La solution résultante est clarifiée par filtration et lyophilisée, pour donner le sel de sodium de la N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinyl]amoxicilline ; [a] ^ = +180° (1,0% dans le mélange 75 % diméthylformamide/pyridine) ; titre iodométrique, 86%.
65
Exemple 13
Une suspension agitée de 3,73 g du sel de triéthylamine de l'ampicilline dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie
633 556 10
à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 2,1 ml de chlorure de trimé- Exemple 16
thylsilyle et 1,16 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à Une solution agitée de 5,73 g d'un complexe amoxicilline-
température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C et diméthylsulfoxyde dans 80 ml de N,N-diméthylacétamide est traité avec 3,61 g d'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 3,97 ml de triéthyl-6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2- s amine et 4,0 g de chlorhydrate de chlorure de 6-[4-[(2-dimé-oxonicotinique. Le mélange est agité â 0-5 °C pendant 30 mi- thylaminoéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-nutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mé- tinyle. Le mélange est agité à 0—5 °C pendant 30 minutes, puis à lange est versé dans 200 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,0 la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de filtré pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et le filtrat N-[6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro- io est versé dans 300 ml d'acétate d'éthyle. Le solide précipité est 2-oxonicotinyl]ampicilline est recueilli par filtration et bien lavé recueilli par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché. Le so-avec de l'eau. Le solide est mis en suspension dans 75 ml d'eau lide est mis en suspension dans 75 ml d'eau froide et le pH est froide et le pH est amené à 7,5 avec une solution aqueuse d'hy- amené à 8,4 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium droxyde de sodium IN. La solution résultante est clarifiée par IN. La solution résultante est clarifiée par filtration et lyophili-filtration et lyophilisée pour donner le sel de sodium. Ce sel de is sée pour donner le sel de sodium de la N-[6-[4-[(2-diméthylami-sodium est dissous dans 50 ml de méthanol froid. La solution est noéthyl)amino-sulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyI]~ diluée avec une quantité suffisante de 2-propanol pour précipi- amoxicilline ; [a] ^ = +123° (1,03 % dans le mélange 75 % ter le sel de sodium, qui est recueilli par filtration puis dissous diméthylformamide/pyridine) ; titre iodométrique, 71,8%.
dans 80 ml d'eau froide. La solution aqueuse est lyophilisée pour donner le sel de sodium purifié de la N-]6-]4-[(2-hydr- 20 Exemple 17
oxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinyl]- Une suspension agitée de 2,02 g d'hémihydrate de céphalo-
ampicilline; [a] ^ = +157° (1,03% dans le méthanol); titre glycine dans 50 ml deN,N-diméthylacétamide est refroidie à iodométrique, 95,1 %. 0-5 °C traitée tour à tour avec 1,7 ml de triéthylamine et
1,54 ml de chlorure de triméthylsilyle. Le mélange est agité à 25 température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C et Exemple 14 traité tour à tour avec 0,68 ml de triéthylamine et 1,59 g de
Une suspension agitée de 3,4 g du sel de triéthylamine de chlorure de 6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-l'ampicilline dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie oxonicotinyle. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 30 mi-à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 1,91 ml de chlorure de nutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mé-
triméthylsilyle et 1,05 ml de triéthylamine. Le mélange est agité 30 lange est versé dans 200 ml d'eau glacée et le pH est ajusté à 2,1 à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à 0-5 °C avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de et traité avec 3,7 g de l'ester 2,5-oxo-l-pyrrolidinylique de l'a- N-[6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-cide 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinyl)sulfonyl]phényl]-l,2- tinyl]-céphaloglycine est recueilli par filtration, bien lavé avec dihydro-2-oxonicotinique. Le mélange est agité à 0-5 °C pen- de l'eau et séché. Le solide est mis en suspension dans 100 ml dant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 16 35 d'un mélange 50% tétrahydrofuranne/diméthylformamide, et le heures. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau glacée et le pH mélange obtenu est traité avec 5,0 ml d'une solution à 50% de est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol. La solution rérésultant de N-[6-[4-[(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinyl)sulfonyl] sultante est versée dans 200 ml d'éther et le sel de sodium de la phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicilline est recueilli par N-[6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonico-filtration et bien lavé avec de l'eau. Le solide est mis en suspen- 40 tinyljcéphaloglycine précipité et recueilli par filtration, lavé à sion dans 75 ml d'eau froide et le pH est amené à 7,5 avec une l'éther et séché; [a] ^ = +69° (1,02% dans le méthanol); la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La solution résul- Chromatographie indique une pureté de 94%.
tante est clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le sel de sodium de la N-[6-[4-[(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinyl)sul- Exemple 18
fonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicilline; [a] ^ 45 En substituant 2,3 g de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique = +140° (1,01 % dans le méthanol) ; titre iodométrique, de l'acide 6-[4-[bis (2-hydroxyméthyl) aminosulfonyl ]phényl]-
93,2%. l,2-dihydro-2-oxonicotinique au chlorure de 6-[4-(méthylami-
nosulfonyl) phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle de l'exemple 17, on obtient la N-[6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl 50 ]phényl ]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinyl ]céphaloglycine. Ce solide Exemple 15 est mis en suspension dans 50 ml d'eau froide et le pH est amené
Une suspension agitée de 4,31 g du sel de triéthylamine de à 7,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La l'ampicilline dans 60 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie solution est clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 2,67 ml de triéthylamine et sel de sodium de la N-[6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl 4,03 g de chlorhydrate de chlorure de 6-[4-[(2-diméthylaminoé- 55 jphényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]céphaloglycine; [a] ^ thyl)-aminosulfonyl]phényl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyle. Le = + 70° ; la Chromatographie indique une pureté de 99 %. mélange est agité à 0-5 °C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est filtré et le Exemple 19 filtrat est versé dans un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et Une suspension agitée de 2,2 g de 7-a-méthoxycéphalogly-150 ml d'éther. Le solide précipité est recueilli par filtration, eo cine (brevet britannique no. 1 348 984) dans 30 ml de N,N-lavé à l'éther et séché. Le solide est mis en suspension dans diméthylacétamide est refroidie à 0—5 °C et traitée tour à tour 75 ml d'eau froide et le pH est amené à 7,8 avec une solution avec 1,05 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,2 ml de triéthyl-aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La solution résultante est amine. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 10 minutes, puis clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le sel de so- traité tour à tour avec 1,4 g chlorure de 6-[4-(diméthylamino-dium de la N-[6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]- 65 sulfonyl) phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle et 0,56 ml de phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicilline; [a] ^ = triéthylamine. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5 °C, +121° (1,02% dans le mélange 50% méthanol/tampon phos- filtré et le filtrat est traité avec 5,0 ml d'une solution à 50% de phate pH 7) ; titre iodométrique 69,9%. 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol. La solution ré
11 633 556
sultante est diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité Exemple 23
de sel de sodium de la N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl] En substituant 15,2 g d'hémihydrate d'épicilline au com-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl ]-7-a-méthoxycéphaloglycine est plexe amoxicilline-diméthylsulfoxyde de l'exemple 1, on obtient recueilli par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché ; [a] ^ le sel de sodium de la N-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)-amino-suI-= +42,5° (0,99% dans un tampon phosphate à pH7) ; la chro- 5 fonyl ]phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl ]-épicilline. matographie indique une pureté de 85,5 %.
