JPS635075A - ２−オキソ−１−〔〔（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−オキソ−１−（（（置換スルホニ、ル）ア
ミノ〕カルボニル〕アゼチジン類、更に詳しくは、後述
の如く、３−アシルアミノ置換基および１位に、式： ＣＮＨＳｏ；　　Ｈの活性基を有し、抗菌活性を示す新
規な２−アゼチジノン化合物（β−ラクタム化合物）お
よびその製造法に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新呪化金物は、下記式（１）で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

上記式ＣＩ）において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｒは −ＮＨ−Δ３−Ｒ４ または １１゜ −ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ、−Ｒ４ Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアンル基、Ｒ２および
Ｒ１は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル
、置換フェニルまたは４゜５．６もしくは７員複素環基
（以下、ＲＸと称す）、またはＲ２とＲ３の一方が水素
で、他方がアンド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニ
ル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ，Ｘ
、、−５−Ｘ、、 Ｘ　３　　　　　　　Ｘ　’ａ ］　　　　　　　　　　　　　１ ０Ｘ２、−０−Ｃ−Ｘ、、−５−Ｃ−Ｘ。

Ｉ Ｘ５　　　　　　　Ｘ５ もしくは　Ａ　　ＣＮＸ８Ｘ？、 Ｘｌはアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カル
ボキシル、アルコキンカルボニル、アルカノイルアミノ
、フェニルカルボニルアミン、（置換フェニル）カルボ
ニルアミノ、アルキルカルボニルオキン、フェニルスル
ホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フ
ェニル、ａｆｈフェニル、シアノ、 −Ａ−ｃ−ＮＸ８ｘ９、−５−Ｘ２、または−０−Ｘ２
、 Ｘ、はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ア
ルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）
アルカノイル、フェニルアルキル、（置換フェニル）カ
ルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ３とＸ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル
、またはＸ３とＸ４はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル、 Ｘ、はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルキルカルボニル、］Ｉ アミノカルボニル（ＮＨｚ　　Ｃ）、（置換アミノ）カ
ルボニル、またはシアノ（−Ｃ三Ｎ）、Ｘ８およびＸ７
は同一らしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フ
ェニルまたは置換フェニル、またはｘ８が水素で、Ｘ７
がアミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアル
コキシ、またはｘ８とＸ７はそれらが結合する窒素原子
と合して４，５゜６もしくは７員複素環基、 Ａは＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ７）　（Ｃｔ（ｔ
）ｍ−〇−１（ＣＨｚ）ｍ　　Ｎ　Ｈ−または＝ＣＨ３
−９−ＣＨ２−１ ｍは０．１または２、 ；Ｉ Ａ１は単結合、−ＮＨ−Ｃ−２−Ｎ）（−１また１］ は−Ｎ　ｔ−ｒ　−Ｎ　）［−Ｃ−１ Ａ、は単結合、−ＮＨ−１−Ｃ）（２−ＣＨ２−！１）
ｌ−１：１ または−Ｃ−Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈ−１ Ａ３は−（Ｃ１−Ｉ、）ｐ−１ＮＨＣＮＨ−１○ ｊ ＮＨＣＮＨＣＨｚ−１ＮＨＣＨ２−１ −Ｏ−ＣＩ−（、−１−ＣＨｔ−Ｃ−Ｎ）（−１ＣＨ２
ＣＮＨＣ１（２−１−Ｎ＝ＣＨ−ｃｏｏトｒ 覧 または−ＣＨ−１ Ａ４は−ＮＨ−１−（ＣＬ）ｐ−１（ＣＨりＹ　　Ｎ１
１−１−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−１　　ＣＮＨＮＨ−１
ＣＨ！　Ｘ または−Ｎ−１ Ａ、は−（ｃ　Ｈｔ）ｐ−１ＮＨＣＨ２−１−Ｎ＝ＣＨ
−１または−Ｃ−ＮＨ−（Ｃ，Ｈｔ）Ｑ−１Ａ、は＝Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−１−（ＣＩ［、）り−１Ｎ　Ｈを 訃 −Ｎ　Ｉ−１−（Ｃ）ｌ、）Ｔ）−１または一部）（−
ｐは０．１，２．３または４、 ｑはＯまたは１１ Ｘは水素、ハロゲン、カルボキシル、スルホ（−５Ｏ３
Ｈ）、カルバモイル、アミノスルホニル、シアノ、アル
キル、アルカノイル、またはアルコキノカルボニル、お
よび Ｘ６は水素、カルボキシルまたはカルバモイルである。

上述の記号（たとえばＡ　＋　、　Ａ　ｔ　、　Ａ　ｚ
　、　Ａ　４　、　Ａ　、および４へ。）は、多重原子
の基を表わすのに使用される。

これらの居は、本明細書で示される構造式において、そ
れらが存在している状態（すなわち左から右）で挿入さ
れる。たとえば、Ｒが で、Ａ、が−Ｎ　Ｉ−１−Ｃ−の場合、Ｒ基はであって
、 ではない。

本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いろ語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好まし
い。

「シクロアルキルＪおよび「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個らしくはそれ以上（好まし
くは１，２または３ｇ）のアンド、アミノ（−Ｎ　Ｈ２
）、ハロゲン、ヒドロキソ、カルボキシ、シアノ、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオ
キシ、アルコキシ、フェニルオキソ、（置換フェニル）
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（
置換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアル
キルスルホニル基で置換されたアルキル基を前作する。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分技鎖基の両方を前作する。炭素数
２〜１０の基が好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を前作する。

「置換フェニル」とは、１，２または３側のアミン（−
ＮＩ−１２）、ハロゲン、ヒドロキノル、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたは
カルボキシル基で置換されたフェニル基を前作す３゜ 「４．５．６もしくは７員曳素環基（Ｒｘ）ｊとは、１
個もしくはそれ以上（好ましくはｌ、２または３ｇ）の
窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非置換芳香
族および非芳谷族基を前作する。

置換基の具体例は、オキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロ
キノ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フ
ルフリリデンアミノおよび置換アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）の基である。１種の４．５．６もしくは７
貝複素環基は、ヘテロアリール基である。［へテロアリ
ール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員；夏素環
基を前作する。ヘテロアリール基の具体例は、置換およ
び非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニル
、１，２．３−トリアゾリル、ｌ。

２．４−トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリアジ
ニルおよびテトラゾリルである。非芳香族複素環基（す
なわち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、置
換および非置換のアゼデシニル、オキセタニル、チェタ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル
、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリ
ミノニル、ジヒドロチアゾリルもしくはへキサヒドロア
ゼピニルである。置換４．５．６もしくは７員複素環基
の具体例は、■−アルキルー３−アゼデシニル、２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル
−２−才キソー１−イミダゾリジニル、３−ペンリリデ
ンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ア
ルキル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フェ
ニル（または置換フェニル）−２＝オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾ
リノニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−［（アルコキシカルボニル）アミ
ノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［２−
４（アルコキシカルボニル）アミノ］エチル］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、２−才キソー１−ピロリ
ジニル、２−才キソー３−オキサシリノニル、４−ビト
ロキシ−６−メチル−２−ビリミノニル、２−才キソー
１−ヘキサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３−ピロリ
ジニル、２−才キソー３−テトラヒドロフラニル、２．
３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−ジオキソ−
１−ピベランニル、４−アルキル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル、および４−フェニル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニルである。

「置換アミノ」とは、式・−Ｎ　Ｘ　ｓＸ　ｓ　　ＣＸ
　ｓは水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェ
ニルアルキルまたは（置換フェニル）アルキル、および
Ｘ、はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキル、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキン、シア
ノ、アルコキノ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−
ＮＨ２））の基を前作する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導されろ全ての有機基を前作する。

勿論、−定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきてはない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミツベニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセフ７０スボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２年）、
１９７８年ＩＯ月１０日出版の西独国特許公開公報第２
７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベルギ
ー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の米
国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発行
の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年ＩＯ月２３
日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７４
年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照）
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるへきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロ・アルケニル、シクロへキサジェ
ニル、または置換アルキルらしくは置換アルケニル（置
換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる
置換基１個ないしそれ以上）であるコ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、
スルホアミノ塩、アジド″、ハロゲン、ヒドラツノ、ア
ルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アル
キル）チオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（Ｃ）式、 ｊ１１ Ｒｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−１Ｒｒ−ＣＨ−Ｃ−１Ｒｅ Ｏ （１］１ ’　　Ｒｒ−０−ＣＨ，−Ｃ−１Ｒｆ−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ
−またはＲｒ−Ｃ−Ｃ−で示される複素環芳香族基 ０式中、ｎは０．Ｉ、２または３、Ｒｆは窒素、酸素お
よび硫黄原子のｌ、２．３または一４ｇ（好ましくは１
または２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７
Ｈ複素環基で、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ビラノニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素ＩＩ〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
ノまたは ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ２−０−Ｃ−ＮＨ−で示さＮ　Ｈ
す れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アノル基は、Ｒｒが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−〕〕オキソー１−
ピペラノニルカルボニルコアミノコアリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ Ｒｅ で示される基のような炭素環式芳容′Ｓ、基およびＲｆ
の定義の範囲に含まれる複素環芳香ＦＡ基を０含）、ｆ
ｌｈはアルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノらしくはメルカプトから選ばれる置換基１
個ないしそれ以上で置換されたアルキル）、アリールメ
チレンアミノ：　　Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意
義）、アリールカルボ！１ ニルアミノ：　−ＮＨＣｎｇ　（Ｒｇは前記と同意義）
、まｆこはアルキルカルボニルアミノである］好ましい
［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニルコアミノコアリールアセチル基は、Ｒｈが
エチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチ
レンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒ１は水素、アルキル、
シクロアルギル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同
意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒ
ｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を含
む）、アミド、アルコキノカルボニル、フェニルメトキ
ンカルボニル、ノフェニルメトキン力ルボニル、ヒドロ
キソアルコキノポスフィニル、ジヒドロキシホスフィニ
ル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジ
アルコキンホスフイニルもしくはテトラゾリルから進ば
れる置換基１例ないしそれ以上で置換されたアルキル）
である］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
ま１コＲｉがメチル、エチル、カルボキンメチル、１−
カルボキン−１−メチルエチル、２．２．２４リフルオ
ロエヂルまたはｌ−カルボキシンクロプロピルである基
も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは ｃ で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 Ｎ１３ ＮＨ２０ ＣＨＣＨ２’ＣＮＨＣＨ３、 または で示される基である］ 好ましい（アンルアミノ）アリールアセチル基はＲノが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。

（ｇ）式： ％式％ で示される［［１３−置換−２−イキソー１−イミダゾ
リジニル２カルボニルファミノコアリールアセチル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルボニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ｃＨ−Ｒ
ｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒ＋ｎ（Ｒｍは水
素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族
基（首記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置
換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしく
はメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で
置換されたアルキル）である１ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇかフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらら本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばシンクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩、コリン塩）等が包含される
。医薬的に許容しうる塩が好ましいが、その他の塩も目
的生成物を単離したり、精製するのに有用である。

本発明化合物の幾つかは、含水溶媒から晶出または再結
晶することができる。この場合、水和水を形成しうる。

本発明は化学看論的水和物および変化量の水を含む化合
物を意図し、これらは凍結乾燥などの方法で生成するこ
とができる。

本発明のβ−ラクタム化合物（１）は、少なくとも１つ
のキラル中心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ，−Ｎ
Ｈ−）が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子）を
含有する。本発明は上述のβ−ラクタム化合物に関連す
るものであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中
心の立体化学は、天然産生ペニシリン類（ｆことえばペ
ニシリンＧ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生セフ
ァロスポリン類（たとえばセファロスポリンＣ）の７位
の炭素原子の配置と同じである。また当該β−ラクタム
化合物を含有するラセミ混合物も本発明の技術的範囲に
包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物［１］およびその医薬的に
許容しうる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家
畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（
尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤として使
用することができる。

哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１゜４〜３５０ｍ９
７に９７日、好ましくは約Ｉ４〜１００ｒｎ／ｋｇ／日
の量で投与することができる。また、本発明のβ−ラク
タム化合物を使用する場合、感染部位に対応してペニノ
リン類やセファロスポリン類を与えるのに従来より使用
されている投与型式の全てが意図される。かかる投与方
法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉投与、および
坐剤投与が包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物（１）は、式：の３−保護
アミノ−２−アゼチジノンからＴＪＪ造することができ
る。

上記式（Ｉｔ）において、および本明細書を通じてＲ６
とはアミノ保護基を前作する。これらの基はβ−ラクタ
ム分野で周知であり、特別に選定した基に制限されるも
のではない。該保護基の具体例は、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルおよびＬ−ブトキシカルボニルである
。

上記β−ラクタム（ＩＩ）を式： ％式％（） （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： の対応化合物を得゛る。反応は不活性有機溶媒（たとえ
ば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキンエタン
、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合
物）中で行うのが好ましい。脱離可能基Ｙと所望基Ｒと
の置換は、必要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミ
ン）の存在下、式；％式％（） の適当な求核試薬を用いて行うことができ、かかる置換
によって式： の対応化合物を得る。別法として、脱離可能基の置換は
、化合物（ＩＩ／）を化合物（Ｖ）の保護体と反応させ
ろことによって行うことができる。置換反応を行った後
、通常の方法で保護基を脱離して化合物（Ｖｌ）を得る
ことができる。

なお、脱離可能基を置換する操作は、化合物［■〕を必
要に応じて塩基の存在下、化合物［■］のトリメチルシ
リル誘導体：Ｒ５ｉ（ＣＨ３）３と反応させることから
成る。

化合物〔■〕およびカテコール成分を有する全反応体の
保護体としては、ヒドロキシル基を保護した化合物が包
含される。保護基の具体例は、シリル（たとえばトリメ
チルシリル）、ベンノルおよびアシル（たとえばアセチ
ル）である。シリルを用いる場合、後の脱保護は加水分
解または弗化物による開裂で行うことができる。ベンジ
ルを用いる場合、後の脱保護は水添分解で行うことがで
きろ。

アシルを用いる場合、後の脱保護は加水分解で行うこと
ができる。

化合物〔■〕を通常の方法で脱保護して、式：の対応す
る基本中間体またはその塩を得る。勿論、採用する個々
の脱保護反応は、存在する保護基Ｒ４に基づく。たとえ
ば、Ｒ７がｔ−ブトキシカルボニル保護基である場合、
化合物（Ｖｌ）を酸（たとえばギ酸またはトリフルオロ
酢酸）で処理して、脱保護を行うことができる。Ｒ５が
ベンジルオキシカルボニル保護基である場合、化合物（
ＶＩ）の接触水素添加により脱保護を行うことができる
。別法として、Ｒ６保護基を他のカテコール保護基と同
時に脱離し、その直後に上述の置換反応を行うことがで
きる。

周知のアシル化法を用いて、中間体〔■〕を対応する目
的化合物（ｒ）に変換することができる。

具体的な方法としては、化合物〔■〕とカルボン酸（Ｒ
，−０Ｈ）またはその対応カルボン酸ハライドもしくは
カルボン酸無水物との反応が含まれる。

カルボン酸との反応は、カルボジイミド（たとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド）および活性エステルを現
場で形成しうる物質（たとえばＮ　−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール）の存在下で、最ら容易に進行する。アシ
ル基（Ｒ１）が反応性官能基（たとえばアミノまたはカ
ルボキシル基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を
保護し、次いでアンル化反応を行い、最後に得られる生
成物を脱保護することが必要である。

本発明化合物（［）を製造する他の方法は、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（アシル化
法は前記と同じ）して、式： Ｏ １，１ 位に−ＣＮＨＳＯｈ　　Ｒ活性基を導入（前記操作を使
用）して、対応する目的化合物ＣＩ）を得ることができ
る。アシル側鎖Ｒ，が反応性官能基（たとえばアミノ基
）を有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次いで
１位の活性基の付加を行い、最後に得られる生成物を脱
保護することが必要である。

更に本発明化合物［１）を製造する他の合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンの使用から成る。

化合物（Ｘ）の１位に、 −Ｃ−ＮＨ−５ｏ、−Ｒ活性基を導入（前記操作を使用
）して、式： の対応化合物を得ることができる。

中間体（Ｘ［）を還元して、式： の対応中間体を得る。還元は接触水素添加（たとえばパ
ラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（
たとえば亜鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて
行うことができる。上述の如く、これらの基本中間体（
化合物〔■〕）から、通常のアシル化法を用いて、目的
化合物〔［〕を製造することができる。

別法として、３−アジド−２−アゼデジノン〔Ｘ〕を還
元して、式： の対応する３−アミノ−２−アゼデジノンとすることが
できる。還元は、接触水素添加（たとえばパラジウム／
活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（たとえば亜
鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて行うことが
できる。３−アミノ−２−アゼチジノン〔■〕を上述の
如く反応（すなわち、先ずアシル化、次いで上述の如く
処理して１位に一部−ＮＨ−ＳＱ、−Ｒ活性基を導入）
さ仕て、目的化合物（１）を得ることができる。

更にまた、Ｒ３およびＲ３かそれぞれ水素である本発明
化合物（１）を製造する合成法は、出発物質として、式
： の６−アシルアミノペニシラン酸またはその塩を利用す
る。文献に記載の適合する操作により、対応する６−ア
シルアミノペニシラン酸〔■〕から３−アシルアミノ−
２−アゼチジノンを得ることができろ（１コとえば、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　５ｐｅｃｉａｌＰ　ｕｂｌｉｃａ
ｔｉｏｎ　　Ｎｏ、　２８　、２８８頁、１９７７年、
Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｒ　　Ｐｅｎ１ｃ
ｉｌｌｉｎｓ、プリンストン・ユニバーシティ・プレス
、２５７頁およびＳ　ｙｎＬｈｅｓｉｓ、　４９１１　
、１９７７年参照）。

文献に記載の如く、６−アジルアミノペニノラン酸また
はその塩を脱硫（ラネー・ニッケルを用いて還元により
）して、式： の化合物を得ることができる。反応は還流条件下、水中
で行うことができる。

化合物（ＸＩ［Ｉ）のカルボキシル基をアセテート基で
置換した後、加水分解を行い、式。

り の対応する３−アシルアミノ−２−アゼデジノンを得る
。化合物（ＸＩ［Ｉ）を有に溶媒（たとえばアセトニト
リル）中、酢酸第二銅および四酢酸鉛て処理して、カル
ボキシル基をアセテート基と置換する。得られる化合物
の加水分解は、ホウ水素化ナトリウムの存在下炭酸カリ
ウムを用いて行うことができる。

上述の操作を用い、化合物（Ｘ［Ｖ）の１位に］Ｉ ＣＮＨｊｏ２　Ｒ活性基を導入することができ、これに
よってＲ２およびＲ３がそれぞれ水素である目的化合物
ＣＩ）が得られる。

更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物（［）を製造する上記合成法の別法は以下の手順
から成る。先ず、６−アミノペニシラン酸を脱硫し、得
られる化合物をアシル化して化合物（ＸＩＩ［）を得、
次いで上述の如く反応を進めで最初に３−アシルアミノ
−２−アゼチジノン（ＸＩＶ）、次いで目的化合物（Ｉ
）を得る。

また本発明のアゼデジノン類（１）は、式：のアミノ酸
からも製造することができる。すなイつち、先ずアミノ
基を保護する（保護基Ｒ４、たとえばｔ−ブトキシカル
ボニルで）。次いで保護されたアミノ酸のカルボキシル
基をカルボジイミドの存在下、式： ％式％（） （Ｚはアルキル、ベンジルまたはトリフェニルメチル） のアミンと反応させて、式： の化合物を得る。化合物〔Ｘ■〕のヒドロキンル基を、
メタンスルホニルクロリドまたはピリジンＳＯ３錯体な
どの試薬で脱離可能基（ＯＬ）に変換する。

式： の完全保護化合物を塩基（たとえば炭酸カリウム）で処
理して環化する。反応は還流条件下、有機溶媒または有
機溶媒／水混合物中で行うことが好ましく、これによっ
て式； リ の化合物が得られる。

別法として、最初にヒドロキシル基を脱離可能基に変換
仕ずに、化合物〔Ｘ■〕の環化を行うことができる。化
合物〔Ｘ■〕をトリフェニルホスフィンおよびノエチル
アゾジカルボキシレートで、またはトリフェニルホスフ
ィン、四塩化炭素およびトリエチルアミンで処理して、
化合物（ＸＩＸ）を得る。

化合物〔Ｘ〜１〕の化合物〔ＸＩＸ〕への変換の具体的
操作については、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　。

上Ｏ１，７０２６，１９８０年、およびＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、１７．５１６０．１９８２年に記載され
ている。

上述の化合物〔Ｘ■〕の両閉環方法によって、Ｒ７とＲ
３か同一でないとき、Ｒ７およびＲ３置換基を有する炭
素原子の立体化学の転化が起こる。

アゼチジノン〔ＸＩＸ）の１位からの保護基の脱離は、
Ｚがアルキルの場合ナトリウム還元を介して行うことが
でき、これによって式： （ＲｔとＲ３の少なくとも一方は水素）の中間体が得ら
れる。Ｚがベンジルの場合、最初に接触水素添加（たと
えばパラジウム／活性炭）で対応するＮ−ヒドロキシ化
合物を得、これを三塩化チタンで処理して、中間体（Ｉ
Ｉ）を得る３Ｚがトリエチルアミンの場合、最初にギ酸
まｆこは７０％酢酸／水で対応するＮ−ヒドロキシ化合
物を得る。

上述の操作を用いて、化合物（ＩＩ）の１位に−Ｃ−−
ＮＨＳＯ２，Ｒ活性基を導入し、得られる化合物を脱保
護およびアシル化する。

Ｒが Ａ、およびＡ、がそれぞれ単結合であろ求核試薬〔■〕
は、２−イミダゾリジノン のシリル化誘導体または非求核性強塩基によって形成し
た２−イミダゾリジノンのアニオンを、式％式％［１ の酸の適当に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護
して式： の対応化合物を得ることにより、製造することができる
。

本明細書を通じて使用する、Ａ６゛は−ＣＩ−Ｉ　＝　
ＣＨ２ Ｈ−１’　（ＣＨ２）ｌ）−１または＝ＣＨ−（ｐは０
１１．２．３または４）、すなわちＡ８°はＡ８基から
−ＮＨ（ＣＨ２）ｌ）−を除いた乙のである。反応は不
活性有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミＦ、アセト
ニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）
中で行うことができる。酸〔ＸＸ〕をジシクロへキシル
カルボジイミドまたは°ノンクロへキシルカルボジイミ
ドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール混合物で活性化
することができる。化合物（ＸＸ）の適当に保護した活
性化誘導体は、対応する酸クロリド（五塩化リン、塩化
チオニル、塩化オキサリルまたはトリフェニルホスフィ
ン／四塩化炭素などの試薬を用いて製造）または混合Ｉ
！ｉ！２無水物（ジフェニルホスホリルクロリド、塩化
ピバロイルまたはインブチルクロロホルメートなどの試
薬を用０１で製造）であってもよい。

化合物（ＸＸＪの保護体は、ヒドロキシル基が保護され
た化合物、Ｘがカルボキシルの場合該基が保護された化
合物、およびＡ６′が 含する。保護基の具体例として、ヒドロキシル基に対し
ではシリル、アセチル、ベンジルおよびメチル、カルボ
キシル基に対してはベンジル、１−ブチルおよびジフェ
ニルメチル、そしてｒミノ基に対しでは【−ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる
。化合物［ＸＸＬ）を脱保護する方法は、吏用する保護
基の種類に左右される。すなわち、加水分解でシリル基
やアセチル基を脱離し、水添分解でベンジル基やベンジ
ルオキシカルボニル基を脱離し、高温での水性臭化水素
酸または三臭化ホウ素（こよりメチル基を脱離し、およ
びトリフルオロ酸ｅ＋とよりｔ−ブトキシカルボニル基
を脱離する。

Ａ６′が−（ＣＨ２）、　−（ｐはＯまたは１）または
−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物〔ＸＸＪは、商業上入手可
能である。

記載に準じて製造することができる〔たとえば、Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍｉｅ、　９８　：　２２６頁（１
９１７年）および西独特許公開公報第２１５１５２１号
参照〕。

Ａ′６が−（ＣＨ２）、−、ｐが２．３または４である
化合物（ＸＸ）は以下の手順で製造することができる。

すなわち、酸二　　　〇　の化合物（適当４−ＣＨ に保護）を式： のヴイツテイッヒ試薬（カルボキシル基を適当に保護）
で共役結合反応させ、次いで得られるエキソ環式二重結
合を水素添加し、脱保護して式：Ｒ４（ＣＨ２）ｐ−Ｃ
−ＣＨ（Ｌ’ＧＩＩ〕（ｐは２．３または４） の化合物を得る。

Ｒが Ａ１が単結合、Ａ２が−ＮＨ−である求核試験〔■〕は
以下の手１頃で製造することができる。すなわち、化合
物（ＸＸ）の任意に保護した活性化誘導体を１−アミノ
−２−イミダゾリジノン と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

反応はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行う
ことができる。＃　［ＸＸ）は、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
４−ジメチルアミノピリジンの混合物で活性化すること
ができる。

Ｒが Ａ□が単結合、Ａ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である
求核試薬（Ｖｌは以下の手順で製造することかできる。

すなわち、化合物［ＸＸＪの任意に保護した活性化誘導
体を１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジノン Ｏ と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが で 試薬〔Ｖ〕は以下の手順で製造することがきる。

△ すなわち、式： の化合物を有機塩基の存在下、２−イミダゾリジノンの
シリル化体、非求核性強塩基で形成した２−イミダゾリ
ジノンのアニオン、または２−イミダゾリジノンと反応
させ、式： の化合物を得る。化合物（ＸＸＶＩ［Ｊを接触水素添加
して、式： ％式％］ ［ の化合物を得、これを化合物ＣＸＸ３の任意に保護した
活性化誘導体でカップリングし、脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、化合物〔ＸＸ■〕は、先ず１−クロロカル
ボニル−２−イミダゾリジノンをｔ−ブトキシカルボニ
ル保護ヒドラジンと反応させて、式：の化合物を得、化
合物［ＸＸＸＪを脱保護することにより製造することが
できる。

Ｒが −ＮＨ−Ｃ−１Ａ２　　が単結合である求核試薬（ｙ）
ハ以下の手順で製造することができる。すなわち、式： の化合物（適当に保護）をヘキサメチルジシラザンと反
応させ、式： の化合物を得る。

化合物（ＸＸＸＩＪ　　（適当に保護）は、化合物〔Ｘ
ＸＩＪのシリル化体（任意ｆこ保護）をホスゲンと反応
させることにより、製造することができる。

化合物［ＸＸＸｎＪの非シリル化誘導体は以下の手順で
製造することができる。すなわち、化合物（ＸＸＸ　Ｉ
Ｉ　Ｊのシリル基を加水開裂するか、または化合物［Ｘ
ＸＩＪの保護体をクロロスルホニルイソシアネートと反
応させた後、得られる中間体を加水分解し、保護基を開
裂しで、式： の化合物を得る。

Ｒ力５ ｎ ○ −ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ］は
以下の手順で製造することができる。すなわち、式： （Ｐｒｏｔはｔ−ブトキシカルボニルまタハペンジルオ
キシカルボニルなどのアミノ保護基であってよい） の化合物のシリルｆζ体をホスゲンと反応させて、式： の化合物を得、これをヘキサメチルシラザンと反応させ
、式： の化合物を得る。化合物Ｃｘｘｘｖｒ　３のシリル基を
加水開裂しで、式： の化合物を得る。

化合物［ＸＸＸ■〕のアミン保護基を開裂して、式： の化合物を得る。化合物（ＸＸＸ■〕　を化合物〔ＸＸ
Ｊ　　の任意に保護した活性体と反応させ、式：の化合
物を得る。

化合物ＣＸ　Ｘ　Ｘ　Ｘ１ｌｔ　Ｊの塩は以下の手順で
製造することができる。すなわち、式： の化合物をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
た後、反応生成物を穏やかに加水分解して式： の化合物を得、更に加水分解しで、たとえは希水肚酸と
共に還流して、化合物（ＸＸＸ■〕の塩を得る。

ＲｆＪり −ＮＨ−Ｃ−１Ａ２　が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であ
る求核試染〔■〕は以下の手順で製造することができる
。スナわち、先ず１−（アミノカルボニル）−３−（２
−（（（ｔ−ブトキシ）カルボニル３アを ミノ〕エチル〕−２−イミダゾリジノン脱保護し、得ら
れる化合物を化合物（ＸＸＪ　（任意に保護）の活性体
でカップリングし、脱（ｌしτ式：の化合物を得る。

