JPS6094958A - アゼチジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアゼチジノン類、更に詳しくは、３−アシルア
ミノ置換基および式： しくけエステル） の１−置換基を有し、抗菌活性を呈する２−アゼデジノ
ン類並びにこれらのエステル類および塩類に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る」二連のアゼチジノン類は下記式％式％ ： 上記式［１］において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｚ、は酸素または硫黄、 Ｒ１はアシル、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 Ｒ８およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、フェニル、置換フェニルあるいは４．５．６もしくは
７員複素環基（以下、Ｒｘと称す）、またはＲ３とＲ４
の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメ
チル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、２−フ
ェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カルボキシル
、−ＣＨｔＸｌ。

［Ｘ、はアジド、アミノ（−Ｎ　Ｈ２）、ヒドロキシ、
カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルア
ミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カ
ルボニルアミノ、アルキルスルボニルオキシ、フェニル
スルホニルオキシ、（置換）臣″ニル）スルホニルオキ
シ、フェニル、置換フェニル、シアノ、 ＳＸ２または−ｏ　Ｘｔ（ここでＸ、は後記と同意義）
］、 ＳＸｔもしくは−ｏｘ２［ｘ、はアルキル、フェニルま
たは置換フェニル］、 ×３　Ｘ３ −ｏ−ｃ−ｘ４もしくは　−Ｓ　ＣＸ４　１Ｘｓと１ ｘ、　’Ｘ５ Ｘ４の一方は水素で他方は水素またはアルキル、または
Ｘ３およびＸ４はそれらが結合する炭素原子と合してシ
クロアルキルを形成するもの、およびＸ５はポルミル、
アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）
カルボニル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フェ
ニル）アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル（ＮＨ！−”Ｃ−）、（
置換アミノ）カルボニルまたはシアノ（−Ｃ＝Ｎ）］、
または〇 −Ａ・−Ｃ−ＮＸｅＸｔ　［Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ７、（
ＣＨＪｎ、（ｎは０、ｌまたは２）、−Ｃ’Ｈｔ−０−
１−ＣＨ２−Ｎ　Ｈ−１ＣＨｔ　’　Ｓ　”　Ｃｌ４ｚ
−または−ＧＨｚ　ＯＧＨｚ−１Ｘ、およびＸｔは同一
もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニルも
しくは置換フェニル、または×８は水素でＸｔはアミノ
、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコキシ、
またはＸ８およびＸ　’ｒはそれらが結合する窒素原子
と合して４，５もしくは６員窒素含有複素環基を形成す
るもの］、 Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フ
ェニル、シクロアルキルもしくはＲｘｓあるいはＲ５と
Ｒ６はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキ
ルを形成するもの、またはＲ５とＲ８の一方は水素で、
他方はハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ア
ルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、２−フ
ェニルエチニル、２フエニルエチニル、カルボキシル、
−ＣＨ，−Ｘｌまたは Ａ　ＣＮＸｅＸ７　、 あるいはＲ１１は水素でＲ５はＲ７および七ｔら力（結
合する原子と合して４．５もしくは６員窒素含有複素環
晶を形成するもの、および Ｒ７は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、シク
ロアルキル、ＲＸｌ １ −ＣＨ２Ｃ’ＮＺｓ　Ｚｏ　、 −ＣＨ２−Ｃ−０Ｚ？または　−（ｃ　Ｈ２）ｎｚ　ｓ
（ｎは２，３または４、Ｚ３はアジド、ＮＺｓ７−ｅ、
ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ−ＯＺ、　、シアノ、　−
Ｃ−ＮＺ、Ｚ８、アルカノイルオキシ、アルコキシ、フ
ェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、Ｒｘ−オキシ
、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置換フ
ェニル）チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、 ０ １ −２．〜Ｃ−Ｚ５、Ｚ−ＣＮＺ５Ｚｅ、５ Ｚ４は酸素、硫黄または　−Ｎ−、Ｚ５は水素、アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたは
（置換フェニル）アルキル、Ｚ８は水素、アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェ
ニル）アルキル、アルカノイル、フェニルカルボニルま
たは（置換フェニル）カルボニル、およびＺ７は水素、
アルキル、フェニルまたは置換フェニル）である。

本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を以下に挙げる。これらの定義は、本明細書を通
じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用する
語句に適用される（但し、特別な場合において他に制限
されない場合に限る）。

語句「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を相称する。炭素数１−１０の基が好
ましい。

語句「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」と
は、炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルお
よびシクロアルケニルを相称する。

語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好
ましくは１．２または３個）のアジド、アミノ（−ＮＨ
，）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキン、シアノ、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイル
オキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フェニル
）オキシ、Ｒｘ−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、
フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニル基て置換されたアルギ
ルを相称する。

語句「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキ
ニル」とは、直鎖おにび分枝鎖基の両方を相称する。炭
素数２〜ＩＯの基が好ましい。

語句「ハロゲン」および「ハロ」とは弗素、塩素、臭素
および沃素を相称する。

語句「保護カルボキン」とは、通常の酸保護基でエステ
ル化したカルボキシ暴を相称する。これらの基は当該分
野で周知である（例えば１９７９年３月１３日発行の米
国特許第４１４４．３３３号参照）。好ましい保護カル
ボキシ暴はベンジル、ヘンズヒドリル、　ｔ−ブチルお
よびｐ−ニトロベンジルエステルである。

語句「置換フェニル」とは１，２または３個のアミノ（
−Ｎ　Ｉ（、）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭
素数１〜４）、アルカノイルオキシ、アミノカルボニル
、またはカルボキシル基で置換されたフェニルを相称す
る。

語句「４．５．６もしくは７員複累環基（ＲＸと称す）
」とは、１個もしくはそれ以上（好ましくは３２または
３個）の皇素、酸素または硫黄原子を有する、置換およ
び非置換の芳香族および非芳香族基を相称する。置換基
の具体例は、オキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルキ
ルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フルフリ
リデンアミノ ベンジリデンアミノおよび置換アルキル基（アルキル基
は炭素数１〜４）である。４．５．６もしくは７員複素
環基の１例は、ヘテロアリール基である。語句「ヘテロ
アリール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素
環基を相称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換お
よび非置換ピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル
１．１．２．３−トリアゾリル、ｊ、　２　、４−トリ
アゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、デアジアゾリル
、ピリミジニル、オキザゾリル、トリアジニルおよびテ
トラゾリルである。非芳香族複素環基（即ち、完全また
は部分飽和複素環基）の具体例は、置換および非置換ア
ゼチニル、オキセタニル、ヂエタニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、
ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロデ
アゾリルおよびヘギザヒドロアゼビニルである。置換４
．５．６ムしくは７員複素環基の具体例は、１−アルキ
ル−３−アゼヂニル、２−オキソ−１−イミダゾシリニ
ル、３−アルキルスルボニル−２−オキソ−１−イミダ
ゾシリニル、３−ベンジリデンアミノ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−アルキル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換フェニル
）−２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニル、３−ベンジル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−アミ
ノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
アミノ−２−オキツーｌ−イミダゾリジニル、３−［（
アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−［２〜［（アルコキシカルボニル
）アミノ］エチル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、２−オキソ−Ｉ−ピロリジニル、２−オキソ−３−
オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−
ピリミジニル、２−オキソ−１−へキザヒドロアゼビニ
ル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−３−
テトラヒドロフラニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニル、２．５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−ア
ルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、および
４−フェニル−２，３−ジオキソ−Ｉ−ピペラジニルで
ある。

語句「置換アミノ」とは、式：、−Ｎｚｓ’ｚｓ　（Ｚ
。

は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＺＩ
］はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キル、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ
、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−Ｎ
　Ｈ２）である）の泉を相称する。

「４．５もしくは６員窒素含有複素環晶」とはｌ−ピロ
リジニル、△３−ビロリンー１−イル、ｌ−アゼデシニ
ル、ｌ−ピペリジニル、△３−ピペリディンー１−イル
、△４−ピペリディンー１−イル、３−オキサゾリジニ
ル、３−ヂアゾリジニル、■−イミダゾリジニル、４−
チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニ
ル、１−へキザヒＦロピリミジニル、テトラヒドロ−２
Ｉ（−１，３−デアジン−３−イル、テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−オキサジン−３−イル、３−ヂアゾリジニ
ルー■−オキシド、３−チアゾリジニル−１，Ｉ−ジオ
キシド、４−チオモルホリニル−１−オキシド、４−チ
オモルホリニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−
２Ｈ’ｌ、３−−１’−アジン−３−イル−１−オキシ
ド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−デアジン−３−イル
−１，１−ジオキシドまたはこれらの基にオキソ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、アルギルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ア
ジド、カルボキシル、アミノカルボニル、ＯＺ　＋ｏ−
Ｎ　Ｚ　＋ｏもしくはＳＺ＋ｏ（Ｚ＋ｏはアルカノイル
、アミノカルボニル、アミノスルホニル、フェニルカル
ボニル、（置換フェニル）カルボニル、アルキル、置換
アルキル、フェニルまたは置換フェニル）の１個もしく
はそれ以上（好ましくは１．２または３個）で置換した
ものを相称する 語句「アンル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を相称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロス
ボラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ
　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｎｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２年
）、１９７８年１０月１０日出版の西独国特許公開公報
第２７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベ
ルギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月Ｉ　Ｂ発
行の米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７
日発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年ＩＯ
月２３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１
９７４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号
、および１９８３年４　ＪＪ　Ｇ　ＩＥＩ公開のヨーロ
ンパ特許出願第７５８０５号参照）。これらの各種アシ
ル基を記載する参照部分を参考としてここに導入する。

以下にアノルＷのリストを挙げて、語句「アンル」を更
に詳しく例示するか、コレによって該語句が制限される
と考えるべきてはない。具体的なアシル基は以下の通り
である。

（ａ）式： ０ で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキルルコキシ、ア
ルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニル、
まりニは置換アルキル置換アルケニル（置換基は７＼ロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキル
チオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置換基１個
なｔｌしそれ以上）であるコ （ｂ）式； で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０，ｌ、２または３、Ｒｈ’，Ｒｃおよび
Ｒｄはそれぞれ独立して水素、）＼ロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
はアミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護カルボキシル、ポルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジ八ア
ルキルヒドラシバフェニルヒドラジノまノこは［（アル
キル）チオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 にｌ（２ＮＨ。

（Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

＜Ｃ）式： ％式％ またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−　で示される複素環芳香族基 ［式中、ｎは０、１２または３、Ｒｆは窒素、酸素お工
び硫黄原子の１、２、３または４個（好ましくは１また
は２個）を含む置換または非置換５、６もしくは７員複
素環褪で、Ｉえｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、デアゾリル、ピリ
ミジニル、デアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは Ｉ Ｉ−Ｉ　Ｏ　Ｏ　Ｃ　−　Ｃ　Ｉ−１　−　Ｃ　Ｉ−１
　２　−　０　−　Ｃ　−　Ｎ　Ｈ　−　テ示さＨ２ れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−デアゾリル、２−アミノ−５−へロー４ーデアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
．２．４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル）アミノコアリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基 で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ：　−Ｎ＝ＣＩ−１−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）
、アリールカルボニル アミノニーＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　Ｏｌｇは前記と同意義）、
またはアルキルカルボニルアミノである］好ましい［［
（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボらル］アミノコアリールアセデル基は、Ｒｈがエチ
ル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレン
アミノである基を包含する。

（ｅ）式・ １ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０”−Ｒ４ Ｒｇ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセデル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボ１ ニル、アリールアミノカルボニル：　−、９７Ｎ　Ｉ−
１−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、または置換アルキ
ル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオ、芳香族基（Ｒｇで表イブされるような基
）、カルボキシル（その塩を含む）、アミド、アルコキ
シカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシポスフィ
ニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニ
ルメトキン）ホスフィニル、ジアルコキシホスフィニル
、ｌ−ピペラジニルカルボニルもしくは４−メチル−１
−ピペラジニルカルボニルから選ばれる置換基１個ない
しそれ以上で置換されたアルキル）である］好ましい（
置換オキシイミノ）アリールアセデル基は、Ｒｇが２−
アミノ−４−デアゾリルである基を包含し、またＲｆか
メチル、エチル、カルボキシルヂル、■−カルボキシー
１−メヂルエヂル、２．２．２４リフルオロエヂルまた
はｌ−カルボキシシクロプロピルである基も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アンルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｉｌｇは前記と同へ義、＋１．＋はで示される基、ア
ミノ、アルキルアミノ、（シアノアルキル）アミノ、ア
ミド、アルキルアミド、（シアノアルキル）アミド、 ＮＩ−Ｉｆｉ　Ｏ Ｉ　ＩＩ ＣＨ−ＣＨａ　ＣＮ　ＨＣＨ！ｌ、 （躍１ で示される基である］ 好ましい（アソルアミノ）アリールアセチル基はＲコが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式：　Ｏ １ １１１ Ｒｇ　ＣＨｅ　ＣＨ２ で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセデル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ，−
４ｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、１ −Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素、アルキルもしくはハロゲン置
換アルキル）、芳香族基（前記Ｒｇで示されるような基
）、アルキルまたは置換アルキル（ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基
１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）であるコ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセデル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルボニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

語句「塩」および「塩類」とは、無機および有機塩基と
共に形成した塩基性塩を相称する。かかる塩としては、
アンモニウム塩、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ
金属塩（これらが好ましい）、カルシウムやマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えば
ジシクロへギシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、アルギニン、
リシンなどのアミノ酸類との塩が包含される。非毒性の
医薬的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生
成物を単離または精製するのに有用である。

かかる塩は通常の方法で、即ち遊離酸形状の生成物を該
塩が溶解しない溶媒もしくは媒体、または水中にて所望
のカチオンを付与する１当量もしくはそれ以上の適当な
塩基と反応させ、次いで凍結乾燥で脱水することにより
形成される。塩を水素型のカチオン交換樹脂（例えばＤ
ｏｗｅｘ　５０の如きポリスチレンスルホン酸樹脂）な
どの不溶酸または水性酸で中和し、有機溶剤（例えば酢
酸エチル、ジクロロメタン等）で抽出することにより、
遊離酸形状を得ることができ、次いで要すれば別の塩を
形成する。

本明細書を通じて記載されている１位に−Ｃ−Ｎ−（、
−ＣＯＯＨ基のエステルを有する１１ ＺＩＲ？ β−ラクタム類は、本発明の不可欠部として意図されて
いる。エステルの具体例としては、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキル、ＲＸ−アルキル、トリアルキルフリルアルギ
ル、モノ、ジもしくはトリハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、ジフェニルメトキシカル
ボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキル力　
−ルバモイルアルキル、シアルギルカルバモイルアルキ
ル、インダニル、フェニル、置換フェニル−フェニルア
ルキル、（置換フェニル）アルキル、Ｉ］ Ｒｘ−カルボニルアルキル、−Ｃｌ−１−〇　−Ｃ−Ｙ
　２ＹＩ ［ＹＩは水素、アルキルまたはフェニル、およびＹ２は
水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
オキシ、フェニルもしくはアルコキン、またはＹｌとＹ
２が合して−（ＣＨ２）、−１−（ＣＨ２）３−１−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または加水分解しうるエステルは、生体内で
加水分解して出発カルボン酸を付与するエステルであっ
て、これらは出発カルボン酸の抗生物質活性を呈する。

非加水分解性エステル（生体内で出発カルボン酸に加水
分解しないエステル）は、本発明において中間体として
の使用が意図され、これらの幾つかも抗生物質として作
用する。

−Ｃ−Ｎ　−Ｃ−ＣＯＯＨ置換基（またはＩＩ　Ｉ Ｚ＋Ｒヮ そのエステルもしくは塩）および３位にアミノまたはア
シルアミノ置換基を有するβ−ラクタム類は、少なくと
も１つのキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心−炭素原子（β−
ラクタム核の３位の）を含有し、これにアミノまたはア
シルアミノ置換基が結合している。

本発明は上述のβ−ラクタム類に指向するものであり、
ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立体化学は
、天然に生成するペニシリン類（例えばペニシリンＧ）
の６位の炭素原子に関する立体配置および天然に生成す
るセファマイシン類（例えばセファマイシンＣ）の７位
の炭素原子に関する立体配置と同一である。

式［Ｉ］の好ましいβ−ラクタム類に関し、３位のキラ
ル中心の立体化学を示すため構造式を引用した。

また、上記β−ラクタム類を有するラセミ混合物も、本
発明の技術的範囲内に包含される。

式［１］のβ−ラクタム類並びにこれらのエステル類お
よび塩類は、一連のグラム陰性菌およびグラム陰性菌に
対して活性を有する。これらの本発明化合物は、家畜（
例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）およびヒトのよう
な哺乳動物種の菌類感染（尿管感染および呼吸器感染を
含む）を押えるための薬剤として使用することができる
。

哺乳動物の菌類による感染を押え条ため、その必要のあ
る哺乳動物に本発明化合物を約１４〜３５０　ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは約１４〜１００ｍｇ／　ｋｇ／日の
投与量で投与することができる。本発明の新規β−ラク
タム類を使用するため、ペニシリン類およびセファロス
ポリン類を感染部位に分与するのに従来用いられている
すべての投与方法を採用することができる。これらの投
与方法は経口的、静脈内、筋肉内投与方法および座薬と
しての投与方法を包含する。

式［Ｉコの生成物は、式： り ［式中、Ａ、はアミノ保護基（例えばＬ−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフェニ
ルスルフェニル等）である〕の〕３−保護アミノー２−
アゼチジノから製造することができる。

Ｒ７が水素である式［Ｉ］の生成物は、式［ＩＩ］の化
合物を式・ Ｚ、＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ−ＣＯＯＡ、　［＋１１１［式中、Ａ
、はカルボキシル保護基である］のイソシアネートまた
はチオイソシアネートと反応さ且ることにより、製造す
ることかできる。反応は、式［１１］の化合物に強塩基
（例えばアルキルリヂウム）を連続添加し、次いて式［
１１１］の化合物を添加することにより進行し、水性ワ
ークアップ後に式： ％式％ の化合物を得る。

またＺ＋が酸素の場合、反応は塩基の非存在下高温で進
行する。

Ｒ７が前記と同意義、但し水素でない（これを以下、Ｒ
７゛と称す）式［Ｉ］の生成物は、式「１１］の化合物
を式： １１１ ［式中、Ｌはハロゲンまたはイミダゾールなどの脱離可
能は基である］ の化合物と反応させることにより、製造することができ
る。反応は塩基（例えばトリエチルアミン）および触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で進行し、式
： の化合物が得られる。

式［Ｖコの化合物は、式： の化合物を塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ン）の存在下、ホスゲンまたはチオホスゲンと反応させ
ることにより、製造することができる。

また式［Ｖｌ］の中間体は、式［１１１の化合物を塩基
（例えばトリエチルアミン）の存在下、ホスゲンまたは
チオホスゲンと反応さＨｏた後、式［Ｖ］ｌ］の化合物
を塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で添加する
ことにより、製造することができる。

式［Ｉ］の化合物は式［ＩＶ］またはｍ］の対応する化
合物から以下の方法で製造することができる。

即ち、 （＋）　Ａ１およびＡ２保護法を同時に除去して、式； ％式％（ の化合物またはその塩を得、次いで式［ＶｌｌＩ］の化
合物をアシル化する。

（ｉｆ）　Ａｘ保護基を除去し、次いでＡ１保護基を除
去して式［ＶＩＩ＋］の化合物またはそ１の塩を得、次
いで式［ＶＩＩ＋］の化合物をアシル化する。

（ｉｉｉ）　Ａ、保護基を除去して式：％式％ の化合物を得、式［ｊＸ］の中間体をアシル化し、次い
でＡ２保護基を除去する。

脱保護反応は、公知の方法を用いて行なうことができる
。例えば保護基がｔ−ブトキシカルボニルの場合、トリ
フルオロ酢酸を用いてアミノ基を脱保護することができ
る。保護基がベンジルオキシカルボニルの場合、接触水
素添加（例えばパラジウム／活性炭）を用いることがで
きる。保護基が０−二トロフェニルスルフェニルの場合
、ｐ−トルエンスルホン酸をｐ−チオクレゾールと組合
せて用いることができる。これに代えて、式［ＩＶ］ま
たは［ｖ１］の化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチル
シリルートリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）およ
びヨードトリメデルシランなどのシランと反応させてＡ
１およびＡ２基を開裂（例えばＡ、ｌＪ＜ｔ−ブトキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、Ａ、がア
ルキルまたはシクロアルキルの場合）し、対応する３−
トリメデルシリルアミノ化合物を得ることができ、次い
でこれをアシル化することができる。

またアシル化反応も、公知の方法で行なうことができる
。かかる方法の具体例として、カルボン酸（ＲＩ　ＯＨ
）または対応カルボン酸ハライドもしくは無水カルボン
酸との反応が包含される。カルボン酸との反応は、カル
ボジイミド（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）
および現場で反応性中間体を形成しうる物質（例えばＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド）の存在下で最も容易に進行する。

アシル基（Ｒ１）が反応性官能基（例えばアミノまたは
カルボキシル基）を有する場合、先ずこれらの官能基を
保護し、次いでアシル化反応を実施し、最後に得られる
生成物を脱保護することが必要であろう。

式［１］の化合物のエステルを製造する場合、所定のエ
ステル基に対応するＡ、Ｍを選択することも可能である
。これは脱保護、次いでカルボキシル基を再エステル化
する必要を回避する。

式［＋１］の出発２−アゼデジノン類の製造法は、１９
８１年９月２３日公開の英国特許出願第２０７１６５０
号に記載されている。これらのアゼチジノン類は多数操
作のいずれか１つを用いて得ることができる。

式： ％式％［］ のオレフィンを式： Ｑ＝Ｃ＝Ｎ−８Ｑ、−ハロゲ７　［ＸＩコのハロスルポ
ニルイソシアネ〜ト（好ましくはクロロスルホニルイソ
シアネート）と反応させて、式・ 平・ り のアゼデジノンを得る。

式［ＸＩＩ］のアゼデジノンの還元加水分解により、式
。

４ り のＮ−非置換β−ラクタムを得る。上記反応工程をより
詳しく説明するため、文献を参照することができる［例
えばｒＣｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｒｅｖ、　Ｊ（’５，１
８１頁、１９７６年）およびｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、」（炙５，２０４３頁、１９７０年）］。

式［ＸＩＩ＋］のアゼチジノンをアリールスルホニルア
ジド（例えばトルエンスルボニルアジド）と反応させ、
化合物［ＸＩＩＩ］の３位にアジド基を導入して、式： のアゼチジノンを得ることができる。反応は、先ずアゼ
デジノン窒素をシリル残基（例えばｔ−ブチルジメチル
シリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）で保護し、有
機強塩基（例えばリヂウムジイソプロピルアミン）で核
の３位に低温でアニオンを生成せしめ、次いで該アニオ
ンをトルエンスルボニルアジドで処理することにより、
最も良好に進行する。得られる中間体をトリメチルシリ
ルクロリドで冷やし、次いでＮ−保護基を酸加水分解ま
たはフルオライド加溶媒分解を行ない、式［ＸＩＶ］の
化合物を得る。

またＲ４が水素である式［ＸＩＶ］の３−アジド−２−
アゼチジノンは、先ず式： ％式％］］ のアルデヒド（またはへミアセクール）の反応させ、対
応するシッフ塩基を得ることにより、製造することがで
きる。このシッフ塩基を活性−化形状のα−アジド酢酸
とシクロ付加［２＋２］反応を行ない、式： または の３−アジド−２−アゼチジノンを得る。１−置換基を
酸化除去して、式： の対応化合物を得る。

式［ＸＩＶ］またＬｌ：［ＸＶＩＩｌ］　ノ３−アジド
ー２−アゼチジノンを、 り の３−アミノ−２−アゼチジノンに還元することができ
る。還元は、接触水素添加（例えばパラジウム／活性炭
、または酸化プラチナ）によりまたは亜鉛もしくはトリ
フェニルポスフィンなとの還元剤を用いて遂行するこ七
がてきる。３−アミノ−２−アゼチジノンを公知の方法
で、式［ＩＩ］の対応する３−保護アミノ−２−アゼチ
ジノンに変換することができる。

またＲ３が水素である式［１１］の化合物は、Ｒ３が水
素である３−アンド−２−アゼチジノンの製造の場合に
説明したものに類する操作で得ることができる。活性化
形状のα−アンド酢酸の代わりに、α−フタルイミド酢
酸を用いて式：の化合物を得る。式［ＸＸＩ］の化合物
を塩基で処理して、式： の対応４α化合物を得る。式［ＸＸＩ］または［ＸＸ　
１日の化合物をメチルヒドラジンなどの試薬と反応させ
（フタロイル基を開裂するため）だ後、３−窒素置換基
に保護基を導入し、次いでｌ−保護基を酸化除去してＲ
３およびＲ４が水素である式［■１］の化合物を得る。

Ｒ３がメトキシである式［１１］の出発２−アゼデジノ
ン類は、式［ｔｌコの対応する非メトキシ化化を物本メ
トキシ什オ系こ２により−Ｗ造することができる。式［
１１］の非メトキシ化化合物を塩素化して、式： の化合物を得る。これは、式［ＩＩ］の化合物を試薬（
例えば次亜塩素酸ｔ−ブブチ、次亜塩素酸すトリウム、
塩素またはＮ−クロル化アミドに有用な他の試薬）と反
応させることにより遂行しうる。

反応は、有機溶媒（例えばメタノールなどの低級アルカ
ノール）または二相溶媒システム（例えば水／塩化メチ
レン）中、硼酸ナトリウム・ＩＯ水和物などの塩基の存
在下で行なうことができる。

反応は低温で行なうことが好ましい。

式［ＸＸＩＩＩ］の化合物をメトキシ化剤（例えばアル
カリ金属メトキシド）と反応させ、続いてトリメチルホ
スファイトなどの還元剤を加え、式・ ｌ の化合物をそのエナンチオマーと共に得る。

式［１１］の出発２−アゼチジノン類の別の製造法は、
１９８１年９月２３日公開の英国特許出願第２０７１６
５０号に記載されている。アミノ酸類を環化して２−ア
ゼチジノン類を得る方法、および６−アミノペニシラン
酸類および７−アミノペニシラン酸類を分解して２−ア
ゼチジノン類を得る方法が記載されている。