Exemple 24
Exemple 20 En substituant 1,79 g de monohydrate de céphalexine à
Une solution agitée de 5,2 g du sel de sodium de l'acide 3-[[ l'hémihydrate de céphaloglycine de l'exemple 17, on obtient le (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio]méthyl ]-7- (D-a-amino- io sel de sodium de la N-[6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfo-a-phénylacétamido) -3-céphem-4-carboxylique (brevet U.S. nyl ]-phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl ]céphalexine. no. 3 954 734) dans 60 ml de N,N-méthylacétamide est refroidie à 0-5 °C et traitée tour à tour avec 3,04 g de chlorure de Exemple 25
6-[4- (diméthylaminosulfonyl) phényl ]-1,2-dihydro-2-oxonico- En substituant une quantité équivalente de sel de sodium de tinyle et 1,37 ml de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 15 l'acide 3-[[ (hétérocyclique) thio ]-m éthyl ]-7- (D- a-amino-3 heures à 0-5 °C puis versé dans 200 ml d'eau glacée. Le pH a-phénylacétamido) -3-céphem -4-carboxylique approprié [J. est ajusté à 3,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité Antibiotics, 29,65-80 (1976)] au sel de sodium de l'acide 3-[[ résultant d'acide 3-[[ (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio ]mé- (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio ] méthyl ]-7-(D-a-ami-thyl]-7-[D-a-[6-[4- (diméthylaminosulfonyl) phényl ]-l,2-di- no- a-phénylacétamido) -3-céphem-4-carboxylique de l'exem-hydro-2- oxocinotinamido ]-a-phénylacétamido-3- céphem-4- 20 pie 22, les produits suivants sont obtenus:
carboxylique est recueilli par filtration et bien lavé avec de l'eau. a) se' de sodium de l'acide 3-[[ (l,2,3-triazol-5-yl) thio ]mé-Le solide est mis en suspension dans 400 ml d'eau glacée et le thyl ]-7-[D-a-[6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl ]phé-pH est amené à 8,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de nyl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-phénylacétamido ]-3-sodium IN. La solution est clarifiée par filtration et lyophilisée céphem-4-carboxylique.
pour donner le sel de sodium de l'acide 3-[[ (5-méthyl-l,3,4- 25 b) sel de sodium de l'acide 3-[[ (l,2,3-triazol-5-yl) thio ]mé-thiadiazol-2-yl) thio ]méthyl ]-7-[D-a-[6-[4- (diméthylamino- thyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl ]phé-sulfonyl) phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamide ]-a-phényl- nyl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a- (4-hydroxyphényl) acétamido]-3-céphem-4-carboxylique; [a] q = —36° acétamido]-3-céphem-4-carboxylique.
(1,0% dans le méthanol) ; la Chromatographie indique une pu- c)se' de sodium de l'acide 3-[[ (l-méthyl-l,2,3-4-tétrazol-
reté de 78%. 30 5-yl) -thio ]méthyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (2-hydroxyéthyl) ami nosulfonyl ]-iihényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido- a-phé-Exemple 21 nylacétamido ]-3-céphem -4-carboxylique.
En substituant 1,7 g de chlorure de 6-[4- (diméthylamino- d) sel de sodium de l'acide 3-[[ (l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-
sulfonyl) phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle au chlorure de 5-yl) -thio jméthyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (hydroxyéthyl) amino-6-[4-(méthylaminosulfonyl) phényl ]-1,2-dihydro-2-oxonicoti- 35 sulfonyl ]-phényl ]-l ,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-(4-hy-nyle de l'exemple 17, on obtient le sel de sodium de la N-[6-[4- droxyphényl) -acétamido ]-3-céphem-4-carboxylique. diméthylaminosulfonyl) phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl] e) sel de sodium de l'acide 3-[[(l-méthyl-l,2,3-triazoI-5-yl)-
-céphaloglycine; [a ] 2D3 = +71° (1,04% dans le mélange 75% thio ]méthyl ]-7-[D-<x-[6-[4-[ bis (hydroxyéthyl) aminosulfonyl diméthylfomamide/pyridine) ; la Chromatographie indique une ]-phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-phénylacétami-puretéde90%. 40 do ]-3-céphem-4-carboxylique.
f) sel de sodium de l'acide 3-[[ (4-méthyl-l,2,3-triazol-5-yl) -thio ]-méthyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (hydroxyéthyl) aminosulfo-Exemple 22 nyl ]-phényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-phénylacét-
Une solution agitée de 5,2 g du sel de sodium de l'acide 3-[[ amido ]-3-céphem-4-carboxylique. (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio ]méthyl ]-7-(D-a-amino- 45 g) sel de sodium de l'acide 3-[[ (5-méthyl-4,l,2-triazol-3-yl) a-phényl-acétamido) -3-céphem-4-carboxylique dans 70 ml de thio ]méthyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (2-hydroxyéthyl) aminosul-N,N-diméthylacétamide est refroidie à 0,5 °C et traitée avec fonyl Jphényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-phényl-4,8 g de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[bis acétamido ]-3-eéphem-4-arboxylique.