Ｒが Ｏ。

１１］１ −ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試
薬〔■〕は以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物（ＸＸ　ＩＸ　３　（任意（こシリル
比および保護）をホスゲンと反応させ式： の化合物の任意に保護した誘導体を得、これをヘキサメ
チルジシラザンと反応させで、酸二〇　　　　　　　（
ＸＬ　ＩＶ　Ｊ の（任意に保護）化合物を得る。

化合物［ＸＬＩＶ］の非シリル化誘導体は以下の手順で
製造することができる。すなわち、化合物〔ＸＸ工Ｘ〕
の保護体をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
た後、得られる中間体を加水分解し、保護Ｉ−を開裂し
て式： の化合物会得る。

別法として、化合吻〔ｘＸ■〕　をクロロスルホニルイ
ソシアネートと反応させた後、得られる中間体を加水分
解し、保護基を開裂して酸二〇　　　　　　　　　　〔
９，〜 の化合物を製造することができる。化合物［ＸＬＶＩ〕
を水添分解して脱保護を行い、式： の化合物を得、これを化合物（ｘｘ３の任意）こ保護し
た活性化誘導体でカップリングして、式：の化合物を得
る。

Ｒが −Ａ１−　Ｎ　　Ｎ−Ａ２　’Ｃ−Ａ’６−　Ｒ４、Ａ
　１が○ −ＮＨ−１Ａ２が単結合である求核試薬〔■〕は以下の
手順で製造することができる。すなわち、化合物〔ＸＸ
Ｘ■〕を化合物（ｘｘＪ　（任意に保護）の活性体でカ
ップリングし、保護基を開裂して式：の化合物を得る。

−ＮＨ−１Ａ２が−ＮＨ−である求核試薬ＣＶ）は以下
の手順で製造することができる。すなわち、１゜３−ジ
アミノ−２−イミダゾリジノンのモノ保護（好ましくは
【−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルで）誘導体を化合物［ＸＸＪ（任意をこ保護）の活置
体でカップリングし、得られる化゛合物を脱保護して式
： の化合物を得る。

Ｒが −ＮＨ−１Ａ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核
試薬［Ｖｌは以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物（ＸＸＶ］（適当に保護）をニトロソ
化しで、式： の化合物（適当に保護）を得、該化合物を還元および脱
保護して式： の化合物を得る。

Ｒが −ＮＨ−１Ａ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬〔
■〕は、化合物（ＸＸＩＸＪの保護誘導体をニトロン化
、還元および脱保護することにより製造することができ
、得られる化合物は式： ％式％ 別法としで、化合物ＣＬＩＰ）は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、化合物（ＸＸＸＩＶ）をホス
ゲンと反応させて、式： の化合物を得、これを塩基の存在下モノ保護ヒドラジン
と反応させて、式： （２つのＰｒｏｔ　（保護基）は異なる）の化合物を得
る。ヒドラジド保護基を選択除去しで、式： の化合物を得る。化合物（ＬＶ’ＩＪを化合物［ＸＸＪ
の任意に保護した活性体でカップリングした後、脱保護
を行０１、化合物（ＬＩＩｒ）を得る。

Ｒが ○ −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が単結合である求核試薬〔■
〕は以下の手順で製造することができる。すなわち、化
合物（ＸＸＸＩ）（好ましくはその保護誘導体〕を塩基
の存在下ヒドラジン（好ましくはモノ保護体で）と、ま
たはヒドラジンのシリル化体もしくはモノ保護ヒドラジ
ンと反応させ、式：％式％ の保護誘導体を得、これを通常の方法で脱保護すること
かできる。

別法として、化合物［ＸＸ〜１１）　（そのシリル化誘
導体または強塩基と反応しで形成したそのアニオンのい
ずれか）を化合物（ＸＸＪ（適当に保護）の活性体と反
応させ、脱保護して化合物〔Ｌ■〕を得ることかできる
。

−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−ＮＨ−である求核試薬〔
■〕は以下の手順で製造することができる。すなわち、
化合物（ＸＸＸＶＪ　の保護誘導体を塩基の存在下、ヒ
ドラジンのモノ保護誘導体と反応させ、式： の化合物の保護誘導体を得る。化合物〔Ｌ■」の末端ア
ミン基の保護に用いる基は、非ヒドラジドアミノが選択
除去しうるように選定すべきである。

得られる化合物を酸（ＸＸＪ　（またはその保護誘導体
〕の活性体とカップリングし、脱保護して式：の１ヒ金
物を得る。

別法として、化合物（ＬＶ）を選択的に脱保護しで、式
： の化合物を得、これを化合物ＣＸＸ）の活性体（または
その保護誘導体）とカップリングし、脱保護して化合物
［ＬＩＸ）を得ることができる。

○ ○ −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−
である求核試薬［Ｖ）は以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、化合物（ＸＸＶＪ　（またはそのシリ
ル化および／または保護誘導体）をホスゲン、次いでヒ
ドラジン（またはそのモノ保護誘導体）と連続的に反応
させ、脱保護して式： の化合物を得ることができる。

別法としで、１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾ
リジノンのアミン保護誘導体（任意こシリル化）をホス
ゲンと反応させ、次いで塩基の存在下ヒドラジンのモノ
保護誘導体と反応させ、式：の化合物の保護誘導体を得
ることができる。化合物（ＬＸＩ［Ｊの末端アミノ基を
保護するのに用いる基は、アミノエチル基の保護基を選
択除去しうるように選定すべきである。得られるモノ脱
保護化活性体 合物を酸（ＸＸＪの（またはその保護誘導体）と力△ ツブリングし、脱保護して化合物（ＬＸＩ）を得ること
ができる。

−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である
求核試薬〔■〕は以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物［ＸＸ■〕（必要に応じそのシリル化
誘導体として）をホスゲンと反応させて、式：の化合物
の保護誘導体を得、これをヒドラジンの保護誘導体とカ
ップリングして、式： の化合物の保護誘導体を得ることができる。化合物（Ｌ
ＸＩＶＪ　の末端アミ７基を保護するの；こ用ｆハる基
は、保護基の一つを選択除去しうるように選定すべきで
ある。得られるモノ脱保護化合物を酸（ＸＸ）の任意に
保護した活性体とカップリング５せ、脱保護　　　　、
″ ミして式： の化合物を得ることができる。

Ｒが である求核試薬［Ｖｌは、Ｒが である求核試薬〔■〕の製造で上述した方法を用い、２
−イミダゾリジノン反応体の代わりに適当ζ２，３−ピ
ペラジンジオン反応体を用いて、製造することができる
。

Ａ１が単結合、 Ａ５が−（ＣＨ２）ｐ−である求核試薬〔■〕は以下の
手順で製造することができる。すなわち、式：％式％ の化合物の任意に保護した誘導体を２−（クロロエチル
）イソシアネートと反応させ、酸二　　　　′（以下余
白） ＣＩ　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ−甜−（ＣＨ２）Ｐ
−Ｒ４〔ＬＸ■〕 の化合吻を得る。化合物（ＬＸ■〕は文献記載の操作で
容易に得ることができる。化合物ＣＬＸＶｌ［Ｊを塩基
で処理して、式： の化合物を得る。

（以下余白） Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である求核試薬〔■〕は以下の手順
で製造することができる。すなわち、１−アミノ−２−
イミダゾリジノンを式： ％式％） のアルデヒド（ＸＸ］［〕（またはそのメチルもしくは
ベンジルエステル、あるい（まそのシリル化誘縛体）で
縮合し、式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ５が−ＮＨ−ＣＨ２−である求核試薬（ｖ　Ｊ　Ｉｉ
以下の手順で製造することができる。すなわち、化合物
（ＬＸＸ）を水素添加して、式： Ｏ の化合物を７６る。

○ Ｃ以下余白） Ａ　が−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−である求核試薬〔■
〕は以下の手順で製造することができるうすなわち、１
−クロロカルボニル−２−イミダゾリジノンを、塩基の
存在下式； ％式％） 、の化合物（またはそのヒドロキシ保護誘導体）と、ま
たは化合物［ＬＸＸＩＩ］　のシリル化誘導体と反応さ
せた後、脱保護しで式： の化合物を得る。

り である求核試ａ［Ｖ）は以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、化合物ＣＬＸ■Ｊ、［ＬＸＸＪ、ＣＬ
ＸＸＩ３　　または［ＬＸＸ［］　　のヒドロキシ保護
誘導体（任意にシリル化）をホスゲンと反応させで、式
： の化合物を得、これをヘキサメチルシラザンと反応させ
、式： の化合物を得る。

る求核試薬［Ｖ）は以下の手順で製造することができる
。すなわち、化合物〔ＬＸ■〕、（ＬＸＸ）、［ＬＸＸ
Ｉ）、または（ＬＸＸＩＩＩＪ　　の適当な保護誘導体
を二）ロソ化（たとえば亜硝ａ使用）し、得られる化合
物を還元（たとえば酸性条件−ド亜鉛直用）し、脱保護
して式： の化合物を得る。

別法としで、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である化合物〔ＬＸＸ
ＶＩＪは、モ／保護１，３−ジ７ミ／−２−イミダゾリ
ジノンを化合物［ＬＸＩＸＪ（またはその保護誘導体〕
と反応させ、生成物を脱保護することにより製造するこ
とができる。

別法としで、Ａ５が−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物［Ｌ
ＸＸＶＩ）は、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である化合物〔ＬＸ
ＸＶＩＩの炭素−窒素二重結合を還元（たとえばシアノ
ホウ水素化ナトリウムを使用）することにより製造する
こと力５てきる。

Ｒが −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−である求核試薬〔■〕は、化合物（
ＬＸＸｒＶＪ　　を塩基の存在下モノ保護ヒドラジンと
、またはヒドラジンのシリル化誘導体と反応させること
により製造することができる。脱保護後の生成物は、式
： ％式％ Ａ　が−（ＣＨ２）、−である求核試薬（Ｖｌは以下の
手順で製造することができる。すなわち、化合物〔ＬＸ
■〕（またはそのヒドロキシル保護誘導体）をアジリジ
ンと反応させ、式： ％式％ の化合物を得る１、化合物［ＬＸＸ〜■〕をジアルキル
オキサレートと反応させ、式： の化合物を得ることができる。

Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨＣＨ２−である求核試
薬（Ｖｌは、Ｒが Ａ１が単結合、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ　ＨＣＨ
２−である求核試薬（Ｖ　〕の製造に上述した方法を用
い、１−アミノ−２−イミダゾリジノンの代わりに、１
−アミノ−２，３−ピペラジンジオンを用いることによ
り製造することができる。得られる化合物は、式： ％式％ Ａ５が−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）　、−である求核試薬〔
■〕は、式： の保護誘導体を塩基の存在下、化合物〔ＬＸＸＩＩＪ〔
またはそのヒドロキシル保護誘導体〕と、または化合物
［ＬＸＸＩＩＪ　　のシリル化誘導体を用いで反応させ
ることにより、製造することができる。得られる中間体
を脱保護しで、式： の化合物を得ることができる。

Ａ１が−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は以下の手順で製
造することができる。すなわち、化合物〔ＬＸＸＩＸ〕
、［ＬＸＸＸ］　　またはＣＬＸＸＸｌ［Ｊ　　の保護
誘導体をニトロソ化（たとえは亜硝ｃ１１２使用）し、
得られる化合物を還元（たとえば役回条件下で亜鉛吏用
）し、脱保護しで式： ％式％ の化合物を得る。

別法として、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である化合物〔ＬＸＸ
ＸＩＶ」　は、モノ保護１，４−ジアミノ−２，３−ピ
ペラジンジオンを化合物（ＬＸＩＸＪ（またはその保護
誘導体）と反応させ、生成物を脱保護することにより製
造することができる。

別法としで、Ａ５が−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物（Ｌ
ＸＸＸＩＶＪ　　は、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である化合物
（ＬＸＸＸＩＶＪ　　の炭素−窒素結合を還元（たとえ
ばシアノホウ素化ナトリウム直用）することにより、製
造することができる。

○　　○ である求核試薬ＣＶ］は以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式： のヒドロキシ保護誘導体をホスゲンと反応させで、式： の化合物を得、これをヘキサメチルジシリザンと反応さ
せて、式： の化合物を得る。。

Ｒが １］ Ａ１が−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−である求核試薬〔■〕は以下
の手順で製造することができる。すなわち、化合物［Ｌ
ＸＸＸＶＩＪ　　をヒドラジンの保ｌ誘導体と反応させ
て、脱保護しτ式： の化合物を得る。

Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｒ４、Ａ３が−（ＣＨ２）ｐ−であ
る求核試薬〔■〕についでは既に記載しでいる（式（Ｌ
ＸＶＩＩ参照）。　　　　　　　　。

Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｒ４，Ａｓが−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ま
１ま た；ま−ＮＨ−、Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−である求核試薬（
ＶＪは、化合物［ＸＸ■Ｊを塩基の存在下、ＰがＯまた
は１の１ヒ合物［ＬＸ■〕（任意に保護）、または化合
物［ＬＸ■〕のシリル化体と反応させた後、いずれの保
護基も脱離することにより製造することができる。　　
　　　　　　　　　　　　ＯＲが−ＮＨ−Ａ３−　Ｒ４
、Ａ３が−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ２−である求核試薬〔ＶＪは、Ｎ−保護グリシ
ン誘導体をＰがＯまたは１の化合物［ＬＸＶＩＪ　　（
任意に保護）でカップリングした後、脱保護することに
より製造することができる。

Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｒ４、Ａ３が−ＮＨ−ＣＨ２−であ
る求核酸ｋ（ＶＪは、アルデヒド〔ＬＸＩＸＪの保護誘
導体をモノ保護ヒドラジンと反応させた後、炭素−窒素
二重結合の還元、次いで脱保護を行うことにより製造す
ることができる。

Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｒ４、Ａ３が−０−ＣＨ２−である
求核試薬（Ｖ、］は以下の手順で製造することができる
。すなわち、式： ％式％ の化合物の適当に保護した誘導体を、ミツノブ条４（１
−リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキ
シレートの存在）下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルと反応させで、式：の１ヒ金物の保護誘導体を得、こ
れを脱保護して式Ｒ４−ＣＨ２−０ＮＨ２（ＸＣＩＪ の１ヒ合物とする。

Ｒが　　　　０ １ニ ーＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ’６−　Ｒ４，Ａ４が−ＮＨ−で
ある求核試薬［Ｖ）は以下の手順で製造することができ
る。すなわち、任意に保護したヒドラジンを１ｍＣＸＸ
３の保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： ％式％（１ の１ヒ合物を得る。

Ｒが　　　　○ −ＮＨ−Ａ　−Ｃ−Ａ’　−Ｒ％Ａ４が−（ＣＨ２）ｐ
−１ｐがＯである求核試薬［Ｖ］は以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、アンモニアを酸［Ｘｌの保
護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： ％式％ の化合物を得る。

Ｒが　　　　○ −ＮＨ−Ａ４−ｃ−Ａ４−　Ｒ４，Ａ４が−（ＣＨ２）
、−１ｐが１である求核試薬［Ｖ）は以下の手順で製造
することができる。すζわち、式：％式％） の任意に保護した化合物を無機アジドで処理しで、式： ％式％ の化合物（任意に保護）を形成する。アジド基を還元（
たとえは硫化水素およびトリエチルアミンを決用）して
、式： ％式％ の化合物を得る。

別法としで、化合物（ＸＣＩＶ）　　を式：［ のヘキサメチレンテトラミノ化合物と反応させ、強酸で
処理して、式： ％式％ の化合物を得る。

Ｒが −ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６’　−Ｒ４、Ａ４が−（ＣＨ２
）、、−ＮＨ−である求核試Ｄ［Ｖ）は以下の手順で製
造することができる。すαわち、式： ％式％ の化合物（任意にモノ保護）を酸［：ＸＸＪの任意に保
護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： ％式％［ の化合物を得る。

Ｒ力Ｓ Ｏｏ 一■−Ａ４−Ｃ−Ａ６’−Ｒ４、Ａ４が一甜−Ｃ−ＮＨ
−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は以−ドの手順で製造す
ることができる。すαわち、 Ｉ Ｎ　Ｈ２−Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈ２を酸（ｘｘ）
の呆護した活性化誘導体さ反応させ、脱保護して式：％
式％［］ の（ヒ合物を得る。

Ｒが−ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６’−Ｒ４、Ａ４カ○ ＋＋ −Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は以下の手順
で製造することができる。すなわち、○ ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ２を塩基またはシリル化剤の存圧
下、酸６ｘｘ〕の任意に保護した活性化誘導体と反応さ
せ、脱保護して式： の化合物を得る。

る求核試薬〔■〕は以下の手順で製造することができる
。すなわち、式： ％式％（ の１壬意に保護したヒドラジン誘導体を酸〔ＸＸ〕の任
意に保護した活性比誘導体と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−である求核試薬〔■〕（ま以下
の手順で製造することができる。すなわち、式：の任意
に保護した化合物を式： ０＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）、−Ｒ４ＣＣＶＩＪのインシア
ネートと反応させ、脱保蔵しで式：の化合物を得ろう 別法として、化合物〔Ｃ■〕を任意に保護し、これをホ
スゲンと反応させて、式： の化合物を得、これを化合物（ＬＸＶＩＪ　　て処理し
て化合物〔Ｃｖｌｌ′Ｊを得る。

別法としで、Ｒが ○ またはＮ　Ｈ２−Ｎ　Ｈ−Ｃ−１Ａ６が一旧一（Ｃ）（
２）ｐ−である求核試薬［ＶＪは以■の手順で製造する
ことができる。すなわち、式： の化合物（任意（こシリル化）をホスゲンお反応させで
、式； の化合物を得る。ｆヒ合物ｒ、ｃｘ〕をヘキサメチルジ
シラザンと反応させた後、窒素上；ζ残存するシリル基
を加水分解しで、式： の対応化合物を得るか、または七ノ保獲ヒドラジンと反
応させ、脱ｔＸｈして式： の化合物を得る。

Ｒが ０Ｏ −ＮＨ−（ＣＨ２）　、−である求核試薬（ＶＪは、Ｒ
が求核試薬［ＶＪの製造で上述した方法を用い、２−イ
ミダゾリジノン反応体の代わりに適当な２，３−ピペラ
ジンジオン反応体を用いることにより、製造することが
できる。

Ｒが−ＮＨ−Ａ４−ＣＡ６−Ｒ４、Ａ４が−Ｎ　Ｈ−１
Ａ　が−ＮＨ−（ＣＨ２）、−である求核試薬〔Ｖ〕は
以下の手順で製造することができる。すなわち、任意に
モノ保護したヒドラジンを化合物〔Ｃ■〕と反応させで
、式： ％式％） ］ の化合物を得る。

別法として、化合物（ＸＸＶＩＪ　　を塩基の存在下、
化合物（ＬＸ■〕　と反応させ、ベンジルオキシカルボ
ニル保護基を開裂しで、化合物ＣＣＸＩＩＩＪを得るこ
とができる。

Ｒが−ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６−Ｒ４、Ａ４が−（ＣＨ２
）、−１Ａ　が−ＮＨ−（ＣＨ２）、−である求核試薬
（Ｖ）は以下の手順で製造することができる。すなわち
、式： ％式％ のＮ−保護活性化化合物を化合物［ＬＸＶＴＪ　　と反
応させて、式： ％式％ の化合物を得る。

Ｒが−ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６−Ｒ４、Ａ４が−（ＣＨ２
）、−ＮＨ−１Ａ６が−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−である求
核試薬〔■〕は以下の手順で製造することがてきる。す
ζわち、式： ％式％ の化合物の任意ζこモノ保護した誘導体を化合物〔Ｃ■
〕と反応させで、式： ％式％） の化合物を得る。

Ｒが−ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６−Ｒ４、Ａ４が○ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−１Ａ６が−ＮＨ−（ＣＨ２）
、−である求核試薬［ＶＩは、以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、式： ％式％（ の化合物の任意ζこモノ保護した誘導体を化合物〔ＣＶ
Ｉ、］　　と反応させて、式： ％式％ の１ヒ合物を得る。

別法としで、化合物（ＣＸ■〕のモノ保護誘導体をホス
ゲンと反応させで、式： ％式％（ の化合物の保護誘導体を得、これを化合物［ＬＸ■〕で
処理して、化合物ＣＣＸ　ＩＸ　）を得ることができる
。

］Ｉ Ｒが〜ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６−　Ｒ４、Ａ４グ○ −Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−１Ａ６が−Ｎ）（−（ＣＨ２）、−
である求核試ｊｌ　［Ｖ　Ｊは以下の手順で製造するこ
とかできる。すなわち、セミカルバジドを化合物［ＣＶ
Ｊと反応させて、式： ％式％ の化合物を得る。

別法として、化合物［ＬＸ■〕　をホスゲンと反応５せ
で、式： ％式％］ の化合物を得、これを好ましくは塩基の存在下、セミカ
ルバジドと反応させて、化合物［ＣＸＸＩ］を得ること
ができる。

］Ｉ Ｒが−ＮＨ−Ａ４−Ｃ−Ａ６−　Ｒ４、Ａ４が試薬（Ｖ
）は以下の手順で製造することができる。

すなわち、任意に保護した化合物（ｃ＋ｖＪを化合物〔
Ｃ■〕と反応させ、脱保護して式：の化合物を得る。

別法として、化合物［ＣＩＶ、］の適当に保護した誘導
体をホスゲンと反応させで、式。

Ｈ２Ｎ−Ｎ　　　Ｃ−Ｃｌ　　　　　　　　　　　ＬＣ
ＸＸＩＶＪの保護誘導体を得、これを好ましくは塩基の
存在下、化合物［ＬＸＶＩ］　　と反応させ、脱保護し
て化合物（ＣＸＸｎＩ〕　を得ることができる。

本発明１ヒ合物（Ｉ）にあって、Ｒ１が−Ｃ−Ｃ＝　Ｎ
−０−ＲＩ、　Ｒｇが２−アミノ−４−チＲｇ アゾリル、Ｒ１がメチル、エチル、カルボキシメチル、
１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−５が１．２ま
たは３である化合物が好ましｌ、）。これらの好ましい
Ｒ１アシル基の醍用（こよって、シンもしくはアンチ異
性体または混合異性体として存在する目的生成物が得ら
れる。シン異性体はアンチ異性体よりも活性が大である
。

次４こ挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例Ｉ （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［１−［［［ｒ３−［（３，
４−ノヒドロキンベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル］スルホニル〕アミノ］カルボニ
ル］−２−才キソー２−アゼチジニルコーα−（メトキ
シイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・トリエチル
アミン塩（１：ｌ）の製造、−Ａ）　　ｌ−［：３．４
−ビス（アセデルオキシ）ベンゾイル］アミノ］−２−
イミダゾリノノンＩ−アミノ−２−イミダゾリノノン（
２，６１ｇ、０．０２６モル）を２００ｍ＆のジクロロ
メタンに溶解する。溶液を０°Ｃに冷却し、４　、　Ｉ
　ｍＱのトリエチルアミンを加え、次いで７．５ｇの３
．４−ヒス（アセチルオキシ）ベンゾイルクロリド（０
，０２９モル）を加える。混合物を０°Ｃで１時間攪拌
し、室温で更に１時間攪拌する。沈殿物を濾去し、８゜
３ｇの１−［［３，４−ビス（アセデルオキシ）ベンゾ
イル］アミノ］−２−イミダシリンノンを得る。

Ｂ）　　（Ｓ）−４１−［［［［３−［ＩＩ３．４−ビ
ス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］−２−オキ
ソ−ｌ−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ１−カ
ルボニル］−２−オキソー３−アゼデシニル］カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル ＋　　Ｃ［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル
］アミノ］−２−イミダゾリジノン（３，２ｇ、０゜０
１モル）を５０ｍｆ２の酢酸エチルに懸濁する。Ｎ−メ
チル−Ｎ−０リメヂルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド（３，９９ｇ、０．０２モル）を加え、混合物を４５
分間攪拌し、８０６Ｃ（浴）に３０分間加熱する。この
透明溶液を０℃で、（Ｓ）−［１−［［（クロロスルボ
ニル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（０，０
１モル）溶液：２．２ｇの（Ｓ）−（２−オキソ−３−
アゼチノニルコカルバミン酸フェニルメチルエステルお
よび０　、９　ｍＱのクロロスルホニルイソシアネート
を６０ｍ１２の酢酸エチル中、室温（１時間）反応さ仕
て製造］に加える。

混合物を塩水（２回）と共に攪拌し、硫酸マグネ７ウム
で乾燥し、蒸発し、エーテルでトリチュレートして５．
６ｇの徂（Ｓ）−４１−Ｃ［［［３−ｒ［３，＝１−ビ
ス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノコー２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カル
ボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン
酸フェニルメチルエステルを得る。

Ｃ）　　（Ｓ）−［１−［［［［３−［（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニルコアミノコカルボニルコ−２
−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステル 粗（Ｓ　）　−［１−［［［［３−［Ｃ３、４−ビス（
アセチルオキシ）ペンゾイルコアミノコー２−オキソ−
ｌ−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノコカルボニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル（５，６ｇ、０．００８モル）を
２００ｍ＆のテトラヒドロフランに溶解する。この溶液
を攪拌下、９００ｍρの水中の１１２ｇ（１，５モル）
の酢酸アンモニウムの溶液に加える。

ごくわずかな痕跡量の出発物質しか検出されなくなるま
で（ＴＬＣにより）、３．５時間混合物を十分に攪拌す
る。溶液を蒸発して小容量とし、次いで凍結乾燥する。

得られる生成物を少量の水と共に懸濁し、濾過で単離し
て、２．９ｇのＣ３）−Ｅｌ−［［［［３−［（３、４
−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニルコスルホニル］アミノ３カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチノニル］カルバミン酸フェ
ニルメチルエステルのアンモニウム塩を得る。

この物質を２５ｍ１２の水に懸罰し、１００ｍ＋２の酢
酸エチルで層をなし、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ１，５に酸
性化（水冷）する。酢酸エチル用を水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、蒸発して１．９ｇの（Ｓ）−ＣＩ
　−［［［［３−Ｃ（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スル
ホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
チジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステルを得る
。

Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［ｆ：３−ＩＩ（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル］スルホニル］−２−オキソ−１−
アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセテート塩 （Ｓ　）−１−［［ＣＣ３−［（３、４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）アミノコ−２−才キソー１−イミダゾリジ
ニル］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−才キソ
ー３−アゼチノニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テル（１，７ｇ、０．００３モル）を、５ｍＱのトリフ
ルオロ酢酸および１．２−のチオアニソールから作った
混合物に室温で加える。混合物を室温で一夜攪拌する。

トリフルオロ酢酸を蒸発し、残査をエーテルで処理して
１．６ｇの（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［１ｉ：（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル］スルホニル］−２−才キソー１
−アゼデシンカルボキサミド・トリフルオロアセテート
塩を得る。

Ｅ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ　　［１［［［［３Ｃ（３
，４−ジヒドロキンベンゾイル）アミノコ−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボ
ニル］−２−オキソ−２−アゼチジニル］−α−（メト
キンイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・トリエチ
ルアミン塩（１：ｌ） （Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［（３，４−ジヒド
ロキンベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］−２−オキソ−１＝アゼデシ
ンカルボ゛キサミド・トリフルオロアセテート塩（０，
５４ｇ、　０．００１モル）を、１０ｍｆｆのジメチル
ホルムアミドに室温で溶解する。次いで０．３２ｇ（０
，００１モル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾール酢酸・Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルを加えた後、Ｏ，１４ｍ＆（０，
００１モル）のトリエチルアミンを加える。混合物を室
温で一夜攪拌する。

ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、残香をエーテルで
トリチュレートして０．７ｇの粗生成物を１０ｍ（のア
セトンおよびＩＯｍ＆の水の混合物に溶解する。溶液に
重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ６，５に調整する。

アセトンを減圧蒸発し、水溶　′液をＨＰ−２０にて水
、次いで水／アセトン（９：ｌ）で溶離するカラムクロ
マトグラフィーで精製し、０．２７ｇの（Ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−［＋−［［［［３−［（３，４−ジヒドロキ
ンベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリ
ノニル］スルホニル］アミノ］−力ルボニル］−２−オ
キソー２−アゼヂジニルコーα−（メトキシイミノ）−
４−チアゾールアセトアミド・トリエチルアミン塩（１
：ｌ）を得る。融点１８６°Ｃ（分解）。