式［＋１１コの化合物は、ｒＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ
（５７５，２１７，１９５，１年）、ｒＡｎｇｅｗ、　
Ｃｈｃｍ、ＩｎｔＥｄ、　Ｅｎｇ、　Ｊ（１８：４７４
．１９７９年）およびｒｃｏｌｌ、　Ｃｚｅｃｌ＋、　
ＣｈｅＩＩｌ、　Ｃｏｍｍ、　Ｊ　（４０：２８４５．
１９７５年）に記載の一般法で製造することができる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］］−Ｎ　−［［３−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチルコアミノ−４−メヂル−２−オキソ−１〜アゼチ
ジニル］カルボニルコグリノン・カリウム塩の製造ニー Ａ）（３Ｓ−）ランス）−Ｎ−［［３，−［［（ｔ−ブ
チルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−
オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］グリシン・ｔ
−ブチル・エステル ジメチルホルムアミド　２　ｍ児中にノアン酸カリウム
（１８６ｍｇ　、２．３ミリモル）を１澗し、Ｌ−ブチ
ルブロモアセテート（０’、３５６ｍｆｌ、２．２ミリ
モル）を添加する。混合物を１００℃で、１時間加熱後
、室温まで冷却する。さらに、（３Ｓトランス）　−３
−［［（ｔ−ブチルオキシ）−カルボニル］アミノ］−
４−メチル−２−アゼチジノン（４００ｍｇ　、、２．
０ミリモル）を添加し、１４．０℃で１時間加熱する。

室温まで冷却した後、酢酸エチル３部で水冷５％ＨＣ４
に溶解した粗生成物を抽出する。集めた有機層を水で２
回洗浄し、さらに重炭酸カリウム水溶液で１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。揮発分を除去後、残渣を
４０％酢酸エチル−ヘキサンを展開溶媒とするシ１ツカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、１４９ｍｇの標記化合
物を得た。

Ｂ）　［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４　βコ］−Ｎ−［［３
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチルコアミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジニル］カルボニル］グリシン・カリウム塩の製
造ニー １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（５５ｍｇ　
、Ｏ’、４０７ミリモル）と８２ｍｇ　（０，４０７ミ
リモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ
）−４−チアゾール酢酸をジメチルホルムアミド　１　
、１　ｍｆｌに溶解し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｉ’Ｊ−
ジシクロへキシルカルボジイミド（８４ｍｇ。

０．４０７ミリモル）を加え、混合物を室温に加温する
。反応混合物を３０分間撹拌し、出発酸のヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルを得て、それを０℃まで冷却
する。

（３Ｓ−トランス）−Ｎ−［［３−［：［（ｔ−ブチル
オキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル］カルボニル］グリシン・ｔ−ブ
チルエステル（１２１ｍｇ　、　０．３３９ミリモル）
を０．１５ｍ、２のアニソールに溶解し、０℃に冷却す
る。１−リフルオロ酢酸（１，５ｍＪｌ）を加え、得ら
れた混合物を０℃で４時間撹拌する。

揮発分を除去した後、残渣をヘキサンと無水エーテルで
トリチュレートする。残渣を０℃に冷却し、１．１Ｊの
水に溶解する。固体炭酸水素カリウム、で、ｐＨを６５
に調整し、この溶液に上記ヒドロキシヘンシトリアゾー
ルエステルを０８Ｃにおいて速やかに加える。得られる
混合物を塩酸および炭酸水素カリウム水溶液でｐＨ６，
５−７，，０に保持しながら、０℃で３時間撹拌する。

反応混合物を５℃で一夜撹拌する。

反応混合物をデ過し、グシクロヘギシル尿素の沈殿を除
去後、揮発分を除去する。残渣を水でＤｏｗｅｘ’５０
　Ｘ　２杢４００樹脂（Ｋ　型）に通し、続いて、ＨＰ
−２０＊Ｃ水および５％アセトン−水で溶離）に通すカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、５４ｍｇの標
記化合物を得る。融点１９０−１９５℃（分解）。

［＊印のＩＰ−２０は三菱化成工業で製せられた大形多
孔質スヂレンージビニルベンゼン重合体である。Ｄｏｗ
ｅｘ５０　Ｘ　２は、２％ジビニルベンゼンと９８％ス
ヂレンおよび他のモノビニル単量体を含むスヂレンージ
ビニルベンゼンピーズの核スルポン化により製せられた
強酸カチオン交換樹脂である。〕 実施例２ ［３Ｓ　（Ｚ）コ　−Ｎ−［［ａ、−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミ
ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニル］グ
リシン・カリウム塩の製造ニー Ａ）’（Ｓ）−Ｎ−［［３−［［（ｔ−ブチルオキシ）
カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル
コカルボニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル シアン酸カリウム（１部８６ｍｇ　、２．３ミリモル）
を　２Ｊのジメチルホルムアミドに懸濁し、ｔ−ブチル
ブロモアセテート（０，３５６ｍｉ、、、　２’、２ミ
リモル）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱した
後、室温まで冷却する。さらに、（３Ｓ）−３−［［（
ｔ−ブチルオキシ）カルボニルコアミノ］−２−アゼチ
ジノン（３７２ｍｇ　、２．０ミリモル）を加え、６５
℃から１４０℃で、３，５時間以上加熱し、最後には、
１４０℃で０．５時間加熱する。室温に冷却した後、粗
生成物を水冷５％ＨＣｆｉ溶液から酢酸エチル３部で抽
出する。集めた有機層を水で２回、重炭酸カリウム水溶
液で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、シリカゲルパッドを通して一過する。揮発分を除去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢
酸エチル−ヘキサンで溶離）に付し、１８０ｍｇの標記
化合物を得た。

Ｂ）　［３Ｓ　（Ｚ）］−Ｎ　−［［３−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノコー２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル
コグリシン・カリウム塩 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（８３ｍｇ　
、’　Ｏ、’６１ミリモル）と１２３ｍｇ　（０，６１
ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミ
ノ）−４−チアゾール酢酸を１．５ｍ４のジメチルホル
ムアミドに溶解し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（１２６ｍｇ。

０．６１　ミリモル）を加え、混合物を室温に加温する
。反応混合物を３０分間撹拌し、出発酸のヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルを得る。

（Ｓ）−Ｎ−［［３−［［（ｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル］アミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カル
ボニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、
０．５１ミリモル）をＯ，，２’３ｍ兇のアニソールに
溶解し、０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸（２，３
ａ＋Ｒ，’）を加え、得られた混合物を０℃で４時間撹
拌する。揮発分を除去した後、残渣をヘキサンと無水エ
ーテルでトリチュレートする。残渣を０℃に冷却して、
１．５Ｊの水に溶解する。炭酸水素カリウム固体でｐＨ
を６．５に調整した後、この溶液を０℃にした前記ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルに速やかに注ぐ。得
られる混合物をＨＣ７１とＫ　ＨＣＯ３水溶液でｐＨ６
，５−，７，０に保ちながら０℃で２−１部２時間撹拌
する。さらに反応混合物を５℃で一夜撹拌する。

反応混合物を一過し、ジシクロヘキシル尿素の沈殿を除
去し、さらに揮発分を除去する。残渣を水でＤｏｗｅｘ
５０Ｘ２−４００樹脂（Ｋ＋型）、次いでＨＰ　−２０
（水で溶離）カラムクロマトグラフィーに付して精製し
、融点１６２−１７２℃である標記化合物７４ｍｇを得
る。融点１６２−１７２℃（分解）。

実施例３ ［３ｓ−［ｓα（Ｚ）、４α］］−Ｎ−［［３−［［（
２−アミノ−４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チルコアミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル］カルボニル］グリシン・カリウム塩の製造ニー Ａ）（３Ｓ−シス）−Ｎ　−、［［３−［ｃ（ｔ−ブチ
ルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］カルボニル］グリシン・ｔ−
ブチルエステル シアン酸カリウム（５５８，ｍｇ　’＋　６　’、　９
ミリモル）を　６Ｊのジメチルポルムアミドに懸濁し、
１−ブチルブロモアセテート（１，１Ｊ、６．６ミリモ
ル）に加える。混合物を１０（１℃で１時間加熱した後
、室温まで冷却する。次いで、（３Ｓ−シス）−３−［
［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−メ
ヂルー２−アゼチジノン（１，２ｇ、、６．０ミリモル
）を加え、混合物を６５℃に加熱する。

６５℃で１時間撹拌した後、混合物を１００℃に加熱し
、さらに１時間撹拌する。イソシアン酸塩を調整しく５
５８ｍｇのシアン酸カリウムと１．１ｍｆｌのブロモ酢
酸ｔ−ブチルを前記と同様に使用する）、室温で反応混
合物に添加する。６５℃で１時間、１００℃で１時間加
熱した後、反応混合物を室温で一夜撹拌する。５％水冷
ＨＣｚから酢酸エチル３部で粗生成物を抽出する。集め
た有機層を水で２回、重炭酸カリウム水溶液で１回洗う
。

次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し、揮
発分を除去する。残渣をシリカゲル上（４０％酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離）、フラッシュクロマトグラフィー
に付し、９９３ｍｇの標記化合物を得た。

Ｂ）［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４α］１７　Ｎ　−［［３
−［［（２−アミノ−４−デアゾリル）（メトキンイミ
ノ）アセデルコアミノ−４−メヂルー２−オキソ−１−
アゼヂジニルコカルボニル］グリシン・カリウム塩の製
造、− １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（８１ｍｇ、
０．６ミリモル）と１２１ｍｇ（０，６ミリモル）の（
Ｚ）−２−アミノ−α−（メトニドジイミノ）−４−デ
アゾール酢酸を１．５Ｍのジメチルポルムアミドに溶解
し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１２４，ｍｇ　、０．６ミリモル）を添加し
、混合物を室温まで加温する。

反応混合物を３０分間撹拌し、出発酸のヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルを得、次いで、これを０℃まで
冷却する。

（３Ｓ−シス）’−Ｎ−［’［３−［［（ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル］アミノコー４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニルコ力ルポニルコグリシン・ｔ−ブチ
ルエステル（１７，９ｍｇ　、０．５ミリモル）を０．
２３Ｊのアニソールに溶解し、０℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（２，３ｄ）を添加し、得られる混合物を０
℃で２時間撹拌する。揮発分を留去し、残留分をヘキサ
ンと無水エーテルでトリチュレートする。残渣を０℃に
冷却し、１．５Ｊの水に溶解する。炭酸水素カリウム固
体にて、ｐＩ（を　６．５に調整した後、この溶液を０
℃で、上記ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルに速
やかに添加する。得られる混合物をＨ（４およびＫＨＣ
Ｏ、＋水溶液でｐＨ６，５−７，０に保持しながら、０
℃で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を５℃で一夜
撹拌する。

反応混合物を濾過し、シンクロヘキシル尿素の沈殿を除
去し、次いで揮発分を留去する。残留分を水にてＤｏｗ
ｅｘ５０Ｘ２−４００樹脂（Ｋ　型）上、カラムクロマ
トグラフィーに付し、次いで、）（Ｐ＝２０上（水で溶
離）クロマトグラフィーに付し、ｊ３ｍｇの標記化合物
（融点１９０−２００℃、分解）を得た。

実施例４ ［３Ｓ（Ｚ）コ　−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［（カルボキシメチル）
アミノコカルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシ］
−２−メチルプロピオン酸の製造ニーＡ）（Ｓ）−Ｎ−
［［３−［［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］グリ
シン・ｔ−ブチルエステル シアン酸カリウム（９３３ｍｇ　、１１．５ミリモル）
をジメチルポルムアミドｌ０ｍｇに懸濁し、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル（１，８Ｊ、１　’１ミリモル）に加える。

混合物を１００℃で１時間加熱した後、室温まで冷却す
る。次いで、（Ｓ）−３−［［（ｔ−ブチルオキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン（１，８６０ｇ
、１０ミリモル）を添加し、混合物を６５℃に加熱する
。６５℃で１時間撹拌した後、混合物を１００℃まで加
熱し、さらに１時間撹拌する。イソシアン酸塩を調製し
く９’３３ｍｇのシアン酸カリウムと１．’８Ｊのブロ
モ酢酸ｔ−ブチルを前記ど同様に処理）、室温で反応混
合物に添加する。６５℃で１時間、１００℃で１時間加
熱した後、反応混合物を室温で一夜撹拌する。５％氷冷
ＨＣ，９から酢酸エチル３部で、粗生成物を抽出する。

集めた有機層を水で２回、重炭酸カリウム水溶液で１回
洗浄する。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、シ濾過した後、揮発分を除去する。残留分をシリカゲ
ル上（４０％酢酸エチエチヘキサンで溶離）、フラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、１．１３６ｇの標記化合
物を得た。

Ｂ）［３Ｓ（７）］−２−［［［１−’（２−７ミノー
４゜−デアゾリル）−２−［［１−’［［（カルボキシ
メチル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
ヂジニルコアミノコー２−オギソエヂリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸・ジフェニルメチル
エステル 室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０，１ルホル
ムアミド中の（Ｚ）−２−了ミノーα−［［２−（ジフ
ェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸に加える。混合物
を一２０℃まで冷却後、クロロリン酸ジフェニル（０，
１６２ｍ！、Ｏ，’７８ミリモル）を加え、次いで、混
合物を３０分間撹拌し、混合無水物を得る。

（Ｓ）−Ｎ−［［３−（（、（ｔ−ブチルオキシ）カル
ボニルコアミノコー２−オキソ−１−アゼデシニル］カ
ルボニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ
、０．６５ミリモル）を０．３Ｊのアニソールに１副し
、０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸（３ｍＪ２．）
を加え、得られた混合物を０℃にて３．５時間撹拌する
。揮発分を留去し、残渣をヘキサンと無水エーテルでト
リチュレートし、黄白色固体を得る。この残渣を０℃で
２．２ｍ４のジメチルホルムアミドに溶解し、Ｏ，，５
’５Ｊのジイソプロピルエチルアミンを滴下する。次い
で、上記で調製した混合無水物を速やかに加え、反応物
を５℃で一夜撹拌する。

揮発分を真空下、除去する。残分は、２０％アセトン−
水を用いて、Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ２−４００樹脂（Ｋ　型
）のカラムクロマトグラフィーに付し、次いで、Ｉ−Ｉ
　Ｐ’−２０（水、５％アセトン−水、１０％アセトン
−水、および２０％アセトン−水で溶離）のクロマトグ
ラフィーに（ｔ　して精製し、　１２５ｍｇの標記化合
物を得た。

ｃ）［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−、（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−４［１−［［（カルボキシメチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノ］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸 ［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−７ミノー４−チ
アゾリル）−＝２−［［ｉ−［、ｃ（カルボキシメチル
）アミノ］カルボニル］−２−才キソー３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシ
］−２−メチルプロピオン酸・ジフェニルメチルエステ
ル（１２５ｍｇ）をｌｔ５但りのアニソールに溶解し、
０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸（３ｍ、１２）を
加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。揮発分
を留去した後、残渣をヘキサンと無水エーテルでトリチ
ュレートし、白色固体を得た。これを０℃で２＋ｎ４の
水に溶解し、炭酸水素カリウム水溶液でＩ）Ｈを２．５
５に調整する。この溶液をＨＰ−２０を用いたクロマト
グラフィー（水、１０％アセトン−水、および２０％て
溶離）にイ」シ、２４ｍｇの標記化合物を得た。

融点１１３０−１６５°Ｃ（分解）。

実施例５ ［３ｓ　（ｚ）］−［［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）［（シアノメトキシ）イミノ］アセチル］
アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル
］アミノ］酢酸・モノカリウム塩の製造ニー１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水化物（９７ｍｇ、０．７２ミ
リモル）と１６３ｍｇ　（０，７２ミリモル）の（Ｚ）
−２−アミノ−α−（シアノメトキシイミノ）−４−チ
アゾール酢酸を２　Ｊのジメチルホルムアミドに溶解し
た後、０℃に冷却する。

Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１４９ｍｇ
　。

０．７２ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温する
。反応混合物を３０分間撹拌し、ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステルを得る。

（Ｓ　）−Ｎ　−［［３−［［３−、［［（ｔ−ブチル
オキシ）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニルコカルボニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
（２０’６ｍｇ　、　０．０６ミリモル：実施例４のＡ
参照）を６Ｊの０℃に冷却した乾燥アセトニトリルに溶
解する。Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド（０，２４４ｍ見、１．３２ミリモル）
を加え、混合物を室温まで加温する。

室温で４５分間撹拌した後、ヨウ化トリメチルシリル（
０，１８８ｍｊ２．．１．３２ミリモル）を滴下し、反
応混合物を室温で１５分間撹拌する。外部から加熱する
ことなく揮発分を除去し、残渣を４ｍｆｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、この溶液を速やかに上記のヒドロ
キシトリアゾール−エステルに加える。反応混合物は、
室温で一夜撹拌する。

反応混合物を）２遇して、ジシクロヘキシル尿素の沈殿
を除去し、次いで、０℃に冷却する。１ｍＪｉｊの水を
加えて０℃で３０分間撹拌した後、揮発分を除去する。

残渣を０℃で水中に懸濁し、炭酸水素カリウム水溶液で
ｐＨを　６．５に調整する。Ｉ］Ｐ−２０を用いたカラ
ムクロマトグラフィー（水で溶離）に付して精製を行な
い、８６ｍｇの標記化合物を得た。融点１６０−１６５
℃（分解）。

実施例６ ［３Ｓ　（Ｚ）ニーＮ−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（エトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］グリシ
ン・カリウム塩の製造ニー ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（９７ｍｇ、
０．７２ミリモル）と１５５ｍｇ　（０，７２ミリモル
）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（エトキシイミノ）−４
−チアゾール酢酸を２　ｍａｌのジメチルポルムアミド
に溶解し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｎ−ジシクロへギシル
カルボジイミド（１４９ｍｇ　、０．７２ミリモル）を
加えた後、混合物を室温まで加温する。反応混合物を３
０分間撹拌して、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ルを得る。

（Ｓ）−Ｎ−［［３−［［（ｔ〜ブチルオキシ）カルボ
ニル］アミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カル
ボニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、
０．６ミリモル、実施例４のＡ参照）を６ｍ児の乾燥ア
セトニトリルに溶解し、０℃に冷却する。

Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド（０，２４４ｍｊ！、１．３２ミリモル）を
添加し、混合物を室温まで加温する。室温で４５分間撹
拌した後、ヨウ化トリメチルシリル（０，１８８Ｊ、１
．３２ミリモル）を滴下し、次いで、反応混合物を室温
で１５分間撹拌する。外部から加熱することなく揮発分
を除去し、残渣を４Ｊのジメチルホルムアミドに溶解し
、次いで、この溶液を上記ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルに速やかに加える。反応混合物を室温で一夜
撹拌する。

反応混合物をシ濾過して、ジシクロヘキシル尿素の沈殿
を除去し、次いで、０℃に冷却する。１ｍ児の水を加え
て０℃で３０分間撹拌した後、揮発分を溜去する。残渣
を０℃にて水中に懸濁し、炭酸水素カリウム水溶液でｐ
）（６，５に調整する。

）（Ｐ−２０を用いたカラムクロマトグラフィー（水で
溶離）に付して精製する。融点１７５−１８０℃（分解
）。

寅施例７ ［３Ｓ　（Ｚ）］−Ｎ　−［［３−［［２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル］−ＤＬ
−アラニンの製造、− Ａ）［＋−［（フェニルメトキシ）カルボニル］エチル
］イソシアネート ベンジルアラニン酸ハイドロクロライド（９，３ｇ、４
３ミリモル）をアルゴン正圧条件の下、乾燥トルエン　
＋５０を児に懸濁する。反応混合物を加熱還流し、ホス
ゲンを２時間、通気する。次いで１５分間、Ｎ２ガスを
還流しながら通気する。

残りのホスゲンを除去するため、さらに１時間、Ｎ２ガ
スを通しながら、反応混合物を室温まで冷却する。トル
エンを蒸発させて除去し、残分を蒸留（９７−１０７°
Ｃ，０，３ｍｍＨｇ　）Ｌ、標記化合物を得た。

Ｂ）、（Ｓ）−Ｎ’−４［３−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル］カルボニル］　−ＤＬ−アラニン・フェニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン　１２ｍＬ中に（Ｓ）−３−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ア
ゼデジノン（４１６ｍｇ　、２．０ミリモル）を含む溶
液を一７５℃で、ｌ　、、２８ｍｆ、（２，２ミリモル
）の　１．７２Ｎｎ−ブチルリチウムと処理する。

３０分後、’２’ｍｆｌの乾燥テトラヒドロフラン中に
［［＋”［（フェニルメトキシ）カルボニル］エチル］
イソシアネート（０，５４８Ｊ、　〜２．２ミリモル、
純度７３重量％以下）を含む溶液を反応混合物に加える
。

一７５℃で４５分間撹拌した後、反応混合物をＫ　Ｉ（
ｔＰＯ４水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル３部で抽出する
。集めた有機層を水で１回洗浄し、ＮａｔＳＯ４上で乾
燥し、濾過する。揮発分を除去し、残渣をシリカゲルを
用い）こクロマトグラフィー（４０％酢酸エヂエチヘキ
サンで溶離）に付し、５２４＋ｎｇの標記化合物を得た
。

Ω）［：３Ｓ（Ｚ）−Ｎ＝［［３−［［２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−ＤＬ
−アラニン ジイソプロピルエチルアミン（０，２８３ｍｇ。

１．６２ミリモル）を２９６ｍｇ（１，４，７ミリモル
）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４
−デアゾール酢酸を含むジメチルホルムアミドに２３℃
で加える。混合物を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロ
ロリン酸塩（０，３０５Ｊ、ｌ’、４７ミリモル）を加
える。得られる混合物を３０分間撹拌し、混合無水物を
生成する。

（ｓ　）−Ｎ　−［［ａ−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
カルボニル］　−ＤＬ−アラニン・フェニルメチルエス
テル（５１８ｍｇ、１．２２ミリモル）を４．５ｍＪ２
．のジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、２３２ｍ
ｇ（１，２２ミリモル）のｐ−）ルエンスルホン酸モノ
ハイドレートを加える。保護基の水素添加は、１０％Ｐ
ｄ／炭素　触媒２５２ｍｇを加え、室温で、１−１部２
時間後に完了する。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃に
冷却する。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０，
７ｍｊ２．　、４．０２ミリモル）を上記調製した混合
無水物から生成したアゼデジノンに加える。０℃で１時
間撹拌した後、反応混合物を５℃で一夜撹拌する。

吸引して揮発分を除去した後、残渣を水を用いるＤｏｗ
ｅｘ５０　Ｘ　２’　−４００（Ｋ　型）樹脂のカラム
クロマトグラフィー、さらにＨＰ−２０樹脂クロマトグ
ラフイー（水で溶Ｍ）にイ１して精製すると、１）−）
ルエンスルホン酸カリウムの混じった標記化合物を得る
。これを０℃まで冷却し、ＩＮＨＣＬで酸性化、ｐｌ−
Ｉ２．５にする。Ｉ−Ｉ　Ｐ　−２０樹脂によるクロマ
トグラフィー（水、５％アセトン−水、１０％アセトン
−水で溶離）に付し、次いで凍結乾燥し、１４０ｍｇの
標記化合物を得た。融点１４０−１５０℃（分解）。

実施例８ ［３Ｓ（Ｚ）］−［Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノコ
ー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］メチル
アミノ］酢酸の製造ニー Ａ）　（ｓ　）−［Ｎ　−［［３−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル］カルボニル］メチルアミノ］酢酸・フェニルメ
チルエステル 炭酸カリウム（５５３ｍｇ、　４　ミリモル）を０℃で
、５Ｊのジクロロメタンにベンジルザルコシン塩酸塩（
４３１ｍｇ　、　２．０　ミリモル）を含む溶液に激し
く撹拌しながら添加する。（ｐｉ−１〜８）。混合物を
ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を集めてＮａｔＳ
Ｏｉ上で乾燥後、ｙ過する。υ１．気により液量を２Ｊ
以下にした後、４人のモレキュラーシーブスで乾燥し、
出発ザルコシンの遊離アミンを得た。

遊離アミンを含有する溶液を０℃まで冷却し、０．３２
Ｊ（２，３ミリモルのトリエチルアミンを加える。得ら
れる混合物を一２５℃で、１２．５％のホスゲン−トル
エン溶液（２，９ｍＪ２．、３．．４ミリモル）に滴下
する。−２５１，の状態で、１時間撹拌した後、外部か
らの加熱をせデに揮発分を留去し、Ｎ−（クロロカルボ
ニル）＝Ｎ−メメチルリシン・フェニルメチルエステル
の粗生成物を得た。この化合物の定性は行なわずに粗中
間体として使用した。

粗Ｎ−（クロロカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン・フ
ェニルメチルエステルを４Ｊのジクロロメタンに再溶解
し、０℃まで冷却する。（Ｓ）−３−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］−２−アゼデジノン（４
４０ｍｇ、２．０ミリモル）と２４＋ｎｇのジメチルア
ミノピリジンを上記溶液に撹拌しながら加える。トリエ
チルアミン（０，３０７Ｊ。

２．２ミリモル）を滴下する。次いで、反応混合物を室
温まで加温する。

室温で４５分間撹拌した後、粗反応混合物をＫＨ，ＰＯ
，水溶液に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出する。集めた有
機層をＮａ、ＳＯ，上で乾燥後、濾過する。揮発分を除
去し、次いで残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィー（５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離）に付し、２
３１ｍｇの標記化合物を得た。

Ｂ）［３５（Ｚ）ニー［Ｎ−［［３−［［（２−アミノ
−４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセヂルコアミ
ノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］メ
チルアミノコ酢酸 ジイソプロピルエチルアミン（０，２０４ｍｌ’、。

１．１７ミリモル）を２１３ｍｇ（１，０６ミリモル）
の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸を含むジメチルホルムアミド３．３Ｊに
２３℃で、添加する。−２０℃に冷却した混合物とジフ
ェニルクロロリン酸塩（０，２２０ｍｊｌ、１．０６ミ
リモル）を台上、得られる混合物を３０分間撹拌し、混
合無水物を得る。

（Ｓ）−［Ｎ−［［３−フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニ
ル］メチルアミノ］酢酸・フェニルメチルエステル（３
７２ｎ＋ｇ　、　０．８８ミリモル）を３．３Ｊのジメ
チルホルムアミドに溶解し、１６７ｍｇ（０゜８８ミリ
モル）のｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートを添
加する。フェニルメチルおよび（フェニルメトキシ）カ
ルボニル保護基の水素添加は、ｌＯ％パラジウム／炭素
触媒１８２ｍｇを存在下、室温で１−１／２時間後に完
了する。反応混合物を窒素零四気下、０℃まで冷却する
。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０，５０６Ｊ
　、’２゜９０ミリモル）を３人モレキュラーシーブス
を投入した、上記混合無水物から得たアゼチジノンに加
える。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を５℃で一
夜撹拌する。