(2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl Jphényl ]-l,2-dihydro-l-oxoni- h) sel de sodium de l'acide 3-[[ (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-cotinique. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 2,5 heures, 50 2-yl) -thio Jméthyl ]-7-[D-a-[6-[4-[ bis (hydroxyéthyl) amino-puis à température ambiante pendant 16 heures. La solution sulfonyl ]-phényl J-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-(4-résultante est versée dans 250 ml d'acétate d'éthyle et le solide hydroxyphényl) -acétamido J-3-céphem-4-carboxylique. précipité est recueilli par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et séché. Le solide est dissous dans 200 ml d'eau glacée et le pH est Exemple 26
ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité 55 Une solution agitée de 4,55 g de D-N-[6-[4 -diméthylami-résultant d'acide 3-[[ (5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thio Jmé- nosulfonyl Jphényl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl ]-2-phénylgly-thyl J-7-[D-a-[6-[4-[ bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonylj phé- cine dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide est refroidie à nyl ]-l,2-dihydro-2-oxonicotamido ]-a-phénylacétamido J-3- 0-5 °C et traitée tour à tour avec 1,4 ml de triéthylamine et céphem-4-carboxylique est recueilli par filtration et bien lavé 0,96 ml de chloroformiate d'éthyle. Le mélange est agité pen-avec de l'eau froide. Le solide est mis en suspension dans 500 ml 60 dant 15 minutes à 0-5 °C, puis traité avec 25 ml d'une solution d'eau froide et le pH amené à 7,7 avec une solution aqueuse 0,44 M d'ester triméthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillani-d'hydroxyde de sodium IN. La solution résultante est clarifiée que [Glombitza, Ann. 673,166 (1964)]. Le mélange est agité à par filtration et lyophilisée pour donner le sel de sodium de 0-5 °C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 2
l'acide 3-[[ (5-méthyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yl) -thiojméthyl ]-7- heures. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau glacée et le pH [D-a- [6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl ] -phényl] - 65 est ajusté à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité l,2-dihydro-2-oxonicotinamido ]-a-phénylacétamido ]-3-cé- résultant de N-[6-[4- (diméthylaminosulfonyl) phényl]-l,2-di-phem-4-carboxylique ; [a ] ^ = — 8° (1 % dans le méthanol) ; hydro-2-oxonicotinyl jampicilline est recueilli par filtration et la Chromatographie indique une pureté de 77 %. bien lavé avec de l'eau froide. Le solide est mis en suspension
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dans 200 ml d'eau froide et le pH est amené à 7,5 avec une biante pendant 16 heures, puis refroidi, et le précipité est resolution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La solution résul- cueilli par filtration. Le solide (qui s'est révélé être le dérivé tante est clarifiée par filtration et lyophilisée pour donner le sel N-méthyliminé de la cétosulfonamide) est dissous dans 300 ml de sodium de la N-[6-[4- (diméthylaminosulfonyl) phényl ]-l,2- d'acide chlorhydrique à 6% et la solution est chauffée à 80-dihydro-2-oxonicotinyl Jampicilline ; [a] ^ = +152° (1 % s 90 °C pendant 30 minutes, puis refroidie. Le précipité résultant dans le méthanol). de 4-acétyl-N-méthylbenzènesulfonamide est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux ; P.F. 107-109 °C.
Exemple 27
En substituant 20 g de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique c) 4.acétylbenzènesulfonamide de l'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl] phényl]-l,2- w Le cWorure de 4.acétyibenzènesulfonyle humide provenant dihydro-l-methyl-2-oxomcotimque aux 20 g d ester 2 5-dioxo- de 50 de 3_acétyibenzènesulfonate de sodium est ajouté par
1-pyrrolidinylique de 1 acide 6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino- partieS) avec agitation; à 500 ml d'ammoniaque concentrée. Le
Sulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxomcotimque de 1 exemple 1, mé,ange est agité à température ambiante pendant 16 heures,
on obtient le sel de sodium die la N-[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl) js refrojdi5 et je précipité de 4-acétylbenzènesulfonamide est aminosulfonyl]phenyl]-l,2-dihydro-l-methyl-2-oxonicotinyl] 15 recueiUi par mtiation et recristaiIisé dans je système éthanol amoxicilline. aqueux/acétone, P.F. 177—179 °C.
Exemple 28 d) 4-acétyl-N,N-diméthylbenzènesulfonamide
En substituant 14,2 g chlorure de 6-[4-(diméthylaminosul- a partir du chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide fonyl)phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxonicotinyle aux 20 g 20 proVenant de 200 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium, et de 1 ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de 1 acide 6-[4-[bis(2- d'un litre d'une solution aqueuse à 20% de diméthylamine, en hydroxyéthyl)aminosulfonyl)phényl-l,2-dihydroxy-2-oxonico- suivant le procédé de c) ci-dessus, on obtient le 4-acétyl-N,N-tinique de 1 exemple 1, on obtient le sel de sodium de la N-[6-4- diméthylbenzènesulfonamide, P.F. 97—99 °C après recristallis-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxo- ation dans réthanol aqueUx.
nicotinyl]amoxicilline. 25
e) 4-acétyl-N(3-pyridyl) benzènesulfonamide Produits de départ et intermédiaires a une solution de 23,7 g de 3-aminopyridine dans 400 ml de pyridine, on ajoute 55 g de chlorure de 4-acétylbenzènsulfo-
A. Complexe amoxicilline-diméthylsulfoxyde nyje et ja solution résultante est agitée à température ambiante Cinquante grammes de trihydrate d amoxicilline sont 30 pendant 24 heures. La solution est versée dans 11 d'eau et le ajoutés par parties, avec agitation, à 375 ml de diméthylsulf- mélange est refroidi à 0-5 °C. Le précipité de 4-acétyl-N(3-oxyde. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 pyridyl)benzènesulfonamide est recueilli par filtration, lavé à heures, puis dilué avec 75 ml de chlorure de méthylène et refroi- Feau et séché p p 182_i83 °C après recristallisation dans l'é-di à 0-5 °C. Le produit solide est recueilli par filtration, lavé au thanol.
chlorure de méthylène et séché. L'analyse indique 3 moles de 35
diméthylsulfoxyde et 0,5 mole d'eau par mole d'amoxicilline ; 4-acétyl-N-(2-pyridyl)benzènesulfonamide poids molaire d après la formule: 609. Une solution de 13,4 g de 2-aminopyridine dans 300 ml de pyridine est traitée avec 31,0 g de chlorure de 4-acétylbenzène-
B. Chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle sulfonyle, et la solution est agitée à température ambiante pen-
Une suspension de 100 g de 4-acétylbenzènesulfonate de 40 dant g heures. La solution est versée dans 11 d'eau froide et le sodium dans 225 ml de diméthylformamide est traitée avec précipité résultant de 4-acétyl-N(2-pyridyI)-benzènesulfon-
31 ml de chlorure de thionyle et le mélange est agité à tempéra- amide est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché; P.F. 201-ture ambiante pendant 5 minutes, puis versé dans 11 d eau gla- 202 °C après recristallisation dans le méthanol.