実施例２ ２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）２−［
［１−［［［［３−［（３，４−ジヒドロキンベンゾイ
ル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリノニル］ス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オキソエヂリデン］アミノ
コオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の
製造ニー Ａ）　　２−［［［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−［［＋−［［［［３−［（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）アミノ１−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキン］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル （Ｚ）−２−アミノ−α−［Ｃ（＋　−（ジフェニルメ
トキシカルボニル）−１−メチルエトキシ］イミノコー
４−チアゾール酢酸（０，８８ｇ、　０．００２モル）
を２０ｍ１２のジメチルホルムアミドに溶解した後、０
．３ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３％水
含有）、次いて０．５ｇのジシクロへキシルカルボジイ
ミドおよび０．２８ｍ１２のトリエチルアミンを加える
。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１．０８ｇ（０
，００２モル）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−Ｃ
３，４−（ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］−２−オキ
ソ−ｌ−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセ
テート塩（実施例ＩＤ参照）を加える。混合物を室温で
一夜攪拌する。沈殿物（シンクロヘキシル尿素）を濾去
し、濾液を減圧蒸発する。残ったシロップをエーテルで
トリチュレートして、１．８ｇの粗状態の標記化合物を
得ろ。

Ｂ）　　２−［［［＋−（２−アミノ−４−デアゾリル
）−２−［［１−［［［［３−Ｃ（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナト
リウム塩 ２−［［ｌ１ｌ−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２
−［［１−［［ＬＬ［３−［（３，４−ジヒドロキノベ
ンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ルコスルホニル］アミノ］カルボ゛ニル］−２−才キソ
ー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニ
ルメチルエステル（１，８ｇ、０．００２モル）を３ｍ
りのアニソールに？Ｅする。−ＩＯｏＣて１５＋Ｊのト
リフルオロ酢酸を加え、混合物を同温度で１時間攪拌す
る。約１００ｍ＋２のエーテルを一１０℃で加えて、標
記化合物の祖酸（１，３ｇ）を沈殿せしめる。粗生成物
を５０ｍ（！の水に懸濁し、懸澗液に重炭酸ナトリウム
溶液を加えてｐＨ６，５に調整し、はぼ透明な溶液とす
る。濾過した溶液を凍結乾燥後、１．’１ｇの粗生成物
を得る。

ＨＰ−２０にてクロマトグラフィー（水および水／アセ
トン−９０：１０で溶離）を行い、０．１７ｇの純生成
物（融点〉２４０°Ｃ）および０２３ｇの少し不純物が
混入した生成物を得る。

実施例３ Ｃ３Ｓ（Ｚ）ニー２−［ｌＩｒ１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（３，４−ジ
ヒドロキノベンゾイル）ヒドラジノコスルホニル］アミ
ノコカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエヂリデン］アミノ］オキシ］−２
−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）　　（Ｓ）−［＋＝［Ｃ［［２−（３、４−ジヒド
ロキシベンゾイル）ヒドラジノ］スルホニル］アミノコ
カルボニル］−２＝オキソ−３−アゼチジニル１カルバ
ミン酸フエニルメチルエステル ２０ｍ１２の酢酸エチル中の１．６ｇ（０，０１モル）
の３，４−ジヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの懸詞液に
、！■、４−のトリメチルシリルクロリド（０，０９モ
ル）および８　、４　ｍＱのトリエチルアミン（０゜０
６モル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、濾過（
５，８ｇのトリエチルアミン塩酸塩）し、蒸発して、シ
リル化した３、４−ジヒドロキン安息香酸ヒドラジドを
シロップで得る。シロップを３０ｍＱのジクロロメタン
に溶解し、これを（Ｓ）−１１１−［〔（クロロスルホ
ニル）アミノコカルポニルコー２−オキソ−３−アゼチ
ジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの溶液［
２，２ｇ（０，０１モル）の（Ｓ）−（２−才キソー３
−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチルエステル
および０　、９　ｍ（ｌのクロロスルホニルイソシアネ
ートを７０ｍＱの酢酸エチル中で反応させて製造］に滴
下する。混合物を室温で一夜攪拌し、５０ｍ＆の塩水で
洗う。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発し、
残炎をエーテルで処理して、３．８ｇのＭｉ（Ｓ　）−
［１−Ｃ「［［２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）ヒドラジノ」スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステルを得る。ｆｆ１（ｓ）−［１−［［ｆ［２
−（ａ　。

４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラ、ジノコスルホニ
ルコアミノコ力ルポニルコ−２−才キソー３−アゼチジ
ニル１カルバミン酸フエニルメチルエステルをナトリウ
ム塩に変換（アセトン／水中、重炭酸ナトリウム使用）
し、これをカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−２０、水
、次いでアセトン／水＝１・９て溶離）で精製し、１．
２ｇの（Ｓ）−Ｎ　−（：［［ε２−（３，４−ジヒド
ロキシベンゾイル）ヒドラツノ〕スルホニル］−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチル
エステルの純ナトリウム塩を得、これから０．８ｇの（
Ｓ）−［１−Ｅ［１［２−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）ヒドラツノ〕スルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼデシニルｊカルバミン酸フェ
ニルメチルエステルを得る。

Ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）ヒドラジノ〕スルホニル］−２−
オキソ−Ｉ−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロ
アセテート塩 （Ｓ）−［＋　−［［Ｃ［２−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボ
ニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル１カルバミン酸
フエニルメチルエステル（０，８ｇ）を、３ｍ＋２のト
リフルオロ酢酸および０．７５ｍｅのチオアニソールの
混合物に加え、混合物を室温で一夜攪拌する。トリフル
オロ酢酸を減圧除去し、残炎をエーテルでトリヂュレー
トして、０．５ｇの（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−
（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］スル
ホニル］−２−オキソ−Ｉ−アゼチジンカルボキサミド
・トリフルオロアセテート塩を得る。

Ｃ）Ｃ３Ｓ（Ｚ）Ｉ　　２−４［ｒｌ−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（：ｌ　−［［［［２−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］スルホニ
ル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼチジ
ニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
ソ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル （Ｚ）−２−アミノ−α−ＥＥＩ　　（ジフェニルメト
キシカルボニル］−１−メチルエトキン］イミノコー４
−デアゾール酢酸（０，４４ｇ、　０．００１モル）を
１０ｍ１２のジメチルホルムアミドに溶解し、０゜１５
ｍ（のトリエチルアミン（０，００１１モル）を加え、
−３０℃に冷却後０．２１ｍｃ（０，００１モル）のジ
フェニルクロロホスフェートを加える。

反応混合物を−ＩＯ°Ｃで２時間、０℃で１時間攪拌し
、減圧蒸発してジメチルホルムアミドを除去し、エーテ
ルでトリチュレートして、１゜ｔｇの祖［３Ｓ（Ｚ）ニ
ー２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［［１−［［［Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）ヒドラジノ］スルホニル］アミノコカルボニル］
−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノニー２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキン］−２−メチルプロピオ
ン酸ジフェニルメチルエステルを得、これをｐｌ（３の
水で処理して、０．７ｇの物資を得、これを精製せずに
次工程に使用する。

Ｄ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［ε２−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］スルホニルコア
ミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコ
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコ−
２−メチルプロピオン酸ノナトリウム塩２ｍ１２のアニ
ソール中の０．７ｇの［３５（Ｚ）］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）２（［１−［［［［２
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］ス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデンコアミノ
］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチル
エステルの？、Ｂ液に、−１０℃でトリフルオロ酢酸（
１０ｍ□を滴下する。

混合物を−ｌＯ℃で１時間攪拌し、−１０’Ｃで反応混
合物から生成物のトリフルオロアセテート塩を沈殿せし
め、０，５ｇの粗生成物を得る。

この組物質をジナトリウム塩に変換（アセトン／水、ｐ
Ｈ６，５）Ｌ、カラムクロマトグラフィー（ＨＰ−２０
、水で溶離）で精製し、０．０９ｇの標記化合物を得る
。融点〉２３５℃（分解）。

実施例４ ［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−１−［［１−［［［Ｃ［３−ｒ（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−′２キソー
イミダゾリジニル］カルボニル］アミノ］スルホニル］
アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼデシニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシコ
−２−メチルプロピオン酸ノナトリウム塩の製造ニー Ａ）　　３−Ｃ３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾ
イル］−２−オキソー１−イミダゾリジンカルボキサミ
ド ３−アミノ−２−才キソー１−イミダゾリジンカルボキ
サミド・モノ塩酸塩（１２ｇ、　０．００６モル）を３
００ｍｇのジクロロメタンに＠濁する。

１ｇ濁液を０℃に冷却し、２９．２ｍ１２のトリエチル
アミン（０，１９８モル）を加え、混合物を２０分間攪
拌する。２００ｍｆ２のジクロロメタンに溶解した［３
．４−ヒス（アセチルオキシ）ベンゾイルコクロリド（
ｌｏ、５ｇ）を攪拌下Ｏ℃で滴下し、混合物を室温で一
夜攪拌し、濾過し、５０ｍＱの水で処理する。５分間攪
拌後に、少量のトリエチルアミン塩酸塩を混入した３−
［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］−２−
オキソー１−イミダゾリジンカルボギサミドが晶出する
（７．２．ｇ）。不純物を水で処理して除去し、６．６
ｇの３−ｆ：３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイ
ル］−２−オキソー１−イミダゾリジンカルボキサミド
を得ろ。融点２２２〜２２４℃。

Ｂ）　　３−（３，４−ジヒドロキンベンゾイル）−２
−才キソー１−イミダゾリジンカルボキサミド５０ｍ１
２のエタノール／水（１：ｌ）混合物中の６．２ｇ（０
，０１７モル）の３−［３，４−ビス（アセチルオキシ
）ベンゾイル］−２−オキソー■−イミダゾリジンカル
ボキサミドの懸Ｉｆｉ液に、２℃ｍ（のアンモニアを滴
下する。１０分間攪拌後に透明溶液が形成し、これから
１５分後に、３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミドが晶
出しはじめる。収量３　、８　ｇ。

Ｃ）（Ｓ）−［１−’［［［［［３−［（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］カルボニル］アミノ］スルホニルコアミ
ノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル３−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−才キソー１−イミダゾリジ
ンカルボキサミド（１゜４ｇ、０．００５モル）を３０
ｍ（ｌの酢酸エチルに懸濁し、４．１ｍ（！（０，０２
３モル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリエチルアミン）トリ
フルオロアセトアミドを加える。１時間攪拌後に、ンリ
ル化した３−（３、・１−ジヒドロキンベンゾイル）−
２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミドの透明
溶液が形成する。これを（Ｓ）−［１−［’（クロロス
ルホニル）アミノコカルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの溶
液［［１、Ｉｇ（０，００５モル）の（Ｓ）−（２−才
キソー３−アゼチジニル）カルバミン酸フヱニルメチル
エステルおよび０　、５　ｍＱのクロロスルホニルイソ
ンアネートを３０ｍ（ｌの酢酸エチル中、室温で反応さ
せて製造］に加える。、昆合物を室温で一夜攪拌し、３
０ｍＱの塩水と共に３０分間攪拌し、乾燥（硫酸マグネ
ノウム）し、蒸発し、残存をエーテルで処理して、２．
８ｇの（Ｓ）−口１−　ＣＣ［［［［３−Ｃ（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−
イミダゾリノニルコカルボニル］アミノコスルホニル］
アミノ］カルボニル］−２〜オキソ−３−アゼチジニル
］カルバミン酸フェニルメチルエステルを得る。

Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−Ｃ［［（３−アミノ−２−オキソ−１
−アゼデシニル］カルボニル］アミノ］スルホニルコ−
３−［（３，＋１−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ
−２−オキソ−１−イミダプリジンカルボキサミド・ト
リフルオロアセテート塩（Ｓ）−（１−［［ば［Ｃ３−
［（３、４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミノ］
スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−
アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（
］、４４ｇを、６ｍａのトリフルオロ酢酸および１．５
ｍ１２のチオアニソールの混合物に加える。混合物を室
温で一夜攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残
香をエーテルでトリチュレートして、１．４ｇの徂（Ｓ
）−Ｎ−［［［（３〜アミノ−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］カルボニル］アミノ」スルホニル］−３−［（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド・トリフルオロ
アセテート塩を得るっ Ｅ）　　［３Ｓ（Ｚ）］−２−［Ｉ［１−（２−アミノ
−・１−チアプリル）　　２　　Ｃ［ｌ−［［ＣＥ［［
３［（３，４−ジヒドロキノベンゾイル）アミノコ−２
〜オキソー１−イミダブリンニルコ力ルポニルコアミノ
］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチンニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］ア
ミノ３オキン〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメ
チルエステル （Ｚ）−２−アミノ−α−ばｆ−（ジフェニルメトキノ
カルホ゛ニルコー１−メチルエトキノコイミノ１−４−
チアゾール酢酸（０，８８ｇ、　０．００２モル）およ
び０　、３　ｍＱのトリエチルアミンを２０ｍ（７のジ
メチルホルムアミドに溶解する。混合物を一３０℃に冷
却する。Ｏ’、４２ｍ１２のジフェニルクロロホスフェ
ート（０，００２モル）を滴下した後、１．２ｇ（０，
００２モル）の（Ｓ　）−Ｎ　−［［Ｅ（ａ−アミノ−
２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］アミノコ
スルホニル］−３−［（３，４−ジヒドロキノベンゾイ
ル）アミノコ−２−オキソ−■−イミダゾリジンカルボ
゛キサミド・トリフルオロアセテート塩、０　、３　ｍ
ＱのトリエチルアミンおよびＩＯｍσのジメチルホルム
アミドを加える。混合物を一１Ｏ°Ｃで２時間、０°Ｃ
で１時間攪拌する。ツメチルポルムアミドを減圧除去し
、残香をｐ）ｉ３の水で処理して、２．Ｏｇの徂［３Ｓ
　（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［１−［［［［［［３−［（３，１１−
ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル］カルホ′ニルコアミノ〕スルホニル
］アミノコ力ルポニルコ−２−才キソー３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエヂリデンコアミノ］オキシ
コー２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
を得る。

Ｆ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−Ｃ［１−Ｃ［Ｕ［［［３−Ｊ（３
、４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］カルボニルコアミノ］スルホ
ニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼデ
シニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キン］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 ５ｍＱのアニソール中の２ｇの徂［３Ｓ（Ｚ）］−２−
［Ｃ［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［
１−［［［［［［３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］
カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシコ−２−メチルプロピ
オン酸ノフェニルメチルエステルの懸濁液に、−１０°
Ｃで３０ｍ１２のトリフルオロ酢酸を加える。混合物を
一１０’Ｃで１時間攪拌し、−１０℃でエーテルを加え
て粗反応生成物を沈殿せしめる。この物質をナトリウム
塩に変換（アセトン／水、ｐＨ６，５）Ｌ、ＨＰ−２０
にてカラムクロマトグラフィー（水で溶離）で精製し、
０．３ｇの［３ｓ（ｚ）］−２−［Ｃ［１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［［［３−
［（３、４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−
オキソー！−イミグゾリジニル］カルボニル］アミノ１
スルホニル］アミノ］カルポニルコー２−オキソ−３−
アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデンコアミ
ノコ才キシコー２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩
を得る。融点〉２５０℃（分解）。

実施例５ ［３５（Ｚ）］２　　［Ｃ［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］スルホニル］アミノコ力ルポニルコ−２−オキソ
−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）　　１−Ｊ３．４−ビス（アセチルオキシ）ヘンゾ
イル］−２ニイミダゾリジノン ２−イミダゾリジノン（８，６ｇ、Ｏ，１モル）を３０
０ｍ＆の無水酢酸エチルに懸濁する。攪拌懸濁液に室温
で３８ｍＣのクロロトリメデルシラン（０３モル）、次
いで４２’ｍ１２のトリエチルアミン（０３モル）を加
える。混合物を室温で一夜攪拌し、沈殿物を濾去し、濾
液を減圧蒸発して、３４．２ｇの固体残香を得る。残香
を１５０１の酢酸エチルに再溶解し、０℃に冷却する。

攪拌溶液に、５０ｍ１２の酢酸エチル中の１７．６ｇ（
０，０６８モル）の［３、・１−ビス（アセチルオキシ
）ベンゾイルｊクロリドの溶液を滴下する（１時間）。

反応混合物を室温で一夜攪拌する。結晶を濾去し、１８
．２ｇの粗ｌ−［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベン
ゾイル］−２−イミダブリノノン（２−イミダゾリジノ
ンが、昆人）を得る。祖物質を１００ｍＱの水に懸濁し
、懸濁液を２時間攪拌し。濾過して１４．２ｇの純粋な
１−［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］＝
２−イミダゾリジノンを得る。融点１５４〜１５６℃。

Ｂ）　　ｌ（３，ｔＩ−ジヒドロキシベンゾイル）−２
−イミダゾリジノン １−［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］−
２−イミダゾリジノン（ｌ　Ｉｇ、０．０３５モル）を
、５０ｍ１２のエタノールおよび５０ｍ１２の水の混合
物に懸濁し、攪拌下４．２ｍＣ（０，０７モル）のアン
モニア水を加える。１５分後に透明溶液が形成し、これ
を蒸発して小容里とする。Ｉ−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−２−イミダゾリジノンが品出して、６．
１ｇの標記化合物が得られる。融点２０８〜２１０°Ｃ
０ Ｃ）（Ｓ）−ＣＩ−Ｃ［［［３−（３，−１−ジヒドロ
キシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニルコ力ルバミン酸フェニルメチルエステル １−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２−イミダ
ゾリジノン（２，２ｇ、０．０１モル）を７０ｍＱの酢
酸エチルに＠蜀する。懸濁液に攪拌下、６８１ｍＱ（０
，０３３モル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミドを加える。

３０分後に透明溶液が形成する（溶液Ａ）。

同時に、２．２ｇ（０，０１モル）の（Ｓ）−（２−オ
キソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチル
エステルを７０ｍＱの酢酸エチルに野蜀する。

懸濁液に常温で攪拌下、１ｍ１２のクロロスルホニルイ
ソンアネートを加えて透明溶液（溶液Ｂ）を形成し、こ
れを室温で１時間攪拌する。０℃で溶液Ａを溶液Ｂに加
え、混合物を室温で一夜攪拌し、１００ｍ（の塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、エーテルでト
リヂュレートして７．０ｇの粗非晶質（Ｓ）−［１−［
！：［［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２
−オキソーｌ−イミダゾリジニル］スルホニル〕アミノ
］カルボニル〕−２−才キソー３−アゼチンニルコカル
バミン酸フェニルメチルエステルを得る。

組物質をナトリウム塩に変換（水性アセトン、重炭酸ナ
トリウム、ｐＨ６〜６．５、凍結乾燥）し、その内の４
ｇを得る。このナトリウム塩をＩ−Ｉ　Ｐ　−２０にて
カラムクロマトグラフィー（水、水／アセトン（９５：
５）および水／アセトン（９：１）で溶　、離）で精製
ずろ。

２．３ｇの（Ｓ）−［１−［［［［３−（３，４−ジヒ
ドロキノベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］スルホニルコアミノ］カルボールコー２−オキソ
ー３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テルを得、これを水に溶解、酸性化、酢酸エチルで抽出
、蒸発およびエーテルで処理して（Ｓ）−［１−［［［
［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２−オキ
ソ−！−イミダゾリジニル］スルホニルコアミノコ力ル
ポニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン
酸フェニルメチルエステルに変換する。収ｆｆ１２．Ｉ
ｇ０Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−（３，４−
゛ジヒドロキシベンゾイル）−２−才キソー１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］−２−才キソー１−アゼチジ
ンカルボキサミド・トリフルオロアセテート塩 （Ｓ）−［１−［［［［３−［３，４−ジヒドロキンベ
ンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニルコスル
ホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
チジニルコカルバミン酸フェニルメチルエステル（２，
１ｇ、Ｏ，００４モル）を、１０ｍ（２（７）トリフル
オロ酢酸および２．５ｍ（７のチオアニソールの攪拌混
合物に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、減圧蒸発し
、固体残香をエーテルでトリチュレートして２．１ｇの
粗（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ　−［［３−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニルコスルホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカル
ボキサミド・トリフルオロアセテート塩を得る。

Ｅ）ｒ３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−（’３．４
−ジヒドロキシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オギソエチ
リデン」アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステル（Ｚ）−２−アミノ−α［［１
−（ジフェニルメトキシカルボニル］−１−メチルエト
キシコイミノコー４−チアゾール酢酸（０，８８ｇ）を
２０ｍ（のジメチルポルムアミドに溶解し、０．３０ｍ
ｇのトリエチルアミンを加え、−３０℃に冷却後０．４
２ｍ＆のジフェニルクロロホスフェートを加える。混合
物を一３０℃で１時間攪拌する。混合物に１．１３の（
Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［Ｈ３−（ａ、４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］
スルホニルコ−２−オキソ−！−アゼチジンカルボキサ
ミド・トリフルオロアセテート塩を加えた後、０．３０
ｍ（のトリエチルアミンおよびＩｏｎ（２のジメチルホ
ルムアミドを加える。反応混合物を＝ｌＯ℃で２時間、
０℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエー
テルでトリチュレートし、残渣をゆっくりと固化せしめ
る。この組物質を水に＠濁し、懸濁液のｐ）（を３．５
に調整する。濾過および乾燥後、１．６ｇの祖［３Ｓ（
Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−−２−［［１−［［［［３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕
スルホニル］アミノコカルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデンコアミ
ノコオキシコ−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。

Ｆ）　　［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［ｃｔ−［［［［３−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
ジナトリウム塩 祖［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１，６ｇ）を４ｍＱのアニソール
に懸濁する。＠濁液に−ｌＯ℃で、２０ｍ１２のトリフ
ルオロ酢酸を滴下し、混合物を＝ｌＯ°Ｃで１時間攪拌
する。−１０℃でエーテルを加えて、祖［３Ｓ（Ｚ）］
−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［［１−［［［［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）−２−オキソ−！−イミダゾリジニル］スルホニ
ル］アミノ］カルボニルｆ−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノコー２−オキソエリヂリデン］アミノ］オ
キシ］−２−メチルプロピオン酸を沈殿仕しめろ。収ｆ
ｆ１１ｇ０この祖物質をナトリウム塩に変換（水／アセ
トン、重炭酸ナトリウム、ｐＨ６）Ｌ、）ＩＰ−２０に
てカラムクロマトグラフィー（水で溶離）で精製し、１
３０１９の純粋な［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［ｊｌｌ−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｃ［Ｉ−肝［［３
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２−オキソー
イミダゾリジニルコスルホニルコアミノ］カルボニル１
−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノコー２〜オキ
ソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオ
ン酸ノナトリウム塩を得ろ。

実施例６ ［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−（３，４−ジヒ
ドロキンベンゾイル）ヒドラジノ］スルボニル］アミノ
］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチンニルコアミ
ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキン］酢酸ジ
ナトリウム塩の製造ニー Ａ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ　−４［２−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノコスルホニルツー２
−才キソーｌ−アゼチジンカルボキサミド４０ｍＱのア
セトニトリル中の２．４７ｇ（０，００５モル）の（Ｓ
）−［１−［［［［２−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコ
ー２−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル（実施例３Ａ参照）のＰ、％　Ｅ液に
、７　、４　ｍＱ、のビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（０，０３モル）を加える。１５分間攪拌後、透
明溶液を得る。１ｇのパラジウム／活性炭（１０％）を
加え、溶液に攪拌上水素を通す。触媒を濾去し、溶液に
２ｍσのメタノールを加えた後、数滴の酢酸を加える。

ｌ昆合物を冷却（水／水）しながら２時間攪拌し、沈殿
物を濾去し、アセトニトリルおよび石油エーテルで洗い
、■。

５ｇの（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノコスルホニル］−２
−オキソ−！−アゼデシンカルボキサミドを得る。

Ｂ）［３Ｓ（Ｚ）ｌ−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（３，４−
ジヒドロキンベンゾイル）ヒドラジノコスルホニル」ア
ミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチノニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン」アミノコオキシ］酢
酸ジフェニルメチルエステル （Ｚ）−２−アミノ−α−［［（ジフェニルメトキシカ
ルボニル）メトキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（
１，６５ｇ、０．００４モル）を４０ｍ＆の無水ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、１．７ｍ１２（００１２モル
）のトリエチルアミンを加え、−３０００に冷却後、攪
拌下０．８８ｍσのンフェニルクロロホスフエートを加
える。混合物を一３０°Ｃで１時１間攪拌する。１．４
３ｇ（０，００４モル）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［
［２−（３，４−ジヒドロギンベンゾイル）ヒドラジノ
］スルホニル］−２−才キソー１−アゼチジンカルボキ
サミドを加えた後、５ｍＱのジメチルホルムアミドおよ
び０．５６ｍＲのトリエチルアミン（０，００４モル）
を加える。反応混合物を−ｌＯ℃で２時間、０℃で１時
間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、残渣
をエーテルと共に一夜攪拌する。これを固化せしめて５
．３ｇの物質を得、これを２５０ｍ（７の水および２５
０ｍ（２の酢酸エチルで処理する。混合物に２Ｎ塩酸を
加えてｐＨ２〜２．５に調整する。不溶物質を濾去して
、１．１ｇの粗［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−
アミノ−・１−チアゾリル）−２−［［１−４［！：Ｃ
２，−（３，４−ジヒドロキソベンゾイル）ヒドラツノ
！スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３
−アゼヂノニルコアミノ］−２−オキソエヂリデン；ア
ミノｊオキンｊ酢酸ンフェニルメチルエステルを得る。

Ｃ）Ｅ３ＳＣ７，）２−２−ＥＥＥＩ−（２−アミノ−
１−デアゾリル）−２−二［ｌ−雪び二２−（３，ｌｉ
ミノヒドロキノベンゾイルヒドラツノ］スルホニル］ア
ミノコカルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ〕−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコ酢
酸ノナトリウム塩 ２　、２　ｍ（ｌのアニソール中の１．１ｇの［３Ｓ（
Ｚ）］−２−［［［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２Ｅ［Ｉ　　Ｃ［［［２（３，４−ジヒドロキソベ
ンゾイル）ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニ
ル］−２−才キソー３−アゼチンニルコアミノ］−２−
オキソエチリデン］アミン］オキシ］酢酸ジフェニルメ
ヂルエステルのｐＢ液に、−ｉｏ’ｃでｌＩｍｒ：ｌの
トリフルオロ酢酸を加える。混合物を一１０°Ｃて１時
間攪拌する。次いで同温度で６０ｍ＆のエーテルを加え
て、’３　Ｓ　（Ｚ）］−２−ε［ＣＩ−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−［［凹２−（３゜４
−ジヒドロキソベンゾイル）ヒドラジノ］スルボニル］
アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼデシニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン２アミノコオキノ］
酢酸トリフルオロアセテート塩を沈殿せしめる（収ｆｆ
１０．７ｇ）。組物質をナトリウム塩に変換（アセトン
／水、重炭酸ナトリウムでｐＨ６に）し、これをＨＩ’
−２０カラムクロマトグラフイー（水で溶ｌｖ）で精製
する。

実施例７ ２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［［１−［［［［２−［（３，４−ジヒドロキンベンジ
リデンコアミノ］−２−オキソ−■−イミダゾリジニル
］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］ア
ミノコオキシコー２−メチルプロピオン酸ノナトリウム
塩の製造ニー Ａ）　　ｌ−［Ｃ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
チレン］アミノ］−２−イミダゾリジノン３００ｍ０．
の８０％水性エタノール中の６１．４ｇ（０，４４６モ
ル）の１−アミノ−２−イミダゾリジノン塩酸塩の溶液
に、２２３ｍ１２の２Ｎ水酸化ナトリウム（０，４４６
モル）および３００ｍ（の８θ％水性エタノール中の６
１．６ｇ（０，４４６モル）の３．４−ノヒドロキシベ
ンズアルデヒドの溶液を加える。混合物を室温で２０分
間損押し、沈殿物を吸引濾去し、エタノールで洗い、減
圧乾燥する（収量３４．５ｇ、融点２５７℃（分解））
。