揮発分を吸引除去する。残渣を水で、Ｄ　０ＷｅＸ５０
Ｘ２−４００樹脂（Ｋ　型）のカラムクロトグラフィー
に付し、ざらにＨＰ−２０樹脂を使用するクロマトグラ
フィー（水で溶離）に付して精製し、１６５ｍｇの粗生
成物を得た。この生成物を０℃まで冷却し、１ＮＨＣ，
Ｍで酸性化、（ｐＨ，２、’　５　）する。

ＨＰ−２０樹脂によるクロマトグラフィー（水、５％ア
セトン−水、１０％アセトン−水で溶離）に付し、次い
で凍結乾燥し、１３９ｍｇの標記化合物を得た。融点１
４５−ｊ５０℃（分解）。

実施例９ ［３５（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノコー
２−オキソ−１−アゼデシニル］デオキソメチルコグリ
シン・カリウム塩の製造ニー Ａ）（Ｓ）−Ｎ−［［３’−［［（ｔ−ブチルオキシ）
カルボニル］アミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル
］デオキソメチル］グリシン・ｔ−ブチルエステル ６　ｍａｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−３−
［［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニルコアミノ−２−ア
ゼチジノン（１８６ｍｇ、１ミリモル）の溶液を一７５
℃にて、０．６５ｍｊｉ！［１，１ミリモル）の１．６
８Ｎｎ−ブチルリチウムで処理する。３０分後反応混合
物に、１ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のイソチオシ
アナト酢酸ｔ−ブチル（０，１７ｍ１．。

１．１ミリモル）の溶液を加える。−７５℃で２時間撹
拌後、反応混合物を一７０℃で一夜放置する。

粗生成物を水性ＫＨｔＰＯ，から三等量の酢酸エチルで
抽出する。集めた有機層を水で１回抽出し、ＮａｔＳＯ
４上で乾燥し、濾過する。揮゛発分を除去し、残渣をシ
リカゲルにおけるクロマトグラフィー（２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離）に付し、１６８ｍｇの標記化合物
を得た。

Ｂ）［３Ｓ（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］チオキソメチルコグ
リシン・カリウム塩 ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（７４ｍｇ　
、０．５５ミリモル）およびｌ　ｌ　１ｍｇ　（０，５
５ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキンイ
ミノ）−４−デアゾール酢酸を２Ｊのジメチルポルムア
ミドに溶解し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１１４ｍｇ。

０．５５ミリモル）を加え、混合物を室温に加温せしめ
る。反応混合物を３０分間撹拌して、ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルを得る。

（Ｓ）−Ｎ−［［：３−ｔ［（ｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル］アミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］チ
オキソメチルコグリシン・ｔ−ブチルエステル（１６４
ｍｇ、Ｏｔ４．６ミリモル）を５’Ｊの乾燥アセトニト
リルに溶解し、０℃に冷却する。Ｎ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０，１８
７ｍ、ｅ、１．０１ミリモル）を加え、混合物を室温に
加温せしめる。室温で４５分間撹拌後、沃化トリメデル
シリル（０，１４４Ｊ。

１．０１ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で１５
分間撹拌する。揮発物を外部加熱せずに蒸発し、残渣を
３’ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、こ
の溶液を直ちにエステルに加える。反応混合物を室’ａ
ｒで一夜撹拌する。

反応混合物を１過して、ジシクロへキシルウレア沈殿物
を除去し、０℃に冷却する。Ｉｍｌの水の添加および０
℃で３０分の撹拌後、揮発物を蒸発する。残渣を水に０
℃で！濁し、水性Ｋ　ＨＣＯ３でｐ）−Ｉ　６　、５　
に調整する。ＨＰ−２０におけるカラムクロマトグラフ
ィー（水て溶離）で精製して、６６ｍｇの標記化合物を
得る。融点１８０−．１９０℃（分解）。

実施例１０ ［３Ｓ（Ｚ）−Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（エトキシイミノ）アセチルコアミノ］−２
−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｎ−メチ
ルグリシン・カリウム塩の製造・−Ａ）（Ｓ）−［（３
−アミノ−２−オキソ−１−アゼデシニル）カルボニル
］−Ｎ−メチルグリシン・ｐ−トルエンスルボネート ジメチルホルムアミド（４ｄ）中の（Ｓ）−［Ｎ−［［
３−’［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
＝２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニルコメチル
アミノ］酢酸フェニルメチルエステル（５８１ｍｇ、１
．３Ｌミリモル、実施例８Ａ参照）の溶液に、１０％パ
ラジウム／活性炭（２８４ｍｇ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（２６０ｍｇ、１．３７ミリモル）を加える。

窒素雰囲気を水素と置換し、スラリーを　１．５時間撹
拌して標記化合物を得る。

Ｂ）　［３Ｓ　（Ｚ）］−Ｎ　−［［３１−、［［（２
−アミノ−４−デアゾリル）（エトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン・カリヴム塩 ジメチルポルムアミド（７ｍｆ）中のＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１８５ｍｇ、１．３７ミリモル）お
よび（Ｚ）−２−アミノ−α−（エトキシイミノ）−４
−チアゾール酢酸（２９４ｍｇ、１．３７ミリモル）の
スラリーに、０℃でジシクロへキシルカルボジイミド（
’３１０ｍｇ、　１．５ミリモル）を加える。３０分間
撹拌後、エチルジイソプロビルアミン（１ｍ！、５．４
８ミリモル）および上記アゼチジノンを濾過せず加える
。これを室温で２０時間撹拌する。スラリ〜を濾過し、
ジメチルホルムアミドで洗う。ｙ液を減圧濃縮する。残
渣をアセトン（７Ｊ）に懸詞し、少量の沈殿物を濾過す
る。

次いで炉液にパーフルオロブタンスルポン酸カリウム塩
（４６３ｍｇ、１．３６ミリモル）を加える。

ＩＯ分間撹拌後エーテル（１２ｍ、Ｍ）を加え、スラリ
ーを５℃に冷却し、濾過する。沈殿物をエーテル（５ｍ
ｆ、Ｘ３）で洗い、乾燥して８００ｍｇの物質を得、こ
れを水に溶解して、Ｉ　Ｐ’−２０のカラム（２，５Ｘ
２０ｃｍ）に適用し、０〜３０％アセトン勾配で溶離す
る。生成物を３０％アセトンで溶離する。生成物はＴＬ
Ｃによるとまだ不純で、再度ＨＰ７２０におりるクロマ
トグラフィーにｐＨ７（Ｋ２ＣＯ３）で付し、１５％ア
セトンで溶離する。

これを濃縮して４　！５ｍｇの生成物を得る。融点１８
０〜１９０℃（分解）。

元素分析　（ＣＩ４１−ＩＩ７ＮＩ１０６ＳＫ−Ｎ３０
として）計算値：　Ｃ３７，ＯＯ，Ｈ４，，２１，Ｎ１
８．４９゜Ｓ７．０５ 実測値：　Ｃ３７，１０，Ｈ４，２９，Ｎ１８．０５゜
６２０ 実施例ＩＩ ［３８（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［（カルボキシメチル）メ
チルアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼデシ
ニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノコオキ
シ］−２−メチルプロピオン酸の製造、−Ａ）［３Ｓ（
Ｚ）］−２−［［［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−［［１−［［（カルボキシメチル）メチルアミ
ノコカルポニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２
−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル・カリ
ウム塩 ３Ｊのジメチルホルムアミド中の３７６ｍｇの（Ｚ）−
２−アミノ−α−［［ｉ（ジフェニルメトキシ）−１，
１−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノコー４−デ
アゾール酢酸に、室温でジイソプロピルエチルアミン（
０，１８５Ｊ、１．０’５ミリモル）を加える。混合物
を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロロポスフェートを
加え、得られる混合物を３０分撹拌して、混合無水物を
得る。

（Ｓ　）−［Ｎ　−［［３−［［（フェニルメトキン）
カルボニル］アミノ］−２〜オキソ−１−アゼデシニル
］カルボニルコメデルアミノ］酢酸フェニルメチルエス
テル（３４０ｍｇ　、０．８ミリモル、実施例８Ａ参照
）を３Ｊのジメチルホルムアミドに溶解し、１５２ｍｇ
（０，８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸モノ水和
物を加える。１６５ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を
用い室温で、保護基の水添分解を７０分後に完了する。

反応混食物を窒素下に置き、０℃まで冷却する。次いで
、アゼチジノンにジイソプロピルエチルアミン（０，４
６４ｄ　。

２６６ミリモル）を加えた後、直ちに上記調製した混合
無水物を加える。０℃で１時冊撹拌後、反応混合物を５
℃で一夜撹拌する。

反応混合物をデ過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発分を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ５０Ｘ２，４０
０樹脂（Ｋ　型）にて２０％アセトン／水を用いるカラ
ムクロマトグラフィー、次いでＨＰ−２０におけるクロ
マトグラフィー（水、１０％アセトン／水、および２０
％アセトン／水で溶離）で精製して、〜２００ｍｇの標
記化合物を得る。

Ｂ）［３Ｓ（Ｚ月−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−Ｌ　［［１＝［［（カルボキシメチ
ル）メチルアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オギソエヂリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチルプロピオン酸［，３Ｓ（Ｚ）］
−２−［［［１−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２
−［［１”［［（カルボキシメチル）メチルアミノ］カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノコ
ー２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸（〜１９０ｍｇ）を−２０℃に冷却し、
４　、ｍＲ，のトリフルオロ酢酸、４　Ｊのジクロロメ
タンおよび２Ｊ、のアニソールを含む溶液を０℃で加え
る。−２０℃で３０分間撹拌後、揮発物を蒸発し、残渣
をヘキサノおよび無水エーテルでトリチュレートして白
色固体を得る。残渣を〜２ｔｒｄｌの水に０℃で溶解し
、水性Ｋ　Ｉ−Ｉ　ＣＯ３で叶Ｉ２．５　に調整する。

この溶液をＩ−Ｉ　Ｐ−２０におけるクロマトグラフィ
＝（水、ｌｐ％アセトン／水、および２０％アセトン／
水で溶離）に付し、３５ｍｇの標記化合物を得る。融点
＋５０−１６０℃（分解）。

実施例１２ ［３Ｓ（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミ、ノコ
−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｎ−
メチル−ＤＬ−アラニン・カリウム塩の製造Ａ）Ｎ−メ
チル＝ＤＬ−アラニン バールマン（Ｐ　ｅａｒｌｍａｎ）の触媒（Ｐ、ｄ　（
ＯＨ）ｚ、０．５ｇ）を含むエタノール（５０ｍりに、
ピルビン酸（２゜５Ｊ、０．０３６モル）およびベンジ
ルメチルアミン（２，９ｍｉ、、（１，０２２モル）を
加える。混合物を１気圧の水素下周囲温度で、当量の水
素が反応するまで激しく撹拌する。混合物をセライトで
？過し、エタノールを減圧除去する。フィルターケーキ
を温エタノールで抽出し、集めたＴ液を冷凍機にて静置
し晶出させる。デ過して、所望生成物を採取し、乾燥し
て固体（７２５ｍｇ）を得た。

Ｂ）Ｎ−メチルーＤＬ−アラニン・ベンジルエステル Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン（２，５ｇ　、０．０２４
モル）、ベンジルアルコール（１２，５ｇ、０゜１１６
モル）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（５，
０’４ｇ　、、０．０２６モル）の混合物を、ベンゼン
中ディーン・スターク（Ｄ　ｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋ）
トラップ下で、４８時間還流加熱して脱水する。

室温に冷却後、混合物をエーテル（１００ｍｆ）で希釈
し、冷凍機で静置せしめる。所望生成物のトルエンスル
ホネート塩をｒ取し、エーテルで洗い、次いで減圧乾燥
して結晶を得る（７”４６ｇ）。

この塩（’５．４ｓｇ、ｏ、０１５モル）を水（１５ｍ
ｉ、）に溶解し、希炭酸カリウム溶液でｐＨ８に調整し
て、遊離アミンを得る。酢酸エチルで３回抽出後、抽出
物を集め、飽和ＮａＣ９溶液で洗い、乾燥（Ｎ　ａｔ　
Ｓ　Ｏ’４）、溶媒を減圧除去して所望生成物を油状物
で得る（２’ｙ８ｇ）。

ｃ）　（Ｓ　）−Ｎ　−［［３−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル］カルボニル］−Ｎ−メヂルーＤ’Ｌ−アラニン・
フェニルメトキンエステル ホスゲンのトルエン溶１ｆｆｌ（４，７Ｊの２０％溶液
、９．３６ミリモル）をアルゴン下で一２５°Ｃに冷却
する。撹拌子温度を一２０℃〜−２５℃に維持しながら
、ジクロロメタン（５Ｊ）中のＮ−メチル−ＤＬ−アラ
ニン・ベンジルエステル（１，０ｇ、５．２ミリモル）
およびトリエチルアミン（８７０μ、ｉ、６’、２５ミ
リモル）の溶液（予め０℃に冷却）を５分にわたって加
える＋１’　、　２５℃で１時間撹拌後、溶媒および過
剰のホスゲンを減圧除去する。残渣をジクロロメタン（
１２ｍＪｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで（Ｓ）−
３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−アゼチジノン（１，１’５ｇ、５．２ミリモル）、
ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ’、　、　Ｏ、’５
２ミリモル）およびトリエチルアミン（８７０μ、Ｊ、
６．２ミリモル）を連続して加える。０℃で１０分間撹
拌を続け、次いで室温で一夜撹拌する。更に７時間還流
後、混合物を再度室温で一夜撹拌する。混合物を水洗し
、乾燥（ＮａｔＳ　０４）ｊ、、溶媒を減圧除去する。

得られる油状物をシリカゲルにて酢酸エチル／ヘキサン
（４：６）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付し
、所望生成物を油状物で得る（５８　’Ｏｍｇ）。

Ｄ）（Ｓ）−［（３−アミノ−２−オキソ−ｌ−アゼチ
ジニル）カルボニル］−Ｎ−メチルーＤＬ−アラニン・
フェニルメチルエステル・　ｐ−１−ルエンスルホネー
ト （Ｓ　）−Ｎ　”−［［３−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル
コカルボニル］’７Ｎ−メチル−ＤＬ−アラニン・フェ
ニルメチルエステル（１’０５ｍｇ、０．２４ミリモル
）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ＞に溶解し、ｐ−）
ルエンスルホン酸モノ水和物（４６ｍｇ。

０．２４ミリモル）および１０％パラジウム／活性炭（
５０ｍｇ）を加える。水素雰囲気上室温で２５　一時間
撹拌して、両保護基を開裂する。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕−Ｎ
−メチル−〇、Ｌ−アラニン・カリウム塩（Ｚ）−２−
アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−デアゾール酢酸
（５８ｍｇ、　０．２８８ミリモル）をジメチルホルム
アミド（２ｍりに溶解し、−２５℃に冷却し、ジフェニ
ルクロロホスフェート（６Ｊ、０．２８８ミリモル）、
次いでジイソプロピルエチルアミン（５６μ！、０．３
２ミリモル）を加える。混合物を一２０°Ｃ〜−１５℃
で３０分間撹拌後、この溶液を水素添加混合物（０℃に
冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ１０
．７９ミリモル）で処理したもの）に加える。反応系を
アルゴン下０〜５℃で１８時間維持する。

溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶かし、希ＫＨＣＯ３溶
液でＩ）Ｈ６、５に調整する。混合物をイオン交換カラ
ム（３４ｍＪｌ、　ＤｏｗｅＸ５０　Ｘ　２−４００、
Ｋ＋型）にて水で溶離するクロマトグラフィーに付す。

次いで部分精製生成物をＨＰ−２０カラムにて水で溶離
するクロマトグラフィーに付す。凍結乾燥後、所望生成
物を粉末（３２ｍｇ）で得る。

実施例１３ ［３Ｓ−［ｊα（Ｚ）、４β］］−Ｎ−［［３−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
デルコアミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼヂ
ジニル］カルボニル３−Ｎ−メチルグリシン・カリウム
塩の製造ニー Ａ）（３Ｓ−１−ランス）−Ｎ−［［３−［［ｔ−ブト
キシカルボニルコアミノ〕−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼデシニル］カルボニル］、７Ｎ−メチルグリシ
ン・　ｔ−ブチルエステル ホスゲンのトルエン溶液（１、，３５ｍ１２０％溶液、
２．６９８ミリモル）をアルゴン雰囲気下−２５℃に冷
却する。ジクロロメタン（２＋ｎｉ）中のＮ−メチルグ
リシン・ｔ−ブチルエステル（２１８ｍｇ。

１４９８ミリモル）およびトリエチルアミン（２１’５
μ、ｌ、１．７９８ミリモル）の溶液を５分にわたって
滴下する。反応系を一２５℃で１時間撹拌する（１５分
後に別途０．２Ｊのジクロロメタンを加、えて撹拌を円
滑にする）。揮発物の除去を一２５℃で開始し、そして
ゆっくり室温に温めながら行なう。残渣を塩化メチレン
（５ｍ克）に溶解し、０℃に冷却し、（３Ｓ−）ランス
）−３−［［を−ブトキシカルボニルコアミノ］−４−
メチル−２＝アゼチジノン（３００ｍｇ５１’、４９８
ミリモル、予めＰ　ｘ　Ｏｓ上高減圧下２５℃で乾燥）
、４−ジメヂルアミノピリジン（１８ｍｇ、　０．１４
９ミリモル）およびトリエチルアミン（２５１μ児、１
．７９８ミリモル）で処理する。得られる混合物を３６
時間撹拌下室温に温め、更に、トリエチルアミン（５０
２μｋ）で処理し、５時間還流する。反応系を冷却し、
酢酸メチルで希釈し、ｐＨ４，５のＫＨｔＰＯ，および
塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過
および減圧濃縮して５２５ｍｇの油状物を得、これを２
１ｇのシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）にてクロ
マトグラフィーに付す。４０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離して、３５６＋ｎｇの標記化合物を白色固体で得る
。

Ｂ）（３Ｓ−）ランス）−Ｎ　−’［（’３−アミノー
２−メチルー４−オキソ−１−アゼチジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−メチルグリシン・トリフルオロ酢酸塩 アニソール（０，６８ｍｋ）中の（３８−トランス）７
　Ｎ　−［［３＝　［［ｔ−ブトキシカルボニルコアミ
ノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルコカ
ルボニル］−Ｎ−メチルグリシン・　ｔ−ブチルエステ
ル（１４０ｍｇ５０．３７７ミリモル）の溶液を、アル
ゴン雰囲気下−３０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（
１，４ｍ、Ｍ）を滴下し、反応系を０℃に温め、同温度
で１時間および１０℃で３０分間撹拌し、そして室温で
２．５時間撹拌する。反応系を一１５℃に冷却し、エー
テル（９’、５Ｊ）およびヘキサン（４，８Ｊ）で連続
して処理し、１０分間撹拌する。冷却浴を取外し、混合
物を３０分間撹拌する。沈殿した白色固体を遠心分離で
単離し、エーテルおよびヘキサンで洗い、減圧乾燥する
。

標記化合物の状景は１１０ｍｇであった。

ｃ）　［３ｓ　−［３［（Ｚ）、４　βコ］−Ｎ　−［
［３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル］アミノ］−４−メヂルー２−オキソ
−１−アゼヂジニルコカルボニル］−Ｎ−メチルグリシ
ン・カリウム塩 ジメチルホルムアミド（ｔ、３＋ｎ４）中の（Ｚ）−２
−アミツーα−（メトキシイミノ）−４−デアゾール酢
酸（５８ｍｇ、　０．２８８ミリモル）の溶液をトリエ
チルアミン（４０μ！、０．２８８ミリモル）で処理し
、アルゴン雰囲気下室温で１０分間撹拌する。混合物を
一３０℃に冷却し、ジフェニルクロロホスフェート（６
０μム　０．２８８ミリモル）を加える。反応混合物を
一２５℃〜−３０℃で３５分間撹拌し、−４５℃に冷却
し、（３Ｓ−トランス）＝Ｎ−［（３−アミノ−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニル］Ｌ
Ｎ−メチルグリシン・トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ５
’０．２８８ミリモル）、次いでＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２５１μｊ２．Ｓ　１．４４ミリモル
）およびジメチルホルムアミド（０，２Ｊ、）で処理す
る。反応系を一２５℃に温め、３０分間撹拌し、５℃に
温め、−夜憚拌する。揮発物を高減圧除去し、残渣を水
に溶解し、Ｄｏｗｅｘ　Ｋ＋イオン交換樹脂（３２ｍｌ
）に通す。画分１−１’６（ａｍｆｊ画分）を合し、凍
結乾燥して１００ｍｇのオレンジ色固体を得る。粗生成
物を　１２０ｍ、ｅのＨＰ−２０にてクロマトグラフィ
ーに付す。画分１−２０’（５ｍ、９画分）を水で、両
分２１−４０を５％アセトン／水で、画分４１−８０を
１０％アセトン／水で溶離する。

画分６０−６２を合し、凍結乾燥して４３ｍｇの標記化
合物を白色固体で得る。

元素分析　（Ｃｒ４ＨｒｔＮａｏａｓ　Ｋ　・３　、　
Ｉ　ＨｔＯとして） 計算値：　Ｃ３４，１５、Ｈ４，７５、Ｎ１７．０７実
測値：Ｃ３４，Ｉ３、Ｎ５．０ＯＳＮ１’６．０９実施
例１４ ［３Ｓ（Ｒ’）］−［Ｎ−［［３−’［［［：［（４−
エヂルー２゜３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］フェニルアセデル］アミノ］−２−オキ
ソ−１−アゼヂジニルコカルボニルコメチルアミノ］酢
酸カリウム塩の製造ニー Ａ）（ｓ）−［’［（３−アミノ−２−オキソ−ｌ−ア
ゼヂジニル］カルボニル］メメチアミノ］酢酸・ｐ−ト
ルエンスルホネート ジメチルホルムアミド（５ｍ、Ｊ）中の（Ｓ）−［［［
’３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−才キソー１−アゼヂジニルコカルボニル］メチル
アミノ］酢酸フェニルメチルエステル（８００ｍｇ、ｌ
、８８ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３
５７ｍｇ、１．８’８ミリモル）および１０％パラジウ
ム／活性炭（３８８ｍｇ）を加える。窒素雰囲気を水素
で置換し、スラリーを室温で１時間撹拌して標記化合物
を得る。

Ｂ）［３Ｓｌ）］−［’［［３−’［Ｎ［［［−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニルコアミノコフェニルアセチル］アミノ］−２−オキ
ソ−１−アゼデシニル］カルボニル］メチルアミノ］酢
酸カリウム塩 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５８ｍｇ。

１．８８ミリモル）およびα−［［（４−エチル−２゜
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ
］ベンゼン酢酸（６００ｍｇ、１．８８ミリモル）のス
ラリーに、０℃でジシクロへキシルカルボジイミド（４
２６ｍｇ、　’２ミリモル）を加える。３０分後（Ｓ）
−［Ｎ−［（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼヂジニ
ルコカルボニル〕メチルアミノ〕酢酸・１）−）ルエン
スルホネートにエチルジイソプロピルアミン（１，３’
Ｊ、７．９６ミリモル）を加え、次いでこの混合物をベ
ンゼン酢酸誘導体含有混合物に加える。これを室温で２
０分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣をア
セトンでトリチュレートし、ジシクロへキシルウレアを
Ｙ去する。アセトンを減圧蒸発し、残渣を水に溶解し、
Ｋ　ＨＣＯ，でｐＨを７に上昇する。Ｄｏｗｅｘ　５０
ＷＸ　２（２００〜４００メツシユ、Ｋ　型）における
精製で、４０．０ｍｇの生成物を得、更にＨＰ−２０に
て２回クロマトグラフィーで精製し、アセトンの０〜３
０％勾配で溶離し、３３ｍｇの標記化合物を得る。融点
１５５℃（分解）。

実施例１５ ［３Ｓ　（Ｚ）］−Ｎ　−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ
コー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニルＬ−Ｎ
−メチルグリシン・カリウム塩の製造ニーＡ）　（Ｓ　
’）−［Ｎ　−［［３−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノコー２−オキソー１−アゼヂジニルコカ
ルボニル］エチルアミノコ酢酸フェニルメチルエステル （Ｓ）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノコー２−アゼチジノンを５ｍ児のジクロロメタンに
懸濁し、−１０℃に冷却する。混合物を急速撹拌して、
これにトルエン中の　１２．５％ホスゲン溶液（２，９
ｍ４，３．４ミリモル）を滴下する。

−１０℃で２時間撹拌後、外部加熱せずに揮発物を蒸発
する。残渣を一１０℃に冷却し、５　ｍａｌのジクロロ
メタンに溶解して（Ｓ）−１−クロロカルボニル−３−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノゴー２−
アゼチジノンを得る。この化合物は特徴はないが、粗中
間体として用いる。

５ｍＬの水および５Ｊのジクロロメタン中のＮ−エチル
グリシン・ベンジルエステル塩酸塩（５０５＋ｎｇ、２
．２ミリモル）の急撹拌溶液に、０℃（ｐＨ８）で炭酸
カリウム（６Ｑ　８ｍｇ、　４．４ミリモル）を加える
。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機層
をＮａｔＳＯａ上で乾燥し、濾過する。排気で溶媒容量
を〜２　Ｊに縮小し、４人分子節で乾燥してベンジルエ
ステルの遊離アミンを得る。

遊離アミンを含む溶液にトリエチルアミン（０，３０７
ｍｉ、、２．２ミリモル）を加え、得られる混合物を直
ちに一１θ℃で、（Ｓ）−１−クロロカルボニル−３−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノゴー２−
アゼチジノンを含む溶液に加える。

−１０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を水性Ｋ）（
２ＰＯ４に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。集め
た有機層をＮ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ＆上で乾燥し、シ濾過す
る。揮発物を除去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマ
トグラフィー（４０％酢酸エヂエチヘキサン、で溶離）
に（＝Ｊし、２９６ｍｇの標記化合物を得る。

Ｂ）［３Ｓ（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｎ
−エチルグリシン・カリウム塩 ２．７ｍｌ、のジメチルホルムアミド中の１ｆ３３ｍｇ
（０，８１ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾール酢酸に、２３８Ｃでジ
イソプロピルエチルアミン（０、ｌ　５５ｍｆｌ。

０．８９　ミリモル）を加える。混合物を一２０℃に冷
却し、ジフェニルクロロホスフェート（０，１６８ｍ１
．、Ｏ’、８１ミリモル）を加え、得られる混合物を３
０分間撹拌して混合無水物を得る。

（、Ｓ）＝　［Ｎ　−［［３−［［（フェニルメトキシ
）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニ
ルコカルボニルコエチルアミノ］酢酸フェニルメチルエ
ステル（２９６ｍｇ、　０．６．７ミリモル）を２．’
１ｍｉ。