cée. Le précipité résultant de chlorure de 4-acétylbenzènesulfo-
nyl est recueilli par filtration et lavé à 1 eau glacée. Le produit 45 ^ 2-(4-acétylbenzènesulfonyl)-pyrrolidine encore humide peut être utilisé tel quel sans purification supplé- Une solution de 50Q ml de pyrrolidine aqueuse à 50 % est mentaire. Cependant, si on désire le purifier, on peut procéder traitée par parties avec 30,0 g chlorure de 4-acétylbenzènesulfo-
ainsi : le produit est dissous dans le chlorure de méthylène et la nyie et la solution est agitée à température ambiante pendant 1
solution est séchée et évaporée sous pression réduite. Le chlo- heure. Le mélange résultant est refroidi à 0-5 °C et le précipité
rure de sulfonyl résiduel est recristallisé dans un mélange ben- so de 1 -(4-acétylbenzènesulfonyle)pyrrolidine est recueilli par fil-
zène/hexane, P.F. 83-85 C. tration, lavé à l'eau et séché; P.F. 138-139 °C après recristallisation dans le méthanol aqueux et dans le 2-propanol.
C. 4-acétylbenzènesulfonamides a) 4-acétyl-N,N-bis (2-hydroxyéthyl) benzènesulfonamide h) l-(4-acétylbenzènesulfonyl)pipéridine
Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant ss Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant de 300 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté par de 100 g 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté à une parties à une solution bien agitée et refroidie de 500 ml de bis solution agitée de 500 ml de pipéridine aqueuse à 50%. Le (2-hydroxyéthyl) amine dans 750 ml d'eau. Le mélange est agité mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures,
à température ambiante pendant 16 heures, refroidi à 0-5 °C et puis refroidi et le précipité de l-(4-acétylbenzènesulfonyl)-pi-
le précipité de 4-acétyl-N,N-bis (2-hydroxyéthyl) benzènesul- 60 péridine est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché ; P.F.
fonamide est recueilli par filtration et recristallisé dans l'eau, 113-114 °C après recristallisation dans le 2-propanol. P.F. 87,5-89,5 °C.
i) 4-acétyl-N, N-diéthylbenzènesulfonamide b) 4-acétyl-N-méthylbenzènesulfonamide Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle provenant de
Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant 65100 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté à une de 50 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté par solution agitée de 500 ml de diéthylamine aqueuse à 50%. Le parties, avec agitation, à 500 ml d'une solution aqueuse froide à mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures,
40 % de méthylamine. Le mélange est agité à température am- puis refroidi, et le précipité de 4-acétyl-N,N-diéthylbenzènesul-
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fonamide est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché ; P.F. 2-oxonicotinonitrile ; P.F. 271-271 °C (déc.) après digestion 78-79 °C après recristallisation dans le 2-propanol. avec de l'acétate d'éthyle.
j) 4-acétyl-N-(2-hydroxyéthyl)benzènesulfonamide c) 6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti-
Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant 5 nonitrile de 100 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté à A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(méthylami-
une solution agitée de 500 ml de 2-hydroxyéthylamine aqueuse nosulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 1 litre d'eau (préparé à à 50%. La mélange est agité à température ambiante pendant partir de 25,3 g de méthylate de sodium dans 500 ml de tétrahy-16 heures, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique et refroidi drofuranne, 38,2 ml de formiate d'éthyle, et une solution de à 0-5 °C. Le précipité de 4-acétyl'n-(2-hydroxyéthyl)benzène- 10 45,4 g de 4-acétyl-N-méthylbenzènesulfonamide dans 700 ml Sulfonamide est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché ; P.F. de tétrahydrofuranne) et de 26,8 g de cyanoacétamide, on ob-119-121 °C après recristallisation dans l'eau. tient le 6-[4-(methylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-
nicotinonitrile; P.F. 282-286 °C (déc.) après recristallisation k) l-(4-acétylbenzènesulfonyl)-3-pipéridineméthanol dans le diméthylformamide aqueux.
Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant 15 de 100 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté à d) 6-[4- (aminosulfonyl)phényl]-l,2-dïhydro-2-oxonicotinonitril une solution de 114 g de 3-pipéridineméthanol dans 900 ml A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(amino-sulfo-
d'eau. Le mélange est agité à tempéraure ambiante pendant 16 nyl)benzoylacétaldéhyde dans 1,5 litre d'eau (préparé à partir heures, refroidi et le précipité de l-(4-acétylbenzènesulfonyl)- de 28,6 g de méthylate de sodium dans 500 ml de tétrahydrofu-3-pipéridineméthanol est recueilli par filtration, lavé à l'eau et 20 ranne, 43 ml de formiate d'éthyle et une solution de 48 g de séché ; P.F. 104-106 °C après recristallisation dans l'éthanol 4-acétylbenzènesulfonamide dans 1 litre de tétrahydrofuranne) aqueux. et de 30,2 g de cyanoacétamide, on obtient le 6-[4-(aminosulfo-
nyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinonitrile; P.F. 267-268 °C l) 4-acétyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)benzènesulfonamide (déc.) après digestion avec de l'acétate d'éthyle chaud.