Ｂ）　　Ｉ　−［［［３，４−ビス［（トリメチルシリ
ル）オキン］フェニル］メチレン〕アミノ］−３−（ト
リメデルノリル）−２−イミダゾリジノン２００ｍσの
酢酸エチル中の５．０ｇ（２２，６ミリモル）の１−［
［（３，４−ジヒドロキンフェニル）メチレンコアミノ
］−２−イミダゾリジノンおよび８゜１ｇ（７４，６ミ
リモル）のクロロトリメチルシランの混合物に、７．５
ｇ（７４，６ミリモル）のトリエチルアミンを加える。

周囲温度で一夜攪拌後、沈殿物を濾去し、濾液を減圧蒸
発して、８．８ｇの１−Ｃ［［３，４−ビス［（トリメ
チルシリル）オキン］フェニルコメヂレン］アミノ］−
３−（）リンチルシリル）−２−イミダゾリジノンを得
ろ。

Ｃ＞　　（Ｓ）−４１＝［［［［３−［［（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチレン］アミノ］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼデシニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステル・モノナトリウム塩 １００ｍ（の酢酸エチル中の４．３７ｇ（１９，９ミリ
モル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼデシニル）カ
ルバミン酸フェニルメチルエステルの懸澗液に、２．８
１ｇ（１９，９ミリモル）のクロロスルホニルイソシア
ネートを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。得られ
る溶液を０°Ｃに冷却し、５０ｍ（！の酢酸エチル中の
れ７ｇ（１９，ｇミリモル）の１−［［［３，＝１−ビ
ス［（トリメデルシリル）オキンコフェニル］メチレン
］アミノｌ　　３　０リメチルシリル）−２−イミダゾ
リジノンおよび３９６ｇのＮ−メチル−Ｎ−（トリメデ
ルシリル）トリフルオロアセトアミド（１９，９ミリモ
ル）の溶液を滴下する。

反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、塩水で２回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発する。

残渣をメタノール／水に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
を加えてｐＨ６、５に調整する。メタノールの蒸発後、
水溶１夜を凍結乾燥する（収量９．３ｇ、融点１８０℃
（分解））。

Ｄ）Ｃ３Ｓ（Ｚ）廖−２−ＥＥ［１−（，２−アミノ−
・１−デアゾリル）　　２　　ＬＣＩ　−［ば：３　　
Ｅ［（３，４−ジヒドロキンフェニル）メヂレン］アミ
ノコー２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル
コアミノコ力ルポ°ニル］−２−才キソー３−アゼチジ
ニル］アミノコー２−オキソエチリデンコアミノコオキ
シ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル・モノナトリウム塩 ４０ｍＱのツメチルホルムアミド中の４．０ｇ（７ミリ
モル）の（ｓ）−［＋　−［ｒＬＬ［ａ−［Ｅ（３、−
ｉ−ジヒドロキシフェニル）メチレンコアミノ］−２−
オキソ−１−イミダゾリノニル］スルホニル］アミノ］
カルボニル］−２−オキソ−３−アゼヂノニル］カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・モノナトリウム塩の溶
液に、２ｇのバラノウム／活性炭（１０％）を加え、混
合物に室温で水素を４時間吹き込む。触媒を濾去し、濾
液を５０ｍ（のツメチルホルムアミド中の３．１ｇ（７
ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［１１（ノフェ
ニルメトキノカルポニル）−１−メチルエトキノコイミ
ノｊ−４−デアゾール酢酸、０．１１ｇ（０，７ミリモ
ル）の′く一ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．
６ｇ（７，７ミリモル）のノシクロヘキンル力ルポジイ
ミトの溶液に加える。′室温で一夜攪拌後、ジシクロヘ
キンル尿素を吸引濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣を
エーテルで洗い、ＨＰ−２０にてカラムクロマトグラフ
ィーで精製する（収量１．３ｇ、融点Ｉ８５°Ｃ（分解
））。

Ｅ）　　２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−［［１−［Ｃ［［２−［（３，４−ジヒドロキ
ンベンジリデン）アミノ」−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］スルホニル］アミノｊカルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキンコ−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩 １．１９ｇ（１，３９ミリモル）の［３Ｓ　（Ｚ）］−
２−［［［＋−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−
［［１−［ｒＣ［３−［Ｃ（３，４−ジヒドロキソフェ
ニル）メチレン］アミノ］−２−才キソー■−イミダゾ
リノニルコスルホニル］アミ、！］カルボニル］−２−
オキソー３−アゼチンニル］アミノ］−２−オキソエヂ
リデン］アミン］オキシコ−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステル・モノナトリウム塩をｌｏｍ（
２のアニソールに溶解し、０℃に冷却する。２０ｍ（の
トリフルオロ酢酸を滴下し、０℃で１時間攪拌後、混合
物をＩＱのエーテル／石油エーテル（ＩＩＩ）中に攪拌
する。沈殿物を吸引濾去し、減圧乾燥する（０．８ｇ）
。

得られる物質はメタノール／水に溶解し、０゜ＩＮ水酸
化ナトリウムを加えてｐＨ６，５に調整する。メタノー
ルを減圧蒸発し、水溶液を凍結乾燥して０．８ｇの粗生
成物を得、これをＨＰ−２０にてカラムクロマトグラフ
ィー（水で溶離）で精製して、０１５ｇの標記化合物を
得る。融点２５９°Ｃ（分解） 実施例８ ２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２Ｅ
Ｃｌ　　［Ｅ［Ｃ３Ｑ［（２−カルボキン−４，５−ジ
ヒドロキシヘンジイル）アミノコ−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸トリカリウム塩の製造・−７へ）　　１−Ｃ（ｔ−ブ
トキンカルボニル）アミノコ−２−イミダゾリジノン ２０．６ｇ（１５０ミリモル）の！−アミノー２−イミ
ダゾリジノン塩酸塩、２９．２ｇ（１５７ミリモル）の
トリブチルアミンおよび１０３ｇ（４７３ミリモル）の
ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
の混合物を１００９Ｃで一夜攪拌する。冷却後、混合物
を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルより再結晶して、１９
．６７ｇの１−［’（ｔ−ブトキノカルボニル）アミノ
コ−２−イミダゾリジノンを得、これをシリカゲルにて
溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。

Ｂ）　　Ｉ−［（Ｌ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
３−（トリメチルシリル）−２−イミダゾリジノン９０
０ｍＱの無水酢酸エチル中の１９．５５ｇ（９７，１ミ
リモル）の１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノコ
−２−イミダゾリジノンおよび９．８３ｇ（９７，１ミ
リモル）のトリエチルアミンの溶液に冷却しなから、Ｉ
　Ｏ，５５ｇ（９７，１ミリモル）のトリメチルシリル
クロリドを滴下する。−夜攪拌後、塩を濾去し、濾液を
減圧蒸発して、２４．１８ｇの１−［（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−３−（トリメチルシリル）−２−
イミダゾリジノンを得る。

融点１３２．１０ｃ。

Ｃ）　　（Ｓ）−［１−［［［［３−Ｅ［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−才キソー
１−イミダゾリジニル］スルホニルコアミノ］カルボニ
ル〕−２−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル・モノナトリウム塩５００ｍｆ２
無水酢酸エチル中の８．６５ｇ（３９，３ミリモル）の
（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼデシニル］カルバミン
酸フヱニルメチルエステルの溶液に、６．１３ｇ（４３
，３ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを加
える。３０分間攪拌後、１１．８３ｇ（４３，３ミリモ
ル）の１−［（６−ブトキシカルボニル）アミノ］３　
０リメチルシリル）−２−イミダゾリジノンを加える。

混合物を一夜攪拌し、水で３回抽出する。乾燥後、酢酸
エチルを減圧除去する。残渣を水／メタノール（ｌ；ｌ
）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ６、５に調整
する。メタノールを減圧留去すると、溶液から（Ｓ）−
［＋　−Ｃ［Ｅ［３−［［（１、１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニルコアミノｊカルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル・モノナトリウム塩が析出する。生成物を濾取し
、水で洗い、減圧乾燥する（収ｆｆ１８．０ｇ）。濾液
を蒸発乾固し、残渣（１４，７ｇ）を少量の水でトリヂ
ュレートする（収量４．４ｇ）。母液を凍結乾燥して７
．２７ｇの粗生成物を得る。（Ｓ　）−ＩＩ　−［［Ｃ
［３−［［（１、Ｉ−ジメチルエトキン）カルボニル］
アミノコー２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホ
ニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２＝
オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フエニルメチ
ルエステル・モノナトリウム塩の全収量は１２．４ｇで
ある。融点１９６〜２２５°Ｃ０ Ｄ）［３ｓ（ｚ）］−２−［［「ｔ−（２−アミノ−４
−デアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１、
１−ジメチルエトキン）カルボニル］アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カ
ルボニルコー２−オキソ−３−アゼデシニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノコオキソ］−２−メチ
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル・モノナトリ
ウム塩 ２．４２ｇ（５，５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−
α−［［１−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−
メチルエトキシ］イミノコー４−チアゾール酢酸、０．
８４ｇ（５，５ミリモル）のＮ−ヒドロキノベンゾトリ
アゾールおよび１．７ｇ（８，２５ミリモル）のジクロ
ロへキンルカルボジイミドを５０．Ｉｌ＆の無水ツメチ
ルホルムアミドに溶解し、３０分間攪拌する（溶液Ａ）
。

３．２０ｇ（５，５ミリモル）の（Ｓ　）−［ｌ−ｒ６
（ｒ３−［［（１，＋−ジメチルエトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリノニルコスル
ホニルコアミノ］力ルポニルコ−２−才キソー３−アゼ
チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・モノ
ナトリウム塩を１００ｍ（７の無水ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、１．５ｇのパラジウム／活性炭を加える。

溶液に水素を４０分間吹き込む。

触媒を濾去し、濾液を上記溶液へに滴下する。

−夜攪拌後、ノンクロヘキンル尿素を濾去し、溶媒を減
圧蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレートして４８６
ｇの粗生成物を得る。この物質をアセトン／水に溶解し
、ｐＨを６．５にする。アセトンを減圧留去すると、ゴ
ム状沈殿物を分離する。

母液をデカントし、凍結乾燥して２９２ｇの純粋な［３
５（Ｚ）］−２−ｒ［［Ｉ−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１
−イミダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエヂリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロビ
オン酸ジフエニルメチルエステル・モノナトリウム塩を
得る。

Ｅ）　　［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［２−４［１−［［
［（３−アミノ−２−才キソー１−イミダゾリジニルコ
スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−
アゼチジニルコアミノ］−１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩２．８ｇ（３，３
５ミリモル）の［３Ｓ　（Ｚ）１−２−　ＣＣ［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ばｌ−［［［［３
−［［（１，１−ツメチルエトキン）カルボニルコアミ
ノロー２−オキソ−Ｉ−イミダゾリジニル］スルホニル
］アミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノコー２−オキソエチリデンコアミノ〕オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
・モノナトリウム塩を６　、４　ｍ（！のアニソールに
懸謁し、−１０℃で１２゜８ｍ１２のトリフルオロ酢酸
を滴下する。０℃で２時間攪拌後、Ｘｏｏｍ（！のエー
テルを加え、沈殿物を濾取し、減圧乾燥する（２．７６
ｇ）。粗生成物を水／メタノールに溶解し、ＩＮ水酸化
カリウムでｐＨ６、５に調整する。メタノールの蒸発お
よび凍結乾燥を行い、３．０ｇの粗生成物を得、これを
水に溶解し、ＭＰＬＣ条件下ＸＡＤにて溶離剤として水
を用いろクロマトグラフィーに付し、０．５９ｇ（０，
９５ミリモル）の［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［Ｃ２−［
［ｌ−［［［（３−アミノ−２−才キソー１−イミダゾ
リノニルコスルホニルコアミノ］カルボニル］−２−才
キソー３−アゼチジニルコアミノ］−１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシコ−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩を得る
。

Ｆ）　　２−［Ｅ［１−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−１：ｌ−１−Ｃビ［３［（２−カルボキシ−４
゜５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ−２−オキソ
ーＩ−イミダゾリジニル］スルホニルコアミノコカルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチノニルコアミノ］−２
−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプ
ロピオン酸トリカリウム塩１０ｍｆ２の無水ジメチルポ
ルムアミド中の０．５６ｇ（０，９５ミリモル）の［３
５（Ｚ）］−２−［［［２−Ｅ［１−［Ｅ［（３−アミ
ノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）スルホニルコ
アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル
コアミノ］−１−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２
−オキソエチリデン］アミノコオキン］−２−メチルプ
ロピオン酸ジカリウム塩の溶液に、０．１７ｇ（０，９
５ミリモル）のβ、β−ジヒドロキシフタル酸無水物を
加える。鮮黄色溶液を一夜攪拌し、次いで更に１７：１
９のβ、β−ンヒドロキシフタル酸無水物を加える。

４時間後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、残渣を
水に溶解し、ｐＨをＩＮ水酸化カリウムで６．５に調整
する。溶液を凍結乾燥後、粗生成物（０，８７ｇ）をＭ
　Ｐ　Ｌ　Ｃ条件下ＸＡＤ−２にて、溶離剤として水を
用いろクロマトグラフ６イーに付す。

両分を凍結乾燥して、Ｑ、２５）（の標記化合物を得ろ
。融点２４０〜２６５℃。

実施例９ ［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）コ］−２−Ｃ［［Ｉ　
　−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−Ｃ［Ｉ−
ＣＣＥ［４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ア
ミノ］−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジニル］スルホ
ニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼデ
シニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
キン］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩の製造ニ
ー Ａ）　　３．４−ビス（アセチルオキシ）−Ｎ−（２゜
３−ジオキソ−１−ビベラノニル）ベンズアミド１４０
ｍｆ２の水中の７．０ｇ（５４，２ミリモル）の１−ア
ミノ−２，３−ピペラジンジオンの溶液に、１４０ｍ（
２のテトラヒドロフランを加え、１４０ｍ１２のテトラ
ヒドロフラン中の２７．９ｇ（Ｉ　Ｏ８，４ミリモル）
の３．４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルクロリド
の濾過溶液を室温で滴下する。２時間後、６．０ｇ（５
９，４ミリモル）のトリエチルアミンを滴下し、２０時
間攪拌後、得られる結晶を濾取し、水／テトラヒドロフ
ラン（１：Ｉ）で洗い、減圧乾燥（６０°Ｃ）する。収
量１０．９ｇ、融点２１Ｏ〜２．１２°Ｃ０ 母液をその容量の３分の１まで濃縮すると、３゜４−ビ
ス（アセチルオキシ）−Ｎ−（２，３−）オキソ−１−
ピペラジニル）ベンズアミドおよびジアセトキン安息香
酸の混合物が析出する（＋５．７ｇ）。

この混合物を１５０ｍ１２の１８重炭酸ナトリウム溶液
と共に６時間攪拌し、濾過し、水洗し、減圧乾燥して１
１　、３　ｇの３．４−ビス（アセチルオキシ）−Ｎ−
（２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）ベンズアミド
を得る。

ＢＩ　Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルボニル
アミノ）ピペラジンジオン ２９０ｍＱのメタノールおよび８０ｍＱの水中の１２、
　ｌ　３ｇ（３４，７ミリモル）の３．４−ビス（アセ
チルオキシ）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル）ベンズアミドの懸濁液に、２９ｍＣの２゜５Ｎ水
酸化カリウム溶液（７２，９ミリモル）を加え、混合物
を室温で１時間攪拌する。希塩酸で溶液のｐ）ｌを６．
９とし、次いで溶液を１００ｍ（に濃縮し、沈殿物を濾
取し、水洗し、減圧乾燥（６０〜７０℃）する。収量７
．８５ｇ、融点２９４°Ｃ０Ｃ）　　（Ｓ）−［１−［
［［［４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ］−２．３−ジオキソー１−ピペラジニル］スルホニ
ルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル ３０ｍ＆の無水酢酸エチル中の１．９０ｇ（７，１６ミ
リモル）のＮ−（２，３−ジオキソ−■−ピペラジニル
）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの懸濁液に、５
．７０ｇ（２８，６４ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを加え、
混合物を６０℃で３時間攪拌する。透明溶液を蒸発乾固
し、結晶残渣を３０ｍＱの酢酸エチルに懸詞する（溶液
Ａ）。

５０ｍ１２の酢酸エチル中の１．５８ｇ（７，１６ミリ
モル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カ
ルバミン酸フェニルメチルエステルの懸測液に、１．０
１ｇ（７，’１６ミリモル）のクロロスルホニルイソシ
アネートを加える。室温で１時間攪拌後、溶液を０℃に
冷却し、２４ｍ＆のジクロロメタンおよび２．１７ｇ（
２１，４８ミリモル）のトリエチルアミンを加えろ（溶
液Ｂ）。

溶液Ｂに０°Ｃで溶液Ａを滴下する。−夜攪拌後水を加
え、３Ｎ塩酸でｐＩ−Ｎとする。３時間攪拌後、各相を
分離する。

有機用を水洗し、水性相を酢酸エチルで２回逆抽出する
。コンバインした有機相を乾燥し、蒸発して３．０ｇの
祖物質を得、これをエーテルでトリチュレートして２９
４ｇの（Ｓ　）−［＋　−［［Ｃ［４−［（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−２゜３−ジオキソ−
１−ピペラジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］
−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニ
ルメチルエステルを得る。

Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［４−［（３，４−ジ
ヒドロキンベンゾイル）アミノ］−２．３−ジオキソー
１−ピペラジニル］スルホニル］−２−オキソ−１−ア
ゼチノン力ルポキサミド・トリフルオロアセテート塩 １２ｍＣのトリフルオロ酢酸および３ｍＱのチオアニソ
ールの混合物に、２．９２ｇ（４，９４ミリモル）の（
Ｓ）−［１−［［［［４−［（３，４−ジヒドロキンベ
ンゾイル）アミノＪ−２．３−ジオキソー１−ピペラジ
ニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソ
ー３−アゼチンニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テルを０℃で加える。１０°Ｃで一夜攪拌後、１５０ｍ
（のエーテルを加え、得られる沈殿物を濾取し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥する。

更に精製のため、塩をジクロロメタンで２回トリチュレ
ートする。収量２．５６ｇ、融点２０６〜２１０℃。

Ｅ）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［ｌ−
（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［［１−［［［
［４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］スルホニルコ
アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼデシニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキン］
−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル ４５ｍＱの無水ジメチルホルムアミド中の１．９４ｇ（
４，４２ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［＋
−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエト
キン］イミノ］−４−チアゾール酢酸および１．３４ｇ
（８，８４ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に、−
３０℃、窒素雰囲気下１．１９ｇ（４，４２ミリモル）
のジフェニルクロロホスフェートを滴下する。１時間攪
拌後、１８ｄのジメチルホルムアミド中の２．５２ｇ（
４，４２ミリモル）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［４
−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコー２
．３−ジオキソー１−ピペラジニル］スルホニル］−２
−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオ
ロアセテート塩を加え、続いて０．９０ｇ（８，８４ミ
リモル）のトリエチルアミンを加える。−１０℃で２時
間、更に０℃で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを
減圧蒸発し、残渣に３６ｍＱの氷水および７２ｍ（の酢
酸エチルを加える。塩酸でｐＨ１，７にすると、曲状物
が分離し、これを単離し、アセトンで２回トリチュレー
トして、粗結晶生成物（１，３８ｇ）を得る。アセトン
母液を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして
、別途１．３７ｇの徂標記化合物を得る。収量２．７５
ｇ、融点＋９１−１９５℃。

Ｆ’）［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［１
［Ｊ４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
］−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］スルホニル
］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ルコアミノコー２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩２　、６　
ｍ１２のアニソール中の１．３３ｇ（１，５１ミリモル
）の［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２７［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［
［４−［（３、４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノコ
−２，３−ジオキソー１−ピペラジニル］スルホニル］
アミノｊカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノ〕−２−オキソエチリデン］アミノ］オキノコ
−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの
＠′ｆＡ液に、０℃で１３ｍ（のトリフルオロ酢酸を滴
下する。１．５時間攪拌後、過剰のトリフルオロ酢酸を
減圧留去する。残渣にエーテルを加え、得られろ結晶物
質を濾取し、エーテルで洗い、減圧乾燥する（１．０７
ｇ）。この１゜３９ｇの組物質を４０ｍ１２のアセトン
／水（１：ｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ
６，５に調整する。凍結乾燥した生成物を１０ｍ１２の
水に溶解し、ＨＰ−２０にて溶離剤として水を用いるク
ロマトグラフィーに付す。凍結乾燥生成物の収量０．６
５ｇ、融点２５５℃（分解）。

実施例ｌ０ Ｃ３Ｓ　（Ｚ）］　　２　　［［［１（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［＋　−［［［［（２−カルボ
キシ−４゜５−ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホ
ニル］アミノ］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミ
ノ］アミノコ−２−オキソエチリデン］アミノコオキシ
］−２−メチルプロピオン酸トリナトリウム塩の製造ニ
ー Ａ）　　２−アミノ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸２
−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（９゜８６ｇ、
０．０５モル）を２５０ｍ１２の水性臭化水素酸と混合
し、混合物を３時間還流し、減圧蒸発し、エーテルで処
理して１３．３ｇの２−アミノ−４゜５−ジヒドロキシ
安息香酸の粗塩酸塩を得る。この物質を少量の氷水に溶
解し、溶液に重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ４に調
整して、２−アミノ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸を
沈殿せしめる。収量５．４ｇ、融点２４５℃（分解）。

Ｂ）（Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−２［［［ｆ：１２
−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］−１−アゼチジニル］カルボニル］アミノコス
ルホニルコアミノ］安息香酸 ８０ｍσの酢酸エチル中の１．７６ｇ（０，００８モル
）の（Ｓ）−（２−才キソー３−アゼチジニル）カルバ
ミン酸フェニルメチルエステルの懸濁液に、０．７ｄ（
０，００８モル）のクロロスルホニルイソンアネートを
室温で１時間にわたって添加し、（Ｓ）−［＋−［［（
クロロスルホニル）アミノ］カルボニル］−２−才キソ
ー３−アゼチンニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テルの溶液を得る。溶液を０℃に冷却し、ンリル化した
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシ安息香酸溶液［１，
３５ｇ（０，００８モル）の２−アミノ−４，５−ジヒ
ドロキシ安息香酸／　８０　ｍ＆の酢酸エチルに４．４
５ｍ１２（０，０２４モル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミドを加え、５０
℃に６０分間加熱して製造］を滴下する。反応混合物を
室温で一夜攪拌する。次いで氷水（２０〇−以下）を加
え、更に３０分攪拌を続ける。２相を分離し、水性相を
酢酸エチルで層となし、ｐＨ２に酸性化する（２Ｎ−塩
酸）。有機相を乾燥し、蒸発する。

エーテルで処理して、２．４ｇの固体残香を得る。

Ｃ）（Ｓ）−２−［［［［（３−アミノ−２−オキソ−
１−アゼチジニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］
アミノ］−４，５−ジヒドロキシ安息香酸３　、２　ｍ
Ｑのチオアニソールおよび１４ｍ夕のトリフルオロ酢酸
の攪拌混合物に１０℃で、４ｇ（０゜００８モル）の（
Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−２−［［［［［２−オキ
ソ−３−［Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］−１−アゼデシニル］カルボニル］アミノコスルホニ
ル］アミノコ安息香酸を加える。

混合物を１０’Ｃで一夜攪拌し、蒸発し、エーテルで処
理して４．６ｇのｆｉｔ（Ｓ）＝２−　［［［［（３−
アミノ−２−オキソアゼチジニル）カルボニル］アミノ
］スルホニル］アミノコ−４，５−ジヒドロキシ安息香
酸を得る。

Ｄ）　　［３Ｓ（２）コー２−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１［［ＥＣ（２−カルボ
キシ−４，５−ジヒドロキジフェニル）アミノコスルホ
ニルコアミノ］−２−才キソー３−アゼチジニル）アミ
ノコ−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキシ］−２−
メチルプロピオン酸ジフェニルメチルニス　　　□チル ８０ｍｆｆのジメチルホルムアミド中の３．５２ｇ（０
，００８モル）のＣＺ）−２−アミノ−α−［［＋−（
ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ
］イミノ］−４−チアゾール酢酸の溶液に、窒素雰囲気
下３．３ｍ（！（０，０２４モル）のトリエチルアミン
を加える。−３０℃に冷却後、２．２９ｇ（０，００８
モル）のジフェニルクロロホスフェートを滴下し、混合
物を一３０℃で１時間攪拌する。次いで同温度にて、３
．３ｍ１２（０，０２４モル）のトリエチルアミンを加
えた後、ｏ、ｏ　ｏ　ｓモルの（Ｓ）−２−［［［［（
３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）カルボニ
ルコアミノ］スルホニルコアミノ］−４，５−ジヒドロ
キシ安息香酸（前工程の祖物質）を加える。混合物を一
１θ℃で２時間、０℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧除
去し、残留ンロツプを８０ｍＱの酢酸エチルおよび４０
ｍＱの氷水で処理し、混合物に２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ
１，５〜２に調整する。２相を分離し、水性相を５０ｍ
＆の酢酸エチルで２回洗う。コンバインした有Ｆａ相を
水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発さけて約４
０ｍ１２の容量とする。エーテル（２００ｍｇ）を加え
て、粗泡状物の標記化合物を近用する。収ｆｆ１６．２
ｇ。

Ｅ）　　Ｊ３５（Ｚ）コー２−４［［＋−（２−アミノ
−４−チアゾリル）　　２　　［１１−［ｒ［［（２−
カルボキン−４，５−ジヒドロキシフェニル）アミノ］
スルホニル］アミノコ−２−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノ１−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
−２−メチルプロピオン酸トリナトリウム塩−１０℃に
冷却した１２．４ｍ１２のアニソール中の６．２ｇの粗
［３５（Ｚ）］−２−［Ｃ［＋−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−’［［Ｉ：（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニル
〕アミノ］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコ
ー２−オキソエチリデンコアミノコオキシ］メチルプロ
ピオン酸ジフェニルメチルエステルの懸濁液に、６２＋
＋＋（ｉのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を一１Ｏ
℃で１時間攪拌する。次いで同温度にて、２５０ｍσの
エーテルを加えて４ｇの［３５（Ｚ）］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［
［［（２−カルボキシ−４゜５−ジヒドロキシフェニル
）アミノ］スルホニル］アミノ］−２−才キソー３−ア
ゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ
コオキシ］−２−メチルプロピオン酸トリフルオロアセ
テート塩を析出する。この粗塩を５０ｍ１２の水および
２０ｍＱのアセトンの混合物に溶解し、重炭酸ナトリウ
ム溶液を加えてｐＨ５，５に調整する（水冷）。アセト
ンを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して３．２ｇの祖標
記化合物を得、Ｉ（Ｐ−２０（９００Ｘ２５）にてクロ
マトグラフィー（水で溶離、１２ｍｃ画分）で精製する
。収量０　、３　ｇ。

実施例１１ Ｅ［［［ＥＣ９）−３−Ｉ（Ｚ）−（２−アミノ−４−
チアゾリル）［（２−カルボキシ−２−メチルエトキノ
）イミノ］アセチルーアミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チノニル］カルボニル］アミノコスルホニル］アミノ３
−３．、ｓ−ジヒドロキンベンゼン酢酸トリナトリウム
塩の製造・− Ａ）３．４−ノヒドロキシーα−ＣＥＣ［（Ｓ　）　−
２−才キソー３−［Ｃ（フェニルメトキシ）カルボ゛ニ
ル〕アミノ］−１−アゼチジニル］力ルポニルコアミノ
コスルホニル］ベンゼン酢酸ンナトリウム塩９０ｘ（ｌ
の乾燥アセトニトリル中の５．５０ｇ（０゜０３０モル
）の３，４−ンヒドロキシフェニルグリン７の懸濁液に
、２８．０＋（（０，１４４モル）ノＮ−メチルーＮ−
トリンチルンリルトリフルオロアセトアミドを加える。

５分内で透明褐色溶液が得られ、温度を４０℃に上げる
。この温度で更に１０分撹拌後、溶液を減圧蒸発し、油
状残渣を９０ｔｔｔＱの乾燥酢酸エチルに再溶解する（
溶液Ａ）。