のジメチルホルムアミドに溶解し、１２８ｍｇ　（０゜
ロアミリモル）のｐ−）ルエンスルポン酸モノ水和物を
加える。１３９ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を用い
室温で、保護基の水添分解を１時間３０分後に完了する
。反応混合物を窒素下に置き、０℃に冷却する。次いで
ジイソプロピルエチルアミン（０，３８７＋ｎｆＬ、　
２．２１ミリモル）をアゼチジノンに加えた後に、直ち
に混合無水物を加える。

得られる混合物を５℃で一夜撹拌する。

反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発物を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ５０＋ Ｘ２−４００樹脂（Ｋ　型）にて水を用いるカラムクロ
マトグラフィー、次いでＨＰ−２０におけるクロマトグ
ラフィー（水で溶離）で精製し、凍結乾燥して１０９ｍ
ｇの標記化合物を得る。融点１８７〜１９５℃（分解）
。

実施例１６ ［’３Ｓ（Ｚ）コー［Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ
コー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］メチ
ルアミノコ酢酸メチルエステルの製造；−Ａ）［３Ｓ（
Ｚ）コー［Ｎ７ｃｃｇ７［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］カルボニル］メチルアミノコ
酢酸カリウム塩 ［３Ｓ　（Ｚ）］−［［［３−［［（２−アミノ−４−
デアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノコー
２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル］メチルア
ミノ］酢酸（〜８ｇの粗製）を１０ｍｌの０．１ＭＫ　
ＨＣＯ３に溶解する。Ｋ　＊　ＣＯａの濃水溶液でｐＨ
６，，５に調整し、物質をＤｏｗｅｘ　５０ＶＸ　２　
（Ｋ十型）にて精製する。所望物質を含む両分を合し、
Ｉ−ＩＰ−２０（５ｘ３０ｃ＋ｎ）にて水で溶離して精
製する。画分３７−４０は、標記化合物と１）−トルエ
ンスルホン酸カリウム塩を　６．５／Ｉ　Ｏのモル比で
含有する。

Ｂ）　［３Ｓ　（Ｚ）］−［Ｎ　−［〔３−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセヂル
コアミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニ
ルコメデルアミノ］酢酸メチルエステル ［３Ｓ　（Ｚ）］−［［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニル］メチルア
ミノコ酢酸カリウム塩（１５０ｍｉ（のカリウム塩を含
む混合物３１８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍ　
、９．）に溶解し、容量をＩＪに縮小する。沃化メチル
（２２μｉ、）を加え、１時間後更に２２μ児の沃化メ
チルを加える。更に１時間後溶媒を除去し、生成物を、
アセトンに抽出し、溶媒を除去する。

残渣を２％アセトン／酢酢酸エチル中ソリカゲルてクロ
マトグラフィーに付し、両分７−１８を濃縮して１１０
ｍｇの標記化合物を得る。これを他の小スケール反応物
と合してトータル１８０ｍｇの曲状物とし、これを酢酸
エチルおよびエーテルでトリチュレートして９９ｍｇの
固体を得る。融点１３２〜１３６℃。

元素分析　（Ｃ１４Ｈ＋５ＮａＯｅ、ｓ−Ｈ，ｘＯとし
て）計算値：Ｃ３９，９５、ｌ−Ｉ４．９１１Ｎ１７．
７６実測値：Ｃ３９，９５、Ｈ４，５４、Ｎ１８’、５
５実施例１７ ［３Ｓ　（Ｚ）］−［Ｎ７．［［［［３−［［（２−ア
ミノ−４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］
アミノ］−２−オギソーｌ−アゼデシニル］カルボニル
コメチルアミノコアセチル］オキシ］酢酸・１．１ジメ
ヂルエチルエステルの製造ニー ［３Ｓ　（Ｚ）］−［［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセヂルコアミノコー
２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニルコメチルア
ミノ］酢酸カリウム塩（２００ｍｇのカリウム塩を含む
混合物５４４　ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ
）に溶解し、容量をＩＪに縮小する。ブロモ酢酸ｔ−ブ
チル（１０２μ！、０．７０８ミリモル）を加え、反応
系を室温で１．５時間撹拌する。

溶媒を除去し、生成物をアセトンに抽出し、アセトンを
蒸発する。

残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：　１）中シリカゲル
（１、１，ｘ　３０ｃｍ）にてクロマトグラフィーに（
＝ｌす。画分１１−２３を濃縮し、エーテルでトリチュ
レートして１３０ｉｎｇの標記化合物を得る。

融点１００〜１０４℃。

元素分析　（Ｃ＋　ｅ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　ｏ　Ｏｅ　Ｓと
して）計算値：Ｃ４５，７８、Ｎ５．２２、Ｎ１６．８
７実測値・Ｃ４５’、６１ＳＨ５，５０，Ｎ１５．６０
実施例１８ ［３Ｓ　（Ｚ）］−２３２°−［［［３−［［（２−ア
ミノ−４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコ
アミノコー２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル
］イミノコビス酢酸・ジカリウム塩の製造ニーＡ）、（
Ｓ）−２，２°−［［［３−［［（ｔ−ブトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルコカ
ルボニル］イミノコビス酢酸・ジベンジルエステル イミノジ酢酸ジベンジル塩酸塩（６９９ｍｇ）および３
大分子篩を６Ｊの乾燥トルエンに懸濁し、−２０℃に冷
却する。反応混合物にホスゲン溶液（２，９ｍｉ、の１
２．５％トルエン溶液）を加えた後、急速撹拌下でピリ
ジン（０，３４８ｍ児）を滴下する。

反応系を一２０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温せ
しめる。ピリジニウム塩酸塩の沈殿物をアルゴン下で濾
過し、Ｉ液から揮発物を除去し、これをｊＪのテトラヒ
ドロフランに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に、（
Ｓ）−’３−［［（Ｌ−ブトキシ）カルボニルコアミノ
］−２−アゼヂジノシ（３７２ｍｇ）およびジメチルア
ミノピリジン（３６ｍｇ）を加える。次いでトリエチル
アミン（０，３０７ｎ＋４）を滴下し、反応系を室温に
加温および５時間撹拌せしめる。生成物を希塩酸から酢
酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、揮発物を除去する。残渣をシリカゲルにお
けるフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチエ
チ／ヘキサンで溶離）で精製し、５６６ｍｇの標記化合
物を白色固体で得。

Ｂ］［３Ｓ（Ｚ）：］−２，２°−［［［３−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデ
ル］アミノ］−２−オギソーｌ−アゼデシニル］カルボ
ニルコイミノ］ビス酢酸・ジカリウム塩（Ｓ）−２，２
’−［［［３−［［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノコー２−オキソ−１−アゼヂジニルコカルボニルコイ
ミノコビス酢酸・ジベンジルエステル（５ｆ３６ｍｇ５
１．０８ミリモル）を６ｍ、９の乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解する。２８３ｍｇの１０％パラジウム／活性炭
を用い、ベンジル保護基の水添分解を室温で５０分後に
完了する。反応混合物をｙ過してパラジウム／活性炭触
媒を除去し、揮発物を蒸発して（Ｓ）−２，，２′−［
［［３−［［（を−ブトキシ）カルボニルコアミノコー
２−オキソーアゼチジニルコカルボニルコイミノ］ビス
酢酸を得る。

３．５Ｊのジメチルホルムアミド中の２６４ｍｇ（１３
１ミリモル）の（Ｚ”）−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾール酢酸に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０，２５ｍ、Ｊ、１．４４ミリモル）を２３
℃で加える。混合物を一２０℃に冷却し、ジフェニルク
ロロホスフェート（０，２７２ｍｆｔ、ｊ、３１　ミリ
モル）を加え、得られる混合物を３０分間撹拌して混合
無水物を得る。

（Ｓ）−２，２’−［［［３−［［（ｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
カルボニル］イミノコビス酢酸を一２０℃に冷却し、５
ｍＬのトリフルオロ酢酸、５Ｊのジクロロメタンおよび
ＩＪのアニソールを含む溶液を０℃で加える。−２０℃
で１時間撹拌後、反応混合物を２時間０℃に温める。ト
ルエン（〜２　ｍ、ｅ）を加え、揮発物を蒸発する。残
渣をヘキサノおよび無水エーテルでトリチュレートして
、白色固体を得る。

次いで残渣を５．３ｍｊＪのジメチルホルムアミドに溶
解し、０℃に冷却して０．９１ｍｉ、（５，２ミリモル
）のジイソプロピルエチルアミンを加える。次いで直ち
に、混合無水物を含む反応混合物を加え、得られる混合
物を５℃で一夜撹拌する。

揮発物を減圧除去し、残渣をＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２−
４００樹脂（Ｋ　型）にて水を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付す。Ｉ　Ｎ　−Ｉ−（Ｃ，１２，て粗生成
物のｐｉ−ｉを２．５に調整し、次いでこれを■Ｉｐ　
−２（ｌにてクロマトグラフィー（水、５％アセトン／
水、ｌＯ％アセトン／、水、および２０％アセトン／水
で溶離）に付し、標記化合物の不純ジ酸を０℃で得、水
性ＫＨＣＯ３でｐＨ６に調整する。この溶液をＨＰ　−
２，０にてカラムクロマトグラフィー（水で溶離）に付
して精製し、凍結乾燥して１１２ｍｇの標記化合物を得
る。融点１５５〜１６５°Ｃ（分解）。

実施例１９ ［３Ｓ　（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノコ
ーク−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−ＤＬ
−プロリン・カリウム塩の製造ニーＡ）　（Ｓ）−１−
［［３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｄ
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル ６ｍ、９のジクロロメタン中のｄ、　Ｊｌ−プロリン・
ベンジルエステル（１，１３ｇ、５．５ミリモル）の溶
液を０℃に冷却し、１．２当量（０，９２ｍｊｉｊ）の
トリエチルアミン（６６８ｍｇ、’６．６ミリモル）を
加える。得られる混合物を直ちに、トルエン（６ｍｇ、
、’９．９ミリモル）中の２０％ホスゲ、ン溶液に一２
５℃で滴下する。−２５℃で１時間撹拌後、外部加熱を
行なわず揮発物を蒸発し、残渣を１０℃克のジクロロメ
タンに再溶解し、０℃に冷却する。撹拌液に（Ｓ）−３
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−アゼデジノン（１，２１ｇ　。

５．５ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（６７
ｍｇ、０．５５ミリモル）を加える。トリエチルアミ：
／（０，９２Ｊ、６．６ミリモル）を加え、反応混合物
を室温に温め、２４時間撹拌する。反応混合物を水洗し
、無水ＮａｔｓＯ４上で乾燥し、デ過し、ジクロロメタ
ンを減圧除去する。残渣をシリカゲル（２３０〜４００
メソシユ）にてフラッシュクロマトグラフィー（４０％
酢酸エヂエチヘキサンで溶離）に付し精製を行ない、１
．．２ｇの標記化合物を無色油状物で得る Ｂ）［３ｓ（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ
コー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニルコ−Ｄ
Ｌ−プロリン・カリウム塩 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５４ｍｇ、
０．４０ミリモル）および（Ｚ）”−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾール−酢酸（８０，５
ｍｇ、０．４０ミリモル）を３ｍｊｌのジメチルホルム
アミドに溶解し、０℃に冷却する。ＮＵＮ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（８３’Ｄ。

０．４０ミリモル）を加え、混合物を室温に温める。

反応混合物を３０分間撹拌して、酸のＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルを得る。

（、Ｓ　’）−１−［［３−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノゴー２−オキソ−■−アゼチジニル
］カルボニル］　−ＤＬ−プロリン・フェニルメチルエ
ステル（１５５ｍｇ、０．３６４ミリモル）を３Ｊのジ
メチルホルムアミドに溶解し、ｐ−トルエンスルポン酸
モノ水和物（６９ｍｇ、　０．３６４ミリモル）を加え
る。７５ｍｇの１０％パラジウム／活性炭を用い、室温
で保護基の水添分解を２．５時間後に完了する。反応混
合物をアルゴン下に置き、０℃に冷却する。次いでアゼ
チジノンにジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ、　
Ｏ：３６４ミリモル）を加えた後、上記製造したエステ
ルを加える。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を５℃で
一夜撹拌する。

揮発物を減圧除去する。残渣を水（５ｄ）に溶解し、Ｋ
Ｉ（Ｃｏ３でｐＨ６，５に調整し、不溶のジシクロへキ
シウルウレアを１去する。残渣をＤｏｗｅｘ　５０　Ｘ
　２−４００樹脂（Ｋ＋型）にて水を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、次いでＨＰ−２０樹脂にてクロ
マトグラフィー（水で溶離）に付し、精製を行なう。凍
結乾燥して３２ｍｇの標記化合物を無色固体で得る。融
点１８０℃（分解）。

実施例２０ ［３Ｓ（Ｚ）コーＮ−［［３−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノコー
２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニルコーＮ−フ
ェニルグリシンの製造・− Ａ）ベンジルＮ−フェニルグリシン ２５Ｊの乾燥ジメチルホルムアミド中のブロモ酢酸ベン
ジル（４、０ｍｌ）およびアニリン（２：　２８ｒｒｔ
ｔ＞の溶液に、酢酸ナトリウム（２，’ｏ５ｇ）を加え
る。反応系を室温で一夜撹拌し、三等量の酢酸エチルで
水から抽出する。集めた有機層を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。揮発物を除去し、残渣をシリカゲルに
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（１（１％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）に付し精製を行ない、４．．
５４ｇのベンジルＮ−フェニルグリシネートを得る。

Ｂ）（Ｓ）−Ｎ−［［３−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニルコアミノゴー２−オキソ−１−アゼチジニルコ
カルボニルコーＮ−フェニルグリシン・ベンジルエステ
ル ベンジルＮ−フェニルグリシン（４８２ｍｇ）を６ｍａ
ｌの乾燥トルエンに溶解し、−２０℃に冷却する。反応
混合物にホスゲン溶液（１２％トルエン溶液、２　、９
　Ｊ）を加えた後、急撹拌下ピリジン（０、“３４８ｍ
１．）を滴下する。反応系を一２０℃で１時間撹拌し、
次いで室温に加温せしめる。沈殿物のピリジニウム塩酸
塩をアルゴン下で胛去し、ｒ液から揮発物を除去し、こ
れを４ｍ、９のテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷
却する。この溶液に（Ｓ　）−３−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−２−アゼデジノン（４４
０＋ｕｇ）およびジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ）
を加える。次いでトリエチルアミン（０，３０７ｍＬ）
を滴下し、反応系を室温に加温せしめ、−夜撹拌する。

生成物を希塩酸水溶液から酢酸エチルて抽出する。集め
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を除去
する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフ
ィー（４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）に付し精製
を行ない、３８１ｍｇの標記化合物を得る。

Ｃ）［３５（Ｚ）コーＮ−［［３−［［（２−アミノ−
４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセデルコアミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｎ
−フェニルグリシン ３．１ｍ、Ｊのジメチルホルムアミド中の２０２ｍｇの
（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキンイミノ）−４＝チ
アゾール酢酸（０，３８モル当量のＨＣ４を含む）に、
２Ｓ゛℃でジイソプロピルエチルアミン（０゜２４釦′
ｉ、）を加える。混合物を一１５℃に冷却し、ジフェニ
ルクロロホスフェ−）（０、１９５ｍ、Ｍ）ヲ加え、得
られる混合物を３０分間撹拌して、混合無水物を得る。

（Ｓ’）−Ｎ　−［［３−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
カルボニル］７Ｎ−フェニルグリシン・フェニルメチル
エステル（３７８ｍｇ）を３．’１ｍ４のジメチルホル
ムアミドに溶解し、１４８ｍｇのｐ−トルエンスルホン
酸モノ水和物を加える。１８９ｍｇの１０％パラジウム
／活性炭を用い、室温で保護基の水添分解を１時間以内
で完了する。反応混合物を不活性雰囲気下に置き、０℃
に冷却する。次いでアゼチジノンにジイソブロピルエチ
ルアミン（０，４５１ｍ、ｅ）を加えた後、直ちに混合
無水物を加え、得られる混合物を０℃で３時間撹拌す乞
。

反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発物を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ５０Ｘ２−−４
００樹脂（Ｋ　型）にて水を用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、次いでＨＰ＝２０ｉごてクロマト７グラ
フイー（水および５％アセトン／水で溶離）に付し、凍
結乾燥して不純生成物を得る。この物質を水に溶解し、
希塩酸で１）Ｈ３，０に調整し、ｌＩ　Ｐ　−２０にて
カラムクロマトグラフィー（水、５％アセトン／水、１
０％アセトン／水、および２０％アセトン／水で溶離）
に付し精製を行ない、凍結乾燥して１４３ｍｇの標記化
合物を得る。融点１５５〜１６０℃（分解）。

実施例２１ ［３’５（Ｚ）］−［Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−メ
チルアミノ］酢酸ビバロイルオキシメチルエステルの製
造・− ［３Ｓ（Ｚ）コ−［Ｎ−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニルコカルポニルコーメチ
ルアミノ］酢酸カリウム塩（２３８ｍｇまたはｏ、５ｅ
７ミリモルのカリウム塩を含む混合物６４７ｍｇ）をジ
メチルホルムアミド（１０Ｊ）に溶解し、容量を　１ｍ
児に濃縮する。クロロメチルビバレート（！２２μ！、
０．８４６ミリモル）を加え、反応系を室温で８時間撹
拌する。更にクロロメチルピバレート（３６６μりを加
え、反応を一夜行なう。

溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２０ｍ
見Ｘ３）で抽出する。有機層を乾燥（ＮａｙＳＱ、）Ｌ
、ｒ過し、濃縮する。

残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：　１）および酢酸エ
チル中、シリカゲル（１，５ｘ　２０ｃｍ）にてクロマ
トグラフィーに（＝ｊす。標記化合物を酢酸エチルで溶
離し、溶媒除去後の重量は１４０ｍｇである。エーテル
でトリチュレートして、１００ｍｇの固体を得る。融点
１０８〜１１３℃。

実施例２２ ［３Ｓ　（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニルコーＤ−
プロリン・カリウム塩の製造　− Ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄプロ１し
１ ５０ｍ児のアセトン／水（１：　ｌ）中のＤ−プロリン
（０，８’ｇ、、６．９４ミリモル）の溶液をトリエチ
ルアミン（１，０５ｇ、１０．４ミリモル）、次いで１
．１−ジメチルエトキシカルボン酸無水物（１，７７ｇ
　、８．１ミリモル）で処理する。２５℃で一夜撹拌後
、はとんどのアセトンを６λ圧除去し、１ｇの重炭酸ナ
トリウム固体を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出す
る。水性層をｌＯ％重硫酸カリウムで酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸
発して　１．６ｇの濃厚油状物を得、これを静置して固
化せしめる。

Ｂ）Ｄ−プロリン・フェニルメチルエステル１５ｍ、ｌ
の乾燥ジメチルホルムアミド中の１−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｄ−プロリン（６，９４ミリモル）を
２５℃で、１．２ｇ（１５ミリモル）の重炭酸ナトリウ
ム粉末、次いて６ｇ（３５ミリモル）の臭化ベンジルで
処理する。１５時間の撹拌によって、ＴＬＣ（Ｒｆ　＝
０．５、シリカ、ヘキサン、酢酸エチル−４；　ｌ）で
明らかなようにエステル化が完了する。溶媒を減圧除去
し、残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機物を乾燥（
硫酸ナトリウム）し、ヘキサンで希釈する。

６０〜２００メツシユシリカの縦長パッドを介して洗浄
し、臭化ベンジルを除去する。続いて酢酸エチルで洗っ
て、２．０ｇの（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−
プロリン・フェニルメチルエステルを濃厚油状物で得る
。これを５（ｆＪの酢酸エチルに−ｌＯ℃て溶解し、塩
化水素ガスで５分間処理する。混合物を４５分にわたっ
て２５℃に温ため、蒸発して油状物とする。第２の添加
および酢酸エチルの蒸発で、白色固体を得る。酢酸エチ
ルでトリチコレートして　１．４’４ｇのＤ−プロリレ
・ベンジルエステル塩酸塩を白色固体で得る。

［α］Ｄ−十４５．６°（１−Ｉ　２ｏ）。

Ｃ）　（Ｓ）−１−［［３−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル
コカルボニル］−Ｄ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル １０Ｊの乾燥ジクロロメタン中の乾燥した、（Ｓ）−３
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−アゼチジノン（０，４４ｇ、２ミリモル）のスラリー
に、アルゴン下−１ｏ℃でトリエチルアミン（０，３ｇ
、３ミリモル）、次いで４Ｊのホスゲン１２．５％トル
エン溶液（５ミリモル）を加える。−１ｏ℃で　１．５
時間撹拌後、溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン（ｌ
　Ｏｍｆｌ）に溶かし、−１ｏ℃に冷す。これに０．４
８ｇ　（２ミリモル）のＤ−プロリン・フェニルメチル
エステル塩酸塩、次いで０．４ｇ（４ミリモル）のトリ
エチルアミンを加える。混合物を一１０℃で３０分間撹
゛拌し、次いで急冷し、１０％モノ塩暴性リン酸カリウ
ムで洗う。有機物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）中シリカ（ＬＰ
Ｓ−１）にてクロマトグラフィーに付す。純生成物画分
（Ｒｆ＝０．２．３、ンリカ、同系）を蒸発して、　０
４２ｇの濃厚油状物で得る。

Ｄ）［３Ｓ（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−
４−５＝−アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニルコ
ーＤ−プロリン・カリウム塩 （Ｓ　）−１−［［３−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カ
ルボニル］Ｌ−Ｄ−プロリン・フェニルメチルエステル
を、Ｏ，１８ｇ（１ミリモル）のトルエンスルホン酸永
和物および０．１８ｇの１０％パラジウム／活性炭の存
在下　８Ｊのジメチルホルムアミドに溶解し、１気圧お
よび２５℃で３時間水素添加する。８’　ｍ　ｌのジメ
チルホルムアミド中の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール−酢酸（０、１９ｇ　、
’、’　１ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０，１３ｇ　、　１ミリモル）の溶液を０℃
に冷し、０．１９ｇ　（１ミリモル）のジシクロへキシ
ルカルボジイミドで処理し、次いで２５℃で　１．５時
間撹拌する。水添混合物を０℃に冷し、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル混合物を０．１８ｇ（１，
４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと共に加え
、混合物を５℃で一夜撹拌する。溶媒を１５℃で減圧蒸
発し、残渣を水に溶かし、セライトで１過する（ｐＨ＝
３．４５）。重炭酸カリウムでｐＨ６、９に調整し、溶
液を３０ｍ１．のＤｏｗｅｘ　ＡＧ−５９（Ｋ＋型）に
通ず。溶出液を１５℃で減圧濃縮し、１（Ｐ−２０にて
水中でクロマトグラフィーを行なう。生成物（Ｒｆ＝０
．４５、Ｑ−１）を凍結乾燥して２１９ｍｇのわずかに
黄色の粉末を得る（融点１９０〜２１５℃（分解））。

これを分析すると、３０モルの水の存在が正しく認めら
れた。

実施例２３ ［３Ｓ　（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキンイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−
プロリン・カリウム塩の製造・−Ｄ−プロリンの代わり
にＬ−プロリンを用い、０．３６ｇ’（０，１８ｇに代
えて）のジイソプロピルエチルアミンを使用する以外は
、実施例２２と同様にして標記化合物を得る。融点１９
０〜２２０℃（分解）。

元素分析（Ｃ，５Ｈ，７Ｎｅ０８３に−２，３４８２０
として） 計算値：　Ｃ３６，７２、Ｈ４，４５、Ｎ１７．’１３
、Ｎ６．５．４ 実測値：Ｃ３Ｂ、−２９、Ｈ’４　、０３、Ｎ１７．１
６、Ｎ６．４５ 実施例２４ ［３Ｓ（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−アミノ−４−
デアゾリル）［（ｌ−カルボキシ−１−メチルエトキン
）イミノ］アセデル］アミノ］−２−オキソ−ｌ−アゼ
ヂジニル］カルボニル］−Ｌ−プロリンの製造ニー （Ｓ　）−１−［［３−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カ
ルボニル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（
０，４５ｇ、１ミリモル、実施例２２おにび２３の記載
に準じて製造）を、１気圧の水素および２５℃にて　０
２ｇの１０％パラジウム／活性炭を用い、Ｏ，’１９ｇ
（１ミリモル）の１）−）ルエンスルホン酸の存在下で
３時間水素添加する。

４ｍＪｌのジメチルホルムアミド中の（Ｚ）＝２−アミ
ノ−α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジ
メチル−２−オキソエトキシ］イミノコー４−チアゾー
ル酢酸（０’、４’７ｇ　、１ミリモル）およびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０’、　１５ｇ　１１ミ
リモル）を、０℃にて０．２１ｇ　（１ミリモル）のジ
シクロへキンルカルボジイミドで処理し、混合物を２０
℃に２時間加温する。水添混合物を０℃に冷し、０．１
４ｇ（１，１ミリモル）のンイソプロビルエチルアミン
と共にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル溶液
で処理する。５℃で１４時間後、混合物を１５℃で減圧
蒸発し、水で希釈する。灰色スラリーをセライトにて濾
過し、パッドをアセトンで洗い、これを水性炉液に加え
。重炭酸カリウムで混合物のｐｌ（（３、４５）を６７
５に調整し、混合物を２０％アセトン／水中Ｄ　ｏｗｅ
ｘＡＧ−５０（Ｋ＋）カラムを介して洗浄する。生成物
画分（Ｒｆ−０８１）を集め、水／アセトン勾配中１（
Ｐ−２０にてクロマトグラフィーを行なう。

これらの両分はほとんど純粋な生成物を含有し、これを
集め、蒸発し、凍結乾燥して標記化合物のエステルカリ
ウム塩（０，２８ｇ）を得る。

このエステル（０，２８’ｇ　、　０．３９ミリモル）
を６Ｊのアニソールに０℃でスラリー化し、１０ｍ１の
冷トリフルオロ酢酸を加え、１．５時間撹拌する。混合
物を冷中（５℃）で蒸発し、水およびヘキサンを加え、
有機物を廃棄する。水性層をＨＰ−２０にて水、アセト
ン／水（１：、１）勾配を用いるクロマトグラフィーに
付す。凍結乾燥して５４ｍｇの白色粉末を得、これを窒
素中少量分析に付す。