Le chlorure de 4-acétylbenzènesulfonyle humide provenant 25 de 100 g de 4-acétylbenzènesulfonate de sodium est ajouté à e) 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-une solution de 83 g de N,N-diméthyléthylènediamine dans cotinonitrile
730 ml d'eau. Le mélange est agité à température ambiante A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(diméthylami-
pendant 16 heures, puis refroidi et le précipité de 4-acétyl-N-(2- nosulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 2 litres d'eau (préparé à diméthylaminoéthyl)benzènesulfonamide est recueilli par filtra- 30 partir de 36,1 g de méthylate de sodium dans 500 ml de tétrahy-tion, lavé à l'eau et séché ; P.F. 87-89 °C après recristallisation drofuranne, 49,5 g de formiate d'éthyle, et une solution de dans le système 2-propanol/hexane. 137,8 g de 4-acétyl-N,N-diméthylbenzène Sulfonamide dans 1,4
litres de tétrahydrofuranne) et de 76,6 g de cyanoacétamide, on D. 6-(phénylsubstitué)-!,2-dihydro-2-oxonicotinonitriles obtient le 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-
35 oxonicotinonitrile; P.F. 263-267 °C (déc.) après recristallisa-
a) 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihy- tion dans le diméthylformamide aqueux.
dro-2-oxonicotìnonitrile
Une suspension agitée de 117,7 g de méthylate de sodium f) 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-dans 1 litre de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote est cotinonitrile refroidie à 0-5 °C et traitée avec 178 ml de formiate d'éthyle. 40 A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(3-pyridyl-Le mélange froid est alors traité goutte à goutte, avec agitation, aminosulfonyl) benzoylacétaldéhyde dans 1 litre d'eau (préparé avec une solution de 190,1 g de 4-acétyl-N,N-bis(2-hydroxy- à partir de 17,3 g de méthylate de sodium dans 300 ml de tétra-éthyl) benzènesulfonamide dans 1,75 litre de tétrahydrofu- hydrofuranne, 26 ml de formiate d'éthyle et une solution de ranne, puis agité à température ambiante pendant 16 heures. Le 42 g de 4-acétyl-N-(3-pyridyl) benzènesulfonamide dans 1 litre mélange est dilué avec 500 ml d'éther et le précipité résultant de 45 de tétrahydrofuranne) et de 19,2 g de cyanoacétamide, on ob-sel de sodium du 4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]benzoyl- tient le 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-acétaldéhyde est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché. oxonicotinonitrile ; P.F. 237-239 °C après digestion dans le mé-Une solution de ce sel de sodium dans 2,5 litres d'eau est ame- thanol chaud et dans l'acétat d'éthyle chaud.
née à pH 9 avec de l'acide acétique et 84 g de cyanoacétamide sont ajoutés. La solution est chauffée à 90 °C pendant 6 heures, 50 g) 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-puis abandonnée à température ambiante pendant 16 heures. cotinonitrile
Le mélange est acidifié à pH 6 avec de l'acide acétique et refroi- A partir d'une solution du sel de sodium de 4-(2-pyridylami-di à 0-5 °C. Le précipité résultant de 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl) nosulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 400 ml d'eau (préparé à aminosulfonyl]-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinonitrile est re- partir de 7,85 g de méthylate de sodium dans 400 ml de tétrahy-cueillipar filtration, lavé à l'eau et séché; P.F. 226-228 °C après 55 drofuranne, 11,8 ml de formiate d'éthyle et une solution de recristallisation dans le système méthanol aqueux/diméthyl- 19,0 g de 4-acétyl-N-(2-pyridyl)benzènesulfonamide dans formamide. 400 ml de tétrahydrofuranne) et de 8,75 g de cyanoacétamide,
D'une manière semblable, on prépare les nitriles suivants: on obtient le 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl) phényl]-l,2-dihy-
dro-2-oxonicotinonitrile; P.F. 254-255 °C après recristallisa-
b) 6-[3-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinoni- eo tion dans le système éthanol aqueux/diméthylformamide.
trile
A partir d'une solution du sel de sodium du 3-(aminosulfo- h) 6-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonico-nyl)-benzoylacétaldéhyde dans 1 litre d'eau (préparé à partir de tinonitrile
20,5 g de méthylte de sodium dans 500 ml de tétrahydrofu- A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(l-pyrrolidi-
ranne, 31 ml de formiate d'éthyle et d'une solution de 34,0 g de 65 nylsulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 400 ml d'eau (préparé à 3-acétylbenzènesulfonamide [J. prakt. Chem., 22,192 (1963)] partir de 3,82 g de méthylate de sodium dans 200 ml de tétrahy-dans 500 ml de tétrahydrofuranne) et de 21,8 g de cyanoacét- drofuranne, 5,8 ml de formiate d'éthyle et une solution de amide, on obtient le 6-[3-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro- 16,3 g de l-(4-acétylbenzènesulfonyl)pyrrolidine dans 200 ml
633 556 14
de tétrahydrofuranne) et de 8,2 g cyanoacétamide, on obtient le n) 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihy-6-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)phényl] l,2-dihydro-2-oxonicoti- dro-l-méthyl-2-oxonicotinonitrile nonitrile; P.F. 298-301 °C (déc.) après recristallisation dans le Une suspension agitée de 117,7 g de méthylate de sodium diméthylformamide aqueux. dans 1 litre de tétrahydrofuranne sous azote est refroidi dans la
5 glace et traitée avec 178 ml de formiate d'éthyle. Le mélange i) 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti- froid est traité goutte à goutte avec agitation avec une solution nonitrile de 190,1 g de 4-acétyl-N,N-bis(2-hydroxyéthyl)benzènesulfon-
A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(l-pipéridi- amide dans 1,75 litre de tétrahydrofuranne, puis agité à tempé-nylsulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 400 ml d'eau (préparé à rature ambiante pendant 16 heures. Le mélange est dilué avec partir de 8,9 g de méthylate de sodium dans 300 ml de tétrahy- io 500 ml d'éther et le précipité résultant de sel de sodium du drofuranne, 13,4 ml de formiate d'éthyle, et une solution de 4-[bis(2-hydroxyéthyl)-aminosulfonyl]benzoylacétaldéhyde est 40,0 g de l-(4-acétylbenzènesulfonyl)pipéridine dans 400 ml de recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché. Une solution de ce tétrahydrofuranne) et de 18,9 g de cyanoacétamide, on obtient sel de sodium dans 2,5 litres d'eau est amenée à pH9 avec de le 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti- l'acide acétique et 98 g de N-méthyl-cyanoacétamide sont nonitrile ; P.F. 312-314 °C après recristallisation dans le sys- is ajoutés. La solution est chauffée à 90 °C pendant 6 heures, puis tèrne méthanoldiméthylformamide. abandonnée à température ambiante pendant 16 heures. Le mé
lange est acidifié à pH6 avec de l'acide acétique et refroidi â j) 6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phényl)-l,2-dihydro-2-oxonicoti- 0-5 °C. Le précipité résultant de 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)ami-nonitrile nosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxonicotinonitrile
A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(diéthylami- 20 est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Une recristallisa-nosulfonyl)benzoylacètaldéhyde dans 500 ml d'eau (préparé à tion dans le système diméthylformamide/eau donne le produit partir de 9,34 g de méthylate de sodium dans 300 ml de tétrahy- pur.