２４０好の乾燥酢酸エチル中の６．６１９（０，０３０
モル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カ
ルバミン酸フェニルメチルエステルの２ｇ液に、２．６
２好（ｏ、ｏａｏモル）のクロロスルホニルイソシアネ
ートを加え、混合物を室温で１時間撹拌して、（Ｓ）−
ｆ：Ｉ　−４Ｃ（クロロスルホニル）アミノ］カルボ゛
ニル］−２−才キソー３−アゼチノニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステルの溶液を形成する。０°Ｃに冷
却後、６０７Ｑの乾燥ジクロロメタン中の１２．５４７
！Ｎ！（０，０９０モル）のトリエチルアミンの溶液を
滴下した後、新たに調製した溶液Ａ（０℃）を滴下する
。混合物を室温で一夜十分に撹拌し、これを氷水に注ぎ
、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ２に酸性化する。２相を分離し
、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした
有機相に２００１の氷水を加え、混合物にＩＮ水酸化ナ
トリウムを加えてり８６．５に調整する。水性相を分離
し、再度酢酸エチルで洗い、減圧濃縮し、最後に凍結乾
燥する（収ｆｆ１１３．１１９）。

１３）　　［［［［［（Ｓ）　−３−［Ｃ（Ｚ）−（２
−アミノ−４−チアゾリル）［（２−カルボキシ−２−
メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２＝オ
キソ−１−アゼチジニルコ力ルボニル］アミノ］スルホ
ニル］アミノＥ−３，４−ジヒドロキンベンゼン酢酸ジ
フェニルメチルエステル １６ｍ（ｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１３゜０７
９（２３，７ミリモル）の３．４−ジヒドロキン−α−
［［［［（Ｓ）−２−オキソ−３−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニルコカル
ボニル］アミノ］スルホニル］ベンゼン酢酸ジナトリウ
ム塩の溶液を、６０＋（の乾燥ツメチルホルムアミド中
の２．ＩＯ９の１０％パラジウム／活性炭の懸濁液に加
え、混合物に２０℃で２０分間水素を吹き込む。触媒を
濾去し、３０ｍ＆の乾燥ジメチルホルムアミドで洗う。

２００酎の乾燥ジメチルホルムアミド中の１０゜４０ｇ
（２３，７ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［
ｌ−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエ
トキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の溶液に、−３
０℃に冷却しながら、９．８９ｚ！２（２３，７ミリモ
ル）のトリエチルアミンを滴下した後、４．９０ｘＱＣ
２３，７ミリモル）のジフェニルクロロホスフェートを
滴下する。−３０℃で９０分間撹拌後、前記調製濾液を
一３０℃で滴下し、混合物を一１Ｏ℃で２時間、０℃で
一夜撹拌する。溶媒を減圧除去後、残渣を水冷緩衝液（
ｐＨ２、クエン酸塩）および酢酸エチルに溶かし、２Ｎ
塩酸を加えてｐｉ−１２に酸性化する。不溶暗色タール
物を吸引除去し、濾液の有は相を分離し、０．０ＩＮ塩
酸で洗い（ｐＨ２）、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧蒸発する。痕跡量の酢酸エチルを含むエーテルと共に
油状残渣（２４，５９）を繰返し撹拌して結晶化する（
収量１１．５３９）。この祖物質を精製什ずに次工程に
使用する。

Ｃ）［［［［［（Ｓ）−３−［［（Ｚ）−（２−アミノ
−４−チアゾリル）［（２−カルボキシ−２−メチルエ
トキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２−オキソ−１
−アゼチジニル］カルボニルコアミノコスルホニル］ア
ミノ］−３，４−ジヒドロキシベンゼン酢酸トリナトリ
ウム塩 ４５ｘＣの乾燥ジクロロメタン中のｔｏ、８３ｇ（１３
，６ミリモル）の祖［［［［［（Ｓ）−３−［［（Ｚ）
−（２−アミノ−４−デアゾリル）［（２−カルボキシ
−２−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニルコアミノ］
スルホニル］アミノ］−３，４−ジヒドロキシベンゼン
酢酸ジフェニルメチルエステルの＠８液に一１０°Ｃで
ｌｌ０ｘＱのトリフルオロ酢酸中の１１ｍ（ｌのアニソ
ールの冷溶液を加える。０℃で１０分間撹拌後、透明溶
液を０〜５℃で減圧蒸発し、残渣を乾燥エーテルで処理
する。固体を吸引して集め、乾燥エーテルで洗い、減圧
乾燥して７．２８ｇの不純な［ば［［（Ｓ）−３−［Ｃ
（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル耳（２−カルボ
キシ−２〜メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチンニル］カルボニルコアミ
ノｊスルホニル］アミノ］−３，４−ジヒドロキシベン
ゼン酢酸トリフルオロアセテート塩を得る。

この粗トリフルオロアセテート塩を氷水および酢酸エチ
ルに溶かし、混合物に０．５Ｎ水酸化ナトリウムを加え
てｐＩ−ｔｏ、ｏに調整する。１０分間撹拌後、水性相
を分離し、酢酸エチルで洗い、凍結乾燥する。この物質
（８，２２９）をＸＡＤ−２にて水で溶離するＭＰＬＣ
に付し、適当画分を凍結乾燥して２．２５ＳＪの標記化
合物を得る。

実施例１２ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２　　［ＥＣ１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）　−２−［［１−Ｃ［［Ｃ２−Ｃ［（３，
４−：；ヒドロキンフェニル）アミノ］カルボニル］ヒ
ドラジノ］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−：
ｔキン−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩の製造ニー Ａ）４−アミノカテコール・トリフルオロアセテート ３８．５ｙＩ２（５０，０ミリモル）のトリフルオロ酢
酸を含む３５０１ｆ２の酢酸エチル中の７．７６９（５
００ミリモル）の４−二トロカテコールの溶液を、３．
４ｇのパラジウム（１０％）／活性炭の存在下で４０分
間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発して残
渣とし、これを乾燥エーテルと共に撹拌し、吸引して集
め、減圧乾燥（水酸化カリウム上）する。収量１１．３
ｇ、融点１４５〜１５４℃（分解）。

Ｂ）２−４［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ
コカルボニル］ヒドラジンカルボン酸フェニルメチルエ
ステル ８０．１σの乾燥アセトニトリル中の１１．８０９（２
０，０ミリモル）の４−アミノカテコール・トリフルオ
ロアセテートの懸濁液に、１５．６４ｍ（１（８００ミ
リモル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルノリルトリフル
オロアセトアミドを加えろ。３０分間撹拌後、暗色溶液
を減圧蒸発し、暗色残渣を２５ｚ（ｌのジクロロメタン
に再溶解する。５０１Ｑのジクロロメタン中の４，５６
９（２０，０ミリモル）の２−（クロロカルボニル）ヒ
ドラジンカルボン酸フェニルメチルエステルの溶液を、
撹拌下ｌＯ℃でゆっくりと滴下（４０分）し、室温で２
時間撹拌を続ける。減圧蒸発後、残渣を数ｘ（ｌのメタ
ノールに溶かし、結晶化するまで撹拌する。この懸濁液
をエーテルで希釈し、沈澱物を吸引して集める。収量６
．・０９ｇ、融点２０４℃（分解）。

Ｃ）Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドラジン
カルボキサミド塩酸塩 ２．６４１（３１，７０ミリモル）の塩酸を含む２５０
村のメタノール中の５．０３９（１５，８５ミリモル）
の２−［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノコ
カルボニルコヒドラジンカルボン酸フェニルメチルエス
テルの溶液を、０．５ｇの１０％パラジウム／活性炭の
存在下で５分間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を減
圧留去して固体とし、これを数ｍρの乾燥エーテルと共
に撹拌し、減圧乾燥する。収ｆｆ１３，３６９、融点１
７０〜１８０℃（分解）。

Ｄ）（Ｓ）−［１−［［［［２−［［（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アミノ］カルボニルコヒドラジノコス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル １０ｚＱの乾燥酢酸エチル中の１．１０９（５，０ミリ
モル）のＮ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヒドラ
ジンカルボキサミド塩酸塩の懸濁液に、２゜９３１！（
！（１５，０ミリモル）のＮ−メチ）Ｉ、−Ｎ−トリメ
デルシリルトリフルオロアセトアミドを加えろ。５０℃
で１時間撹拌後、透明溶液を減圧蒸発し、残渣を１０ｘ
ｊの乾燥酢酸エチルに再溶解する（溶ｍＡ）。

４０肩Ｑの乾燥酢酸エチル中の１．１０９（５，０ミリ
モル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アーゼチジニル）
カルバミン酸フェニルメチルエステルの懸濁液に、撹拌
しながら０．４５３１１２（５，０ミリモル）のクロロ
スルホニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで０°Ｃに冷却する。１０１１αの乾燥
ジクロロメタンおよび２．０９ｍ（ｌｃｌ　５．０ミリ
モル）のトリエチルアミンの添加後、上記溶液Ａを０℃
で撹拌しながら滴下する。０℃で一夜撹拌後、反応混合
物をＩＯｍＱの水冷緩衝液（クエン酸塩、ｐＨ２）に注
ぐ。２Ｎ塩酸を加えて、ＰＨを維持する（ｐＨ２）。有
機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層
をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム
）し、減圧蒸発して残渣とし、これを数πＱの酢酸エチ
ルと共に撹拌して、結晶化する。乾燥エーテルで希釈後
、沈澱物を吸引して集め、エーテルで洗い、減圧乾燥す
る。収量１．５３ｇ、融点１３０°Ｃ（分解）。

Ｅ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［［［［２−［［（３、
４−ジヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニルコヒド
ラジノコスルホニルコアミノコカルボニル］−２−オキ
ソアゼチジン ３．３１ｘＩ２のトリフルオロ酢酸および０，７８仄Ｑ
（６，６３ミリモル）のチオアニソールの混合物に、１
．０２９（２，０ミリモル）の（Ｓ　）−［１−［［［
［２−［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ］
カルボニルコヒドラジノコスルホニル］アミノ］カルボ
ニルコー２−オキソ−３−アゼチジニルコカルバミン酸
フェニルメチルエステルを０℃で加える。室温で一夜撹
拌後、この暗褐色溶液を４０１ｇの乾燥エーテル（０℃
）に滴下し、沈澱した物質を吸引して集め（１，１５９
）、１０ｍ１２の乾燥ジクロロメタンと共に撹拌する（
収ｆｆ１０．９２９）。この物質を精製せずに、次工程
に使用する。

Ｆ’）［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［ｒ（３
，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ］カルボニル］ヒ
ドラジノ］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニルコアミノクー２−オキソエチリ
デン］アミノコオキシ−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル １３＋（！の乾燥ジメチルホルムアミド中の０．６６９
（１，５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１
−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の一３０℃冷混合
物に、０．６３１（４，５ミリモル）のトリエチルアミ
ンを滴下した後、０．３３ｍＮ（１，５ミリモル）のノ
フェニルクロロホスフェートを滴下する。−３０℃で１
時間撹拌後、０，４２．１＆（３゜０ミリモル）のトリ
エチルアミンを滴下した後、０．８０９（１，５ミリモ
ル）の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｅ［［［２−［［（３
、４〜ジヒドロキシフエニル）アミノ］カルボニルコヒ
ドラジノ１スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オ
キソアゼチジンを加える。

混合物を一１０℃で２時間撹拌し、更に０°Ｃで２時間
撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を改２Ｑの酢酸エチ
ルおよび氷水に溶かす。混合物に希塩酸を加えて、ｐＨ
２に修正する。不溶物質を吸引濾過＊して集め、数ｔｔ
ｔ（ｌの酢酸エチルと共に結晶化するまで撹拌し、減圧
乾燥して収量０．３１９を得る。

注＊）′ａ液の有機層から、別途［３５（Ｚ）］−２−
［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［
１−［［［［２−［［（’３　、４−ジヒドロキシフェ
ニル）アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］
アミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル
」アミノコ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ−
２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。しかし、この物質は明らかに不純性が大きい。

上記取得物を精製せずに次工程に使用する。

Ｇ）［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［［（３，
４−ジヒドロキシフェニル）アミノ１カルボニル］ヒド
ラツノ］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルコアミノニー２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキンー２−メチルプロピオン酸ジナトリ
ウム塩 １．８１の乾燥ジクロロメタン中の０．２５９（０゜３
１・１ミリモル）の祖［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［イ１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）　　２　　［ＣＩ　　［
［Ｌ［２−間（３，１１−ジヒドロキシフェニル）アミ
ノコカル１；ニル］ヒドラツノ］スルホニル］アミノ］
カルホニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］アミノ
］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ−２−メチ
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの１８濁液に
、０．３７ｍＱのアニソールを加えた後、３．７ｔｘＱ
の一１Ｏ℃冷トリフルオロ酢酸を加える。０°Ｃで３０
分間撹拌後、溶媒を０〜５°Ｃで減圧除去する。残渣を
数１の冷水およびエーテルに溶かし、希水酸化ナトリウ
ム（１％）を加えてｐＨ６、０に調整する。水性相を凍
結乾燥しく０．２７９）、次いでＸＡＤ−２樹脂にて水
で溶離するＭＰＬＣて精製する。適当画分を凍結乾燥し
て、０．１２ｇの［３Ｓ　（Ｚ）ニー２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［
２−［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ１カ
ルボニル］ヒドラツノ］スルホニル］アミノコカルボニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル」アミノコ−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ−２−メチルプロピ
オン酸ジナトリウム塩を得る。

実施例１３ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−デ
アゾリル）　−２−［［１−［：［Ｃ２−［Ｃ２−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニ
ル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコー
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−才キン
エチリデンコアミノコオキシ−２−メチルプロピオン酸
ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）３．４−ジヒドロキシ安息香酸２−［’２−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル
］ヒドラジド ２５１Ｑの乾燥アセトニトリル中の４．２０９（０゜０
２５モル）の３．４−ジヒドロキシ安息呑酸ヒドラジド
の＠胆液に、Ｉ　９．５２ｄ（０，１０ｙｔσ）のＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ドを加える。透明溶液が形成するまで（４０分）、室温
で撹拌を続ける。３０〜１１０℃で減圧蒸発後、残渣を
２５ｍＱの乾燥ジクロロメタンに溶解する。この溶液を
５℃て、５．７２９Ｃ２５，０ミリモル）の［［［（フ
ェニルメトキシ）カルポニルコヒドラジノコ力ルポニル
］クロリドの撹拌溶液に滴下する。０℃で１時間撹拌後
、混合物を減圧蒸発し、油状残渣を４村のメタノールを
含むエーテルと共に、結晶となるまで撹拌し、エーテル
で洗浄後、減圧乾燥する（収量８．７７９）。

Ｂ）３．４−ジヒドロキシ安息香酸２−（ヒドラジノカ
ルボニル）ヒドラジド・塩酸塩 ｌ、６７ス＆（２０，０ミリモル）の濃塩酸を含む９０
ｍＱの乾燥メタノール中の３．６０９（１０，０ミリモ
ル）の３，４−ジヒドロキシ安息香酸２−Ｃ［２−［（
フェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジノコカルボニ
ル］ヒドラジドの溶液を、０．３６９の１０％パラジウ
ム／活性炭の存在下、１５分間水素添加する。触媒の濾
去および溶媒の減圧蒸発除去後、粗面体（２，６１９）
を数ｘＱの乾燥エーテルと共に撹拌する。収量２．４１
ｇ。

Ｃ）（Ｓ）−［＋−［［［［２−［［２−［（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノコカルボニル］ヒ
ドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチル
エステル １０ｍ１２の乾燥酢酸エチル中の１．３１ｇ（０，０１
５モル）の３．４−ジヒドロキシ安息香酸２−（ヒドラ
ジノカルボニル）ヒドラジド・塩酸塩の懸澗液に、３．
５２肩（（０，０１８モル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミドを加える。５０℃
で２時間撹拌後、はぼ透明な溶液を減圧蒸発し、残渣を
１５ｘ＆の乾燥酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。

４０Ｊ！１２の乾燥酢酸エチル中の１．１０ｇ（０，０
０５モル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル
）カルバミン酸フェニルメチルエステルの懸胆液に、撹
拌下０．４５１１ｆ２（０，００５モル）のクロロスル
ホニルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間撹
拌し、次いで０℃に冷却する。１ｏｘＱの乾燥ジクロロ
メタンおよび２．０９ｍ＆（０，０１５モル）のトリエ
チルアミンの添加後、撹拌しながら上記溶液Ａを０°Ｃ
で滴下する。０°Ｃで一夜撹拌後、反応混合物をＩＯ，
０ｘｆ２の水冷緩衝液（クエン酸塩、ｐＨ２）に注ぐ。

２Ｎ塩酸を添加してｐＨを維持する（ｐＨ２）。有機層
を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層をコ
ンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し
、減圧蒸発して固体泡状物とし、これをエーテル／石油
エーテル（ｌ：ｌ）と共に撹拌すると結晶となる。収量
２，６１９゜Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−［［［［２−［
［２−（３，４−ジヒドロキンベンゾイル）ヒドラジノ
１カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カル
ボニルコ−２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド
・トリフルオロアセテート塩 ３．３１＋（のトリフルオロ酢酸および０．７Ｅｌ！（
６，６３ミリモル）のチオアニソールの混合物に、０℃
で１．１０９（２，０ミリモル）の（Ｓ）−［１−ＪＥ
（クロロスルホニル）アミノコカルボ“ニル］−２−オ
キソー３−アゼチジニルコカルバミン酸フェニルメチル
エステルを加える。室温で一夜撹拌後、黄色溶液を４０
ｍＱの乾燥エーテルに滴下し、沈澱した物質を吸引して
集め（０，９７ｇ）、１０スクのジクロロメタンと共に
撹拌する（収ｆｆ１０．８１ｇ）。

Ｅ）　［３５（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［Ｉ２−［［２−
（３。

４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル
コヒドラノノコスルホニル］アミノコカルボニルコー２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
ジフェニルメチルエステル１３ｘ（の乾燥ジメチルホル
ムアミド中の０．６６９（１，５ミリモル）の（Ｚ）−
２−アミノ−α−［［１−（ジフェニルメトキシカルボ
ニル）−１−メチルエトキン］イミノ］−４−チアゾー
ル酢酸の一３０℃冷混合物に、０．６３１Ｊ＆（４，５
ミリモル）のトリエチルアミンを滴下した後、０．３３
ｄ（１，５ミリモル）のジフェニルクロロホスフェート
を滴下する。−３１）’Ｃで１時間撹拌後、０．４２！
＆（３゜０ミリモル）のトリエチルアミンを滴下し、次
いで０．８０ｇ（１，５ミ！Ｊモル）の（Ｓ）−３−７
ミ／−ｌ　　［［［［２−Ｃ［２−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）ヒドラジノ１カルボニル］ヒドラジノ
］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−■
−°　　　アゼデシンカルボキサミド・トリフルオロア
セテート塩を加える。混合物を一１Ｏ℃で２時間、０℃
で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を数ｚＱの酢
酸エチルおよび氷水に溶かす。希塩酸の添加で混合物の
ｐＨを２に修正する。不溶物質を吸引濾過＊して集め、
散村の酢酸エチルと共に、結晶化するまで撹拌し、減圧
乾燥する（収ｉ０．７９ｇ）。

注＊）濾液の有機層から、追加量のＪ３Ｓ（Ｚ）］−２
−ｒ［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２［［
１［Ｃ（：［２［［２（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）ヒドラジノ１カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル
］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
を得る。しかし、この物質は明らかに純変が低い。収量
０．３３ｇ。

Ｆ）　［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［’２−
（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ１カル
ボニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−才
キンエチリデンコアミノコ才キシ１−２−メチルプロピ
オン酸ジナトリウム塩 ５、ｄの乾燥ジクロロメタン中の０．７１９（０，８５
ミリモル）の粗［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−
アミノ−４−デアゾリル）−２−［Ｉｌｌ　　［［［［
２−［：［２−（３，４−ジヒドロキンベンゾイル）ヒ
ドラジ゛ノ］カルボニル］ヒドラツノ］スルポニルコア
ミノコ力ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノコー２−オキソエチリデン］アミノコオキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの懸
濁液に、１．ＯｍＱのアニソールを加えた後、ＬＯｍＱ
の−ｌＯ°Ｃ冷トリフルオロ酢酸を加える。

０℃で３０分間撹拌後、溶媒を０〜５℃で減圧除去して
残渣とし、これをエーテルと共に撹拌して固化せしめる
（０．４６ｇ）。この［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［Ｊ［Ｉ−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［ＩＥ［［Ｃ
２［Ｃ２（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジ
ノコ力ルポニルコヒドラジノコスルホニル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−才キンエチリデンコアミノコオキシコ−２−メチ
ルプロピオン酸ジナトリウム塩の粗トリフルオロ酢酸塩
を散村の冷水に懸局し、希水酸化ナトリウム（１％）を
加えてｐＨ６，０に調整する。ＸＡＤ−２樹脂にて水で
溶離するＭＰＬＣ−精製に付し、適当画分を凍結乾燥し
て、ｏ、＋ｓｇの［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２
−［［２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラ
ジノ］カルボニルコヒドラジノ］スルホニル］アミノ］
カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ
］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ジナトリウム塩を無色粉末で得る。

実施例１４ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［アミノ（３，
４−ジヒドロキシフェニル）アセチルコヒドラジノ］ス
ルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３、−
アゼチジニル］アミノ〕−２−オキソエチリデン］アミ
ノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸モノナトリウム
塩の製造ニー Ａ）（Ｓ）−［１−［［［［２−［（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）［［（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］アセチル］ヒドラジノコスルホニルコアミノ］
力ルポニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル ２．９７９（０，０１０モル）の３．４−ジヒドロキン
−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］
安息香酸水和物の乾燥酢酸エチル懸濁液に、３．９１１
１１２（０，０２０モル）のＮ−メチルーＮ−トリンチ
ルンリルトリフルオロアセトアミドを加える。５０℃で
３時間撹拌後、透明溶液を減圧蒸発し、残渣を２０仄Ｑ
の乾燥酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。

８０仄Ｑの乾燥酢酸エチル中の２．２０９（０，０１０
モル）の（Ｓ）−２−（２−才キソー３−アゼチジニル
）カルバミン酸フェニルメチルエステルの懸濁液に、撹
拌下０．９０ｏ２（０，０１０モル）のクロロスルホニ
ルイソシアネートを加え、混合物を室温で１時間撹拌し
、次いで０℃に冷却する。２０１ρの乾燥ジクロロメタ
ンおよび４　、１８ｘ（（０，０３０モル）のトリエチ
ルアミンの添加後、上記溶液Ａを撹拌下０℃で滴下する
。０℃で１０分、室温で２．５時間撹拌を続ける。次い
で反応混合物を１５０１の水冷緩衝液（クエン酸塩、ｐ
Ｈ３）に注ぐ。２Ｎ塩酸の添加でｐ）（を維持する（ｐ
Ｈ３）。

有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。

有機層をコンバインし、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、減圧蒸発して固体泡状物を得る。この粗（
ｓ）−［１−［Ｃ［［２−［（３，４−ジヒドロキンフ
ェニル）［［（１−ブチルオキシ）カルボニル」アミノ
］アセチル］ヒドラジノ］スルホニルコアミノ］カルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステルのジアステレオマー混合物を、
数ＩＲＩ２のエーテルを含む石油エーテルと共に結晶化
するまで撹拌する（収量７　、１９）。

（Ｓ　）−［１−［［［［２−［（３、４−ジヒドロキ
シフェニル）［［（１−ブチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］アセチル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カ
ルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミ
ン酸フェニルメチルエステルのジアステレオマーの結晶
混合物を３５２ｅのメタノールに溶解する。１７酎の水
の添加後、溶液に希（１０％）水酸化ナトリウム溶液を
加えてｐ［（６，０に調整する。溶液を油状物が分離す
るまで減圧濃縮し、これをエーテルと共に撹拌して固化
せしめる（収１３．３Ｌｉ）。

水性相を凍結乾燥し、エーテルと共に撹拌して、更に２
．５９の（Ｓ）−［１−［［［［２−［（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）［’［（ｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル］アミノ］アセチルコヒドラジノコスルホニル］ア
ミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステルを得る。

Ｂ）　［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［［［
（ｔ−ブチルオキシ）カルボニルコアミノ］（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒドラジノコスルホ
ニルコアミノコ力ルポニルコ−２−オキソ−３−アゼチ
ジニルコアミノ］−２−オキソエチリデンコアミノ］オ
キン］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエス
テル １．２９９（２，０ミリモル）の（Ｓ）−、［１−［［
［Ｃ２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）［［（１
−ブチルオキシ）カルボニルコアミノコアセチル］ヒド
ラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル１−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエ
ステルを２０πρの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し
、０．１３９パラノウム／活性炭（１０％）の存在下で
１５分間水素添加する。触媒を濾去し、５１のジメチル
ホルムアミドで２回洗う（濾液Ａ）。

１８：ｌｆ２の乾燥ジメチルホルムアミド中の０．８８
９（２０ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１
−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の一３０℃混合物
に、０．８４．ｖＩ２（６，０ミリモル）のトリエチル
アミンを滴下後、０．４２ｉ＆（２，Ｑ　ミリモル）の
ジフェニルクロロホスフェートを滴下する。−３０°Ｃ
で１時間撹拌を続ける。次いで一３０°Ｃで上記濾液Ａ
を滴下する。混合物を＝ｌＯ°Ｃで１時間、更に０℃で
２．５時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エ
チルおよび３５ｘ１２の水冷緩衝液（クエン酸塩、ｐＨ
２）に溶かす。希塩酸の添加で混合物のｐＨを２に修正
し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。コンバインし
た有機相を緩衝液（クエン酸塩、ｐＨ２）および塩水で
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧蒸発する。

残渣を数ｎＱの酢酸エチルに溶解し、激しく撹拌しなが
らエーテルを加えて、［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［
［２［Ｃ［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）アミノ］
（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル」ヒドラジ
ノ］スルホニル］アミノ１カルボニル］−２−才キソー
３−アゼチジニルコアミノ］−２−才キンエチリデンコ
アミノコ才キシコ−２−メチルプロピオン酸ジフェニル
メチルエステルのジアステレオマー混合物を析出する。

収ｆｆ１１．８９゜Ｃ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［［１−［［
［Ｃ２−［アミノ（３゜４−ジヒドロキシフェニル）ア
セチル］ヒドラジノ］スルホニルコアミノ］カルボニル
］−２−才キソー３−アゼチジニルコアミノゴー２−オ
キソエチリデンコアミノ］オキンコ−２−メチルプロピ
オン酸モノナトリウム塩 ５１１２のジクｏａメタン中の１．７ｙ（１，８７ミリ
モル）の徂［３Ｓ（Ｚ）コー２−［Ｃ［Ｉ−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）　−２−［［１−［［［［２−［
１１：［（ｔ　−ブチルオキシ）カルボニルコアミノ］
（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒドラジ
ノ］スルホニル］アミノコカルボニルコ−２−オキソ−
３−アゼチノニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］
アミノ］オキシ」−２−メチルプロピオン酸ジフェニル
メチルエステルの＠濁液に、ｌ　、７　、ｙｒ（ｌのア
ニソールを加えた後、１７ｍ（の−１０°Ｃ冷トリフル
オロ酢酸を加える。０℃で３０分撹拌後、溶媒を０〜５
°Ｃで減圧除去して残渣とし、これをエーテルと共に撹
拌して固化せしめろ（収ｆｆ１１．３４ｇ）。１１ｇ（
１，２６ミリモル）のこの塩を数層σの冷水に懸濁し、
希水酸化ナトリウム（１％）の添加でｐＨ６０に調整す
る。この溶液をＨＰ−２０樹脂にて水で溶離するカラム
クロマトグラフィーで精製する。

適当画分を凍結乾燥して、０．５５ｇの［３Ｓ（Ｚ）Δ
−２−Ｃ［［Ｉ−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［［１［［［［２Ｅアミノ（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）アセチル］ヒドランノ］スルホニル］アミノコ
カルボニルコー２−オキソー３−アゼチジニルコアミノ
］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキン］−２−メ
チルプロピオン酸モノナトリウム塩をジアステレオマー
混合物で得る。

実施例１５ ［３５（Ｚ）］−２−［［ＣＩ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−１１［１−［［［ｌｌ２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アセチルコヒドラジノ］スルホ
ニル］アミノ１カルボニルコー２−才キソー３−アゼチ
ジニルコアミノコー２−オキソエチリデンコアミノ］オ
キシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造
ニー Ａ）３．４−ジヒドロキシフェニルアセチルヒドラジド １０．２８ｇ（０，０６０モル）の３．４−ジヒドロキ
シフェニル酢酸、８．９９（０，０６６モル）の（ｔ−
ブトキシカルボニル）ヒドラジド、０．７４９（０゜０
０６モル）の４−ジメチルアミノピリジンおよび０．９
３９（０，００６モル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの溶液に、６０１ｇの乾燥テトラヒドロフラン中
の１３．６９（０，０６６モル）のジシクロへキンル力
ルポジイミドの溶液を滴下する。