ＨＩ’−２０にて再度クロマトグラフィーを行ない、２
４ｍｇの標記化合物を得る。これを分析して０．８２モ
ルの水の存在を認める。融点２００〜２２０°Ｃ（分解
）。

元素分析（Ｃ，２Ｉ−（ｔ、Ｎ６０．Ｓ・０．８２Ｈｔ
Ｏとして） 計算値：Ｃ４３，４８、Ｈ４，７９、Ｎ１６．９０、６
４５ 実測値：Ｃ４３，４８、Ｈ４，６０、Ｎ１６，２１、Ｎ
６゜２７ 実施例２５ （トランス）−１，−［［３Ｓ　（Ｚ）］−［３−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルコカ
ルボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン・カリウム
塩の製造ニー Ａ）（トランス）−１−［［３Ｓ−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼデ
シニル］カルボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン
・フェニルメチルエステル １０ｍ児のジクロロメタン中の（Ｓ）−３−［［（フェ
ニルメトキン）カルボニル］アミノ］−２−アゼチジノ
ン（０，４４ｇ、２ミリモル）のスラリーをアルゴン下
−１Ｏ℃に冷し、０．３ｇ（３ミリモル）のトリエチル
アミン、次いで３．０ｍ児（３，７５ミリモル）の１２
．５％ホスゲン／トルエンで処理する。−１Ｏ℃で２時
間後、混合物を１０℃で減圧蒸発し、残渣を０℃で　１
５ｍｊｉ！のジクロロメタンに溶かし、０．５１ｇ（２
ミリモル）の４　、　（Ｒ）−ヒドロキシ−し−プロリ
ン・フェニルメチルエステル塩酸塩、次いで０．４ｇ（
４ミリモル）のトリエチルアミンを加える。３０分後、
１０ｍ児の１０％モノ塩基性リン酸カリウムを加え、有
機物を分離し、塩水で洗う。シリカ（ＬＰＳ−，１）に
て酢酸エチル中クロマトグラフィーを行ない、標記化合
物を濃厚油状物で得る。０．３ｇ　ＳＲｆ　＝Ｑ、５７
（酢酸エチル）。

Ｂ）（トランス）−１’−［［３’Ｓ　（、Ｚ）］−［
，３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセデル］アミノコー２−オギソーｌ−アゼチ
ジニル］カルボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン
・カリウム塩 ６ｍＪｌのジメチルホルムアミド中の（トランス）−１
−［［３Ｓ−［［（フェニルメトギン）カルボニル］ア
ミノコー２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テル（０，３ｇ、０．６４ミリモル）を、１気圧および
２５℃にて０．１３ｇ　（０，６８ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸および０．２ｇの１０％パラジウム／
活性炭を用い、３時間水素添加する。４ｍｌのジメチル
ホルムアミド中の０．１３ｇ　（０，６４ミリモル）の
（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チ
アゾニル酢酸を０℃で、０．１ｇ　（０，６４ミリモル
）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびｏ、＋　
３ｇ　（０，６４ミリモル）のジシクロへキシルカルボ
ジイミドで処理する。２５℃で２時間後、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステル混合物を０℃に冷し、こ
れを水添混合物に０℃で加える。得られる混合物を５℃
で１４時間撹拌後、１５°Ｃで減圧蒸発する。残渣を水
に溶かし、＞濾過り、、（ｐＨ＝３．４５）、重 炭酸カリウムでｐＨ６，７５に調整する。この溶液を水
中でＤ　ｏｗｅｘ　ΔＧ−５０（Ｋ　）カラムに通し、
凍結乾燥して粉末とする。これをＨＰ−２０にてクロマ
トグラフィーにイ」シ、部分的に純粋な生成物を凍結乾
燥し、少量の水に溶かし、ｐＩ−Ｉ２．５　に調整する
。水−５０％アセトン／水勾配を用いるＩ（Ｐ−２０ク
ロマトグラフイーを２回行ない、なお不純な生成物を得
る。重炭酸カリウムでカリウム塩（＋）Ｈ＝６．９）に
変換およびＩ−Ｉ　Ｐ　−７０クロマトグラフイーを行
ない、７０ＩＩ１ｇのほぼ純粋な生成物を得る。水中の
７ｇセファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）　、、（Ｌ
　Ｈ−２０）カラムにてクロマトグラフィーを行なって
生成物を得、これはＨｌにより〉８０％純粋で、またそ
の微量分析は２．１６モルの水およびβ−ラクタム環の
開いた生成物のジカリウム塩１９％以下の存在に一致し
た。収量は３５ｍｇ、融点２００〜２２０℃（分解）。

元素分析（ＣＩ！ＩＨ＋７Ｎ、ｏＯ７Ｓ　Ｋ　・２　、
　１６　ＨｚＯとして） 計算値：　Ｃ３５，０４、Ｈ４，’２２、Ｎ１６．３！
５、Ｓ　６２３ 実測値：　Ｃ，３５，０４、Ｈ３８２、Ｎ１６．０７、
Ｓ　６．０６ 実施例２６ ［３Ｓ（Ｚ）］二Ｉ１−［［３−［［（２−アミノ−４
−デアゾリル）［（ｌ−カルポジキー１−メチルエトキ
シ）イミノ］アセチルコアミノ］−２−オキソ−ｌ−ア
ゼチジニル］カルボニル］−Ｄ−プロリンの製造、一 対応するし一プロリン誘導体の代わりに（Ｓ）−１−［
［３−［：［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニル］−Ｄ
−プロリン・フェニルメチルエステルを用いる以外は、
実施例２４と同様にして標記化合物を得る。（融点１８
０〜２１０℃）。これについて　１．０７モルの水の存
在を分析した。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ２＊Ｎａ０ａＳ−１，０７Ｈ２０と
して） 計算値：　Ｃ４３，０９、ｌ−１４，８５、Ｎ１６．７
５、Ｓ６．３９ 実測値：Ｃ４３，０９、ｌ−１４、５７、Ｎｌｅ、ｏ５
、５９８ 実施例２７ １−［［（３９）−１−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−１−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−プロリン
の製造　− ０，１５ｇ’（０，８ミリモル）のｐ−＋−ルエンスル
ホン酸および０．２ｇの１０％パラジウム／活性炭を用
い、４．５ｎ４のジメチルホルムアミド中の（Ｓ　）−
１−［［３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−オキソ−！−アゼチジニル］カルボニル］
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（０，３５ｇ
、０．７８ミリモル、実施例２２および２３の記載に準
じて製造）の溶液を、１気圧および２５℃で３時間水素
添加する。溶液を０°Ｃに冷し、０．３ｇ（２，’３ミ
リモル）のジイソプロピルエチルアミン、次いで０．１
６ｇ　（１’、、１ミリモル）の塩化ベンゾイルで処理
し、５℃で３．５日間撹拌する。ジメチルポルムアミド
溶液に水（１０Ｊ）を加え、スラリーをセライトで濾過
する。

ｐ）Ｉは３，３５で、これを希塩酸でｐＨ，２，０に調
整する。溶液を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム固
体で飽和にし、再度抽出する。有機物を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、蒸発して黄色油状物とし、これはＴｒ、ｃ
（Ｒｒ　＝０．５６）によりやや少し極性の不純物を含
む一つの主要成分である。この油状物をジクロロメタン
に溶解し、ヘキサンで希釈して濁り状とする。スクラッ
チ処理して７０ｍｇの白色固体を得る。融点１’４８〜
１５１℃。

この固体試料２０ｍｇをＯ’、５ｍｉ、のアセトンに溶
解し、’０．５ｍｉ、の水で希釈する。オープンバイア
ルにて２５℃で一夜静置して、Ｘ線分析に好適な１０ｍ
ｇの大きな穴形成（ｗｅｌｌ−ｆｏｒｍｅｄ　）針状結
晶を得る。これはモノ水和物であった。

元素分析（Ｃ＋ＪＩ＋７Ｎ３０ｓ・ｏ、４Ｈｔｏとして
）計算値：Ｃ５６，８’３、Ｈ５、２９、ＮＩ２．４３
実測値：Ｃ５６，８３、Ｉ５．（１７、Ｎ１２．４３実
施例２８ （シス）−１−［［３Ｓ　（Ｚ）ニー［３−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
ココアミノコ−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボ
ニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン・カリウム塩の
製造ニー Ａ）（ンス）−１−［［３Ｓ−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノヨー２−オキソ−１−アセチジニ
ル］カルボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン・フ
ェニルメチルエステル １５Ｊのジクロロメタン中の３８−　［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ〕−２−アゼチジノン（０
，４４ｇ、２．０ミリモル）および０．３ｇ　（３ミリ
モル）のトリエチルアミンのスラリーをアルゴン下−１
Ｏ℃にて、３　、０　ｍｌ（１，，７５ミリモル）の１
２．５％ホスゲン／トルエンで処理し、得られる混合物
を−ｌＯ℃で２時間撹拌する。溶媒を１０℃で減圧除去
し、残渣を２０Ｊのジクロロメタンに０℃で溶かし、０
．５１ｇ（２ミリモル）の４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル、次いで０．４ｇ（
４ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。０℃で　
１．５時間後、混合物をモノ塩基性リン酸カリウム、水
および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、酢酸エ
チル／ジクロロメタン（ｅ　：　ｌ）中ンリカ（ＬＰＳ
−１）にてクロマトグラフィーに刊ず。生成物画分（Ｒ
ｆ−０，４−６、酢酸エチル）を蒸発して、標記化合物
を無色曲状物で得る（０．３６ｇ）。

Ｂ）（シス）−ｌ−［［３ｓ　（ｚ）］−［３−［［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼデシニル］カル
ボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン・カリウム塩
ニー ０．１５ｇ　（０，７９ミリモル）のｐ−トルエンスル
ホン酸および０．２５ｇの１０％パラジウム／活性炭を
用い、８Ｊのジメチルポルムアミド中の（シス）−１＝
　［［３Ｓ　−［：［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノヨー２−オキソ−１−アゼチジニルコカルボニ
ル］−４−ヒドロキシ−し−プロリン・フェニルメチル
エステル（０’、３６ｇ　、　０．７６ミリモル）を、
１気圧および２５℃で２．５時間水素添加する。５Ｊ、
のジメチルホルムアミド中の０．１６ｇ　（０，７９ミ
リモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ
）−４−デアゾール酢酸および０．１２ｇ　（０，７８
ミリモル）のＮ−ヒトロギシベンゾトリアゾールを０℃
にて、ｏ、＋ｅｇ（０゜７９ミリモル）のジシクロヘキ
シカルボジイミトで処理し、温度を２時間にわたって２
５℃に上げる。

溶液を０℃に冷し、これらを合して０．０９ｇ（０，７
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理する。

５℃で１４時間後、溶媒を１０℃で減圧除去し、残渣を
水中でスラリー化し、濾過する。

炉液のｐｌ（（３，３０）を重炭酸カリウムで６．７５
に調整し、これをＤｏｗｅｘ　ＡＧ−５０（’に＋）カ
ラムに通す。生成物画分（Ｒｆ−０，３７）を１０℃で
部分蒸発し、次いで水中のＩＭＦ−２０にてクロマトグ
ラフィーに付す。早い中間画分および遅い純生成物画分
を凍結乾燥して、トータル０．２１ｇの最終生成物を得
る。より強い中間カット（０１３５ｇ、融点２３０〜２
４０℃（分解））を分析に付した所、２．０９モル水を
含有することがわかる。この試料は４００ＭＨｚＮＭＲ
により、５〜ｌＯ％のｐ−トルエンスルホン酸カリウム
塩を含有し、これは低母分析で示される。

元素分析（Ｃ１５１−１，７Ｎ、０７’ＳＫ・２．０９
Ｈ２，０として） 計算値・Ｃ３５，８？、）１４．２５、Ｎ１６．７３、
Ｓ６３８、Ｋ７．７８ 実測値：Ｃ３５，８７、Ｆｌ　３　、８５、Ｎｌ　５．
９４、Ｓ６３３、Ｋ８．２５ 実施例２９ （Ｓ、）−４−［アミノカルボニル）オキシコ−１’　
−［［（Ｓ）−３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル
）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−オキソ
−１−アゼチジニル］カルボニルコーシ＝プロリン・カ
リウム塩の製造ニー Ａ）（シス）−１−［［３，８−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル］カルボニル］−１−［（アミノカルボニル）オキ
シ］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル ８Ｊの乾燥ジクロロメタン中の（シス）−１−［［３Ｓ
　−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−
２−オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル］−４−ヒ
ドロキシ−し−プロリン・フェニルメチルエステル（０
，２６ｇ、０．５６ミリモル、実施例２８Ａ参照）の溶
液をアルゴン下−１０℃にて、０．０７ｍＪｌのクロロ
スルホニルイソシアネート（ｄ＝１．６２６．０．１１
ｇ　、０．８１ミリモル）で処理し、同温度で２０分間
撹拌する。１ｍ４の水中のＯ，１ｇの亜硫酸ナトリウム
の溶液を加え、ミルク状懸濁液を得る。２５℃で１時間
撹拌および更に水を加えたが、亜硫酸ナトリウμはＴＬ
Ｃを変えなかった。激しく振盪させながら水および多量
の酢酸エチル（２００ｍＪｌ）を加え、重油状物を溶解
する。有機相はＴＬＣにより出発アルコールと実質上同
一の物質ｃＲｒ−０，４９）を含有する。乾燥（硫酸ナ
トリウム）および蒸発して、０．３２ｇの白色固体を得
る。

ｏ、ｉ２ｇ　（０，６，’２ミリモル）のｐ−トルエン
スルホン酸および０２ｇの１０％パラジウム／活性炭を
用い、８ｍ、１２．のジメチルホルムアミド中の上記固
体（０，３２ｇ　、０．５６ミリモル）の溶液を、２５
℃で４時間水素添加する。４ｍｆｌのジメチルホルムア
ミド中の０．１３ｇ（０，６４ミリモル）の（Ｚ）”−
２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−デアゾール
酢酸およびｌ−ヒドロギシベンゾトリアゾール（０，３
ｇ　、、　０．６７ミリモル）の溶液を０℃にて、０．
１３ｇ（’０．６３ミリモル）のジシクロ口へキシルカ
ルボジイミドで処理し、２５°Ｃに２時間加温する。２
つの溶液を０℃に冷し、これを合して０．１ｇ’（０，
７８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理す
る。５℃で１５時間後混ｌｙ　＃＋Ｊ−＋Ｊ１ｒＴ＋霊
Δｌ　−Ａｔ　ｌ−廼Ｊ＋＋　ｌ　１．ｇ　：ＩＡ　ｌ
　Ｑ　ＯＱのｐｉ−１を重炭酸カリウムで６．９０に調
整する。

この溶液をＤｏｗｅｘ　ＡＧ−５０（Ｋ　）に通し、生
成物画分（Ｒｒ　＝０．４９）を集め、部分蒸発し、得
られる混合物を水中のＨＰ−２０にてクロマトグラフィ
ーに付す。生成物画分を集め、凍結乾燥して０．１４ｇ
の最終生成物（融点２２５〜２４０℃（分解））を得、
これを水２４５モルの分析に付す。ＮＭＲによれば４〜
５％のｐ−トルエンスルホン酸の存在か示される。

元素分析（Ｃ１１１１４１８Ｎ７０１１ＳＫ・２．４５
Ｈ１０として） 計算値：　Ｃ３４，８３、Ｈ４，１８、Ｎ１７．７７、
Ｓ　５．８　Ｌ　Ｋ７．０９ 実測値：Ｃ３４，，８３、ＩＩ３．７５、Ｎ１７．２２
、Ｓ５．６９、Ｋ７．１７ 実施例３０ （Ｓ）−４−ＣＣ（Ｓ）−３＝Ｃ（Ｚ）−Ｃ（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）〔（カルボキシメトキシ）イミノ
〕アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕カルボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸の製造ニー Ａ）　（Ｓ）−ｔ　−Ｃ’Ｃ（Ｓ）−３−ＣＣ（）　エ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１
−アゼチジニル〕カルボニル〕−２−アゼチジンカルボ
ン酸フェニルメチルエステル 乾燥ジクロロメタン中の（ｓ）−ａ−〔Ｃ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミン〕−２−アゼチジノン（０
，７８９，３，５４ミリモル）のスラリーを５０℃に手
短に加温し、次いで一５℃に冷却する。トリエチルアミ
ン（０，３５４ｇ、３．５４ミリモル）およびホスゲン
（５，７−の１２．５％ホスゲン／トルエン）を加え、
反応系を一５℃で２時間攪拌する。反応系を濃縮して残
渣とし、これに新しいジクロロメタンを加える。溶液を
一５０°Ｃに冷却後、トリエチルアミン（０，７１４９
，７，０８ミリモル）およびアゼチジン−２−カルボン
酸・ベンジルエステル塩酸塩（０，８ｇ、　３．５４　
ミＩＪモル）を加える。反応系を一５℃で４５分間攪拌
する。反応混合物を１０％モノ塩基性リン酸カリウムに
注ぎ、ジクロロメタン層を分離し、水および塩水で洗う
。硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥後、溶媒を蒸発する。粗
油状物をシリカ（ＬＰＳ−１）にて酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付す。純化合物を含む画分を濃縮して０．６２２ｇの
標記化合物を得る。

Ｂ）　（Ｓ）−１−（［：、（Ｓ）−ａ−Ｃ（Ｚ）−〔
１−アミノ−４−チアゾリル）〔（カルボキシメトキシ
）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕カルボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸 ジメチルホルムアミド中の（ｓ）　−１＝　Ｃ〔（Ｓ）
−ａ−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕−２−
アゼチジンカルボン酸フェニルメチルエステル（０，３
１ｇ、０．７１ミリモル）、Ｐ−トルエンスルホン酸（
０，１３ｇ、０，７１ミリモル）および１０％パラジウ
ム／活性炭（０，１５ｇ）の混合物を、水素流下室温で
３時間攪拌する。ジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２
−アミノ−α−ＣＣ２−（ジフェニルメトキシ）−２−
オキソ−エトキシコイ４ノ〕−４−チアゾール酢酸（２
９０〜、０．７１ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（９６１１ｉｇ、０．７１ミリモル）の
混合物に、０℃でジシクロへキシルカルボジイミド（１
４６ｆｆｌ＆、０．７１ミリモル）を加える。これを室
温で２時間攪拌して、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを形成する。水素添加反応混合物を０℃に冷
却し、ジイソプロピルエチルアミン（０，１２ｍ１Ｖ、
０．７１ミリモル）を加えた後直ちに、上述のＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル混合物を添加する。

この反応混合物を０〜５℃で１６時間攪拌する。次いで
室温でジメチルホルムアミドを減圧除去する。残渣をア
セトンで希釈し、セライトで濾過する。等量の水を加え
＋ 、溶液をＡＧ−５０（Ｋ）カラムに装填し、アセトン／
水（１：１）で溶離する。生成物を゛含む両分をＰＨ６
，７に調整し、次いで濃縮してスラリーとする。スラリ
ーをＨＰ　−２，Ｑカラムに加え、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールが除去されるまで水で溶離し、次いでア
セトン／水勾配で溶離してカラムから生成物を除去する
。生成物画分を凍結乾燥して残渣とする。

上記凍結乾燥物を冷したアニソール／トリフルオロ酢酸
（６ｍｌ／　１０ｍｌ　）溶液に加え、０℃で１時間攪
拌する。溶液を減圧濃縮する。水およびヘキサンを加え
、各相を分離する。水性層のｐＨをＩＮ−重炭酸カリウ
ムで１．５から２．５１こ調整し、次いでＨＰ−２０カ
ラムにてクロマトグラフィーに付し、先ず水、次いでア
セトン／水勾配で溶離する。純生成物を含む両分を凍結
乾燥して白色固体（４９，１１９）とする。融点〉２０
０℃（分解）。

元素分析（Ｃ□５Ｈ□６Ｎ６０８Ｓ・１，３　Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ３８，８２、Ｈ４１ｏ　４４　Ｎ　１
８．１１．５６．９１ 実測値：Ｃ３８，８２、Ｈ３，７０、Ｎ１７．７９、Ｓ
６．５９ 実施例３１ （Ｓ）−１−ＣＣ（，５）−ａ２”［−Ｃ（Ｚ、）−’
（’　２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕−２−
アゼチジンカルボン酸の製造ニージメチルホルムアミド
中の（Ｓ）−１−ＣＣ（Ｓ）−：３−ＣＣ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕カルボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸フ
ェニルメチルエステル（０１３１ｇ１０．７１ミリモル
、実施例３０Ａ参照）、Ｐ−トルエンスルホン酸（０，
１３ｇ、０．７１ミリモル）および１ｏ％パラジウム／
活性炭（０，１４Ｍ）の混合物を、水素流下室温で３時
間攪拌する。ジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−ア
ミノ−α−（Ｃ２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−
ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾ
ール酢酸（３３０ダ、０．７１ミリモル）およびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（９６１ｑ／、０．７１ミ
リモル）の混合物に、０℃にてジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１４６〜、０．７１ミｌＪモル）を加える。

これを室温で２時間攪拌して、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルを形成する。水素添加反応混合物を
０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０，１２
ゴ、０．７１ミｌＪモル）を加えた後直ちに、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル混合物を加える。こ
の反応混合物を０〜５℃で１６時間攪拌する。次いで室
温でジメチルホルムアミドを減圧除去する。残渣をアセ
トンで希釈し、セライトで濾過する。等量の水を加え、
溶液をＡＧ−５Ｑ（Ｋ　）カラムに装填し、アセトン／
水（１：１）で溶離する。生成物を含む両分をｐＨ６，
７に調整し、次いで濃縮してスラリーとする。スラリー
をＨＰ−２０カラムに加え、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールが除去されるまで水で溶離し、次いでアセトン
／水勾配で溶離してカラムから生成物を除去する。生成
物画分を凍結乾燥して残渣とす凍結乾燥物を冷したアニ
ソール／トリフルオロ酢酸（６ｄ／１０ｄ）溶液に加え
、０℃で１時間攪拌する。溶液を減圧濃縮する。水およ
びヘキサンを加え、各相を分離する。水性層のｐＨをＩ
Ｎ−重炭酸カリウムで１．９から２．５に調整し、次い
でＨＰ−２０カラムにてクロマトグラフィーに付し、先
ず水、次いでアセトン／水勾配で溶離する。純生成物を
含む両分を凍結乾燥して白色固体（９４＃）とする。融
点〉２３０℃（分解）。

元素分析（Ｃ□７Ｈ２ｏＮ６０８Ｓ・１，６Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ４０，９８ミＨ４，９０，Ｎ１６．８７
．５６．４１ 実測値：Ｃ４０，９８、Ｈ４，１１、Ｎ１６．７４．５
６．３１ 実施例３２ （Ｓ）−１−（Ｃ３Ｓ（Ｚ））−Ｃ３−ＣＣ（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル）睨ルボニル）
−９−ＴＩ千夛ンｈルゼン酸の製造ニー Ａ）　Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸フェニルメチル
エステル アセトン／水（１：１）３０ｍＪ中のし一アゼチジンー
２−カルボン酸（０，８８９，８，７ミリモル）を、１
．３２ｇ（１３，１ミリモル）のトリエチルアミン、次
いで２．２２ｇ（１０，１ミリモル）の１゜１−ジメチ
ルエトキシカルボン酸無水物で処理する。２５℃で２４
時間後アセトンを減圧蒸発し、１．０ｇの重炭酸ナトリ
ウムおよび水５０ｔｘｌを加え、混合物を酢酸エチルで
抽出する。水性層を酸性化（１０％重硫酸カリウム）し
、酢酸エチルで抽出する。乾燥（硫酸ナトリウム）およ
び蒸発して、１．８ｇの低融固体を得る。これを６−の
ジメチルホルムアミドに溶解し、１．５ｇの重炭酸ナト
リウムおよび６ｇの臭化ベンジルで処理する。２５℃で
１４時間攪拌して反応を完了する。水および酢酸エチル
を加え、各層を分離し、有機物を洗い（水）、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、蒸発して油鯖働２ナス−へ本廿ンヅ
酢酸工手ルｒ１°１）出のシリカにてクロマトグラフィ
ーに付し、１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル’）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸フェニルメ
チルエステル（１，Ｅｌ）を無色油状物で得る。この油
状物を５０−の酢酸エチル中、０℃で塩化水素ガスで５
分間処理し、２５℃に１時間温める。蒸発して油状物を
得、これにエーテルを加えて固化せしめる。固体をエー
テルおよび酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して１゜２８９
の標記化合物を得る。

Ｂ）（Ｓ）−１−ＣＣ（Ｓ）−３−ＣＣ（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕カルボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル １０ｍ／のジクロロメタン中の（ｓ）−３−（［：（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−アゼチジ
ノン＜０．４４９１２ミリモル）のスラリーをアルゴン
下−１０℃に冷し、０．３１Ｆ（３ミリモル）のトリエ
チルアミン、次いで３ｍ７（３，７５ミリモル）の１２
．５％ホスゲン／トルエンで処理する。−１０℃で２時
間後混合物を１０℃で減圧蒸発し、残渣を１５ｄのジク
ロロメタンに一１０℃で溶かし、０．４９（４ミリモル
）のトリエチルアミン、次いで０．４５ｇ（２ミリモル
）のＬ−アゼチジン−２−カルボン酸フェニルメチルエ
ステルを加える。０℃で３０分後、反応系を１０係モノ
塩基性リン酸カリウムおよび水で抽出し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、シリカ（Ｌｐｓ−１）にてクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１＝１）に付し、標記
化合物（Ｒ（＝　０．７１、酢酸エチル中）０．３４ｇ
を得る。

Ｃ）（Ｓ）−１’−Ｃ’Ｃ３５（Ｚ））−（ａ−ＣＣ（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル〕アミノ〕−２−オヰンー１−アゼチジニル〕カル
ボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸 ０．１４Ｍ（０，７９ミリモル）のＰ−トルエンスルホ
ン酸永和物および０．２ｇの１０％パラジウム／活性炭
を用い、０．５ｄのジメチルホルムアミド中の（Ｓ＞−
１−ＣＣ、（Ｓ）−３−Ｃ，Ｃ（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチシニル〕
カルボニル〕−２−アゼチジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル（０，３４ｇ、０．７８ミリモル）を、１気
圧および２５℃で３時間水素添加する。４ゴのジメチル
ホルムアミド中の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾール酢酸（０，１４ｇ、０．７ミ
リモル）および０．１１ｇ（０，７２ミリモル）のＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを０℃にて、０．１４ｇ
（０，７ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミド
で処理し、２５℃に３０分間加温する。両反応系を０℃
に冷し、これらを０．１１ｇ（０，８５ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミンと共に合し、混合物を５℃で
１４時間攪拌する。１５℃で減圧蒸発、水中でスラリー
化、セライトパッドで濾過を行い溶液（ｐＨ３，４５）
を得る。重炭酸カリウムでｐＨ６，９に調整し、この溶
液をＤｏｗｅｘ　ＡＧ−５０（Ｋ）カラムに通す。溶出
液を１５℃で減圧濃縮し、水中のＨＰ−２０にてクロマ
トグラフィ、−に付す。生成物（Ｒ［＝０．４）画分を
凍結乾燥して標記化合物のカリウム塩１４６１１ｇを得
、これを微量分析およびＮＭＲに付し１モルのｐ−）ル
エンスルホン酸のカリウム塩を含有スるこトカ判る。