drofuranne, 14,1 ml de formiate d'éthyle, et une solution de
40.0 g de 4-acétyl-N,N-diéthylbenzènesulfonamide dans 300 ml q) 6.[(4.diméthyiaminosuifonyi)phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-de tétrahydrofuranne) et de 19,7 g de cyanoacétamide, on ob- 25 2 oxonicotinonitrile tient le 6-[4-(diéthyl^ A partir d>une solution du sel de sodium du 4-(diméthyIami-
mcotmomtrile; P.F. 232-234 C après recnstalhsation dans le nosulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 2 litres d'eau (préparé à diméthylformamide aqueux. partir de 361 g d£ méthyIate de sodium dans 500 ml de tétrahy_
,, „ „ , , ,, . ,, „ , , , „ drofuranne, 49,5 g de formiate d'éthyle et une solution de k) 6-[4-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]phenyl]-l,2-dihydro-2- 30 g de 4.acétyl.N)N.diméthylbenzènesulfonamide dans lj4
oxonicotinomtri e litre de tétrahydrofuranne) et de 89,3 g de N-méthylcyanoacét-
A partir d une solution du sel de sodium du 4-[(2-hydroxy- amidC) on obtient le 6-[(4-diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-ethyl)ammosulfonyl benzoylacetaldehyde dans 500 ml d eau dihydro-l-méthyl-2-oxonicotinonitrile. Une recristallisation (prepare a partir de 41 3 g de methylte de sodium dans 400 ml dans ème diméthylformamide/eau donne le produit pur. de tétrahydrofuranne, 56,6 g de formiate d ethyle, et une solu- 35 tion de 56,5 g de 4-acétyl-N-(2-hydroxyéthyl)benzènesulfona-
mide dans 700 ml de tétrahydrofuranne) et de 29,7 g de E. Acides 6-(phénylsubstitué)-l,2-dihydro-2-oxonicotiniques cyanoacétamide, on obtient le 6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosul-
fonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinonitrile; P.F. 283- a) Acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phény]-l,2-
286 °C après recristallisation dans le système méthanol-dimé- 40 dihydro-2-oxonicotinique thylformamide. Un mélange de 80 g de 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosul-
fonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinonitrile et de 2,4 litres l) 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-di- d'hydroxyde de sodium à 5 % en solution aqueuse est chauffé hydro-2-oxonicotinonitrile sous reflux dans un récipient en acier inoxydable pendant 40
A partir d'une solution du sel de sodium du 4-(3-hydroxy- 45 heures. La solution résultante est refroidie et acidifiée avec de méthyl-l-pipéridinylsulfonyl)benzoylacétaldéhyde dans 1 litre l'acide chlorhydrique. Le précipité d'acide 6-[4-[bis(2-hydroxy-d'eau (préparé à partir de 26,6 g de méthylate de sodium dans éthyl)-aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique est 250 ml de tétrahydrofuranne, 36,5 g de formiate d'éthyle et une recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché ; P.F. 252-254 °C solution de 66,5 g de l-(4-acétylbenzènesulfonyl)-3-pipéridine- après recristallisation dans le système méthanol aqueux/dimé-méthanol dans 600 ml de tétrahydrofuranne) et de 28,2 g de 50 thylformamide.
cyanoacétamide, on obtient le 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéri- D'une manière semblable, les acides suivants sont préparés dinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinonitrile ; P.F. par hydrolyse de sodium à 5%, suivie de l'acidification du mé-269-272 °C après recristallisation dans le diméthylformamide lange réactionnel.
aqueux.
55 b) Acide 6-[3-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti-nique m) 6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-di- P.F. 298-300 °C (déc.) recristallisé dans le diméthyl-form-hydro-2-oxonicotinonitrile amide aqueux.
A partir d'une solution de sel de sodium du 4-[(2-diméthyl-aminoéthyl)aminosulfonyl]benzoylacétaldéhyde dans 1 litre so c) Acide 6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-d'eau (préparé à partir de 23,7 g de méthylate de sodium dans oxonicotinique
240 ml de tétrahydrofuranne, 32,5 g de formiate d'éthyle et une P.F. 278-280 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylform-solution de 53,9 g de 4-acétyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)ben- amide aqueux.
zènesulfonamide dans 540 ml de tétrahydrofuranne) et de
25.1 g de cyanoacétamide, on obtient le 6-[4-[(2-diméthyl- 65 d) Acide 6-[4-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti-aminoéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotino- nique nitrile; P.F. 269-272 °C (déc.) après recristallisation dans le P.F. 290-291 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylform-
système diméthylformamide/2-propanol. amide aqueux.
15
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e) Acide 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique
P.F. 275-277 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylformamide aqueux.
f) Acide 6-[4~(3-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2~ oxonicotinique
Le produit est précipité à pH 4,4 avec de l'acide acétique ; P.F. 278-279 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylformamide aqueux.
g) Acide 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phényï]-l,2-dïhydro-2-oxonicotinique
Le produit est précipité à pH 4,3 avec de l'acide acétique ; P.F. 282-283 °C (déc.) recristallisé dans un mélange eau-étha-noldiméthylformamide.
h) Acide 6-[4-(pyrrolidinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinique
P.F. 292—294 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylformamide aqueux.
i) Acide 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique
P.F. 300-302 °C (déc.) recristallisé dans un mélange étha-noldiméthylformamide.
j) Acide 6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique
P.F. 228-229 °C, recristallisé dans le système 2-propanol/ diméthylformamide.
k) Acide 6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-di-hydro-2-oxonicotinique
P.F. 290-295 °C (déc.) recristallisé dans le diméthylformamide aqueux.
I) Acide 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinique
P.F. 300-304 °C, recristallisé dans le mélange éthanoldimé-thylformamide.
m) Acide 6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique
Le produit est précipité à pH 4,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué; P.F. 277-278 °C (déc.) recristallisé dans le mélange éthanol-diméthylformamide.
n) Acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]-phényl]-l,2-dihydro-1 -méthyl-2-oxonicotìnique o) Acide 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phênyl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxonicotinique
F. Chlorure de 6-(phénylsubstitué)-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle a) Chlorure de 6-[3-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle
Une suspension agitée de 2,6 g d'acide 6-[3-(aminosulfo-nyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 130 ml de tétrahydrofuranne est traitée avec 1,24 ml de triéthylamine.