室温で４．５時間撹拌を続ける。沈澱したジシクロヘキ
シル尿素を濾去し、濾液を減圧蒸発する。

残渣を酢酸エチルに溶かし、希重炭酸ナトリウム溶液、
緩衝液（クエン酸ナトリウム、ｐＨ３）および塩水で連
続して洗う。乾燥（硫酸マグネシウム）および減圧蒸発
後、残渣（１７，６ｇ）をシリカゲルにて酢酸エチル／
トルエン（２：１）で溶離するカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。適当画分をコンバインし、減圧蒸発し、
残渣をエーテルと共に撹拌する。収量９，７７９、融点
１５０〜１５２℃（分解）。

１．３８ｊ！（！（１２，７ミリモル）のアニソールお
よび４０．ｗＱのトリフルオロ酢酸の−ＩＯ℃冷混合物
に、３．５８９（１２，７ミリモル）のし−ブトキシカ
ルボニル保護先駆物質を加える。０℃で３０分間撹拌後
、溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エーテルと共に撹拌し
、吸引して集め、五酸化リン上で減圧乾燥する（収量３
．７７９）。このトリフルオロ酢酸塩１．３８９（４，
６５ミリモル）の２０Ｃ乾燥アセトニトリル懸濁液に、
２．５９ｘ（！（１４，０ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドを加える
。室温で３０分間撹拌後、混合物を減圧蒸発し、残渣を
敗πＱの乾燥エーテルに溶かし、０　、６　ｍ（ｌのメ
タノールを加える。

溶液を再度減圧蒸発し、残渣を石油エーテルと共に、ど
ろりとした物質が結晶となるまで撹拌する（０．７９ｙ
）。

ｌ３ＸＳ）−［１−［［［［２−［（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）アセチル］ヒドラジノコスルホニルコア
ミノ〕カルボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステル１５次Ｑの乾燥酢
酸エチル中の０．９１９（５，０ミリモル）の３．４−
ジヒドロキシフェニルアセチルヒドラジドの懸濁液に、
１．９５ａ（（１０，０ミ’Ｊモル）のＮ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（９５％
）を加える。５０〜５５℃で１時間撹拌後、はぼ透明な
溶液を減圧蒸発し、残渣をＩＯＩＩｇの乾燥酢酸エチル
に溶解する（溶液Ａ）。

４０ｘ（ｌ）乾燥酢酸ｘ　ｆ　／Ｉ／中ノ１　、１０９
ノ（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエステルの懸濁液に、撹拌下０，４
５ｘ（！（５，Ｏミリモル）のクロロスルホニルイソシ
アネートを加えろ。混合物を室温で１時間撹拌し、次い
で０℃に冷却する。１０靜の乾燥ジクロロメタン中の２
．０９ｚ（！（１５，０ミリモル）のトリエチルアミン
の溶液および上記溶液Ａの滴下後、０℃で２．５時間撹
拌を続ける。氷水を加え、有機層を分離し、冷緩衝′ｔ
Ｌ（クエン酸塩、ｐＨ２）および塩水で連続して洗う。

乾燥（硫酸マグネシウム）および減圧蒸発を行い、残渣
を得、これをエーテルと共に撹拌して固化せしめる（収
ｌ　２　、’　１　ｇ）。

Ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［［２−［（３，４−
、ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒドラジノコスル
ホニル］−２−オキソー■−アゼチジンコカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート塩 ２．０４ＲＱのトリフルオロ酢酸および０．４８ＲＱ（
４，８ミリモル）のチ′オアニソールの混合物に、０．
６０９（１，２３ミリモル）の（Ｓ）−［１−［［［Ｅ
２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒ
ドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチル
エステルを０℃で加える。室温で一夜撹拌後、溶媒を減
圧除去し、残渣を乾燥ジクロロメタンと共に撹拌する。

沈澱物を吸引して集め、五酸化リン上で減圧乾燥する。

収１０．６ｇ。

Ｄ）　［３５（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，
４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ］ス
ルホニル］アミノ］力ルポニルコ−２−才キソー３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチル
エステル １２．５ｍ１２の乾燥ジメチルホルムアミド中の０゜５
５９（１，２５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−
Ｃ［ｌ（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチル
エトキン］イミノコー４−チアゾール酢酸の一３０℃冷
混合物に、０．５３３！１２のトリエチルアミンを滴下
した後、０．３４９（１，２５ミリモル）のジフェニル
クロロホスフェートを滴下する。−３０℃で１時間撹拌
後、０．３５灰（２（２，５ミリモル）のトリエチルア
ミンを滴下し、次いで０．５８ｇ（約１．２ミリモル）
の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［［［２−［（３゜４−
ジヒドロキシフェニル）アセデル］ヒドラジノ］スルホ
ニル］−２−才キソー１−アゼチジンカルボキサミド・
トリフルオロアセテート塩を加える。混合物を一１Ｏ℃
で２時間、０℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、
残渣を１２５ｍ（の酢酸エチルおよび５ｖ（の氷水に溶
かす。混合物に希塩酸を加えて、Ｉ）Ｈｌ、５に修正す
る。有機層を分離し、水性相を４ｚＣの酢酸エチルで２
回抽出する。コンバインした有機層を緩衝液（クエン酸
塩、ｐＨ２）および塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。溶媒を減圧留去して固体泡状物とし、これを
エーテルと共に撹拌して結晶化する（収量１．０８９）
。この物質を精製せずに次工程に使用する。

Ｅ）　［３５（Ｚ）］−２−［ｒ［１−（２−二“ミノ
−４−チアゾリル）−２−［［ｌ−［［［［２−［（３
，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ］
スルホニルコアミノコカルボニル］−２−オキソ−３−
アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
ノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 ７、籾の乾燥ジクロロメタン中の１．０７ｇの［３Ｓ（
Ｚ）］−２−［［ＣＩ−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−［［１−［［［［２−［（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アセチル］ヒドラジノ］スルホニルコアミ
ノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキンコ−２
−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの懸胆
液に、３．０１１Ｑのアニソールを加えた後、３０ｍ（
ｌの一１０℃冷トリフルオロ酢酸を加える。０℃で１０
分間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を氷水およびエー
テルに溶かす。混合物に希水酸化ナトリウム（１％）を
加えてｐＨ６，５に調整する。有機層を分離し、水性相
を凍結乾燥する。粗生成物をＩ−Ｉ　Ｐ　−２０樹脂に
て水で溶離する逆相クロマトグラフィーを行い、適当画
分を凍結乾燥して、０．１４９の［３Ｓ（Ｚ）］−２−
［［Ｅｌ　−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｅ
Ｃ１−［［Ｅ［２−・（３，４−ジヒドロキシフェニル
）アセチル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボ
”ニル］−２−オキソー３−アゼデシニル］アミノ］−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸ジナトリウム塩を無色粉末で得る。融点〉
２２０°Ｃ（分解）。

実施例１６ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−４［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［＋−Ｃ［Ｉ［（２−シアノ−・１
．５−ジヒドロキシフェニル）アミノコスルホニル］ア
ミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）２−アミノ−４，５−ジヒドロキンベンゾニトリル ４４０ａ＋Ｃの乾燥ジクロロメタン中の１５．６５９（
８７，８３ミリモル）の２−アミノ−４，５−ジメトキ
シベンゾニトリルの溶液に、−７８°Ｃで６６゜０９（
２６３，５ミリモル）の三臭化ホウ素を滴下する。混合
物を室温まで加温しながら一夜撹拌する。

１８０１１１１２の水を加えた後、得られる沈澱物を濾
去し、減圧乾燥する（３７．６９）。祖物質を５７０ｍ
Ｑのメタノールに溶解し、０．５ｍＱの濃塩酸を加え、
混合物を１時間還流する。蒸発乾固して１８．７５９の
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンゾニトリルを臭
酸塩で得る。

１１．５ｇ（５ｏ、ｏミリモル）の塩を８０Ｊ！（ｌの
水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ５。

８にする。得られる沈澱物を濾去し、五酸化リン上で乾
燥する（収ｆｆ１５．２ｉ＋）。水性相をエーテルで抽
出して別途０．７５９の物質を得る。コンバイン乙た生
成物を酢酸エチルに溶解し、暗色残渣を濾去し、濾液を
活性炭で処理する。溶媒を蒸発して、５．７４９の純生
成物をクリーム色結晶で得る。融点２０５．５°Ｃ０ Ｂ）（Ｓ）−［１−［［［［（２−シアノ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニルコアミノ］カ
ルボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル ６０村の無水酢酸エチル中の４．５＠（３０，０ミリモ
ル）の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル
の懸濁液に、１２．０ｇ（６０，０ミリモル）のＮ−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミドを加える。１．５時間撹拌後、透明溶液を５０℃で
最終的には高減圧で蒸発乾固する。残渣を５５村の酢酸
エチルに溶解する（溶液Ａ）。

１５０ｄの酢酸エチル中の６．６ｇ（３０，０ミリモル
）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバ
ミン酸フェニルメチルエステルの？、Ｅ液に、４．６５
９（３３，０ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネ
ートを加える。１時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、５
０ｉ（のジクロロメタンおよび９゜０９（９０，ｏミリ
モル）のトリエチルアミンを滴下する。この混合物に上
記溶ｔＬＡを０℃で滴下し、室温で一夜撹拌後、混合物
を氷水に注ぐ。３Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機
相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。コン
バインした有機相を塩水で２回抽出し、硫酸ナトリウム
上で乾燥する。溶媒を蒸発して１３．５９の粗生成物を
得、これを各２００ｚ（２のエーテルで２回、２時間に
わたってスラリー化し、乾燥して結晶物質を得る（６．
５ｙ）。エーテル層に石油エーテルを加えると、別途３
５ｇの純生成物が近出する。トータル収量ｌ０１０９、
融点１１１．９℃（分解）。

Ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［（２−シアノ−４，
５−ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニル］−２
−オキソ−１−アゼデシニルカルボキサミド・トリフル
オロアセテートエステル３２ｍＱのトリフルオロ酢酸お
よび８ｘｆｆのチオアニソールの混合物に、−１０６Ｃ
で６．２ｇ（１３，０ミリモル）の（Ｓ）−［１−［［
ば（２−シアノ−４，５−ジヒドロキンフェニル）アミ
ノ」スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−
３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステ
ルを加える。０℃で一夜撹拌後、混合物を２００１１１
！のジクロロメタンに注ぐ。分離した油状物を単離し、
Ｉ２５酎のエーテルで処理して結晶物質を得、これを濾
取し、エーテルおよび石油エーテルで洗い、減圧乾燥す
る（収量　３　、　Ｏｇ）。ジクロロメタン溶液を蒸発
し、残渣をエーテルでトリヂュレートし、再度ジクロロ
メタンでトリチュレートする（収量１．７ｇ）。トータ
ル収量４．７ｇ、融点２１６．７°Ｃ０Ｄ）［３ｓ（ｚ
）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−［［１−［［［［（２−シアノ−４゜５−ジヒド
ロキシフェニル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコー２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプ
ロピオン酸ジフェニルメチルエステル ６０１Ｑの無水ジメチルホルムアミド中の２．６０ｇ（
６，０ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１−
（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエトキ
シ］イミノ］−４−チアゾール酢酸および１゜８（１（
１８，０ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に、−３
０℃で１．６０ｇ（６，０ミリモル）のジフェニルクロ
ロホスフェートを滴下する。１時間撹拌後、１．２ｇ（
１２，０ミリモル）のトリエチルアミンおよび２．７ｙ
（［３，０ミリモル）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［
（２−シアノ−４，５−ジヒドロキシフエニル）アミノ
］スルホニルコー２−オキソ−■−アゼチジンカルボキ
サミド・トリフルオロアセテート塩を加える。−１Ｏ°
Ｃで２時間、０℃で１．５時間撹拌後、ジメチルホルム
アミドを減圧蒸発し、残渣に５０ｘ（Ｊの氷水および１
００ｍ（ｊの酢酸エチルを加える。ＩＮ塩酸でｐＨ１，
５に調整する。各相を分離し、水性相を酢酸エチルで２
回抽出する。コンバインした有機相を希塩酸および水（
２回）で洗う。乾燥および溶媒の蒸発を行い、エーテル
でトリチュレートして５．０ｇの粗生成物を得る（定量
）。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）］−２［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［Ｊ［［（２−シアノ−４
゜５−ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニル］ア
ミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩５．５次ぐのア
ニソール中の２．３９（３，０ミリモル）の［３５（Ｚ
）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２〜［［１−［［［［（２−ンアノー４゜５−ジヒド
ロキシフェニル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸ジフェニルメチルエステルの懸副液に、−１
０℃で２８ｘ（のトリフルオロ酢酸を滴下する。１時間
撹拌後、１２０ｘＱのエーテルを加え、得られる沈澱物
を濾取し、エーテルおよび石油エーテルで洗い、減圧乾
燥１゛る（収量１．４９）。

１．０９の粗塩を４０ｍＱの水に溶解し、ＩＮ水酸化ナ
トリウムでｐＨ６，４とする。凍結乾燥してＩ。

１ｇの粗ナトリウム塩を得、その内０．９９をＸＡＤに
てＭＰＬＣ条件下、溶離剤として水を用いるクロマトグ
ラフィーに付す。純粋な凍結乾燥生成物の収量０．１９
！？、融点２４６〜２４９°Ｃ（分解）。

実施例１７ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−４［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アミノ−２−オキソエチルコアミ
ノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー
３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］
アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩の製造ニー Ａ）［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノコ
−２−オキソエチル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テル ３７０ｍ（のジクｏａメタン中の２５．９９（１２４ミ
リモル）のＮ−（フェニルメトキンカルボニル）グリシ
ンの懸詞液に、０℃で０，７４胃Ｃのジメチルホルムア
ミドおよび１８．８９（１４８ミリモル）の塩化オキサ
リルを加える。混合物を室温まで加温し、次いでこれを
１９．０ｇ（１２、ｉ　ミリモル）の３．４−ジメトキ
シアニリンに滴下しく昇華）、１０％塩酸溶液および水
（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の
蒸発後、残渣をエーテルでトリチュレートし、減圧乾燥
する。収量２６゜３ｇ。

Ｂ）２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）アセトアミド ＩＱの無水ジクロロメタン中の２６．２ｙ（７６゜２ミ
リモル）の［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ア
ミノコ−２−オキソエチル］カルバミン酸の溶液に、−
６０℃で６３．Ｉ９の三臭化ホウ素を滴下する。室温で
一夜撹拌後、０℃で１８０ｄの水を加える。得られる沈
澱物を濾過し、減圧乾燥する。６００ｚ＆のメタノール
中の２６．Ｎ／の粗２−アミノーＮ−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アセトアミド臭酸塩の溶液に、８：Ｉ
Ｑの濃塩酸を加え、混合物を１時間還流する。蒸発乾固
して、１６゜５９の２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アセトアミドの臭酸塩を得る。１７５
ｚ（の水中のＩ５．４９の２−アミノ−Ｎ−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アセトアミド臭酸塩の溶液に、
ｐＨが６．７になるまで重炭酸ナトリウムを加える。

得られる沈澱物を吸引濾取し、減圧乾燥する（収量１０
．５９）。

Ｃ）（Ｓ）−［＋−［［［［［２−４（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アミノコ−２−オキソエチル］アミノ
スルボニル］アミノ］カルボニルコー２−才キソー３−
アゼデシニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル ３（Ｌ＋４の無水アセトニトリル中の１．２Ｕ（６゜７
９ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アセトアミドの懸濁液に、２゜７１ｇ（１
３，６ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルノリ
ル）トリフルオロアセトアミドを加える。２時間撹拌後
、透明溶液を５５℃で、最終的には高減圧下で蒸発乾固
する。残渣を３０ｍ□の酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ
）。

４０ｘｆｆの酢酸エチル中の１．５ｇ（６，７９ミリモ
ル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カル
バミン酸フェニルメチルエステルの＠濁液に、０．９６
９（６，７９ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネ
ートを加える。１時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、＋
５１Ｊ（！のジクロロメタンを加え、続いて２．０６９
（２０，３７ミリモル）の；・リエチルアミンを滴下す
る。この混合物に上記溶液へを滴下し、室温で一夜撹拌
後、３０！Ｊ（！の氷水を加える。３Ｎ塩酸でｐ＋−１
１に調整し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣をエーテルでトリチュ
レートし、濾過し、減圧乾燥する。収１１．６３ｇ。

Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［［２−’（３，４−
ジヒドロキンフェニル）アミノコ−２−オキソエチルコ
アミノ］スルホニルコ−２−オキソ−１−アゼチジンカ
ルボキサミド・トリフルオロアセテート塩 １．１ｇのチオアニソール中の１．４９（２，フロミリ
モル）の（Ｓ）−［＋　−［Ｅ〔［［２−［（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オキソエチル］
アミノコスルホニルコアミノ］カルホニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルコ力ルバミン酸フェニルメチルエ
ステルの＠濁液に、３１１２のトリフルオロ酢酸を加え
、混合物を室温で一夜撹拌する。５０ｘＣのエーテルを
加え、得られる結晶を濾取し、エーテルで２回洗い、最
後にジクロロメタンでトリチュレートする（収量１．２
２９）。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［Ｅｌ　−［［［［［２−［（３
，４−ジヒドロキノフェニル）アミノコ−２−オキソエ
チル］アミノ］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキン］−２−メチルプロピオン酸
ノナトリウム塩 ４５ｘＱの無水ジメチルホルムアミド中の１．１２９（
２，５５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１
−（ジフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸およびｏ、７７ｇ
（７，６４ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に、−
３０℃で０．６１９（２，５５ミリモル）のジフェニル
クロロホスフェートを滴下する。

１時間撹拌後、０．５２９Ｃ５，Ｉ　Ｏミリモル）のト
リエチルアミンおよび１　、１６９（２，５５ミリモル
）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｆ：［［２−［（３，４
−ジヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オキソエチル
］アミノ］スルホニル］−２−才キソー１−アゼチジン
カルボキサミド・トリフルオロアセテート塩を加えろ。

−１θ℃で２時間、更に０℃で１時間撹拌後、ジメチル
ホルムアミドを減圧蒸発し、残渣に２０仄Ｑの氷水およ
び５０１Ｑの酢酸エチルを加える。３Ｎ塩酸でｐＨ１に
調整し、有機相を分離し、希塩酸、水および塩水で洗い
、最後に硫酸マグネンウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後
、残渣をエーテルでトリチュレートして、減圧乾燥する
（収量１．１５９）。

２　、２　ｘ（ｌのアニソール中の１．１０９（１，４
１ミリモル）の保護生成物の懸濁液に、−１０℃で１Ｉ
ｘＣのトリフルオロ酢酸を滴下する。１時間撹拌後、過
剰のトリフルオロ酢酸およびアニソールを減圧留去する
。残渣をエーテルでトリヂュレートし、吸引濾取し、エ
ーテルで洗い、減圧乾燥する（０．８２ｇ）。トリフル
オロ酢酸塩を３０１りの水／メタノール（１：１）に溶
解し、希水酸化ナトリウムでｐＨ６，５とする。凍結乾
燥して０．８５９の粗生成物を得、これをＸＡＩ）にて
〜（ＰＬＣ条件下、溶離剤として水を用いるクロマトグ
ラフィーに付し、純凍結乾燥生成物を得ろ（１５０ｉ９
）。融点２３０〜２６０℃（分解）。

実施例１８ ［３５（Ｚ）］−１−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メチルヒドラ
ジノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコ−２−才キソ
ー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキン］〜２−メチルプロピオン酸ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）３．４−ジヒドロキシ安息香酸ｌ−メチルヒドラノ
ド ０．１１９（０，０５モル）の３．４−ジヒドロキシ安
息香酸エチルエステルおよび１０６ｘＱのメチルヒドラ
ジン（２モル）を３日間還流する。反応混合物を減圧蒸
発し、油状残渣をエタノールで処理し、再度蒸発する。

この操作をもう一度繰返す。再度エタノールで処理後、
３．４−ジヒドロキシ安息香酸ｌ−メチルヒドラジドの
結晶化が始まる。粗生成物を濾取し、エタノールより再
結晶する。収量３．８ｇ、融点２０２〜２０５℃。

ｎ）（Ｓ）−［１−［［［［２−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−２−メチルヒドラジノ］スルホニル］
アミノ］カルボニルコ−２−オキソ−３−アゼデシニル
］カルバミン酸フェニルメチルエステル４．２９の３．
４−ジヒドロキシ安息香酸ｌ−メチルヒドラジドの懸濁
液（０，０２３モル）に、９５３ｘＱのＮ−メチル−Ｎ
＝（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０
，０５１モル）を加える。懸濁液を５０℃に１時間加温
後、３．４−ビス（トリメチルシリル）安息香酸ｌ−メ
チルヒドラジドの透明溶液を得る。

５．０６９の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル
）カルバミン酸フェニルメチルエステル（０゜０２３モ
ル）の１００ｘＱの酢酸エチルに９８し、撹拌下２ｘ（
２（０，０２３モル）のクロロスルホニルイソシアネー
トを滴下する。混合物を室温で１時間撹拌して透明溶液
を形成し、０〜５℃に冷却する。５０ＦＩＱのジクロロ
メタンおよび９，６２．ｆｆ２のトリエチルアミンを加
えた後、３．４−ビス（トリメチルシリル）安息香酸ｌ
−メチルヒドラジドの溶液をゆっくりと加える。室温で
一夜撹拌後、氷水を加え、混合物を３０分間撹拌する。

２相を分離し、水性相を２００ｉＣの酢酸エチルで層と
なし、２Ｎ塩酸の添加でｐ）（２に酸性化する。水性相
を各１００２＆の酢酸エチルで２回洗い、コンバインし
１こ有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して泡
状物を得、エーテルで処理する（収ｆｆ１８．７９）。

Ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−［（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）メチルヒドラジノ］スルホニル
Ｅ−１−アゼチジンカルポキザミド・トリフルオロアセ
テート塩 ７　、６　ｘ（ｌのチオアニソールおよび３２酎のトリ
フルオロ酢酸から形成した混合物に１０℃で、８゜７ｇ
のｆｆ１（Ｓ）−［１−［［［［２−［（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−メチルヒドラジノ］スルホ
ニル］アミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−アゼデ
シニル］カルバミン酸フェニルメチルエステルを加える
。混合物を１０℃で一夜撹拌する。減圧蒸発してトリフ
ルオロ酢酸を除去し、油状残渣をエーテルで処理して、
Ｉ　Ｏ，５９の祖（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−（
３，４−ジヒドロキンベンゾイル）−２−メチルヒドラ
ジノコスルホニル］−１−アゼチジンカルポキザミド・
トリフルオロアセテート塩を得る。

Ｄ）［３Ｓ（Ｚ）］−１−４［ＣＩ−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［（：［［２−［（３，
４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メチル
ヒドラジノコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステル １５０１１ｏ２のジメチルホルムアミド中の７．５３ｇ
の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［（ジフェニルメトキン
カルボニル）−１−メチルエトキシ］イミノ］−４−チ
アゾール酢酸（０，０１７モル）の溶液に、７．２ｘｆ
ｆ（０，０５１モル）のトリエチルアミンを加え、溶液
を一３０℃に冷却し、同温度で３　、８　ｘＱのジフェ
ニルクロロホスフェート（０，０１７モル）を滴下する
。反応混合物を一３０°Ｃで１時間撹拌する。次いで同
温度で、４．８ａＱ、のトリエチルアミン（０，０３４
モル）を加えた後、１０．１９の粗（Ｓ）−３−アミノ
−Ｎ−［［２−（３，４−ジヒドロキソベンゾイル）−
２−メチルヒドラツノ］スルホニル３１−アゼチジンカ
ルボキサミド・トリフルオロアセテート塩を加える。混
合物を一１０℃で２時間、０℃で１時間撹拌し、減圧蒸
発してジメチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エ
チルおよび水で処理し、ｐＨ１，５〜２に酸性化して、
粗［３５（Ｚ）］−１−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４−
ジヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メチルヒド
ラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコー２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチ゛ルエステルの沈澱物を形成し、これを部分的
にのみ固化せしめる。この半固体残渣をエーテルと共に
撹拌して、１４．３ｇの祖固体生成物を得、これを精製
せずに次工程に使用する。

Ｅ）［３５ＣＺ）コー１−［［［＋−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４
−ジヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メチルヒ
ドラジノコスルホニル］アミノ」カルポニルコー２−オ
キソー３−アゼヂンニルコアミノコ−２−オキソエチリ
デンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩 １１９の徂［３５（Ｚ）］−１−４［［＋−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−Ｃｃｌ　−ＣＣ［［２−［
（３。

４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メチル
ヒトランノコスルホニル］アミノ］力ルポニルコ−２−
才キソー３−アゼデシニルコアミノ１−２〜オキソエチ
リデン］アミノ］オキンコ−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステルを、２２Ｊ１７２のアニソール
に加える。混合物を一１０’Ｃに冷却し、同温度で１１
０πｇのトリフルオロ酢酸を加える。−１０’Ｃで１時
間撹拌後、撹拌しながら４００ｘＱのトリフルオロ酢酸
をゆっくりと加え、その同温度を一１０℃に保持する。

沈澱物の［３ｓ（Ｚ）］−１−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）２　　［［１−［［［ｒ２　　ＥＣ
３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル］−２−メ
チルヒドラジノ］スルホニルコアミノコカルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシコ−２−メチルプロピオン
酸トリフルオロアセテート塩を濾過して、７．５９の祖
物質を得る。この物質６．５ｇをアセトン／水に溶解し
、ｐＨ５，５〜６に調整し、凍結乾燥してナトリウム塩
に変換する。粗ナトリウム塩をＨＰ−２０クロマトグラ
フイーで精製する。収ｆｆ１１．Ｉｙ。

実施例１９ Ｃ３ｓ（ｚ）］−２−［［Ｃ＋−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−ＥＣ［Ｅ２−（［２−（アミ
ノカルボニル）−４，５−ジヒドロキシフェニルコアミ
ノコスルホニルコアミノ］力ルポニルコ−２−才キソー
３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］
アミノ］オキン］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩の製造、− Ａ）３．４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸１７００
．７１ｆｆのメタノール中の８０ｙ（０，３３モル）の
３．・１−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸メチルエス
テルの＠濁液に、５００ｆｆＱ、の２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え、混合物を５０℃に４５分間加温する。３０分
後に透明溶液を得る。メタノールを減圧蒸発し、水溶液
を３Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られる結晶を吸引
ｒ取し、水洗し、減圧乾燥する。収量７２．５９、融点
１９４９°Ｃ３Ｂ）３．４−ジメトキシ−６−ニトロベ
ンズアミド ２３ｇ（０，１モル）の３．４−ジメトキシ−６−ニト
ロ安息香酸を２００ｚＱの塩化チオニルに加え、混合物
を６０℃に１時間加温する。過剰の塩化チオニルを減圧
留去し、残渣を石油エーテルでトリチュレートし、１過
および乾燥して２４．５９の酸クロリドを得る。酸クロ
リドを２５０１の濃アンモニアに加え、混合物を室温で
一夜撹拌する。結晶を吸引Ｉ取し、水で２回洗い、減圧
乾燥する。

収ｆｆ１２１．４９、融点１９６．６°Ｃ０Ｃ）２−ア
ミノ−４，５−ジメトキンベンズアミド ２００ｚＣのエタノール中の７．５９（３３ミリモル）
の３，４−ジメトキシ−６−ニトロヘンズアミドの＠濁
液に、１．５９の１０％パラジウム／活性炭を加え、混
合物を４５ｐｓｉ圧力下、１時間水素添加する。触媒の
除去後、シ戸液を減圧濃縮し、残渣を８０１Ｑのエーテ
ル／石油エーテル（１：Ｉ）でトリチュレートする。結
晶をシ濾過し、石油エーテルで洗い、減圧乾燥する。収
量６．１５９、融点Ｉ４２．７℃。