この塩の水溶液を希塩酸でｐＨ２，４５に調整し、ＨＰ
、＝２０にて水７２０％アセトン／水勾配でクロマトグ
ラフィーに付す。生成物画分を部分蒸発し、次いで凍結
乾燥して６（ｌの最終生成物（融点１７０〜２００℃（
分解））を得、これを分析して０．９３モル水の存在を
認める。

元素分析（ｃ０４Ｈ□６Ｎ６ｏ６ｓ−ｏ、９３Ｈ２ｏと
して）計算値：Ｃ４０，７０、Ｈ４，３５、Ｎ２０．３
４、Ｓ７．７６ 実測値：Ｃ４０，７０、Ｈ４，５７、Ｎ１９．９０、Ｓ
７．６５ 実施例３３ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−１−Ｃ１−ＣＣ（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−２
−オキシー１−アゼチジニル〕カルボニル〕−２−ピペ
リジンカルボン酸カリウム塩の製造二一 Ａ）１−（：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）−Ｄ、Ｌ−ピペコリン酸 ４０−の５０％水性アセトン中のり、Ｌ−ピペコリン酸
（２，６ｇ、０．０２モル）を２０℃にて、２．６ｇ（
０，０２６モル）のトリエチルアミン、次いで４．８ｇ
（０，０２２モル）の１．１−ジメチルエトキシ出ルボ
ン酸無水物で処理する。２４時間後アセトンを蒸発し、
水、酢酸エチルおよび２ｇの重炭酸ナトリウムを加える
。有機層を廃棄し、水性層を酸性化（硫酸ナトリウム）
し、抽出（酢酸エチル）し、蒸発して４．２ｇの白色固
体を得る。

Ｂ）　Ｄ、Ｌ−ピペコリン酸フェニルメチルエステル・
塩酸塩 ６ｔａｅのジメチルホルムアミド中の１−Ｃ（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｄ、Ｌ−ピペコリン
酸（２ｇ、８．７ミリモル）および１．５ｇの重炭酸ナ
トリウムを、２５℃にて６．０９の臭化ベンジルで２．
５日間処理する。蒸発し、酢酸エチルと水量に分配して
粗生成物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（６：１）
中のシリカ（ＬＰＳ−１）クロマトグラフィーで分離す
る。このようにして得られる無色油状物（Ｒｆ＝Ｏ；５
１、酢酸エチル）を５０ゴの酢酸エチル中、０℃にて塩
化水素ガスで処理する。蒸発して固体を得、これを酢酸
エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して２．
．０６ｇの標記化合物を得る。

Ｃ）（３Ｓ）−１−ＣＣ３−Ｃ（：（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチシニ
ル〕カルボニル〕−２−ピペリジンカルボン酸フェニル
メチルエステル ５０尻ｅのジクロロメタン中の（Ｓ）−３−ＣＣ（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−アゼチジノ
ン（１，３２ｇ、６ミリモル）のスラリーを、ｏ、９ｇ
１（ｃ＋ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、−１
０℃に冷す。ホスゲン（９，０１１１／の１２．５％ホ
スゲン／トルエン、１１．３ミリモル）を加え、−１０
℃で２時間後、混合物を１０℃で減圧蒸発する。残渣を
５０ゴの乾燥ジクロロメタンに一５℃で溶解し、１．２
ｇ（１２ミリモル）のトリエチルアミンおよび１．５３
ｇ（６ミリモル）のり、Ｌ−ピペコリン酸フェニルメチ
ルエステル・塩酸塩で処理する。この混合物を３時間に
わたって２５℃に加温せしめ、１０％モノ塩基性リン酸
カリウムおよび水で洗い、乾燥（硫酸すｌ−ＩＪウム）
シ、ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）中シリカ（ＬＰ
Ｓ−１）にてクロマトグラフィーに付し、１．１ｇの標
記化合物を無色油状物で得る。

Ｄ）ＣａＳ（Ｚ）’）−１−Ｃ’Ｃ３−（〔１−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕−
２−ピづリジンカルボン酸カリウム塩 （３Ｓ）−１−Ｃ〔３−（Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カ
ルボニル〕−２−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
エステル（１，１９，２，４ミリモル）を２０−のジメ
チルホルムアミド中２５℃にて、０．４６９　（２，４
ミリモル）のＰ−トルエンスルホン酸および０．８ｇの
１０係パラジウム／活性炭の存在下で４時間水素添加す
る。７ｄのジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（０
，’４８ｆ、２．４ミリモル）および０．４０１　（２
，４ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを
ｏ℃ｉｃテ、０．４９９　（２，４ミリモル）のジシク
ロヘキシルカルボジイミドで処理し、温度を２時間にゎ
　−たり２５℃に上げる。両溶液を０℃に冷し、合して
０．３１　ｆ／　（２，４ミリモル）のジイソプロピル
エチルアミンで処理する。５℃で１５時間後、溶媒を１
０℃で減圧蒸発し、ガム状物とする。これを水に溶かし
、濾過しくセライトパッド）、３．５のｐＨを重炭酸カ
リウムでｐＨ６，５に調整する。

Ｄｏｗｅｘ　ＡＧ　−５９（Ｋ”）で濾過および凍結乾
燥して２．７ｇのベージュ色固体を得る。水中のＨＰ−
２０にてクロマトグラフィーに伺ル、最も強い生成物ス
ポラ１−（Ｒ［＝０．６９）を集め、凍結乾燥して０，
２７５ｇの最終生成物（融点２０５〜２２５℃（分解）
）を得る。これを分析に付し、２．２８モル水の存在を
認める。

元素分析（Ｃ□６Ｈ□９Ｎ６０６ＳＫ・２．２８Ｈ２ｏ
として）計算値：Ｃ３８，１５、Ｈ４，７２、Ｎ１６．
６８、Ｓ６．３７、Ｋ７．７８ 実測値：Ｃ３８，１５、Ｈ４，１０、Ｎ１６．６８．５
６．１２、Ｋ８．３８ 実施例３４ 〔３Ｓ（Ｚ）〕−〔（〕２−アミノー２−オキソエチル
ＣＣ３＝ＣＣＣ２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕カルボニル〕アミノ〕酢酸カリウム塩の製造
ニー Ａ）　（３５）−Ｃ（２−アミノ−２−オキソエチル）
〔〔３−〔〔（【−ブチルオキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミ
ン〕酢酸 （Ｓ）−２，２’−ｃ　ＣＣ３−ＣＣ（Ｌ−ブチルオキ
シ）カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕カルボニル〕イミノ〕ビス酢酸ジフェニルエステ
ル（１，’５７’５９．’　３ミリモル、実施例１８Ａ
参照）を、１８ｍ／の乾燥テトラヒドロフランに溶解す
る。７８８１１１の１０％パラジウム／活性炭を用い、
室温でベンジル保護基の水添分解を５０分後に完了する
。反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭触媒を除去
し、トルエン（〜３ｍｌ　）を加え、揮発物を蒸発して
アゼチジノン出発物質の推定ジ酸を得る。

このジ酸を４５ｍ１の乾燥テトラヒドロフランζこ溶解
し、攪拌反応混合物に室温で、１２ｒｎｅの乾燥テトラ
ヒドロフラン中のジシクロへキシルカルボジイミド（６
８１ｍ９．３．３　ミリモル）の溶液を滴下する。反応
混合物を室温で７０分間攪拌する。

溶媒容量を排気で〜２４ｍ１に縮少し、反応混合物を０
℃に冷却する。リン酸ジアンモニウム１５％水溶液（３
０ｍｌ）を加え、混合物を２時間激しく攪拌する。テト
ラヒドロフランを蒸発し、反応混合物を０℃に冷却し、
ＩＮ−塩酸でｐＨを２．５に調整する。この粗生成物を
ＨＰ　−２０におけるカラムクロマトグラフィー（水、
５％アセトン／水、および１０％アセトン／水で溶離）
で精製し、凍、結乾燥して５８８■の標記化合物を得る
。

・Ｂ、）　Ｃ３Ｓ　（ｚ）−＋　−Ｃ（２−アミノ−２
−オキソエチル）ＣＣ３−ＣＣ（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ〕酢酸
カリウム塩 ３、４　ｍｌのジメチルホルムアミド中の２１９１１１
１／（１，０２ミリモル）の（Ｚ）　−’　２−アミノ
−４−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（０，
３８モル当量の塩化水素酸を含む）に、ジイソプロピル
エチルアミン（０，２７０＋ｌｌ、、　１．５５ミリモ
ル）を２３℃で加える。混合物を一２０℃に冷却し、ジ
フェニルクロロホスフェート（０，２１１ｄ、１．０２
ミリモル）を加え、得られる混合物を３０分間攪拌して
混合無水物を得る。

＜ｇｓ）−、ｃ　（２−アミノ−２−オキソエチル）〔
Ｃ３−ＣＣ（Ｌ−ブチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ
〕酢酸（２９４■、０．８５ミリモル）を０℃に冷却し
、４ｔＡ！のトリフルオロ酢酸、４ｄのジクロロメタン
および０，８ｄのアニソールを合む＠液を０℃で加える
。、０℃で２時間攪拌後、トルエン（〜２　ｍｌ　）を
加え、揮発物を蒸発する。残渣をヘキサンおよび無水エ
ーテルでトリチュレートして、白色固体を得る。次いで
残渣を３．４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０
℃に冷却して、０．４９１ｄ（２，８２ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミンを加える。混合無水物を含む
反応混合物を直ちに加え、得られる混合物を０℃で３時
間攪拌する。

揮発物を減圧除去し、残渣をＤｏｗｅｘ　５０Ｘ　２−
４０’０樹脂（Ｋ＋型）にて水を用いるカラムクロマト
グラフィーに付す。粗生成物のｐＨをＩＮ−塩酸で２，
５に調整し、これをＨＰ−２０にてクロマトグラフィー
（水、５％アセトン／水、および１０％アセトン／水で
溶離）に付し、標記化合物の不純酸を得る。この粗生成
物を０℃で〜４ｆＪＬｌの本に溶解し、水性重炭酸カリ
ウムでｐ）ｔ’６．５に調整する。この溶液をＨＰ−２
０におけるカラムクロマトグラフィー（水で溶離）で精
製し、凍結乾燥して２１５■の標記化合物を得る。融点
１８７〜１９５℃（分解）。

元素分析（Ｃ，Ｈ工。Ｎ７０７ＳＫとして）計算値：Ｃ
３６，１２、Ｎ３．４６、Ｎ２１．０６実測値：Ｃ３１
，９２、Ｎ３．５８、Ｎ１７．９４実施例３５ 〔３ｓ（Ｚ））−Ｃ（Ｃ３−（Ｃ１−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキージイミノ）アセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル）（２，２−
ジメトキシエチル）アミノ〕酢酸カリウム塩の製造ニー Ａ）（２，２−ジメトキシエチル）（２−フェニルメト
キシ−２−オキソエチル）アミンエーテル（’１０ｍｇ
）中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２
，２ｍｌ、０．０４モル）の溶液を０℃に冷却する。ブ
ロモ酢酸ベンジル（１゜６ｍｌ、０．０２モル）を加え
る。周囲温度で一夜攪拌後、固体のアミノアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール臭酸塩を濾過し、溶液を濃縮し
て油状物とする。シリカ（ＬＰＳ−１）におけるフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン＝４０：６０）で、２．２ｇの精製標記化合物を
得る。

Ｂ）、（３Ｓ）−Ｃ’Ｃ’Ｃａ−ＣＣ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジ
ニルジカルボニル）（２，２−ジメトキシエチル）アミ
ノ〕酢酸フェニルメチルエステル１０ｍＪのジクロロメ
タン中の（Ｓ）−３−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボ
ニルシアミノ）−２−アゼチジノン（０，８８ｇ、４ミ
リモル）のスラリーに、アルゴン下−１０℃で１２．５
％ホスゲン／トルエン（５，８ｍｌ、　６．８ミリモル
）、次いでトリエチルアミン（０，４６５ｇ、４．６ミ
リモル）を加える。反応混合物を一１０℃で２時間攪拌
する。

反応混合物を外部加熱せずに濃縮し、次いでジクロロメ
タンに再度溶解し、−１０℃に冷却する。

（２，２−ジメトキシエチル）（２−フェニルメトキシ
−２−オキソエチル）アミン（１，０６ｇ、４゜２ミリ
モル）を加えた後、トリエチルアミンを加える。反応混
合物を一１０℃で４５分間攪拌する。

反応系を１０％モノ塩基性リンすカリ？ムに注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出してワークアップする。塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発して油
状物とする。粗物質をシリカ（ＬＰＳ−１）にて酢酸エ
チル／ヘキサン（３ニア）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付す。純物質を含む両分を集め、濃縮し
て０．４５４９の物質を得、冷却して晶出させる。

Ｃ）　〔３Ｓ（Ｚ）〕−〔〔〔３−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン
〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル）（２
，２−ジメトキシエチル〕アミノ〕酢酸カリウム塩 ３ｍＡ’のジメチルホルムアミド中の（３Ｓ）−〔〔Ｃ
３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニルコア・ミノシ
ー２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル’）（２
，２−ジメトキシエチル）アミン〕酢酸フェニルメチル
エステル（０，２０ｇ、　０．４ミリモル）の溶液に、
１００ダの１０％パラジウム／活性炭および７６１！（
０゜４ミリモル）のＰ−トルエンスルホン酸を加える。

大気中ｏ℃で３．５時間水素添加を行い、保護基を脱離
する。

ジメチルホルムアミド（３耐）中の（Ｚ）　−２−アミ
ノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（９
０，６４ｑ、　０．４４ミリモル）およびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（５’　９．５■、０゜４４ミリ
モル）の溶液に、アルゴン下、（１℃テＮ、’Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（９０，７〜、０．４４ミ
リモル）を加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌
する。形成したジシクロへキシルウレアから側鎖エステ
ルを戸取する。

水素添加が終了後ジイソプロピルエチルアミン（５１，
，６〜、０．４ミリモル）を０℃で加え、次いで側鎖エ
ステル溶液を加える。反応混合物を５℃で一夜攪拌する
。真空ポンプを用い反応混合物をできるだけ速く濃縮す
る（次の単離および精製中、ずっと溶液を０〜５℃に保
持）。残渣を二倍の冷蒸留水に溶解し、セライトでＦ遇
する。Ｆ液のｐＨをＩＮ−重炭酸カリウムで６．５に調
整する。

この溶液をＤｏｗｅｘ　ＡＧ　−５Ｑ　（Ｋ＋型）カラ
ムに送り、ＨＰ−２’Ｏカラムにて水溶離して精製する
。

凍結乾燥後、１４６１１ｇ（５７，７％）の標記化合物
を得る。融点１６３〜１７５℃（分解）。４００ＭＨｚ
　のＮＭＲおよび微量分析によって、０．５モルのトリ
ルスルホン酸カリウムの存在を認める。

元素分析（Ｃ工。Ｈ２□Ｎ６０８ＳＫとして）計算値：
Ｃ３６，０１、Ｈ４，３５、Ｎ１２．９２、Ｓ７．３９
、Ｎ９．０２ 実測値：Ｃ３５，６０、Ｈ４，０７、Ｎ１２．９２、Ｓ
７．０２、Ｎ９．２９ 実施例３６ Ｃ３Ｓ（Ｚ）’）−Ｃ（Ｃａ−Ｃ（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル）Ｃ２−（
ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ〕酢酸カ
リウム塩の製造ニーＡ）Ｃ３５）−ＣＣＣ３−ＣＣＣＬ
−ブチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−
１−アゼチジニルジカルボニル’）　（’２．２−ジメ
トキシエチル）アミノ〕酢酸 （Ｓ）’−２，２′−（ＣＣａ−Ｃ〔（’ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−手ゼチ
ジニル〕カルボニル〕イミノ〕ビス酢酸・ジベンジルエ
ステル（１，０５ｇ、２ミリモル、実施例１８Ａ参照）
を、１２ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解する。５２
５〜の１０％パラジウム／活性炭を用い室温でベンジル
保護基の水添分解を１時間後に完了する。反応混合物を
濾過してパラジウム／活性炭触媒を除去し、トルエン（
〜４ｍ１）を加え、揮発物を蒸発してアゼチジノン出発
物質のジ酸を得へ。

このジ酸を３０ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、
攪拌反応混合物に、８ＩＩＩｌの乾燥テトラヒドロ７ラ
ン中のジシクロへキシルカルボジイミド（４５４〜、２
．２ミリモル）の溶液を室温で滴下する。反応混合物を
室温で１．５時間攪拌する。反応混合物を一７８℃に冷
却し、テトラヒドロフラン（４ゴ）中のＩＮ−ジメチル
アミン溶液を０℃で滴下する。反応混合物を０℃に温め
、４５分間攪拌する。次に混合物を一７８℃に冷却し、
４ｍｌの０．５Ｎ−塩酸を加える。反応混合物を０℃に
加温して４ｄ（７）水を加え、０．５Ｎ−塩酸テｐＨ２
，５に調整する。テトラヒドロフランを蒸発し、粗生成
物をＨＰ−２０におけるカラムクロマトグラフィー（水
、ｓ％アセトン／水、１０％アセトン／水、および２０
係アセトン／水で溶離）で精製し、凍結乾燥して５０９
ｑの標記化合物を得る。

Ｂ）ＣａＳ（Ｚ））−ＣＣＣ３−Ｃ’Ｃ（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン
〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル）Ｃ２
−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ〕酢
酸カリウム塩 ４ｍ、ｌのジメチルホルムアミド中の２５８４（１゜２
ミリモル）の（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイ
ミノ）−４−チアゾール酢酸（０，３８モル当量の塩酸
を含有）に、２３℃でジイソプロピルエチルアミン（０
，３２３＋ｔＡ’、１．８６ミリモル）を加える。混合
物を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロロホスフェート
（０，２４９ｍｌ、　１．２ミリモル）を加え、得られ
る混合物を３０分間攪拌して混合無水物を得る。

（３Ｓ）−（Ｃ（３−（Ｃ（ｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジカル
ボニル’）（２，２−ジメトキシエチル）アミノ〕酢酸
（３７２り、１ミリモル）を０℃に冷却し、５ｄのトリ
フルオロ酢酸、５ｄのジクロロメタン、および１ゴのア
ニソールを含む溶液を０℃で加える。０℃で２時間攪拌
後、トルエン（〜３ｍＡ’）を加え、揮発物を蒸発する
。残渣をヘキサンおよび無水エーテルでトリチュレート
して、白色固体を得る。次いで残渣を４ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、０℃に冷却して１．０．５８７
ｍ６（３，３２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミ
ンを加える。次に混合無水物を含む反応混合物を直ちに
加え、得られる混合物を０℃で２時間攪拌する。

揮発物を減圧除去し、残渣をＤｏｗｅｘ５ＱＸ２−４０
０樹脂（Ｋ＋型）において水を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付す。凍結乾燥後、ＩＮ−塩酸で粗生成物（
〜４ｄの８２０中）のｐＨを２．５に調整し、次いでこ
れをＨＰ−２０におけるクロマトグラフィー（水、５％
アセトン／水、１０ｆＤア七トン／水、および２０％ア
セトン／水で溶離）に付し、標記化合物の不純酸を得る
。凍結乾燥後、粗生成物を〜４耐の水に０℃で溶解し、
水性重炭酸カリウムでｐＨ６，５に調整する。この溶液
をＨＰ−Ｈ２０におけるカラムクロマトグラフィー（水
で溶離）で精製し、凍結乾ｄして２４０哩の標記化合物
を得る。融点１６２〜１７１℃（分解）。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ７０７　ＳＫ　’　２Ｈ２０
として）計算値：Ｃ３６，２７、Ｈ４，５７、Ｎ１８．
５１実測値：Ｃ３６，４１、Ｈ４，７５、Ｎ１８．３’
７実施例３７ 〔３Ｓ（Ｚ）〕−〔〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−２
−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル〕（１−メチ
ルエチル）アミノ〕酢酸の製造ニー Ａ）　イソプロピルＣ２−（フェニルメトキシ）−２−
オキシエチル〕アミン Ｎ−イソプロピル・エチルグリシネ−）　（２２゜９９
Ｓ０．１５８モル）および３３．ｘ’ｙのｐ−）ルエン
スルホン酸モノ水和物（０，１７４モル）を、還流コン
デンサーおよびディーン・スターク（Ｄｅａｎ−３Ｌａ
ｒｋ　）装置を具備する反応容器に入れる。

ベンジルアルコール（１５８＋ｘｇ、１，５３モル）お
よび１５８−のベンゼン（１，７７モル）を加え、反応
混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し
、〜８００ｉ／のエーテルを加える。−３０℃で一夜攪
拌後、反応混合物を濾過し、沈殿物を集める。沈殿物を
冷エーテルで洗って、標記化合物の不純ｐ−）ルエンス
ルホネート塩６０．９７ｇを得る。

Ｐ−トルエンスルホネート塩を〜４００．ｍｌの氷冷水
に懸濁し、２６．２２ｇの炭酸カリウムを加える（　ｐ
Ｈ８〜９）。水性混合物をエーテルで３回抽出し、集め
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。エー
テル溶液の容量を〜４００ｍ１に縮小し、０℃に冷却す
る。水（〜４００．ｍｌ　）を加え、急速に攪拌しなが
らＩＮ−塩酸でｐＨ１，５に調整する。エーテルを蒸発
し、残った水溶液を凍結乾燥して２８．６３９の標記化
合物を得る。

Ｂ）Ｃ３Ｓ）−ＣＣＣ３−ＣＣＣフェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジ
カルボニル）（１−メチルエチル）アミン〕酢酸フェニ
ルメチルエステル （！３）−，３−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミン〕−２−アゼチジノン（６６０〜、３゜０ミリ
モル）を７．５　ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、−１
０℃に冷却する。急速攪拌混合物に１２．５％ホスゲン
／トルエン溶液（４，４ｄ、５．１ミリモル）を加え、
次いでトリエチルアミン（０，４８１ｍ１’、３．４５
ミリモル）を滴下する。−１０℃で２時間攪拌後、外部
加熱せずに揮発物を蒸発する。

残渣を一１０℃に冷却し、７．５ｄのジクロロメタンに
溶解する。

７、５　ｄの水および５ｍｌのジクロロメタン中のＮ−
インプロピルグリシン・ベンジルエステル塩酸塩（８０
４ｑ、’　３．３　ミＵモル）の急速攪拌溶液に、０°
Ｃ（ｐＨ８）で炭酸カリウム（９１’ｌｑ、’６゜６ミ
リモル）を加える。混合物をジクロロメタンで３回抽出
し、集めた有機層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾
過する。溶媒容量を排気で〜３＃ＩＮに縮小し、４Ａ分
子篩で乾燥してベンジルエステルの遊離アミンを得る。

遊離アミンを含む溶液にトリエチルアミン（０゜４６０
ｍ１．３．３ミ！Ｊモル）を加え、得られる混合物を直
ちに一１０℃で、アゼチジノン試薬を含む溶液に加える
。−１０℃で３時間攪拌後、反応混合物を水性モノ塩基
性リン酸カリウムに注き、ジクロロメタンで３回抽出す
る。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、沖過す
る。揮発物を除去し、残渣をシリカ（ＬＰＳ−１）にお
けるクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン
で溶１ＩｉＩ）に付し、３４２■の標記化合物を得る。

Ｃ）　〔３ｓ（Ｚ）’）−＋：Ｃ〔３−ＣＣ（２−アミ
ノ−４−チアゾリル〕（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル〕
（１−メチルエチル）アミン〕酢酸の製造ニー ４　ｐｌのジメチルホルムアミド中の１９１　＊／　（
０゜８９ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸（０，３８モル当量
の塩酸を含有）＆こ２３℃で、ジイソプロピルエチルア
ミン（０，２４０ｍＪ、１．３８ミリモル）を加える。

混合物を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロロホスフェ
ート（０，１８４＋Ａ！、、０．８９ミリモル）を加え
、得られる混合物を３０分間攪拌して、混合無水物を得
る。

（３Ｓ）−〔〔〔３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カル
ボニル）（１−メチルエチル）アミン〕酢酸フェニルメ
チルエステル（３３５Ｎｆ／：　０゜７４ミリモル）を
３ｄのジメチルホルムアミドに溶解し、１４１〜（０，
７４ミリモル）のｐ−）ルエンスルホン酸モノ水和物を
加える。１６７ｑの１０係パラジウム／活性炭を用い、
室温で保護基の水添分解を７５分後に完了する。反応混
合物を窒素下に置き、０℃に冷却する。次にジイソプロ
ピルエチルアミン（０，４２５ｗｃｌ’、　２．４４ミ
リモル）をアゼチジノンに加え、直ちに混合無水物に加
え、得られる混合物を０℃で２時間攪拌する。

反応混合物をｐ過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発物を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ　５０ｘ２−４
００樹脂（Ｋ＋型）にて水を用いるカラムクロマトグラ
フィーに付した後、ＨＰ　−２０Ｒ：おけるクロアトグ
ラフィー（水、および５％アセトン／水で溶離）に付し
、標記化合物の不純カリウム塩を得る。粗生成物を〜５
ｍｌの水に０℃で溶解し、ＩＮ−塩酸でｐＨ２，５に調
整する。この溶液をＨＰ−２０ｆこおけるカラムクロマ
トグラフィー（水、５％アセトン／水、１０％アセトン
／水、’　２０　係アセトン／水、２５％アセトン／水
て溶離）で精製し、凍結乾燥して１８５１Ｎｆ／の標記
化合物を得る。融点１５０℃（分解）。

、元素分析（Ｃ□５Ｈ２ｏＮ６０６Ｓとして）計算値：
Ｃ４３，６９、Ｈ４，８５、Ｎ２０．３９実測値：Ｃ４
４，７５、Ｈ５，１５、Ｎ１５．８２実施例３８ Ｃ３ＳＣＺ））−ＣＣ２−Ｃアセチルアミノ）エチル〕
ＣＣ３−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル〕アミノ〕−２−オキソー１−アゼ
チジニル〕カルボニル〕アミノ〕酢酸カリウム塩の製造
ニー Ａ）　Ｎ−アセチル−Ｎ’＝Ｃ２−Ｃフェニルメトキシ
）−２−オキソエチル〕エチレンジアミン乾燥テトラヒ
ドロフラン（１５ｍｌ）中のベンジルグリオキシレート
（３，２８ｇ、２０．０ミリモル）を室温で、乾燥テト
ラヒドロフラン（６０＊／）中のモノアセチルエチレン
ジアミン（１，５３ｇ、１５ミリモル）に滴下する。２
時間後テトラヒドロフランを減圧除去し、残渣を乾燥メ
タノール（１００ｍ）に溶解する。０℃に冷却して１．
５！ＩＭのシアノ硼水素化ナトリウムを加えた後直ちに
、１．５４ｄの酢酸を滴下する。反応系を室温に加温せ
しめ、４０分間攪拌する。揮発物を減圧除去し、残渣を
水性重炭酸す）　ＩＪウムから酢酸エチルで抽出する。