Après quelques minutes, la solution résultante est traitée avec 1,12 ml de chlorure de triméthylsilyle et agitée 1 heure à température ambiante. La solution est alors traitée avec 1,28 ml de chlorure de thionyle et agitée pendant 2 heures à température ambiante. La solution résultante est diluée avec 200 ml d'hexane et le précipité de chlorure de 6-[3-(aminosulfonyl)-
phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle est recueilli par filtration, lavé à l'hexane et séché. Le chlorure d'acide est utilisé tel quel sans purification ultérieure.
b) Chlorure de 6-[4-(méthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyle
A partir de 5,0 g d'acide 6-[4-(méthylaminosulfonyl)phé-ny]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 250 ml de tétrahydrofuranne, 2,26 ml de triéthylamine, 2,05 ml de chlorure de triméthylsilyle et 2,33 ml de chlorure de thionyle, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorure de 6-[4-(méthylami-nosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
c) Chlorure de 6-[4-(aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinyle
Une suspension de 4,0 g d'acide 6-[4-(aminosulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 120 ml de chlorure de thionyle est traitée avec 1 ml de diméthylformamide et agitée à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est dilué avec 200 ml d'hexane et le précipité de chlorure de 6-[4-(ami-nosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle est recueilli, lavé à l'hexane et séché. Le chlorure d'acide est utilisé tel quel sans purification ultérieure.
d) Chlorure de 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyle
A partir de 3,5 g d'acide 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 120 ml de chlorure de méthylène, 1,55 ml de triéthylamine, 1,4 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,6 ml chlorure de thionyle, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorure de 6-[4-(diméthyl-aminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
e) Chlorhydrate de chlorure de 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle
A partir de 4,0 g d'acide 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 150 ml de chlorure de méthylène, 1,55 ml de triéthylamine, 1,4 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,6 ml de chlorure de thionyle, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorhydrate de chlorure de 6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinyle.
f) Chlorhydrate de chlorure de 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle
A partir de 7,0 g d'acide 6-[4-(2-pyridylaminosuIfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 200 ml de chlorure de thionyle et 1,5 ml de diméthylformamide, en suivant le procédé de c) ci-dessus, on obtient le chlorhydrate de chlorure de 6-[4-(2-pyridylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
g) Chlorure de 6-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyle
A partir de 4,4 g d'acide 6-[4-(l-pyrrolidinylsulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 150 ml de chlorure de méthylène, 1,6 ml de triéthylamine, 1,45 ml de chlorure de triméthylsilyle et 1,7 ml de chlorure de thionyle, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorure de 6-[4-(l-pyrro-îidinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
h) Chlorure de 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyle
A partir de 5,0 g d'acide 6-[4-(l-pipéridinylsulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 150 ml de chlorure de méthylène, 2,0 ml de triéthylamine, 1,75 ml de chlorure de triméthylsilyle et 2,0 ml de chlorure de thionyle, suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorure de 6-[4-(l-pipéridi-nylsulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
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i) Chlorure de 6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle
A partir de 6,0 g d'acide 6-[4-(diéthylaminosulfonyl)phé-nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 175 ml de chlorure de méthylène, 2,4 ml de triéthylamine, 2,2 ml de chlorure de triméthylsilyle et 2,S ml de chlorure de thionyle, suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient le chlorure de 6-[4-(diéthylami-nosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle.
j) Chlorhydrate de chlorure de 6-[4-[(2-diméthylamino éthyl)-amino-sulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle
Une suspension de 3,5 g d'acide 6-[4-[(2-diméthylamino-éthyl)-aminosulfonyl]phényl] -1,2-dihydro-1 -oxonicotique dans 175 ml de chlorure de thionyle est agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est dilué avec 300 ml d'hexane et le précipité de chlorhydrate de chlorure de 6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinyle est recueilli par filtration, lavé à l'hexane et séché. Le chlorure d'acide est utilisé tel quel sans purification ultérieure.
k) Chlorure de 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihy-dro-1 -méthyl-2-oxonicotinyle
En utilisant le procédé de la partie F a) mais en employant l'acide 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l ,2-dihydro-l -méthyl-2-oxonicotinique à la place de l'acide 6-[3-(aminosulfo-nyl)phényl]l,2-dihydro-2-oxonicotinique, on obtient le composé sus-nommé.
c) Ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-(3-hydr-oxyméthyl-l-pipéridinylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinique
A partir de 5,0 g d'acide 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéridi-5nylsulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotiniquedans 130 ml de diméthylformamide, et 2,89 g de N,N'-dicycIohexylcarbodi-imide dans 10 ml de diméthylformamide, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-(3-hydroxyméthyl-l-pipéridinylsulfonyl)phé-ionyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique; P.F. 201-204 °C.
d) Ester 2,5-dioxo-l -pyrrolidinique de l'acide 6-[4-[bis(2-hy-droéthyl)-aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxo-
15 nicotinique
Une solution de 4,43 g d'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxonicotinique et 1,34 g de N-hydroxysuccinimide dans 60 ml de diméthylformamide fut refroidie dans la glace et traitée goutte à goutte 20 avec une solution de 2,56 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de diméthylformamide. La solution fut abandonnée à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange fut refroidi et laN,N'-dicyclohexylurée éliminée par filtration. Une addition de 180 ml d'isopropanol au filtrat provoqua la précipi-25 tation de l'ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-l-mé-thyl-2-oxonicotinique, qui fut recueilli par filtration.
G. Esters 2,5-dioxo-l-pyrrolidinyliques d'acides l,2-dihydro-2-oxonicotiniques 30
a) Ester 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyméthyl)-amimosulfonyl]phény]-l,2-dihydro-2-oxonico-tinique
Une solution de 45 g d'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)- 35 aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique et de 14,0 g de N-hydroxysuccinimide dans 450 ml de diméthylformamide est refroidie à 0-5 °C et traitée goutte à goutte, avec agitation, avec une solution de 26,8 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide dans 30 ml de diméthylformamide. Le mélange est « agité pendant 16 heures à température ambiante, puis refroidi et filtré pour éliminer le sous-produit N,N'-dicyclohexylurée. Le filtrat est dilué avec 1,5 litre de 2-propanol de le précipité résultant d'ester 2,5-dioxo-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l ,2-dihydro-2-oxonicoti- 45 nique est recueilli par filtration, lavé au 2-propanol froid et séché; P.F. 213-215 °C.
b) Exter 2,5-dioxo-l-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicoti- so nique
A partir de 3,8 g d'acide 6-[4-[(2-hydroxyéthyl)aminosulfo-nyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique et de 1,34 g de N-hydroxysuccinimide dans 60 ml de diméthylformamide, et de 2,56 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de diméthyl- 55 formamide, en suivant le procédé de a) ci-dessus, on obtient l'ester 2,5-dioxo-pyrrolidinylique de l'acide 6-[4-[(2-hydroxy-éthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique; P.F. 203,5-205 °C.