Ｄ）２−アミノ−４，５−ジヒドロキソベンズアミド・
モノ塩酸塩 ５００ｘｆ２のジクロロメタン中の７６．６９（３０６
ミリモル）の三臭化ホウ素の溶液に、−７８℃で１３０
０！Ｊ（のジクロロメタン中の２０ｆ（１０２ミリモル
）の２−アミノ−４，５−ノメトキンベンズアミドの溶
液を滴下する。混合物を撹拌下室温まで一夜ゆっくりと
加温する。水冷上溶液に２５０１の水を滴下する。得ら
れる沈澱物をア取し、水洗し、五塩化リン上で減圧乾燥
して、３０．５９の２−アミノ−４−ジヒドロキシベン
ズアミド・モノ塩酸塩（ホウ酸含有）を得る。ホウ酸を
除去するため、粗２−アミノー１１，５−ジヒドロキシ
ベンズアミト・モノ塩酸塩（３０，０９）を９００ｚｉ
２の無水アセトニトリルに懸濁する。水冷下１８３９の
ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを加え、混合物
を１時間撹拌して透明溶液を得る。溶媒を高減圧で留去
し、残留グリーン油状物を７５０ｄの無水エーテルに溶
解する。！６５Ｒｆｆの無水メタノールの添加後、油状
物を分離する。溶媒を減圧除去し、残渣を高減圧で４５
分間蒸発する。残渣に１０５ｘ（！の水を加え、ＩＮ塩
酸でｐＨ１に調整する。エーテルで抽出後、水溶液を凍
結乾燥して６０．８９の徂２−アミノー４．５−ンヒド
ロキノヘンズアミド・モノ塩酸塩を得、これは副生成物
としてアセトアミドを含有する。粗２−アミノ−４，５
−ジヒドロキシベンズアミド・モノ塩酸塩を４５０ｚ＆
のエタノールニ溶解し、１４５０ｚ（７のエーテルの添
加後、２−アミノ−４，５−ジヒドロキシベンズアミド
・モノ塩酸塩が析出する。２８後結晶をシ戸取し、エー
テルで洗い、減圧乾燥する。収量１１．３ｇ、融点〉３
００°Ｃ０Ｅ）　ＣＳ　）−［１−［Ｃ［［［２−（ア
ミノカルボニル）−４，５−ジヒドロキノフェニルコア
ミノ］スルホニル］アミノコカルボ°ニル］−２−才キ
ソー３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル ２４０：ｌ（７の無水アセトニトリル中の６．１９（２
９８ミリモル）の２−アミノ−４，５−ジヒドロキシベ
ンズアミド・モノ塩酸塩の懸濁液に、１７゜ｓ＠（８９
，４ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミドを加えてブルー溶液を得る
。数分後に沈澱物が形成する。

混合物を室温で３０分撹拌後、次いで高減圧で６０分間
蒸発乾固する。結晶残渣を３６０ｚ（ｊのｇ＋＋を氷酢
酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。Ｉ　２０　、＊（ｌの
無水酢酸エチル中の６．５６９（２９，８ミリモル）の
（Ｓ）−（２−才キソー３−アゼチンニル）カルバミン
酸フェニルメチルエステルの懸濁液に、４．２２ｙ（２
９，８ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを
加える。１時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、９０ｙｒ
Ｑのジクロロメタンおよび９．０５９（８９，４ミリモ
ル）のトリエチルアミンを加える（溶液Ｂ）。

上記溶液Ａに０°Ｃで溶液Ｂを４回にわけて加える。室
温で一夜撹拌後、氷を加え、３０分後２Ｎ塩酸てｐＩ−
１２とする。各相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回
抽出し、コンバインした有機相を硫酸マグネンウム上で
乾燥する。蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレートし
て、１２．２？の（Ｓ）［Ｉ　　Ｊ［［ＥＬ２　　（ア
ミノカルボニル）−１，５−ジヒドロキノフェニル］ア
ミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ
−３−アゼヂノニルコカルバミン酸フェニルメチルエス
テルを得ろ。

Ｆ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−Ｃ［［２−（アミノカル
ボニル）−４，５−ノヒドロキシフェニル］アミノ］ス
ルホニル］−２−オキソ−１−アゼチノン力ルポキサミ
ド・トリフルオロアセテートエステル７３ｍ（ｌのトリ
フルオロ酢酸および１４．５ｄのチオアニソールの混合
物に、０°Ｃで１１．８９（２３，９ミリモル）の（Ｓ
　）−［＋　−［ｒ’［［２−（アミノカルボニル）−
４，５−ジヒドロキノフェニル］アミノ］スルホニル］
アミノ］カルボニル］−２−オキソー３−アゼデシニル
］カルバミン酸フェニルメチルエステルを数回に分けて
加える。−夜撹拌後、水冷下９００πＱのエーテルを加
え、得られる結晶を１取し、エーテルで２回洗い、ジク
ロロメタンでトリチュレートする。収ｆｉ８．７５９゜
Ｇ）　［３５（Ｚ）］−２−Ｅ［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［＋　−［［［［２−［２−
（アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロキシフェニル
］アミノコスルホニルアミノコカルボニルコ〜２−才キ
ソー３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル ６５＋（！の無水ツメチルホルムアミド中の２，７９９
ＣＢ、３３ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［ε
Ｉ−（ノフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエ
トキ゛ン］イミノ］−４−チアゾール酢酸および１．９
２９（１９，０ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に
、−３０°Ｃ１窒素雰囲気下、１．７０９（６，３３ミ
リモル）のジフェニルクロロホスフェートを滴下する。

１時間撹拌後、２５：Ｊσのジメチルホルムアミド中の
３．０９（６，３３ミリモル）の（Ｓ）−３−アミノ−
Ｎ　−［［［２（アミノカルボニル）−４，５−ジヒド
ロキシフェニル］アミノ］スルホニルコ−２−才キソー
１−アゼデシンカルボキサミド・トリフルオロアセテー
トエステルの溶液、続いて１．２８９（１２，７ミリモ
ル）のトリエチルアミンを加える。−１０℃で２時間、
更に０℃で１時間撹拌後、ツメチルホルムアミドを減圧
蒸発し、残渣に５０ｙ（ｌの氷水および１００ｔ（ｌの
酢酸エチルを加える。塩酸でｐＨ１，５に調整すると、
油状物が分離し、これを単離し、アセトンに溶解する。

アセトンを減圧蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレー
トして、１．９０９の粗［３５（Ｚ）］−２−４ｒ［Ｉ
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［１−［［
［［２−［２−（アミノカルボニル）−４，５−ジヒド
ロキシフェニル］アミノコスルホニル］アミノ］カルボ
ニル］−２〜オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシコー２−メチルプ
ロピオン酸ジフェニルメチルエステルを得る。

水／酢酸エチル相を分離し、有機相を水洗し、乾燥し、
蒸発乾固し、エーテルでトリチュレートして別途２．８
　Ｉ９の［３Ｓ（Ｚ）コー２　　Ｃ［［１−（２−アミ
ツ〜４−チアゾリル）−２−［［１−Ｃ［［Ｃ２−［２
−（アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロキンフェニ
ルコアミノコスルポニルＪアミノ］カルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−才キンエチ
リデンコアミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステルを得る。トータル収量４．７１
１Ｆ。

Ｈ）　Ｃ３５（Ｚ）（−２Ｅ［［Ｉ　　（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−４１１−［Ｃ１Ｉ２−Ｃ２−（
アミノカルボニル）−ｔｌ、５−ジヒドロキシフェニル
］アミノ］スルホニル］アミノ〕力ルポニルコ−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエヂリ
デン１アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩 ３．６ｍ９のアニソール中の１．８３９（２，３８ミリ
モル）の［３５（Ｚ）ｌ−２−［ｆ：［１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［Ｅｌ　−［Ｃ［［２−［
２−（アミノカルボニル）−４，５−ジヒドロキシフェ
ニルコアミノコスルホニル］アミノ］カルポニルコー２
−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシコ−２−メチルプロピオン酸
ジフェニルメチルエステルの懸濁液に、０°Ｃて１８ｘ
（のトリフルオロ酢酸を滴下する。０℃で１．７５時間
撹拌後、過剰のトリフルオロ酢酸およびアニソールを減
圧留去する。残渣にエーテルを加え、得られる結晶物質
を胛取し、水洗し、減圧乾燥する（１．４３ｇ）。トリ
フルオロ酢酸塩を・１０、πｇの水／アセトン（１：１
）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐｉ−１６、５と
する。凍結乾燥して１゜４５９の粗生成物を得、これを
ＸＡＤにてＭＰＬＣ条件下、溶離剤として水を用いるク
ロマトグラフィーに付し、０２６９の純粋な凍結乾燥生
成物を得る。

実施例２０ ［３５（Ｚ）］−２−［［ｒｌ−［（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［ｌｌ２−（２−ブロ
モ−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］ス
ルホニル］アミノｊカルボ゛ニル］−２−才キソー３−
アゼチノニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
ノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ノナトリウム塩
の製造ニー Ａ）（Ｓ）［１［［［［２−（２−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロキシベンゾイル）ヒドラノノコスルホニル］アミ
ノ］カルボニル〕−２−オキソアゼチジニル］カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル２００！（ｊの酢酸エチル
中の６．２９（２５ミリモル）の２−ブロモ−４，５−
ノヒドロキシ安息呑酸ヒドラジドの懸胆液に、１４．９
９（７５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミドを加え、混合物を１時
間撹拌する。透明溶層を蒸発乾固し、最後に６０°Ｃ１
０゜Ｏｌミリバールで５分間乾燥する。残渣を１００コ
クの酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。

＋００ｘｊの酢酸エチル中の５．５ｇ（２５ミリモル）
の（Ｓ）−（２−才キソー３−アゼチジニル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエステルの溶液に、３゜５５ｇ（２
５ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを加え
る。３０分間撹拌後、溶液をＯ′Ｃに冷却し、７．６ｇ
（７５ミリモル）のトリエチルアミンおよび１００．１
（！のジクロロメタンを加える。

この混合物に０℃で上記溶液Ａを滴下する。室温で一夜
撹拌後、水を加え、得られる沈澱物をシ戸去する。シ戸
液に１５０ｄの酢酸エチルを加え、各相を分離し、水性
相を酢酸エチルで１回抽出する。

水性相を２００１１Ｑの酢酸エチルで層となし、３Ｎ塩
酸でｐＨ２とし、乾燥および有機相の蒸発を行い、１１
．８９の（Ｓ）−４１−４［ｒ［２−（２−ブロモ−４
，５−ジヒドロキノベンゾイル）ヒドラジノ；スルホニ
ル］アミノコカルボニルコ−２−オキソアゼチノニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステルを得る。融点８０
〜１００℃（分解）。

ｌ３）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−（２−ブロモ
−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノニスル
ホニル］−２−オキソアゼチジニルカルボキサミド・ト
リフルオロアセテート塩 ４．５ｚＱのトリフルオロ酢酸および１．６９のチオア
ニソールの混合物に、室温で２．２９９（４ミリモル）
の（Ｓ）−［１−［ε［［２−（２−ブロモ−４゜５−
ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノｊスルホニル］ア
ミノ］カルボニル］−２−オキソアゼチノニルコカルバ
ミン酸フェニルメチルエステルを加える。−夜撹拌後、
５０ｘ（！のエーテルを加え、得られろ結晶を吸引１取
し、乾燥し、４０ｘＱのジクロロメタンでトリチュレー
トする。結晶を再度シ戸取し、減圧乾燥する。収量　Ｉ
　、　９９、融点１５７℃。

ｃ）　［３５（Ｚ）］−２−Ｅ［［＋−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−４［＋　−［ＣＥ［２−（２−
ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ
コスルホニル］アミノコカルボ゛ニル］−２−才キソー
３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデン〕
アミノ］オキン］−２−メチルプロピオン酸ジフェニル
メチルエステル ６０ｍ（の無水ジメチルホルムアミド中の１．４５９（
３，５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１−
（ジフェニルメトキンカルボニル）−１−メチルエトキ
シ］イミノ］−４−チアゾール酢酸および１゜０９（９
，９ミリモル）のトリエチルアミンの溶液に、−３０°
Ｃ窒素雰囲気下０．８９（３，３ミリモル）のノフェニ
ルクロロホスフエート／１５πＱのツメチルホルムアミ
ドを滴下する。１時間撹拌後、０゜６５ｇ（６，６ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび１．８２９（３，３ミ
リモル）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ＩＩ［２−（２−
ブロモ−・１．５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジ
ノコスルホニル］−２−オキソアゼチジンカルボ゛キサ
ミド・トリフルオロアセテート塩を加える。−１Ｏ°Ｃ
で２時間、更に０℃で１５時間撹拌後、ツメチルホルム
アミドを減圧蒸発する。残渣に！５０肩σの酢酸エチル
および６０！ＩＱの水を加え、３Ｎ塩酸でＩ）Ｈｌに調
整するっ各相を分離し、何１４相を希塩酸、水および塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発
し、残渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥して２．
７９のｆｉｌ［３ｓ（Ｚ）１−２−ＩＩ＋−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）　　２　　ＥＥＩ　　ＩＪＥ２　
　（ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラ
ツノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ
−３−アゼチノニル］アミノ］−２−才ギソエチリデン
］アミノ］オキシコー２−メチルプロピオン酸ジフェニ
ルメヂルエステルを得る。融点１４５〜１５８℃（分解
）。

Ｄ）　［３ｓ　（ｚ）］−２−［［［夏−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−４［＋　−［［［［２−（２
−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジ
ノ］スルホニル］アミノ］カルポニルコー２−オキソ−
３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエヂリデン］
アミノ］オキシ」−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩 ６Ｈのアニソール中の２．６ｙ（３，０ミリモル）の［
３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［＋−（２−アミノ−・１−チ
アゾリル）−２−４［１−［［［Ｃ２−（２−ブロモ−
４゜５−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドランノ］スルホ
ニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソアゼチジニル
コアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメヂルエステルの
懸詞液に、０℃で１２＊Ｑのトリフルオロ酢酸を滴下す
る。２時間撹拌後、過剰のトリフルオロ酢酸およびアニ
ソールを減圧留去する。

残渣にエーテルを加え、得られる結晶物質をア取し、エ
ーテルで洗い、減圧乾燥する（１．５６９）。

粗生成物を２０ｍＱの水に懸蜀し、ｐＨをＩＮ水酸化ナ
トリウムでｐＨ６，５とする。得られる溶液を凍結乾燥
後、生成物（１，６２９）をＸＡＤ（ＭＰＬＣ条件下）
にて、溶離剤として水を用いるクロマトグラフィーに付
す。凍結乾燥生成物の収量０゜２９ｇ、融点２２７〜２
４９６Ｃ（分解）。

実施例２１ ［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［３−［［１［３−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキンイミノ）アセ
チルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カル
ボニル］アミノ］スルホニル］−２−才キソー１−イミ
ダゾリジニル］アミノ］カルボニル］−４，５−ノヒド
ロキシ安息香酸ジナトリウム塩の製造−Ａ）［３Ｓ（Ｚ
）］−］２−アミノーＮ−＋−［［Ｊ［３−Ｊ［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノコカ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］−α−（
メトキンイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・モノ
ナトリウム塩２７５１ｆ２のツメチルホルムアミド中の
８．２３ｇ（１５ミリモル）の（Ｓ）−・ｆ：ｌ　−Ｃ
［［［３［［（１、１＝ジメチルエトキシ）カルボニル
］アミノ］−２−才キソー１−イミダゾリノニル〕スル
ホニル］アミノ］力ルホニルコ−２−オキソ−３−アゼ
チジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル・モノ
ナトリウム塩の溶液に、４．１９パラジウム／活性炭を
加え、混合物に水素を４０分間吹き込む。触媒をシ戸去
し、シ戸液に１３５屑Ｑのジメチルホルムアミド中の４
．７７ｇ（１５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−デアゾール酢酸・Ｎ−ヒドロ
キシヘンシトリアゾールエステルの溶液を加える。−夜
撹拌後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、残渣をエ
ーテルでトリヂュレートする。得られる結晶物質をシ戸
取し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。収ｆｆ１９．８
５９゜Ｂ）［３Ｓ（Ｚ）］−］２−アミノーＮ−［１−
［［［（３−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−
３−アゼチジニルコーα−（メトキシイミノ）−４−デ
アゾールアセトアミド・モノナトリウム塩１５村のアニ
ソール中の４．７９９（８ミリモル）の［３Ｓ（Ｚ）］
−］２−アミノーＮ　［Ｉ　　Ｃ［Ｅ［３［［（１、１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノコー２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］スルボニル］アミノ］カル
ボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコーα−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・モノナ
トリウム塩の溶液に、０°Ｃで３０．５ｉ（！のトリフ
ルオロ酢酸を滴下する。

２時間撹拌後、アニソールおよびトリフルオロ酢酸を留
去し、残渣をエーテルでトリヂュレートする。結晶をシ
戸取し、乾燥して４．２６９の祖物質を得、これをメタ
ノール／水（１：１）に溶解する。

ＩＮ水酸化ナトリウムをｐＨ６、５に調整し、メタノー
ルの蒸発後、水溶液を凍結乾燥する（収ｆｆｉ　４゜３
９９）。この物質を３回に分けて（各１．４９）、ＸＡ
ＤにてＭ　Ｐ　Ｌ　Ｃ条件下溶離剤として水を用いろク
ロマトグラフィーに付し、１．３６ｇの純粋な［３Ｓ（
Ｚ）］−］２−アミノーＮ−４１−１１：Ｃ（３−アミ
ノ−２−オキソ−１−イミダシリンニル）スルホニル］
アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル
］−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾールアセトア
ミド・モノナトリウム塩を得ろ。

Ｃ’）　　［３Ｓ（Ｚ）ニー　２　−　［［［３−［［
［［３−［Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニル］カルボニル］アミノ］スルホニル］−２−才
キソー１−イミダゾリジニル］アミノ］カルボニル］−
４゜５−ジヒドロキシ安息香酸ジナトリウム塩１２＋＋
２のジメチルホルムアミド中の０．６８Ｌｉ（１，５ミ
リモル）の［３Ｓ（Ｚ）］−］２−アミノーＮ−ＩＣ［
Ｃ（３−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−
アゼチジニル］−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾ
ールアセトアミド・モノナトリウム　　、塩の溶液に、
０．３０ｇ（１，６５ミリモル）の４．５＝ジヒドロキ
シフタル酸無水物を加える。−夜撹拌後、ジメチルホル
ムアミドを減圧蒸発し、残渣を水に溶解する。ＩＮ水酸
化ナトリウムでｐＨ６５に調整し、溶液を凍結乾燥後、
祖物質（１，２３９）をＸＡＤにてＭＰＬＣ条件下、溶
離剤として水を用いるクロマトグラフィーに付す（収ｆ
ｆ１０．４７ｇ）。生物学的に純粋な物質を得るには、
２回目のクロマトグラフィーが必要である。

実施例２２ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［＋−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチレン］ヒドラジノ］スルホニ
ル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シコ−２−メチルプロピオン酸ナトリウム塩および［３
５（Ｚ）］　−２−［［ＥＩ−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［［１−［［（ヒドラツノスルホニル）
アミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノニー２−オキソエチリデン］アミノ］オキン］
−２−メチルプロピオン酸モノナトリウム塩の製造ニー Ａ）２−［（３，４−ジヒドロキソフェニル）メチレン
］ヒドラジンカルボン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル ４０肩σの８０％水性エタノール中の５．３０ｙ（４０
ミリモル）の（（−ブトキシカルボニル）ヒドラジンの
溶液に、４０ｍ（ｌの同溶剤中の５．５２９の３゜・１
−ジヒドロキンベンズアルデヒドの溶液を加える。室温
で３時間撹拌後、混合物を活性炭で清浄にし、シ濾過し
、１液を減圧蒸発する。残渣を石油エーテルでトリチュ
レートし、吸引Ｉ過し、減圧乾燥する。収量８．５９゜ Ｂ）４−（ヒドラゾツメチル）−１，２−ベンゼンジオ
ール・トリフルオロアセテート塩１５０！９のジクロロ
メタン中の２９．０１９（１１５ミリモル）の２−［（
３，４−ジヒドロキシフェニル）メヂレン］ヒドラジン
カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステルの懸濁液を
−ＩＯ°Ｃに冷却し、２５０１のトリフルオロ酢酸を加
える。得られる透明溶液を一１Ｏ℃で２時間撹拌し、過
剰のトリフルオロ酢酸を減圧蒸発する。残渣をエーテル
／石浦エーテル（ＩＩＩ）混合物でトリチュレートし、
吸引ア過し、減圧乾燥する（収量２５．＝１９）。

Ｃ）（Ｓ）−［１−［［［［２−［（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メチレン］ヒドランノ］スルボニル］ア
ミノ］カルボ“ニル］−２−オキソー３−アゼチノニル
コカルバミン酸フェニルメチルエステル６０＋ｑの酢酸
エチル中の７．９９９（３０ミリモル）の４−（ヒドラ
ゾツメチル）−１，２−ベンゼンジオール・トリフルオ
ロアセテート塩の＠濁液に、１１．１３２Ｑ（６０ミリ
モル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドおよび４．１８ｍＣ（３０ミリモル
）のトリエチルアミン°を加える。混合物を６０℃で１
時間撹拌し、溶媒およびほとんどのＮ−メチルトリフル
オロアセトアミドを６０℃で減圧蒸発する。得られるｖ
５．渣を４５ｍ（の酢酸エチルに懸濁する（溶液Ａ）。

９０ｍ（ｌｔｆ）酢酸ｘ　チ／Ｉ／中の６．６１９（３
０ミリモル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼデシニ
ル）カルバミン酸フェニルメチルエステルのｔＪ液に、
２．６２ｆｆｆ２（３０ミリモル）のクロロスルボニル
イソシアネートを加え、混合物を室温で１時間撹拌する
。４５肩Ｑのジクロロメタンの添加後、溶液を０°Ｃに
冷却し、１２．５４ｍＱＣ９０ミリモル）のトリエチル
アミンを加え、次いで上記溶液Ａを加える。混合物を室
温で個末にわたって撹拌し、沈澱物を吸引＋ＪＦ３ａす
る。シ戸液に１００１σの氷水を加え、混合物を酢酸エ
チルで２回洗う。水性相に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調
整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、シ濾過し、減圧蒸発する。残渣をエ
ーテルでトリチュレートし、吸引シ濾過し、減圧乾燥す
る（収量５．５８ｇ）。

Ｄ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−Ｃ［２−［（３，４−ジ
ヒドロキンフェニル）メチレン］ヒドラツノ］スルボニ
ルＥ−２−オキソ−！−アゼチジンカルボキサミド・ト
リフルオロアセテート塩 ２２’７／！のトリフルオロ酢酸および５８１のチオア
ニソールの混合物をＯ’Ｃに冷却し、５．５９（１１，
５ミリモル）の（Ｓ　）−［＋　−［Ｅ［Ｅ２−　［（
３、４−ジヒドロキシフェニル）メチレンコヒドラジノ
］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼデシニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル
を加えろ。室温で一夜撹拌後、過剰のトリフルオロ酢酸
を威圧蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレートする。

トリフルオロ酢酸塩を吸引Ｉ過し減圧乾燥する。収量　
２　、６４　ｇ。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）ｌ−２−Ｅ［［１−（２−アミノ−４
−デアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メチレン］ヒドラジノ］スル
ホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼ
チジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル ２．４６９（５，６ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−
α−［［１−（ジフェニルメトキンカルボニル）−１−
メチルエトキシ］イミノコー４−チアゾール酢酸を”ｌ
０ｒｐＱのジメチルホルムアミドに名解し、溶液を一３
０℃に冷却する。同温度で、２．３＝１．ｘＱ（１６，
８ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．１６ｖ＆（
５，６ミリモル）のジフェニルクロロホスフェートを加
える。１時間撹拌後、１．５６ｚＱ（ＩＩ２Ｉ２上ル）
のトリエチルアミンおよび２．５６９（５，６ミリモル
）の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ　−Ｃ［２−［（３、・１
−ジヒドロキンフェニル）メチレン］ヒドラジノラスル
ホニル］−２−オキソ−！−アゼヂジン力ルホキサミド
・トリフルオロアセテート塩を加える。混合物を−ｌＯ
℃で２時間、０℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発後
、残渣を酢酸エチル／水混合物に溶解するう２Ｎ塩酸の
添加でｐＨ２に調整する。少量の、１ｂ状物が形成しく
０．７４９）、これを分離するっ水性用を酢酸エチルで
３回抽出する。コンバインした有機層をＩＮ塩酸で１回
、水で２回洗浄し、硫酸マグオンラム上で乾燥する。

ｐ適役、溶媒を減圧蒸発し、残渣を石油エーテルてトリ
チュレートする（収量３．１２ｇ）。この物質の’Ｉ’
　Ｌ　Ｃは酸性化中に分離しＬ油状物のそれと同一であ
るので、該固体と油状物をコンバインする。

トータル収Ｆｌｓ　３　、８−１９゜ Ｆ）　［３Ｓ（、Ｚ）］−２−ＥＣ［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−Ｅ賢：２−　Ｃ（３
、−１−ジヒドロキシフェニル）メチレン゛］ヒドラツ
ノ］スルホニル］アミノ］カルボ゛ニル］−２−才キソ
ー３−アゼチジニル］アミノ〕−２−オキソエチリデン
コアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウ
ム塩および［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−ｔ［（ヒドラジノ
スルホニル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−
アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
ノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸モノナトリウム
塩 ３．８４９（５，３ミリモル）の［３Ｓ　（Ｚ）］−２
−［Ｅ［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｉ
［ｔ−［［［［，２−［（３、４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチレン］ヒドラジノ］スルホニル］アミノコカル
ポ二ノｌ／］−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ
］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシコ−２−メ
チルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを８１のア
ニソールに懸濁する。−１０℃に冷却後、４０、ｗ（ｌ
のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を１時間撹拌する。

１００ｘＱのエーテルを加え、沈澱物を吸引ア過する。

生成物をメタノール／水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加でｐＨ６、５に調整する。メタノールを減圧蒸
発し、水性を口を凍結乾燥する。得られる粗生成物（２
，２６ｇ）を先ず）（Ｐ−２０にてクロマトグラフィー
（水）に付し、更にＸＡＤにてＭ　Ｐ　Ｌ　Ｃで精製し
て、９０π７の極めて不純な［３５（Ｚ）］−２−［［
［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［＋　
−［［［［２−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
チレンコヒドラジノコスルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノロー２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピ
オン酸ナトリウム塩および１２０次９の［３５（Ｚ）］
−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−［［＋−［［（ヒドラジノスルホニル）アミノ］カル
ボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノヨー
２〜オキソエチリデン］アミノ］オキシコ−２−メチル
プロピオン酸モノナトリウム塩を得る。

実施例２３ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［［Ｅ３−（３，４−
ジヒドロキンフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニルコ力ルポニル］アミノコスルホニル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノコ
ー２−オキソエヂリデン］アミノ］オキノコ−２−メチ
ルプロピオン酸ノナトリウム塩の製造：Ａ）１−クロロ
−１−［［［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノコ
カルボニル］アミノ］エタン５００ｘＣの酢酸エチル中
（７）５１．９９（０，３４モル）の３．４−ジメトキ
シアニリンの溶液に、＋００ｘＱ（１）酢酸エチル中の
３５．８９（０，３４モル）の２−クロロエチルイソン
アネートの溶液を滴下する。反応混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、沈澱物を吸引濾過する（収得物ｌ）。ｒ液
を蒸発乾固し、得られる残渣をエーテルで洗う（収得物
２）。この２つの収得物をコンバインし、減圧乾燥する
。収量８３．７９、融点１１７℃。

Ｂ）１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イミダ
ゾリジノン ８００ｚ（のエタノール中の８２．６９（０，３２モル
）の１−クロロ−２’−Ｅｉ［（３、４−ジメトキシフ
ェニル）アミノコカルボニル］アミノ］エタンの溶液に
、４００ｉＱのエタノール中の２１．５ｇ（０，３８３
モル）の水酸化カリウムの溶液を滴下する。混合物を室
温で２日間撹拌し、沈澱物を吸引濾過する。