集めた有機層を硫酸すｌ−Ｕラムで乾燥し、揮発物を除
去する。残液をシリカ（ＬＰ、５−１）におけるカラム
クロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン
で装填および５％メタノール／ジクロロメタンで浣封）
で路側１−１４・６ｇの標記化合物を得る。

Ｂ）（３５）−（、Ｃ２−（アセチルアミノ）エチル〕
ＣＣ３，−ＣＣＡフェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕ア
ミン〕酢酸フェニルメチルエステル （Ｓ）−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕−２−アゼチジノン（４４０η、２゜０ミリモル
）を５ｍｌの乾燥ジクロロメタンに懸濁し、−１０℃に
冷却する。急速攪拌混合物に１２゜５％ホスゲン／トル
エン溶液（２，９ｍ１１３．４ミリモル）を加え、次い
でトリエチルアミン（０，３０７ｍＪ、２．２ミリモル
）を滴下する。−１０℃で１゜５時間攪拌後、外部加熱
せずに揮発物を蒸発する。残渣を一１０℃に冷却し、５
ｄのジクロロメタンに溶解する。

ジクロロメタン（２，ｏＴＬｌり中のＮ−アセチル−Ｎ
’−Ｃ２−Ｃフェニルメトキシ）−２−オキソエ°　チ
ルジエチレンジアミン（５００＃、２．０ミリモル）の
溶液に、トリエチルアミン（０，３０７ｍ１１２、２　
ミＩＪモル）′を加え、得られる混合物を直ちに上述の
調製溶液に一１０℃で加える。−１０℃で１５分間およ
び０℃で３時間攪拌後、反応混合物を水性モノ塩基性リ
ン酸カリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。集め
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、沢過する。揮発
物を除去し、残渣をシリカ（ＬＰＳ−１）におけるクロ
マトグラフィー（１０％アセトニトリル／酢酸エチルて
溶離）に付し、３２５りの標記化合物を得る。

Ｃ）　Ｃ３Ｓ　（Ｚ）　）　−ｃ　Ｃ２−＜アセチルア
ミノ）エチル〕〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−２−オ
キシー１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミン〕酢酸カ
リウム塩 ２、５　ｍｌのジメチルホルムアミド中の１６５■（０
，７７ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ゛−α−（メト
キシイミノ）−４−チアゾール酢酸（３８モル％の塩酸
を含有）に、２３℃でジイソプロピルエチルアミン（０
，２０４ｄ、１．１７ミ−リモル）を加える。混合物を
一１０℃に冷却し、ジフェニルクロロホスフェート（０
，１６０ｄ、０．７７ミリモル）を加え、得られる混合
物を３０分間攪拌して混合無水物を得る。

（３Ｓ）−Ｃ’（２７（アセチルアミノ）エチル〕ＣＣ
３−ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ〕
酢酸フェニルメチルエステル（３１９〜、０，６４ミリ
モル）を２．５　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し
、１２１１Ｗ（０，６４ミリモル）のｐ−）ルエンスル
ホン酸モノ水和物を加える。１６０■の１０％パラジウ
ム／活性炭を用い室温で、保護基の水添分解を１時間後
に完了する。反応混合物を不活性雰囲気下に置き、０℃
に冷却する。次いでジイソプロピルエチルアミン（０゜
３６９ｍｌ、２．１１ミリモル）をアゼチジノンに加え
た後、直ちに混合無水物に加え、得られる混合物を０℃
で２時間攪拌する。

反応混合物をｐ過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発物を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ　５　ＱＸ２−
４００樹脂（Ｋ＋型）にて水を用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。凍結乾燥して、残渣（〜４１Ｌｅ
）水中、０℃）のｐＨをｌＮ−塩酸で２．５に調整し、
次いでこれをＨＰ　−２０ｉこおけるクロマトグラフィ
ー（水、５％アセトン／水、１０％アセトン／水、およ
び１５％アセトン／水で溶離）に付し、標記化合物の不
純酸を得る。

凍結乾燥後粗生成物を〜４ｍ７の水に０℃で溶解し、水
性重炭酸カリウムでｐＨ７，５に調整する。この溶液を
ＨＰ−２０におけるカラムクロマトグラフィー（水で溶
離）で精製し、凍結乾燥して１１４〜の標記化合物を得
る。融点１７０〜１８０℃（分解）。

元素分析（Ｃ□６Ｈ２ｏＮ７０□Ｓ１（，３，０Ｈ２０
として）計算値：Ｃ３５，０９、Ｈ４，７９、Ｎ１７．
９１実測値：Ｃ３５，１５、Ｈ４，５２、Ｎ１７．４８
実施例３９ Ｃ３Ｓ　（Ｚ）−Ｎ−ＣＣ’２−Ｃ１：（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン
〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルゼー＋＋−”
’ｌ　−Ｎ　−／　Ｑ−ヒＦ口キシフエニル）／ｊ”Ｕ
シンの製造ニー Ａ）ベンジル・Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニルグ
リシネート ２５　ｒａｇの乾燥ジメチルホルムアミド中のブロモ酢
酸ベンジル（４，Ｑｍ／、２５ミリモル）および３−ペ
ンジルオキシアニリン（４，９８ｇ、　２５ミリモル）
の溶液に酢酸ナトリウム（２，０５１７１２５ミリモル
）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、水から三
等量の酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を水洗し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。揮発物を除去し、残渣を
シリカ（ＬＰＳ−１）におけるフラッシュクロマトグラ
フィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製し
、中８度純粋なベンジル・Ｎ−（３−ベンジルオキシ）
フェニルグリシネート６．０ｇを得る。

Ｂ）　（３５）−Ｎ−、ＣＣ３−（Ｃ（フエニルメ　ト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕カルボニル）−Ｎ−Ｃ３−（フエ′　ニルメト
キシ）−フェニル）グリシン・フエニルメチルエステル ベンジル・Ｎ−（３−ベンジルオキシ）フェニルグリシ
ネート（７８０４）を６ｍｇの乾燥トルエンに溶解し、
−１５℃に冷却する。反応混合物にホスゲン溶液（２，
９ゴの１２．５％トルエン溶液、３．４ミｌＪモル）を
加えた後、急速攪拌しなからピリジン（０，３４８＋ｌ
＋６．４．３ミリモル）を滴下する。反応混合物を一１
５℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に加温せしめる。

ピリジニウム塩酸塩の沈殿物をアルゴン下で濾過し、Ｆ
液から揮発物を除去する。これを４ｄの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に、（Ｓ
）−３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−アゼチジノン（４４０４，２，０ミリモル）お
よびジメチルアミノピリジン（３６ｑ、０．３ミリモル
）を加える。

トリエチルアミン（０，３０７尻１，２．２ミリモル）
を滴下し、反応系を室温に加温および一夜攪拌せしめる
。生成物を希塩酸から三笠量の酢酸エチルで抽出する。

集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
揮発物を除去する。残渣をシリカ（ＬＰＳ−１−）にお
けるフラッシュクロマトク５７　イー　（５０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離）で精製し、５５９ｑの不純標記
化合物を得る。

Ｃ）〔３Ｓ（Ｚ）〕−Ｎ−〔〔２−〔〔（２−ア　−ミ
ノー４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミノ〕−２−オキシー１−アゼチジニルジカルボニル）
−Ｎ−（３−ヒト、ロキシフェニル）グリシン ４ゴのジメチルホルムアミド中の２４３４（’１゜１３
ミリモル）の（Ｚ）−，２−アミノ−α−（メトキシイ
ミノ）−４−チアゾール酢酸（０，３’８モル当量の塩
酸を含有）に２３℃で、ジイソプロピルエチルアミン（
０，３０５ｍ１１１．７５ミリモル）を加える。混合物
を一１５℃に冷却し、ジフェニルクロロホスフェート（
０，２３４ＩＬ１１１，１３ミリモル）を加え、得られ
る混合物を３０分間攪拌して混合無水物を得る。

（３Ｓ）、−Ｎ　−Ｃ［３−ＣＣ（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニル
ジカルボニル〕−Ｎ−〔３−（フェニルメトキシ）フェ
ニル）グリシン・フェニルメチルエステル（５５３＃、
〜０．９４ミ！Ｉモル）　ヲ４　’ｍＡ’のジメチルホ
ルムアミドに溶解し、１７９■（０゜９４ミリモル）の
Ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物を加える。２７８■
の１０％パラジウム／活性炭を用い室温で、保護基の水
添分解を５０分後に完了する。反応混合物を窒素下に置
き、０℃に冷却する。

次いでジイソプロピルエチルアミン（０，５４０−１３
，１０ミ！Ｊモル）をアゼチジノンに加えた後、直ちに
混合無水物に加え、得られる混合物を０℃で３時間攪拌
する。

反応混合物を濾過してパラジウム・／活性炭を除去し、
揮発物を減圧除去する。残渣を３ゴの水に０℃で懸濁し
、水性重炭酸カリウムでｐＨ６，５に調整し、得られる
混合物をＤｏｗｅｘ　５０　Ｘ　２−４００樹脂（Ｋ＋
型）において水を用いるカラムクロマトグラフィーに付
す。粗生成物を〜５−の水に０℃で溶解し、ＩＮ−塩酸
でｐｉ（ａ、ｏに調整する。この懸濁液をＨＰ−２０に
おけるカラムクロマトグラフィー（水、５％アセトン／
水、１０％アセトン／水、１５％アセトン／水、および
２０％アセトン／水で溶離）で精製し、凍結乾燥して１
８３Ｗｌの標記化合物を得る。融点１６３〜１７１℃（
分解）。

元素分析（Ｃ□８Ｈ□８Ｎ６０□Ｓとして）計算値：Ｃ
４６，７５、Ｎ３．９０、Ｎ１８．１８実測値：Ｃ４７
，４６、Ｈ４，０７、Ｎ１５．１２実施例４０ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−Ｎ−ＣＣ３−ＣＣ（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル’）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）クリシン・カリウム塩の製
造ニー Ａ）Ｎ−Ｃ２−（フェニルメトキシ）−２−オキソエチ
ルシー４−ベンジルオキシアニリン２５ｍ１の乾燥ジメ
チルホルムアミド中のブロモ酢酸ベンジル（４，０ｍｌ
’、　２　！５　ミ！Ｊモル）の溶液に、４−ベンジル
オキシアニリン塩酸塩（５，８９３ｇ、２５ミリモル）
を加える。酢酸ナトリウム（２．０５１ｇ、２５ミリモ
ル）および１３．８２ｇ（０，１モル）の炭酸カリウム
を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物
を水から三笠量の酢酸エチルで抽出する。集めた有機層
を水洗し、硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥する。揮発物を
除去し、残渣をシリカ（Ｌ　Ｐ　Ｓ　−１）におけるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離）で精製し、５．６４９の標記化合物
を得る。

Ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−ＣＣ３−ＣＣ（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕カルボニル）−Ｎ−Ｃ４−（フェニルメトキシ）フェ
ニルコクリシン・フェニルメチルエステル ベンジル−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）グリシ
ネート（６９４１１ＦＩ、２．０ミリモル）を６ｔｈｔ
ｌの乾燥トルエンに溶解し、０℃に冷却する。反応混合
物にホスゲン溶液（２，９ｍ！’、１２．５％トル（０
，３４８ｄ、４．３ミリモル）を滴下する。反応系を０
℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に加温せしめる。ピ
リジニウム塩酸塩の沈殿物をアルゴン下で濾過し、Ｆ液
から揮発物を除去する。これを４ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に、（Ｓ
）　−３−Ｃ’Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕−２−アゼチジノン（４４０り、２．０ミリモル
）および３６１１ｋｌ（０，３ミリモル）のジメチルア
ミノピリジンを加える。次にトリエチルアミン（０，３
０７ｍ１１２．２ミリモル）を滴下し、反応混合物を室
温に加温および一夜攪拌せしめる。生成物を希塩酸から
酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、揮発物を除去する。残渣をシリカ（ＬＰ
Ｓ−１）におけるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン（１：１）で溶離）で精製し、４６５
　＃ｌ＆の標記化合物を得る。

Ｃ）Ｃ３ＳＣ７−＞３−Ｎ−ＣＣ’３−ＣＣ＜２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニルジカルボニル）
　−Ｎ−”＜　４−ヒドロキシフェニル）グリシン・カ
リウム塩 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２５〜、
Ｏ，，９２４ミリモル）および１９１〜（０゜９２４ミ
リモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ
）−４−チアゾール酢酸（０，１５モル当量のメタノー
ルを含有）を３．３　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶
解し、０℃に冷却する。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（１９１ＷＩ＆、　０゜９２４　ミＩＪモ
ル）を加え、混合物を室温に加温せしめる。反応混合物
を３０分間攪拌して、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを得る。

（３Ｓ）−Ｎ−ＣＣ３−ＣＣ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミ／）−２−オキソ−１−アゼチジニルジカ
ルボニル）−Ｎ−１１４−（フェニルメトキシ）フェニ
ルコクリシン・フェニルメチルエステル（４５７■、０
．７７ミリモル）を３．３　ｍｌのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、１４７ダ（０゜７７ミリモル）のｐ−）ル
エンスルホン酸モノ水和物を加える。２２９〜の１０％
パラジウム／活性炭を用い室温で、保護基の水添分解を
４５分後に完了する。反応混合物を窒素下に置き、０℃
に冷却する。次いでジインプロピルエチルアミン（０，
４４２ｍＪ、　２．５４ミリモル）をアゼチジノンに加
えた後、直ちにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエス
テルに加え、得られる混合物番５℃で一夜攪拌する。

反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭を除去し、ジ
シクロへキシルウレア沈殿物および揮発物を減圧除去す
る。残渣を〜３ｍｌの水に０℃で溶解し、水性重炭酸カ
リウムでｐＨ６，５に調整する。この溶液をＤｏｗｅｘ
　５　Ｑ　Ｘ　２−４００樹脂（ｓ（型）において水を
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、不純標記化合
物を得る。粗生成物を〜３ｍｌの水に０℃で溶解し、ｐ
ＨをＩＮ−塩酸で６゜５に再調整する。この溶液をＨＰ
−２０におけるカラムクロマトグラフィー（水、および
５ｆｏアセトン／水で溶離）で精製し、凍結乾燥して１
０８■の標記化合物を得る。融点１６２〜１６８℃（分
解）。

元素分析（Ｃｉ　ｓ　Ｈ１７Ｎ　ｓ　０７Ｓ　Ｋ・２．
４４Ｈ２０として） 計算値：Ｃ３９，７５、Ｈ４，０５、Ｎ１５．４５実測
値：Ｃ３９，７５、Ｈ４，０５、Ｎ１５．５９実施例４
１ （Ｒ）−４−（（アミノカルボニル）オキシ〕−１−Ｃ
（（Ｓ）−３−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）（
メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１
−アゼチジニル〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー Ａ）（トランス）−１−Ｃ［３Ｓ−ＣＣ（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチ
ジニルジカルボニル’）−４−Ｃ（アミ７カルボニル）
オキシ）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル ２５１１１の乾燥ジクロロメタン中の（トランス）−１
−’　ＣＣ３’　Ｓ　−（−Ｃ（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕
カルボニル〕−４−ヒドロキシ−し−プロリン・フェニ
ルメチルエステル（１，３２ｇ、２．８３ミリモル、実
施例２５Ａ参照）に、−５℃でクロロスルホニルイソシ
アネート（０，４ｆ、２．８３ミリモル）を滴下する。

反応混合物を一５℃で２０分間攪拌し、この時点で白濁
する。２Ｂ！の水中の亜硫酸ナトリウム（０，３６ｇ、
２．’８６ミリモル）を加え、反応系を攪拌し、１時間
にわたって１５℃に加温せしめる。酢酸エチルおよび水
を加え、各層を分離する。有機層を水および塩水で洗い
、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。濃縮して残渣
とした後、粗生成物をシリカ（Ｌ　Ｐ　Ｓ　−１’）カ
ラムにて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精
製し、１ｇの純化合物を得る。

Ｂ）　（Ｉｔ）−４−［（アミノカルボニル）オキシ〕
−１−〔〔（Ｓ）−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−２−オ
キソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン ５ｄのジメチルホルムアミド中の（トランス）−１−（
：（：３５−ＣＣ＜フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキ４ソー１−アゼチジニルジカルボニル
〕−４−〔（アミ７カルボニル）オーｊｒ’ｙ　）　−
Ｌ−フロリン・フェニルメチルエステル（０，５ｇ、０
．９８ミリモル）、ｐ−１−ルエンスルホン酸モノ水和
物（０，１９ｇ、１ミリモル）および１０％パラジウム
／活性炭（０，２５ｇ）の混合物を、水素流下室温で３
時間攪拌し、この時点で脱保護の終了をＴＬＣで確認す
る。３１！ｅのジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−
アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（０，２０６ｇ、１ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０，１３５ｇ、１ミリモル月こ、０
℃でジシクロへキシルカルボジイミド（０，２０６ｇ、
１ミリモル）を加える。これを周囲温度で１時間攪拌す
る。脱保護β−ラクタムを０℃に冷却し、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０，１２９ｇ、１ミリモル）、次いで
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを加える。

反応混合物を５℃で一夜攪拌し、ジメチルホルムアミド
を室温で除去する。反応混合物を水で希釈し、セライト
で濾過し、ＩＮ−重炭酸カリウムでｐＨ６，８ｉこ調整
する。この水溶液をＡＣ−５０（Ｋ”）カラムに適用し
、全ての螢光物質が集まるまで水で溶離する。水溶液を
小容量に濃縮し、ＨＰ−２０カラムにて２回クロマトグ
ラフィー（水で溶離）に付し、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールからの完全分離を達成する。しかしながら、
標記化合物のカリウム項には多量のｐ−１−ルエンスル
ホン酸のカリウム塩が混入する。次いで試料を水に溶か
し、１％塩酸でｐＨ２，５’５に調整する。次いでこの
溶液を■１Ｐ−２０カラムに適用し、先ず全てのｐ−）
ルエンスルホン酸が除去されるまで水で溶離し、次いで
アセトン／水勾配で溶離して生成物を回収する。純生成
物を含む両分を凍結乾燥して白色固体（６１１Ｂ！　）
を得る。融点〉１９０℃（分解）。

実施例４２ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−（：（［：３−ＣＣ（２−アミノ−４
−チアゾリル）ＣＣＩ、１−ジメチル−２−オキシー２
−（１−ピペラジニル）エトキシ〕イミノ］アセチル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル
〕メチルアミノ〕酢酸の製造Ａ）Ｎ−）リチルピペラジ
ン。

テトラヒドロフラン（３００ｍ）中のピペラジン（２５
，９ｇ、０．３０モル）の溶液に、０℃でトリフェニル
メチルクロリド（２７，９ｇ、　０．１０モル）を加え
る。反応系を室温で４８時間攪拌する。生成物を水性炭
酸ナトリウムから三等量のエーテルで抽出する。集めた
有機層を三等量の水で洗い、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥
し、次いで揮発物を蒸発する。残渣をシリカ（Ｌｐｓ−
１）におけるクロマトグラフィー（エーテル／アセトニ
トリル／トリエチルアミン＝９０：１０：４で溶離）に
付し、７．６２９のＮ−）リチルピペラジンを得る。

Ｂ）　（Ｚ）−２−アミノ−α−Ｃ（’１．１−ジメチ
ルー２−オキソー２−（Ｎ−１−リチルピペラジニル）
エトキシコイミノ）　−４＋、チアゾール酢酸メチルエ
ステル ジメチルホルムアミド（４４１Ｒ１）中の（Ｚ）　−２
−アミノ−α−〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シ）イミノシー４−チアゾール酢酸メチルエステル（３
，１６ｇ、１１．０ミリモル）およびＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，１１ｍＡ’、１
２．１ミリモル）の溶液に、−１０℃でジフェニルクロ
ロホスフェート（２，５ｘｖ、１２．１ミリモル）を加
える。−１０℃で１時間後、テトラヒドロフラン（２０
ｍＪ）およびトリエチルアミン（１，５４ｍＪ、１１．
０ミリモル）中のＮ−トリチルピペラジン（３，８７９
，１１，０ミリモル、７重量％のトリエチルアミンに調
整）の溶液を１５分にワタって加える。反応系を更に一
１０℃で１５分、および０℃で２時間攪拌する。

生成物を水性重炭酸ナトリウムから三等量の酢酸エチル
で抽出し、集めた有機層を三等量の水で洗う。硫酸ナト
リウムで乾燥後、揮発物を除去する。残渣をＭａ　ｌ　
ｌ　１ｎｃｋｒｏｄ　ｔ　ＣＣ−７シリカにおけるカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１
で溶離）に付し、４．０２１の標記化合物を得る。

Ｃ）　（Ｚ）−２−アミノ−α−ｃｃｉ、ｔ−ジメチル
ー２−オキシー２−（Ｎ−トリチルピペラジニル）エト
キシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸（，２）　−２−
アミノ−α−ＣＣ１，ｉ−ジメチル−２−オキソ−２−
（Ｎ’＝トリチルピペラジニル）エトキシ〕イミノ〕−
４−チアゾール酢酸メチルエステル（４，０３ｇ、６．
７５ミリモ゛ル）を、エタノール（２２，５ｍＪ）およ
び水（１，８ｍ／）中の０．９０ｇの水酸化カリウムの
溶液に懸濁し、−夜室温で攪拌する。次いで反応系を６
０℃に３０分間加熱する。室温に冷却して水（２，２，
５ｍＡ’）を加え、反応混合物をセライトで濾過する。

次いでｒ液をＩＮ−塩酸でｐＨ３に酸性化し、その間水
中で冷却し、生成する沈殿物を濾過で単離する。沈殿物
を水、エーテルおよびアセトニトリルで洗い、１８７１
ｇの標記化合物を得る。

Ｄ）〔３Ｓ（Ｚ）〕−〔〔〔３−〔〔（２−アミノ−４
−チアゾリル）　Ｃ，Ｃ１，’１−ジメチルー２−オキ
ソー２−（Ｎ−トリチル−１−ピペラジニル）エトキシ
〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕カルボニル〕メチルアミノ〕酢酸カリウム塩 ３ｄのジメチルホルムアミド中の４ｓｓ１１ｇ（０゜７
８ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−〔〔１゜１−
ジメチル−２−オキソ−２−（Ｎ−１−リチルピペラジ
ニル）エトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸に、２
３℃でジイソプロピルエチルアミン（０，１４８＊／、
０．８５ミリモル）を加える。混合物を一１５℃に冷却
し、ジフェニルクロロホスフェート（０，１６２肩１，
０．７８ミリモル）を加え、得られる混合物を３０分間
攪拌して混合無水物を得る。

Ｃ３）−ＣＮ−ＣＣ３−ＣＣ＜フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カ
ルボニル〕メチルアミノ〕酢酸フェニルメチルエステル
（３３３ｍｇ、０．７８ミリモル、実施例８Ａ参照）を
、５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１４８ｑ（
０，７８ミリモル）のＰ−トルエンスルホン酸モノ水和
物を加える。１６６ｑの１０％パラジウム／活性炭を用
い室温で、保護基の水添分解を１時間後に完了する。反
応混合物を不活性雰囲気下に置き、０℃に冷却する。

次いでジイソプロピルエチルアミン（０，４４８ｄ、２
．５７ミｌＪモル）をアゼチジノンに加えた後、直ちに
混合無水物を加え、得られる混合物を５℃で一夜攪拌す
る。

反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭を除去し、揮
発物を減圧除去する。残渣をＤｏｗｅｘ　５　ＱＸ２−
４００樹脂（Ｋ＋型）にて２０％アセトン／水を用いる
カラムクロマトグラフィーに付す。凍結乾燥して、粗生
成物を水に溶解し、ＨＰ−２０におけるカラムクロマト
グラフィー（水、１０％アセトン／水、２０％アセトン
／水、および４０％アセトン／水で溶離）で精製し、凍
結乾燥して２６６■の標記化合物を得る。

Ｅ）　Ｃ３Ｓ　（Ｚ）　）−（ＣＣ３−ＣＣ（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）Ｃ（１，１−ジメチル−２−オキ
シー２−（１−ピペラジモル）エトキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カル
ボニル〕メチルアミノ〕酢酸（３ＳＣＺ））−Ｃ（Ｃ３
−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）ＣＣｔ、ｔ−ジ
メチル−２−オキソ−２−（Ｎ＝）クチルー１−ピペラ
ジニル）エトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕メチルアミノ
〕酢酸カリウム塩（６０１’＆、０．０７５ミリモル）
を、１＃ｌｌの９８％ギ酸に室温で溶解する。２時間後
、揮発物を減圧除去する（外部加熱なし）。

残渣をＨＰ−２０におけるカラムクロマトグラフィー（
水、５％アセトン／水、および１０％アセトン／水で溶
離）で精製し、凍結乾燥して１８１１９の標記化合物を
得る。融点２２０〜２２５℃（分解）。

元素分析（０２０Ｈ２８Ｎ８°７５°２・２７Ｈ２°と
して）計算値：Ｃ４４，０２、Ｈ５，６０、Ｎ２０．５
４実測値：Ｃ４４，０２、Ｈ５，５７、Ｎ１９．８２実
施例４３ Ｃ３Ｓ（Ｚ））−Ｎ−ＣＣ３−ＣＣ（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミン〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル）−Ｎ−（
３，４−’）ヒドロキシフェニル）グリシン・カリウム
塩の製造ニー Ａ）　ベンジル・Ｎ−（３，４−ジベンジルオキシ）フ
主ニルグリシネート １５ゴの乾燥ジメチルホルムアミド中のブロモ酢酸ベン
ジル（２，３９ミリ、　１５ミリモル）および３．４−
ジベンジルオキシアニリン（４，５７５ｇ、１５ミリモ
ル）の溶液に、酢酸ナトリウム（１，２３１ｇ、１５ミ
リモル）を加える。反応系を室温で一夜攪拌し、水から
三等量の酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を水洗し
、硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、ｒ遇する。揮発物を
除去し、残渣をシリカ（ｔｐｓ−１）におけるフラッシ
ュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）で精製し、３．８６ｇの標記化合物を得る。

Ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−（〔３−ＣＣ（フェニルメトキシ）
カルボニル′〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕カルボニル’）−Ｎ−Ｃ３，４−（ジフェニルメト
キシ）フェニルコグリシン・フェニルメチルエステル ベンジル・Ｎ−（３，４−ジベンジルオキシ）フェニル
グ１ルシネート（９−０２ｑ、２．０ミリ七′ル）を６
ミリの乾燥トルエンに溶解し、０℃に冷却する。反応混
合物にホスゲン溶液（２，９ミリの１２．５％トルエン
溶液、３．４ミｌＪモル）を加えた後、急速攪拌しなが
らピリジン（０，３４８ｍｇ、　４．３ミリモル）を滴
下する。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで
室温に加温せしめる。ピリジニウム塩酸塩の沈殿物をア
ルゴン下で濾過し、Ｆ液から揮発物を除去する。これを
４ミリの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に、（Ｓ’）’−３−ＣＣ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミン〕−２−アゼチジノン（４
４０ｍｌ、２゜０ミリモル）およびジメチルアミノピリ
ジン（３６４、０，３ミＩＪモル）を加える。次いでト
リエチルアミン（０，３０７ミリ、　２．２　ミリモル
）ヲ滴下Ｌ、反応混合物を室温に加温および一夜攪拌せ
しめる。生成物を希塩酸から三等量の酢酸エチルで抽出
する。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、揮発物を除去する。残渣をシリカ（ＬＰＳ−１）
におけるフラッシュクロマトグラフィー（５５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離）で精製し、５００ダの標記化合
物を得る。

Ｃ）　〔３Ｓ−〔３α（Ｚ）、４β’）　’）−Ｎ−Ｃ
Ｃａ−＋：Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）グリシン・カリウム塩Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１２ｉｆｆ、　０．９３６ミリモ
ル）および１９３〜（０゜９３６ミリモル）の（、Ｚ）
＝２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ル酢酸（０１１５モル当量のメタノールを含有）を、３
．４　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷
却する。Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１
９３■、０．９３６ミｌＪモル）を加え、混合物を室温
に温める。反応混合物を３０分間攪拌してＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステルを得る。

ベンジル・Ｎ−（３，４−ジベンジルオキシ）フェニル
グリシネート（５４’　３■、０．７８ミリモル）を３
．４＃Ｌｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１４８＃
（０，７８ミリモル）のｐＬ−トルエンスルホン酸モノ
水和物を加える。２７２ｑの１０％パラジウム／活性炭
を用い室温で、保護基の水添分解を４５分後に完了する
。反応混合物を窒素下に置き、０℃に冷却する。次いで
ジイソプロピルエチルアミン（０，４４７ゴ、２．５７
ミリモル）をアゼチジノンに加えた後、直ちにＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルを加え、得られる混
合物を５℃で一夜攪拌する。

反応混合物を潟過してパラジウム／活性炭を除去シ、ジ
シクロへキシルウレア沈殿物および揮発物を減圧除去す
る。残渣を〜３ｄの水に０℃で懸濁し、ｐＨを水性重炭
酸カリウムで６．５に調整する。アセトン（＝２耐）を
加え、得られる溶液をＤｏｗｅｘ　５０　Ｘ　２−４　
’００樹脂（Ｋ　型）にて水を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、不純標記化合物を得る。粗生成物を＝
３ゴの水に０℃で溶解し、ＩＮ−塩酸でｐｆ（６，５に
再調整する。この溶液をＨＰ−２０におけるカラムクロ
マトグラフィー（水、および５％アセトン／水で溶離）
で精製し、凍結乾燥して６６〜の標記化合物を得る。融
点１６５〜１７０℃（分解）。

元素分析（Ｃ工８ＨエフＮ６０８ＳＫ”１．８ｏＨ２０
として）計算値：Ｃ３９，３９、Ｎ３．７６、Ｎ１５．
３２、Ｎ７．１１ 実測値：Ｃ３９，３９、Ｈ３，９６、Ｎ１４．８４、Ｎ
７．１１ 特許出願人　イー・アーＪし・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山　葆　外１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号優先権主張
　［相］１９８４４月１３日［相］米国（Ｕ　Ｓ）［株
］５９％４０発　明　者　ウィリアム・エイ拳ス　アメ
リカ会衆Ｉルサーチク　ット・ロード、 １ニユーシヤーシー、ベル・ミード、サンセアールーデ
イ２、ボックス３１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ｃ−Ｎ−ｃ−Ｎ−ｃ−ｃｏａＨ り　１１１ ０　Ｚ、Ｒ？ ［式中、Ｚｌは酸素または硫黄、 Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、Ｒ２は水素ま
   たはメトキシ、 Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
   、フェニル、置換フェニルあるいは４．５．６もしくは
   ７員複素環基、またはＲ３とＲ４の一方は水素で、他方
   はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル
   、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニル、２−
   フェニルエチニル、カルボキシル、　ＣＨｔＸ　Ｉ、Ｓ
   　−Ｘ４、Ｘ　３　Ｘ　５ ＯＸｔ、−ｏ−ｃ−ｘ、、−５−ｃ−ｘ、また１ Ｘ　ｓ　Ｘ　ｉ １ バー　Ａ　ＣＮ　Ｘ　ｅ　Ｘ　ｑ （Ｘ、はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルカルボニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルボニルオキシ、フェニル、置
   換フエニノ区ンアノ、−５−Ｘ、または−〇−ｘ７、Ｘ
   、はアルキル、フェニルまたは置換フェニル、Ｘ３とＸ
   ４の一方は水素で他方は水素またはアルキル、またはＸ
   ３お上びＸ４はそれらが結合する炭素原子と合してシク
   ロアルキルを形成するもの、Ｘ、はホルミル、アルカノ
   イル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニ
   ル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フェニル）ア
   ルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
   ル、アミノカルボニル、（置換アミノ）カルボニルまた
   はシアノ、 Ａは一〇’１（＝ＣＨ−１−、（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０
   ．１または２）、−ＣＨｌ−０−１−ｃＨ’、ＬＮＨ−
   １−ＣＨａ　Ｓ’　ＣＨｔ−または−ＣＩ（２０ＣＨｘ
   　’、ＸＱおよびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ
   水素、アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、また
   はＸ６は水素でＸ７はアミノ、置換アミノ、アルカノイ
   ルアミノまたはアルコキシ、またはＸ８およびＸ７はそ
   れらが結合する窒素原子と合して４．５もしくは６員窒
   素含有複素環基を形成するもの）、 Ｒ６およびＲ６は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フ
   ェニル、シクロアルキルもしくは４．５．６もしくは７
   員複素環基、あるいはＲ５とＲ８はそれらが結合する炭
   素原子と合してシクロアルキルを形成するもの、または
   Ｒ６とＲ６の一方は水素で、他方はハロメチル、ジハロ
   メチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、アル
   ケニル、アルキニル、２−フェニルエチニル、２−フェ
   ニルエチニル、カルボキシル１．ＣＨａ　Ｘ＋１ または−Ａ　Ｃ’　ＮＸ６Ｘ７　、あるいはＲ６は水素
   でＲ５はＲ７およびそれらが結合する原子と合して４，
   ５もしくは６員窒素含有複素環基を形成するもの、およ
   び Ｒ７は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、シク
   ロアルキル、４，５．６もしくは７員複素環基、　ＣＨ
   ２ＣＮＺＱ　Ｚｅ　、 −ＣＩ−１２−Ｃ−ＯＺ？または　＝（ＣＩ−１２）Ｉ
   ｔ　Ｚ　３（ｎは２．３または４、Ｚ３はアジド、ＮＺ
   ｓ　Ｚｅ　、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＱ １１１ −ｃ−ｏｚ７　、：／７）、　ＣＮＺｓ　Ｚｓ、アルカ
   ノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フ
   ェニル）オキシ、（４，，５，６もしくは７員複素環基
   ）−〇−、メルカプト、アルキルチオ、フェニルヂオ、
   （置換フェニル）ヂオ、アルキルスルフィニル、アルキ
   ルスルホニル、０ １１）１ ＝Ｚ、−Ｃ−Ｚ５、　Ｚ４　ＣＮＺ５Ｚ８、５ Ｚ４は酸素、硫黄または　−Ｎ−、Ｚ５は水素、アルキ
   ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたは
   （置換フェニル）アルキル、ｚ８は水素、アルキル、フ
   ェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェ
   ニル）アルキル、アルカノイル、フェニルカルボニルま
   たは（置換フェニル）カルボニル、およびＺ７は水素、
   アルキル、フェニルまたは置換フェニル）である。 上記用語の中で「アルキル」および「アルコキシ」とは
   炭素数１−１０の括、 「シクロアルキル」とは炭素数３．４，５．６または７
   の基、 「置換アルキル」とはアジド、アミノ、ハロケン、ヒド
   ロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキノカルボニル、
   アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキン、
   フェニルオキシ、（ｆｆｉ換フェニル）オキシ、（４，
   ５，’６もしくは７０複累環基）オキシ、メルカプト、
   アルキルチオ、フェニルヂオ、（置換フェニル）ヂオ、
   アルキルスルフィニルまたはアルキルスルボニル基の１
   個もしくはそれ以上で置換されたアルキル、 「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
   」とは炭素数２〜ｌ（］の基、 「置換フェニル」とはアミン、ハロゲン、ヒドロキシル
   、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノカ
   ルボニルまたはカルボキシル基の１，２または３個で置
   換されたフェニル、ｒ４，５．６もしくは７員複素環基
   」とはピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル、１
   ．２：３−トリアゾリル、１，２．４−１−リアゾリル
   、イミダゾリル、デアゾリル、デアジアゾリル、ピリミ
   ジニル、オキサシリル、トリアジニル、テトラゾリル、
   アゼチニル、オキセタニル、チェタニル、レペリジニル
   、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル
   、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ
   デアゾリル、ヘキサヒドロアゼピニルまたはこれらの基
   にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
   アノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、
   炭素数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェ
   ニル、置換フェニル、２−フルフリリデンアミノ、ベン
   ジリデンアミノもしくは置換アルキル基（アルキル基は
   炭素数１〜４）の１個もしくはそれ以上で置換したもの
   １ 、「ヘテロアリール」とはピリジニル、フラニル、ピロ
   リル、チェニル、１，２．３−）リアゾリル、１、’２
   ．４−．）リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チ
   アジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリアシ
   リル、テトラゾリルまたはこれらの基にオキソ、ハロゲ
   ン、ヒドロギン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
   ルコキシ、アルキルスルボニル、フェニル、置換フェニ
   ル、２−フルフリリデンアミノ、ベンジリデンアミノも
   しくは置換アルキル基（アルキル基は炭素数１〜４）の
   １個もしくはそれ以」二で置換したらの、「置換アミノ
   」とは式：　ＮＺｓ　Ｚｅ　（Ｚｓは水素、アルキル、
   フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたは（置
   換フェニル）アルキル、およびＺｅはアルキル、フェニ
   ル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル
   ）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキン、フェニ
   ルアルコキシまたはアミノ）の基、および 「４，５もしくは６員窒素含有複素環基」とけｌ−ピロ
   リジニル、△３−ピロリンー１−イル、Ｉ−アゼデシニ
   ル、ｌ−ピペリジニル、△３−ピペリディンー１−イル
   、△４−ピペリディンー１−イル、３−オキサゾリジニ
   ル、３−チアゾリジニル、■−イミダゾリジニル、４−
   ヂオモルホリニル、４−モルポリニル、ｌ−ピペラジニ
   ル、１−へギザヒドロピリミジニル、テトラヒドロ−２
   Ｈ〜１．３−デアジン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ
   −１，３−オキサジン−３−イル、３−チアゾリジニル
   −１−オキシド、３−チアゾリジニル−１、■−ジオギ
   シド、４〜チオモルポリニルー１−オキシド、４−チオ
   モルホリニル−１，ｌ−ジオキシド、テトラヒドロ−２
   Ｈ−１，３−チアジン−３−イル−１−オキシド、テト
   ラヒドロ−２Ｈ−’１．３−デアジンー３−イルー１．
   １−ジオキシドまたはこれらの基にオキソ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
   素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ア
   ルギルスルホニル、フェニル、置換フェニル、アジド、
   カルボキシル、アミノカルボニル、０Ｚ１ｏ１ＮＺＩｏ
   もしくはＳＺ＋ｏ　（Ｚ＋ｏはアルカノイル、アミノカ
   ルボニル、アミノスルボニル、フェニルカルボニル、（
   置換フェニル）カルボニル、アルキル、置換アルキル、
   フェニルまたは置換フェニル）の１個もしくはそれ以上
   で置換したものを相称するコで示される化合物、または
   その医薬的に許容しうるエステルもしくは塩。 ２．２１が酸素でＲ２が水素である前記第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒ７が水素である前記第２項記載の化合物。 ４、ｌｔ７がアルキルである前記第２項記載の化合物。 ５、Ｒ７がフェニルまたは置換フェニルである前記第２
   項記載の化合物。 ６、Ｒ７が−（ＣＨｚ）ｎ−Ｚ３である前記第２項記載
   の化合物。 ７、Ｒ３，Ｉ（、、ｌ’Ｌ５およびＲ６がそれぞれ独立
   して水素またはメチルである前記第２項記載の化合物。 ｇ’、Ｒｓ　、Ｒ４、ＲｓおよびＲ６がそれぞれ水素で
   ある前記第２項記載の化合物。 ９．ＲＩが １ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ　−０−Ｒｉ 、′ト ２Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−！−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシシクロプロピル）である前
   記第１項記載の化合物。 １０、ＲＩが −Ｃ−（、＝Ｎ−０−入ｉ 、′ｂ ２Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−！−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシジクロプロピル）である前
   記第２項記載の化合物。 １１、式： ％式％ （Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、およびＲ７
   はメチルまたはエチル） で示される前記第１項記載の化合物またはその医薬的に
   許容しうるエステルもしくは塩。 １２、　Ｒ，が １ −Ｃ−Ｃ，＝Ｎ−０−Ｒｉ 　２　Ｎ （Ｒ４はメチル、エチル、カルボキシメチル、■−カル
   ボキシー１−メチルエチル、２，２．’２＝トリフルオ
   ロエチルまたはｌ−カルボキシシクロプロピル）である
   前記第１１項記載の化合物。 １３、式： ％式％ （Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、およびＲ７
   はフェニルまたは置換フェニル）で示される前記第１項
   記載の化合物またはその医薬的に許容しうるエステルも
   しくは塩。 １４、Ｒ１が −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒ＋ ２Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシシクロプロピル）である前
   記第１３項記載の化合物。 １５、式： ％式％ （Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、およびＲ６
   はＲ９およびそれらが結合する原子と合して４．５もし
   くは６員窒素含有複素環基を形成′＋１−るもの） で示される前記第１項記載の化合物またはそのエステル
   もしくは塩。 １６、ＲｓがＲ７およびそれらが結合する原子と合して
   ピロリジニルまたはその４位がハロゲン、ヒドロキシ、
   アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノもし
   くはアミノスルホニルアミノで置換されたピロリジニル
   である前記第１１項記載の化合物。 １７、ＲｓがＲ７およびそれらが結合する原子と合して
   アゼチジニルまたはその３位がハロゲン、ヒドロキシ、
   アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノもし
   くはアミノスルホニルアミノで置換されたアゼチジニル
   である前記第１５項記載の化合物。 １８、Ｒ，が １ −Ｃ−（：＝Ｎ−０−Ｒｉ 、′ト 　２　Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、■−カル
   ボキシー１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシシクロプロビル）である前
   記第１５項記載の化合物。 １９、　Ｒ，が １ −Ｃ−（：＝Ｎ−０−Ｒ４ ■ ２Ｎ （Ｒｔはメチル、エチル、カルボキシメチル、１′−カ
   ルボキシ−１−メチルエチル、２．２．２−トリフルオ
   ロエチルまたはｌ−カルボキシシクロプロビル）である
   前記第１６項記載の化合物。 ２０、Ｒ，が １ −ＣニーＣ＝Ｎ−０〜Ｒ１ 嘗 　２　Ｎ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキンメチル、■−カル
   ボキシー１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシシクロプロビル）である前
   記第１７項記載の化合物。 ２１、　［３Ｓ　（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−ア
   ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
   アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル
   ］−Ｌ−プロリンである前記第１項に記載の化合物また
   はその医薬的１こ許容しうる塩。 ２２、　［３Ｓ、（Ｚ）］−１−［［３−［［（２−ア
   ミノ−４−デアゾリル）［（ｌ−カルボキシル−１−メ
   チルエトキシ）イミノ）コアセチルコアミノ］−２−オ
   キソ−１−アゼデシニル］カルボニル］−Ｌ−プロリン
   である前記第１項に記載の化合物またはその医薬的に許
   容しうる塩。 ２３、　（トランス）−ｔ　−［［３Ｓ　（Ｚ）］−［
   ３’−ｒｃ（２−アミノ）−４−チアゾリル）（メトキ
   シイミノ）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
   デシニル］カルボニル］−４−ヒドロキシ−し−プロリ
   ンである前記第１項ζこ記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩。 ２４、　（Ｓ）−１−［：［ａ　ｓ　（ｚ）］−［３−
   ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
   ）アセチルコアミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル
   ］カルボニル］−２−アゼチジンカルボン酸である前記
   第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩
   。 ２５、（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−３−［（Ｚ）−［（２
   −アミノ−４−デアゾリル）［（カルボキシメトキシ）
   イミノ］アセチル；アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ
   ジニル］カルボニル］−２−アゼデシンカルボン酸であ
   る前記第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し
   うる塩。 ２６、　（ｓ）−ｔ　−［［（ｓ）−３−［［（ｚ）−
   ’（２−アミノ−４−デアゾリル）［（ｌ−カルボキシ
   −１メチルエトキシ）イミノ］アセデル］アミノ］−２
   −オキソ−１−アゼデシニル］カルボニルコー２−アゼ
   チジンカルボン酸である前記第１項に記載の化合物また
   はその医薬的に許容しうる塩。 ２７、　［３５（Ｚ）］−Ｎ−［［３−［［（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］ア
   ミノ］−２−オキソ−■−アゼヂジニルコカルポニル］
   −Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ダリソンである前記
   第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩
   。 ２ｇ、　（Ｒ１−４−［（アミノカルボニル）オキソ］
   −１−’［［（Ｓ）−３−［［（２−アミノ−４−デア
   ゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］−２−
   オキソ−１−アゼデシニル］カルボニル］−Ｌ−プロリ
   ンである前記第１項に記載の化合物またはその医薬的に
   許容しうる塩。 ２９．［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−＜２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−［［Ｉ−［［（カルボキシメチ
   ル）メチルアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
   ゼデシニル］アミノ］−２−オキソエチリデンコアミノ
   ］オキシコ−２−メチルプロピオン酸である前記第１項
   に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ３０、　［３Ｓ　（Ｚ）］−［Ｎ　−［［３＝　［［（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
   チル］アミノ］−２−オキソ−■−アゼチジニル］カル
   ボニルコメチルアミノ］酢酸である前記第１項に記載の
   化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ３１、［３Ｓ　（Ｚ）コーＮ−［［３−［［（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア
   ミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル］
   −Ｎ−エチルグリシンである前記第１項に記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩。 ３２、式、 Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｃ−ＣＱ　ＯＨ り　１１１ ０　ＺＩＲ７ ［式中、ｚ、は酸素または硫黄、 Ｒ２は水素またはメトキシ、 Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
   フェニル、置換フェニル、あるいは４．５．６もしくは
   ７員複素環基、またはＲ３とＲ４の一方は水素で、他方
   はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル
   、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニル、２−
   フェニルエチニル、カルボキシル、　ＣＨｘ　−Ｘ　＋
   、３ ■ ＳＸ２、−０−Ｘｆｆ、　−０−Ｃ−Ｘ、、Ｘ。 Ｘ３　０ １ ’Ｓ　ＣＸ４　または−Ａ−（、−ＮＸ＊Ｘ、、（Ｘ、
   ＋よアジド、アミ八ヒドロキシ、カルボキシル、アルコ
   キシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカルボ
   ニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、アル
   キルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（
   置換フェニル）スルボニルオキシ、フェニル、置換フェ
   ニル、シアノ、ＳＸｔまたは−ｏ−ｘえ、Ｘ、はアルキ
   ル、フェニルまたは置換フェニル、Ｘ３とＸ４の一方は
   水素で、他方は水素もしくはアルキル、またはＸ３とＸ
   ４はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキル
   を形成するもの、Ｘ、はホルミル、アルカノイル、フェ
   ニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル、フェニ
   ルアルキルカルボニル、（置換フェニル）アルキルカル
   ボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ
   カルボニル、（置換アミノ）カルボニルまたはシアノ、
   Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−１’（ＣＨＪｎ　（ｎは０、■また
   は２）　、−ＣＨ，−０−１−ＣＩ＋！−ＮＨ−１ＣＨ
   ｚ　Ｓ　ＣＨｔ−または−ＣＨｆｆｌ　−０−ＣＨ，−
   １およびＸ６およびＸ７は同一もしくは異なってそれぞ
   れ水素、アルキル、フェニルもしくけ置換フェニル、あ
   るいはＸｌｌは水素でＸ７はアミノ、置換アミノ、アル
   カノイルアミノもしくはアルコキシ、またはＸ。とＸ７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４，５もしくは６
   員窒素含有複素環基を形成するもの）、 Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フ
   ェニル、シクロアルキルもしくは４．５．６６しくは７
   員複素環基、あるいはＲ６とＲ６はそれらが結合する炭
   素原子と合してシクロアルキルを形成するもの、または
   Ｒ５とＲ６の一方は水素で、他方はハロメチル、ジハロ
   メチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、アル
   ケニル、アルキニル、２−フェニルエチニル、２−フェ
   ニルエチニル、カルボキシル、−ｃＨ，−ｘ。 または−Ａ”ＣＮＸ’ａＸ７、あるいはＲ８は水素でＲ
   ６はＲ７およびそれらが結合する原子と合して４．５も
   しくは６員窒素含有複素環基を形成するもの、および Ｒ７は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、シク
   ロアルキル、４．５．６もしくは７員複素環基、　Ｃ’
   Ｈｚ　’ＣＮＺｓ　Ｚ＋＋　、−ＣＩ−Ｉｔ　７Ｃ−Ｏ
   １２または　−（ＣＨａ）ｎ　Ｚ３（ｎは２．３または
   ４、Ｚ３はアジド、−Ｎ’Ｚ５　ｚ、、　、ハロゲン、
   ヒドロキシ、０ １ −Ｃ−０Ｚ７　、シアノ、　ＣＮＺｓ　Ｚｏ　。 アルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（
   置換フェニル）オキシ、（４，５，６もしくは７貝複素
   環基）−〇−、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチ
   オ、（置換フェニル）チオ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキルスルホニル、０ Ｉ Ｚ４　Ｃ２５、Ｚ４　ＣＮＺｓ、Ｚａ、曾 予゛ Ｚ４は酸素、硫黄または　−Ｎ−、Ｚ、は水素、アルキ
   ル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたは
   （置換フェニル）アルギル、Ｚｌｌは水素、アルキル、
   ブ゛エニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換
   フェニル）アルキル、アルカノイル、フェニルカルボニ
   ルまたは（置換フェニル）カルボニル、およびＺ７は水
   素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル）である。 上記用語の中で１アルキル」および「アルコキシ」とは
   炭素数１−４ｏの基、 「シクロアルキル」とは炭素数３’、４，５．．６また
   は７の基、 「置換アルキル」とはアジド、アミノ、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、
   アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、
   フェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、（４，，５
   ，６もしくは７員複素環基）オキシ、メルカプト、アル
   キルチオ、フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、アル
   キルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基の１個も
   しくはそれ以上で置換されたアルキル、 「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
   」とは炭素数２〜ｌＯの基、 「置換フェニル」とはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル
   、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノカ
   ルボニルまたはカルボキシル基の１．２または３個で置
   換されたフェニル、ｒ４，５．６もしくは７員複素環基
   」とはピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル、１
   ，２゜３−トリアゾリル、１，２．４−１−リアゾリル
   、イミダゾリル、チアゾリル、デアジアゾリル、ピリミ
   ジニル、オキザゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、
   アゼデシニル、オキセタニル、チェタニル、ピペリジニ
   ル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニ
   ル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒド
   ロデアゾリル、ヘキザヒドロアゼビニルまたはこれらの
   基にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
   シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル
   、炭素数１〜４のアルコキシ、アルギルスルホニル、フ
   ェニル、置換フェニル、２−フルフリリデンアミノ、ベ
   ンジリデンアミノもしくは置換アルキル基（アルキル基
   は炭素数１〜４）の１個もしくはそれ以上で置換したも
   の、 「ヘテロアリール」とはピリジニル、フラニル、ピロリ
   ル、チェニル、１，２．３’−トリアゾリル、１．２．
   ４−）リアゾリル、イミダゾリル、デアゾリル、チアジ
   アゾリル、ピリミジニル、オキザゾリル、トリアシリル
   、テトラゾリルまたはこれらの基にオキソ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
   チル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
   キシ、アルキルスルホニル、フェニル、置換フエニノ区
   ２−フルフリリデンアミノ、ベンジリデンアミノもしく
   は置換アルキル基（アルキル基は炭素数１〜４）の１個
   もしくはそれ以上で置換したもの、「置換アミノ」とは
   式・−ＮＺ＋＋　Ｚｅ　（Ｚｓは水素、アルキル、フェ
   ニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたは（置換フ
   ェニル）アルキル、およびＺ９はアルキル、フェニル、
   置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）ア
   ルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、フェニルア
   ルコキシまたはアミノ）の暴、および 「４．５もしくは６員窒素含有複素環基」とはｌ−ピロ
   リジニル、△３−ピロリンー１−イル、１−アゼデシニ
   ル、■−ピペリジニル、△３−ピペリディンー１−イル
   、△４−ピペリディンー１τイル、３−オキサゾリジニ
   ル、３−ヂアゾリジニル、ｌ−イミダゾリジニル、４−
   チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニ
   ル、ｌ−ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロ−２
   Ｈ−ｔ、ａ−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ
   −１，３−オキサジン−３−イル、３−チアゾリジニル
   −１−オキシド、３−チアゾリジニル−１，１−ジオキ
   シド、４−チオモルポリニル−１−オキシド、４−チオ
   モルホリニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２
   Ｈ−１，３−チアジン−３−イル−１−オキシド、テト
   ラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−３−イル−１，１
   −ジオキシドまたはこれらの基にオキソ、ハロゲン、ヒ
   ドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素
   数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アル
   キルスルホニル、フェニル、置換フェニル、アジド、カ
   ルボキシル、アミノカルボニル、０２．、、ＮＺ、０も
   しくはＳＺ＋ｏ（Ｚｌｏはア。 ルカノイル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、フ
   ェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル、アル
   キル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニル）の
   １個もしくはそれ以上で置換したものを相称するコで示
   される化合物、もしくはその塩、またはそのカルボキシ
   保護誘導体。