H. 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phênyl]-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinyl-imidazolide
Une suspension agitée de 4,0 g d'acide 6-[4-(diméthylami-nosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinique dans 32 ml de N,N-diméthylacétamide est traitée avec 2,82 g de 1,1-carbo-nyl-diimidazole. Le mélange est agité à 60 °C pendant 1 heure, refroidi et dilué avec 100 ml d'éther. Le précipité de 6-[4-dimé-thylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl-imida-zolide est recueilli par filtration, lavé à l'éther et séché.
1 D-N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-phénylglycine
Un mélange de 16,6 g de D-(-)-2-phénylglycine, 30 ml de chlorure de triméthylsilyle et 35 ml de triéthylamine dans 1 litre de dichlorométhane est agité pendant 1 heure à température ambiante. La solution résultante d'ester triméthylsilylique de la D-N-(triméthylsilyl)-2-phénylglycine est refroidie à 0-5 °C, et on y ajoute par parties, avec agitation, 34 g de chlorure de 6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle, suivis de 13,9 ml de triéthylamine. Le mélange est agité à 0-5 °C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est versé dans 1 litre d'eau glacée et le pH est ajusté â 8,1 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et les extraits sont mis au rebut. La solution aqueuse est alors acidifiée à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant de D-N-[6-[4-(diméthylamino-sulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-phénylglycine est recueilli par filtration, bien lavé à l'eau et séché.
C

Claims (15)

    633 556
  1. '1\
    co2n
    V
    nso2
    r1n r/
    nso
  2. 2. Les composés selon la revendication 1 dans lesquels Rj et R2 sont des groupes alcoyles inférieurs hydroxylés.
    2 4
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lesquelles R est l'hydrogène ou le groupe méthyle; Ri est l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur hy-droxylé; R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur hydroxylé, un groupe pyridyle ou un groupe di(alcoyle inf érieur)-amino(alcoyl inférieur) ; RjR2N pris ensemble représentent un des groupes 1-pyrrolidinyle, 1-pi-péridinyle ou hydroxyméthyl-l-pipéridinyle ; R3 est un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 2-thi-ényle ou cyclohexa-l,4-dién-1-yle; R4 est l'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe hétéro-cyclique soufré dans lequel la partie hétérocyclique est un groupe thiadiazolyle, triazolyle ou tétrazolyle éventuellement méthylé, ou le groupe 1-pyridyle et R5 est l'hydrogène ou le groupe méthoxy, à condition que lorsque R4 est le 1-pyridyle, le groupe C02H devienne CO- 2.
    2
    REVENDICATIONS 1. Les composés thérapeutiquement actifs de formules
    \S°2
    N
    r
    0
  3. ?3
    -.c-nh-chcooh ou ses sels d'addition avec un acide, où R, Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 1.
    17. Procédé pour la production d'un composé selon la revendication 1 qui comprend la réaction d'un composé de formules h2n
    *
    \/
    chq -cho
    3
    633 556
    ou du sel de l'acide, d'un dérivé silylé ou l'un de ses complexes ou du sel de l'acide correspondant, ou du dérivé silylé avec un avec un dérivé réactif d'un acide l,2-dihydro-2-oxonicotinique dérivé réactif d'un composé de formule:
    ayant pour formule:
    3. Les composés selon la revendication 2 dans lesquels le groupe Rj R2 NS02 est en position para et R3 est le groupe p-hydroxyphényle.
  4. 4. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: N-[6-[4-[bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl] phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxiocotinyl] ampicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  5. *5
    h2n c
    \
    c02h o
    5. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel de sodium de la N-[6-[4-]bis (2-hydroxyéthyl) aminosulfonyl] phényl]-1,2- dihydro-2-oxonicotinyl] ampicilline.
  6. 6. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: N-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyl]amoxicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  7. 7. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel de sodium de la N-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]-phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicilline.
  8. 8. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)-phényl]-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinyljamoxicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  9. 9. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel de sodium de la N-[6-[4-(diméthylaminosulfonyl)phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicilIine.
  10. 10. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: N-[6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosuIfonyl]phénylJ-l,2-di-
    30 hydro-2-oxonicotinyl]amoxicilline et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  11. 11. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel de sodium de la N-[6-[4-[(2-diméthylaminoéthyl)aminosuIfo-nyl]phényl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicilline.
    35
  12. 12. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: N-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phényl]-l,2-dihy-dro-2-oxonicotinyl]céphaloglycine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    11
    c-nh-ch-c-nh' I
    r c-nh-ch-c-nh^. I
    R3
  13. 13. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel
    4o de sodium de la N-[6-[4-[ bis (2-hdroxyéthyl) aminosulfonyl]
    phényl]-l, 2-dihydro-2-oxonicotinyl] céphaloglycine.
  14. 14. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: acide 3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]méthyl]-7-[D-a-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyI]phényl]-l,2-dihy-
    45 dro-2-oxonicotinamido]-a-phényIacétamido]-3-céphem-4-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    15. Le composé selon la revendication 1 ayant pour nom: sel de sodium de l'acide 3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-méthyl]-7-[D-a-[6-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)aminosulfonyl]phé-
    50 nyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-a-phénylacétamido]-3-céphem-4-carboxylique.
    16. Procédé pour la production d'un composé selon la revendication 1 comprenant la réaction d'un composé de formules
    55
    60
    65
    o II
    chq r^-ch-c-nh nhs
    ^S\Z_
    ch_
    o R5 II
    _N
    c02h k^-ch-c-nh d I NH2
    CHgRjij
    C02H
  15. 15
    ou son sel d'addition avec un acide, où R, Rt, R2, R3, R4 et R5 ont les significations sus-mentionnées.
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