粗生成物を１０％メタノールを含む１．５ρの酢酸エチ
ルより再結晶する。収１５２．５ｙ、融点１６８℃。

Ｃ）Ｉ−（アミノカルボニル）−３−（，３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−イミダゾリジノン１５０ｍ（の
酢酸エチル中の１３．３３ｉ／（６０ミリモル）の１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イミダゾリジノ
ンの溶液を０°Ｃに冷却し、８゜９２９（６３ミリモル
）のクロロスルホニルイソシアネートを滴下する。混合
物を室温で１時間撹拌ずろ。得られるどろっとした懸濁
液に５０ｙ、Ｑの水を加え、混合物を２つの透明層が形
成するまで撹拌する。水性相を分離し、冷凍機で一夜保
存する。

沈澱物を吸引濾過し、水洗し、減圧乾燥する。収量１１
．０４ｇ、融点２４０℃。

Ｄ）ｌ−（アミノカルボニル）−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン７００肩Ｑの
ジクロロメタン中の１４９（５２，８ミリモル）の１−
（アミノカルボニル）−３−（３゜４−ジメトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリジノンの溶液を一７８℃に冷却
し、３９．７９（１５８ミリモル）の三臭化ホウ素を滴
下する。ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を周囲
温度で一夜撹拌する。混合物を０℃に冷却し、２０．π
Ｑの水を滴下する。沈澱物を吸引濾過し、水と共に１時
間撹拌する。生成物をＩ取し、減圧乾燥する。収量８５
１９、融点〉２５０℃。

Ｅ）（Ｓ）−ｒｌ　−［［ＣＥ［［３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ルｊカルホニル］アミノ］スルボニル］アミノ］カルボ
“ニルヨー２−オキソ−３−アゼチジニル」カルバミン
酸フェニルメチルエステル・モノナトリウム塩 ３００ｘＱの酢酸エチル中の８．５１９（３５，８７ミ
リモル）の１−（アミノカルボニル）−３−（３゜４−
ジヒドロキシフェニル）−２−イミグゾリノノンおよび
２８．６０ｇ（１４３，５ミリモル）のＮ−メヂルーＮ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの混
合物を、６０℃で１時間撹拌する。得られろ透明溶液を
６０℃で減圧蒸発し、残渣を１００ｚＱの酢酸エチルに
溶解する（溶液Ａ）。

３００ｒＱの酢酸エチル中の７．９０９（３５，８７ミ
リモル）の（Ｓ）−（２−才キソー３−アゼチジニル）
プＪルバミン酸フェニルメチルエステルの＠濁液に、５
．０８９（３５，８７ミリモル）のクロロスルホニルイ
ソンアネートを加えろ。室温で１時間撹拌後、上記溶液
Ａを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、塩水で洗う。

１００次＋２の水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウムを加え
てｐｉ−１６，５に調整する。

油状物か形成し、これを分離し、エーテルでトリチュレ
ートして、１５．２５９の（Ｓ　＞−［ｔ　−［［Ｆ’
［［Ｃ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−才
キソー１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミノコス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル・モ
ノナトリウム塩を得る。

水性相を塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽
出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧蒸発する。

残渣をエーテルでトリチュレートし、吸引胛過する。

Ｆ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［［［３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］カルボニルコアミノ］スルホニル］−２−オキ
ソ−ｌ−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセ
テート塩 ２０ｍｆ２のチオアニソールおよび７５ｍ（２のトリフ
ルオロ酢酸の混合物を０°Ｃに冷却し、１５．２５ｇの
（Ｓ　）−［＋　−［［［［［［３−（３、４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−才キソー１−イミダゾリジニル
］カルボニル］アミノ］スルホニルコアミノ］カルボニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル・モノナトリウム塩を加える。室
温で一夜攪拌後、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧蒸発し
、残渣をエーテルでトリチュレートする。沈殿物をφ引
濾過し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。収量１５．６
９ｇ０ ｃ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−デアゾリル）−２−［Ｊｌ　−［［［［［［３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリノニルコ力ルホニル］アミノ］スルホニル］アミ
ノニカルホニル］−２−オキソ−３−アゼデシニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキノコ−２
−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル ２００ｍ０．のりメチルホルムアミド中の７．７９ｇ（
１７，７８ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−７：
ｌ−（ノフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエ
トキノコイミノ］−４−チアゾール酢酸の溶液を一３０
°Ｃに冷却し、５．４０ｇ（５３，３３ミリモル）のト
リエチルアミン、次いて４．７８ｇ（＋７．７８ミリモ
ル）のノフェニルクロロホスフエートを加えろ。−３０
℃で１時間攪拌後、３．６０ｇ（３５，５５ミリモル）
のトリエチルアミンおよび１０゜０ｇ（１７，７８ミリ
モル）の（Ｓ）−３−アミノ−さＴ−［賢ｊ３−（３，
４−ノヒドロキンフシニル）−２−オキソ−１−イミダ
ゾリノニルコカルボニル］アミノ］スルホニルコ−２−
オキソ−ｌ−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロ
アセテート塩を加える。、混合物を一１０℃で２時間、
０℃で１．５時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を
酢酸エチルおよび水の混合物に溶解し、２Ｎ塩酸を加え
てｐＨ１，５に調整する。油状物が形成し、これを分離
し、エーテルでトリチュレートする。沈殿物を吸引濾過
し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。

収量１０．７１ｇ。

トＩ）　　［３５（Ｚ）］−２２４４１ｇ１　−（２−
ア　ミ　〕　−　４−チアゾリル）　−２−［［１−［
［［［Ｃ［３−（３，４−’ジヒドロキシフェニル）−
２−オキソーＩ−イミダゾリジニル〕カルボニルコアミ
ノコスルホニル］アミノコカルボニルコ−２−オキソ−
３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］
アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ノナトリウ
ム塩２１．４ｍｊのアニソール中のＩ　０．７ｇ（１２
，６ミリモル）のＣ３５（Ｚ）］　−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）　　２　　［［１［Ｃ［
ＣＣＣ５−（３。

４−ジヒドロキシフェニル）−２−才キソー１−イミダ
ゾリジニル］カルボニル］アミノ］スルボニル］アミノ
］カルボニル］−２−オキソ−３−゛アゼチジニル］ア
ミノ］−２＝オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２
−メチルブロピオン酸ジフェニルメチルエステルの＠濁
液を一１Ｏ℃に冷却し、１１０ｍｇのトリフルオロ酢酸
を加える。−１Ｏ℃で１時間攪拌後、過剰のトリフルオ
ロ酢酸を蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレートする
。沈殿物を吸引濾過し、メタノール／水混合物に溶解す
る。

２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６，５に調整する。

メタノールを減圧蒸発し、水溶液を凍結乾燥して９７７
ｇの祖Ｃ３５（Ｚ）］−２〜［Ｃ１１，Ｉ（２−アミノ
−４−デアゾリル）−２−［［１−［Ｃ［Ｉ［［３−（
３，＝１−ジヒドロキンフェニル）−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル］カルボニル゛］アミノ］スルホニル
］アミノ１カルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩を得る。粗
生成物をＸＡＤにてＭＰＬＣ（水）で３回精製する。収
量６０；ｙｇ、融点〉２５０°Ｃ０ 実施例２４ ［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［ｌ１１−［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−４［［２−［（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニル］アミノ］
カルボニルコ−２−才キソー３−アゼチジニル］アミノ
］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造、−Ａ）（Ｓ）
−［１−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）ア
ミノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコー２−オキソ
−３−アゼチジニルコヵルバミン酸フェニルメチルエス
テル １００ｍ（！の酢酸エチル中の９．７６ｇ（４０，８ミ
リモル）の４−アミノ−１，２−ベンゼンジオール・ト
リフルオロアセテート塩の溶液に、１６．２７ｇ（８１
，７ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミドを加え、混合物を室温で１
時間攪拌する。溶媒およびほとんどのＮ−メチルトリフ
ルオロアセトアミドを６０℃で蒸発する。残渣を１００
ＩＩ１１２の酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。

１００ｍ（ｌの酢酸エチル中の８．９９ｇ（４０，８ミ
リモル）の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）
カルバミン酸フェニルメチルエステルの９２液に、５．
７８ｇ（４０，８ミリモル）のクロロスルホニルイソシ
アネートを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。１０
０ｍ１２のジクロロメタンの添加後、溶液を０°Ｃに冷
却する。Ｉ　６．５２ｇ（１６３，３ミリモル）のトリ
エチルアミン、続いて上記溶液Ａを加える。得られる混
合物を室温で一夜攪拌する。

２００ｍ１２の氷水の添加後、２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ
２に調整する。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルて
３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣
を石油エーテルでトリチュレートする。収量１１．４０
ｇ０ Ｂ）（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［［（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アミノ］スルボニル］−２−オキソ−１−ア
ゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセテート塩 １０ｍ１２のチオアニソールおよび４０−のトリフルオ
ロ酢酸の混合物を０℃に冷却し、８．３６ｇ（２０ミリ
モル）の（Ｓ　）−［＋　−［［［Ｃ（３、４−ジヒド
ロキシフェニル）アミノ］スルホニル］アミノ］力ルポ
ニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニルコ力ルバミン酸
フェニルメチルエステルを加える。反応１昆合物を室温
で一夜攪拌し、トリフルオロ酢酸を減圧蒸発する。油状
残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿物を吸引濾過
する。粗生成物をエーテル、ジクロロメタンおよびイソ
プロパツールで洗い、減圧乾燥する。収ｆｆ１６．８６
ｇ０ Ｃ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［ＣＩ〜（２−アミノ−・
ｔ−チアゾリル）−２−［［１−［Ｃ［［（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アミノコスルホニル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノコオキシコ−２−メチ
ルプロピオン酸ノフェニルメチルエステル１００ｍ１２
のジメチルホルムアミド中の６．７３ｇ（１５，３ミリ
モル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［１−（ノフェニ
ルメトキシカルボニル）−ｔ−メチルエトキン］イミノ
］−４−チアゾール酢酸の溶液を一３０°Ｃに冷却する
。４．６６ｇ（４６ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び４．１２ｇ（１５，３ミリモル）のノフェニルクロロ
ホスフェートを加える。

−３０℃で１時間攪拌後、３．ｌＯｇ（３０，７ミリモ
ル）のトリエチルアミンを加え、次いで６．６０ｇ（１
５，３ミリモル）の（Ｓ）−アミノ−Ｎ　−［１（３゜
４−ジヒドロキソフェニル）アミノ］スルホニル］−２
−才キソー１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオ
ロアセテート塩を加える。混合物を＝ｌＯ℃で２時間、
０℃で９０分間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、油状残渣
を酢酸エチル／水混合物に溶解し、２Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ１，５に調整する。

有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。

コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を減圧蒸発する。残渣をエーテルでトリチュレート
し、吸引濾過し、減圧乾燥する。収量９．７６ｇ。

Ｄ）［３ｓ（Ｚ）］−２−［イ１−［（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［２−［（３，４−
ジヒドロキンフェニル）アミノコスルホニル〕アミノ］
カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ
ロー２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコー２−メ
チルプロピオン酸ジナトリウム塩１８ｍ１２のアニソー
ル中の９．６０ｇ（１３ミリモル）の［３５（Ｚ）］−
２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［［１−［ＩＩ［［（３，４−ジヒドロキジフェニル）
アミノコスルホニル］アミノ］カルボニルコー２−オキ
ソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエヂリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステルの！！！濁液を、−１０℃に冷却し
、９５ｍ１２のトリフルオロ酢酸を加える。−１０℃で
１時間攪拌後、２００ｍ（のエーテルを加える。沈殿物
を吸引濾過し１、メタノール／水混合物に溶解する。２
Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ６、５に調整する。

メタノールを減圧蒸発し、水性相を凍結乾燥して５．９
５ｇ（７４％）の粗［３５（ｚ）］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［
（３。

４−ジヒドロキシフェニル）アミノ］スルホニルコアミ
ノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノコー２−オキソエヂリデンコアミノコオキソ〕−２
−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを得る
。粗生成物をＸＡＤにてＭＰＬＣ（水）で３回精製する
。

実施例２５ ［３ｓ（ｚ）１−１−ｃＥ［＋−（２−アミノ−４−チ
ア゛ゾリル）−２−’［［ｌ−［［［［３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノ］アミノコカルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキソ］−２−メチルプロピオン
酸ジナトリウム塩の製造ニーＡ）ｌ−［３，４−ビス［
（トリメデルシリル）オキシ）フェニル］−３−（トリ
メチルシリル）−２−イミダゾリジノン １０ｍりの酢酸エチル中の３．４ｇ（１７，５ミリモル
）の１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−イミ
ダゾリジノンの溶液に、７．６ｇ（７０ミリモル）のク
ロロトリメチルシランを加え、続いて７゜Ｏｇ（７０ミ
リモル）のトリエチルアミンを加える。

室温で一夜攪拌後、沈殿物を窒素下で濾過し、濾液を減
圧下で蒸発乾固する（収ｆｆ１７．Ｉ４ｇ）。

Ｂ）（Ｓ）−［１−［［［［３−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］ス
ルホニル］アミノコカル示゛ニル］−２−オキソ−３−
アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル ３０−の酢酸エチル中の３．９ｇ（１７，８ミリモル）
の（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエステルの＠副液に、２．５ｇ（１
７，８ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを
加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、３０ｍ（の
酢酸エチル中の７．１４ｇ（１７８ミリモル）の１−［
３，４−ビス［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル
］−３−（１−リンチルシリル）−２−イミダゾリジノ
ンの溶液を滴下する。

室温で一夜攪拌後、混合物を塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧蒸発する。収量８．４６ｇ。

Ｃ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［Ｃ３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−才キソー１−イミダゾリジニ
ル］スルホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド・トリフルオロアセテート塩 １６ｍ１２のトリフルオロ酢酸および４ｍＣのチオアニ
ソールの混合物を０℃に冷却し、４ｇ（７，７ミリモル
）の（Ｓ　）−［１−［［［［３−（３、４−ジヒドロ
キシフェニル）−２＝オキソ−１−イミダゾリジニルコ
スルポニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−
アゼチジニル］カルバミン酸フヱニルメチルエステルを
加える。混合物を室温で一夜攪拌し、減圧蒸発し、残渣
をエーテルでトリチュレートする。沈殿物を吸引濾過し
、エーテル、ジクロロメタンおよびイソプロパツールで
洗い、減圧乾燥する。収ｆｆ１３．Ｉ９ｇ。

Ｄ）　Ｃ３５（Ｚ）］−２−［［ＣＩ−（２−アミノ−
１−チアゾリル）−２−ＩＩＥＩ　−［Ｃ［ｌ：３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソーｌ−イ
ミダゾリジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エヂリデン］アミノコオキン］−２−メチルプロピオン
酸ジフェニルメチルエステル ２００ｍρのジメチルホルムアミド中の６　、２　ｇ（
１４，２ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［ｌ−
（ノフェニルメトキシカルボニル）−１−メチルエトキ
シ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の溶液に、４゜３ｇ
（４２，６ミリモル）のトリエチルアミンを加える。混
合物を一３０’Ｃに冷却し、３．８ｇ（１４，２ミリモ
ル）のノフェニルクロロホスフェートを加える。−３０
°Ｃで１時間攪拌後、２．９ｇ（２８，４ミリモル）の
トリエチルアミンおよび７．１ｇ（１１２ミリモル）の
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ７　ｌ　３　　（、’　、’３
゜１１−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−イ
ミダシリンニル］スルホニルｇ−２−オキソ−１−アゼ
チジンカルボキサミド・トリフルオロアセテート塩を加
える。混合物を一１０°Ｃて２時間、０°Ｃて１時間攪
拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル／水混合
物に溶解する。溶液に２Ｘ塩酸を加えてｐＨ１，５に調
整する。油状物か形成し、これを分離し、エーテルでト
リチュレートして、固体の［３５（Ｚ）］−２−［［［
１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［
［［［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オ
キソ−！−イミダゾリノニル］スルホニル］アミノ］カ
ルポニルコー２−オキソ−３−アゼデシニル］アミノ］
−２＝オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを得る（収量
１１．２ｇ）。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）コー２−［Ｌ［＋−（２−アミノ−４
−デアゾリル）−２−［［１−［［［［３−（３，４−
ジヒドロキンフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノ］アミノ］カルポニルコー
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸ジナトリウム塩 ２２．２ｍＱのアニソール中のＩ　１．１ｇ（１３，５
ミリモル）の［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−（
３。

４−ジヒドロキンフェニル）−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニルコスルホニルコアミノ〕カルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエヂ
リデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステルの溶液を一１０°Ｃに冷却し、
ｌ１１＋＋＋ｃのトリフルオロ酢酸を加えろ。混合物を
−ｔｏ’ｃで１時間攪拌し過剰のトリフルオロ酢酸を減
圧蒸発する。残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿
物を吸引濾過し、メタノール／水混合物に溶解する。溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、ｌ）Ｈ６、５に調
整し、メタノールの蒸発後、凍結乾燥する。得られる化
合物（１０ｇ）をＸＡＤにてＭＰＬＣ（水）で精製し、
なお不純な物質０．３２ｇを得ろ。この物質０．２４ｇ
を更１：　Ｘ　Ａ　Ｄ　ｌ：　テＭ　Ｐ　Ｌ　Ｃ（水）
で２回目の精製を行う。収量３４２９、融点２４７℃（
分解）。

実施例２６ ｒ３Ｓ（Ｚ）］−２−［１１：［＋−（２−アミノ−・
１−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（２，３
−ジヒドロキシヘンジイル）ヒドラジノ）］スルボニル
］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキン
］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造Ａ）
２．３−ビス（アセデルオキシ）安息香酸２．３−ジヒ
ドロキシ安口、香酸（２５ｇ）を１００ｍ４の水にＬ％
Ｇする。５℃に冷却後、５０ｍＣの水中の２０．３ｇの
水酸化ナトリウムの溶液を滴下する。

形成した暗色溶液に、３ｉ１１．２ｎ＋Ｑの無水酢酸を
滴下する。１時間攪拌後、２Ｎ塩酸を加えｐＨを２．５
とする。生成物が溶液上り晶出し、これを濾過して単離
し、５０ｍＣの氷水で洗い、五塩化リン上で減圧乾燥す
る。トルエンより再結晶して、３１ｇの生成物（ベージ
ュ色結晶）を得る。融点１３４’Ｃ（分解）。

Ｂ）２．３−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルクロリ
ド ２４　ｇの２，３−ビス（アセチルオキシ）安息香酸を
１００ｍ１２のジクロロメタンに１！！濁し、−１０℃
で２３ｇの五塩化リンを加える。塩化水素ガスが形成し
、これを除去する。得られろ透明溶液をオイルポンプ減
圧下で蒸発して、褐色蜜状物を得る。

これを３００ｍＱの石油エーテルに溶解し、活性炭上で
濾過する。溶媒を留去後、標記化合物を白色結晶で得る
（２５．１ｇ）。融点９７〜９９℃（分解）。

、　　Ｃ）［２，３−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイ
ル］ヒドラジンカルボン酸し一ブチルエステルＮ　−［
（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］ヒドラジン（１２ｇ
）および１０ｇのトリエチルアミンを２００ｍ（のジク
ロロメタンに溶解し、０℃で攪拌しながら、２４ｇの２
．３−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルクロリド１５
０ｎρのジクロロメタンを滴下する（３０分）。１時間
連続して攪拌後、反応混合物を２００ｍ１２の氷水、５
０ｍＱの１％重炭酸ナトリウム、および１００＋＋＋＋
２の５％クエン酸で抽出する。

次いで有機相を１００ｍσの水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を留去する。残った油状物をヘキサン
と共に攪拌して晶出せしめる。ベージュ色の結晶が得ら
れる（２６．３ｇ）。融点１１７℃。

Ｄ）（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカ
ルホン酸し一ブチルエステル ［２，３−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］ヒドラ
ノンカルボン酸し一ブチルエステル（２５ｇ）を、６ｇ
のアンモニアを含む１００ｍ１２のメタノールに溶解す
る。０℃で２４時間にわたって静置後、溶媒を減圧除去
し、残渣を１００ｍσの氷水と共に攪拌して、（２，３
−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドランンカルポン酸ｔ−
ブチルエステルをベージュ色結晶で得ろ（１７，８ｇ）
。融点１５８〜１６０℃。

Ｅ）（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン・
トリフルオロアセテート塩 （２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジンカルホ
ン酸（−ブヂルエステル（１７ｇ）を０℃で、５０ｍρ
のトリフルオロ酢酸／アニソール（４：ｌ）に溶解し、
３０分間攪拌する。ジエチルエーテル（２００ｍＣ）を
加え、（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン
・トリフルオロアセテート塩を溶液より晶出せしめる。

エーテルで洗浄およびソリ力ゲル上で乾燥後、１７．２
ｇの（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン・
トリフルオロアセテート塩をベージュ色微結晶で得る。

融点２１２℃。

Ｆ）（Ｓ）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］　　Ｎ　　Ｃ［２−（２，３−ジヒドロキシ
ベンゾイル）ヒドラツノ］スルホニル］−２−才キソー
１−アゼチジン力ルポギサミド （２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン・トリ
フルオロアセテート塩（２，８２ｇ）を５０ｍ＆のアセ
トニトリルに懸局し、ｔ　３．５ｇのＮ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを加え
る。４０℃で１時間攪拌後、溶媒および形成したトリフ
ルオロ酢酸トリメデルシリルエステルを減圧留去する。

残った油状物を５０ｍ（！の乾燥アセトニトリルに再度
溶解し、０℃に冷却し、これを攪拌下０℃で、１００ｍ
Ｑのアセトニトリル中のクロロスルホニルイソシアネー
トと（Ｓ）−（２−才キソー３−アゼチジニル）カルバ
ミン酸フェニルメチルエステルのアダクト３．４８ｇ０
Ｉ液に滴下する。−夜連続して攪拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣を２００ｍ１２のイソプロパツールと共に攪拌
する（１時間）。（Ｓ）−３−［［（フェニルメトキノ
）カルボニルコアミノ］−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒ
ドロキシベンゾイル）ヒドラジノ］スルホニル］−２−
オキソ−１−アゼデシンカルボキサミドが溶液から析出
する。濾過で単離し、エーテルで洗浄して３８７ｇの白
色粉末を得る。

Ｇ）（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒ
ドロキシベンゾイル）ヒドランノコスルホニルコー２−
オキソ−■−アゼヂノン力ルポキサミド・：・リフルオ
ロアセテート塩 ３．７ｇの（２，３−ジヒドロキンベンゾイル）ヒドラ
ジン・トリフルオロアセテート塩を５０ｍρのトリフル
オロ酢酸／アニソール（３：２）中、室温で一夜攪拌す
る。反応溶液よりエーテル／イソプロパツール（８：２
）を用いて生成物を析出せしめろ。エーテルで洗浄し、
シリカゲル上で乾燥してベージュ色粉末を得る。融点１
６７〜１６９℃（分解）。

Ｉ−ｒ）　［３Ｓ（ｚ）］−２−Ｅ［［１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（２
，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノＪスルボニ
ルコアミノｊカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニルコアミノ］−２−オキソエヂリデン］アミノ１オキ
シ］−２−メチルプロビオン酸ジナトリウム塩（Ｚ）−
２−アミノ−α−［［１（ジフェニルメトキンカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ］イミノＪ−４−チアゾール
酢酸（２，２ｇ）を５０ｍ＆のジメチルポルムアミドに
溶解し、１　、５　ｍ（！のトリエチルアミンを加え、
−３０℃で冷却後、溶液に１．３５ｇのジフェニルクロ
ロホスフェートを滴下する。

−３０℃で再度１時間攪拌後、１ｍｇのトリエチルアミ
ンを加えた後、ＩＯｍｆ２のジメチルポルムアミド中の
２．３７ｇの（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ　−［１２−（２
，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラツノ］スルホニ
ルコー２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド・ト
リフルオロアセテート塩の溶液を加える。−１０℃で２
時間、０℃で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを減
圧蒸発する。油状残渣を５０ｍ（の酢酸エチルおよび４
０ｍＱの氷水に溶解し、５分間攪拌し、次いでｐＨ２，
０に調整する。

有機相を分離し、水性相を各５０ｍｆｆの酢酸エチルで
２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、２
０ｍ（２に濃縮する。これを２００ｍＬ２のエーテルに
滴下する。３．３ｇの沈殿物が得られる。

これを１０１のアニソールに懸罰し、攪拌下−１Ｏ°Ｃ
で３５ｍＣのトリフルオロ酢酸を滴下する。

・１５分の攪拌後に透明溶液が形成し、これを２゜０ｍ
Ｉ２のエーテルに滴下し、ｆｆｌ沈殿物の１７ｇの粗生
成物を得（遊離酸）、この内１ｇを５ｍＣの氷水に懸澗
し、重炭酸ナトリウムでｐＨ６、５に調整する。

溶液を濾過し、ＩＰ−２０にて溶離剤として水を用いる
クロマトグラフィーに付し、２８０ｍｇの標記生成物を
得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 一ＮＨ−Ａ＿３−Ｒ＿４ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４，５，６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フ
   エニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−Ａ−Ｃ−ＮＸ＿８Ｘ＿７、 Ｒ＿４は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼、 Ｘは水素、ハロゲン、スルホ、カルボキシル、アミノス
   ルホニル、カルバモイル、シアノ、アルキル、アルカノ
   イルまたはアルコキシカルバモイル、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または −Ｏ−Ｘ＿２、 Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
   ）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
   ）カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿８およびＸ＿７は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿８とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４，５，６もしく
   は７員復素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−、−（ＣＨ＿
   ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、 ｍは０、１または２、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｐ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−ＣＨ＿２
   −、 −Ｏ−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝ＣＨ−、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿４は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−（ＣＨ＿２
   ）ｙ−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿５は−（ＣＨ＿２）ｐ−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、−
   Ｎ＝ＣＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼
   、 Ａ＿６は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−ＮＨ
   −（ＣＨ＿２）ｐ−、または−ＣＨ−、 ｐは０、１、２、３または４、 ｙは２、３または４、 ｑは０または１、および Ｘ＿８は水素、カルボキシルまたはカルバモイルである
   〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒが −ＮＨ−Ａ＿３−Ｒ＿４ である前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 １０、Ｘが水素である前記第８項記載の化合物。 １１、Ｘが水素である前記第９項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒは２−アミノ−
   ４−チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメ
   チル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボ
   キシ−１−エチル、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ＯＨ、ｓは１、２または３）である前記第１項記
   載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチ
   ル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第１項記載の化合物。 １４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシ
   メチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カル
   ボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第２項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチ
   ル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第２項記載の化合物。 １−カルボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第１１項記載の化合物。 １６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＲ＿１−ＯＨのカルボン酸から誘導されるア
   シル基でアシル化することを特徴とする式、▲数式、化
   学式、表等があります▼ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製
   造法 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＮＨ−Ａ＿３−Ｒ＿４ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４，５，６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フ
   エニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 もしくは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ Ｘは水素、ハロゲン、スルホ、カルボキシル、アミノス
   ルホニル、カルバモイル、シアノ、アルキル、アルカノ
   イルまたはアルコキシカルバモイル、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または −Ｏ−Ｘ＿２、 Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
   ）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
   ）カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４，５，６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−、−（ＣＨ＿
   ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、 ｍは０、１または２、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、また は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｐ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−ＣＨ＿２
   −、 −Ｏ−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝ＣＨ−、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿４は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−（ＣＨ＿２
   ）ｙ−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿５は−（ＣＨ＿２）ｐ−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、−
   Ｎ＝ＣＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼
   、 Ａ＿６は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−ＮＨ
   −（ＣＨ＿２）ｐ−、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ｐは０、１、２、３または４、 ｙは２、３または４、 ｑは０または１、および Ｘ＿５は水素、カルボキシルまたはカルバモイルである
   〕。 １７、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 １８、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 １９、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 ２０、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 ２１、Ｒが −ＮＨ−Ａ＿３−Ｒ＿４ である前記第１６項記載の方法。 ２２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 ２３、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 ２４、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の方法。 ２５、Ｘが水素である前記第２３項記載の化合物。 ２６、Ｘが水素である前記第２４項記載の化合物。 ２７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシ
   メチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カル
   ボキシ−１−エチル、または−Ｃ−ＣＯＯＨ、ｓは１、
   ２または３）である前記第１６項記載の方法。 ２８、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチ
   ル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第１６項記載の方法。 ２９、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシ
   メチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カル
   ボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第１７項記載の方法。 ３０、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチ
   ル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である前記第１７項記載の方法。 ３１、前記第１項記載の化合物から成ることを特徴とす
   る哺乳動物の細菌感染の治療用医薬組成物。