JPH0325420B2 - - Google Patents

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JPH0325420B2
JPH0325420B2 JP57137839A JP13783982A JPH0325420B2 JP H0325420 B2 JPH0325420 B2 JP H0325420B2 JP 57137839 A JP57137839 A JP 57137839A JP 13783982 A JP13783982 A JP 13783982A JP H0325420 B2 JPH0325420 B2 JP H0325420B2
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amino
alkyl
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oxo
azetidinyl
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JPS5838254A (ja
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Buroieru Heruman
Dentsueru Teodooru
Dei Toroineru Uue
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BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
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BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
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Publication of JPH0325420B2 publication Critical patent/JPH0325420B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なβ−ラクタム抗生物質、更に詳
しくは、２−オキソ−１−〔（アシルアミノ）スル
ホニル〕アゼチジン類、およびかかる化合物の抗
菌剤としての用途に関する。 β−ラクタム核は、該核の窒素原子に結合する 式：
【式】の置換基によつて生物 学的に活性化しうることがわかつた。 式、 を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、一定
範囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌に対して活性
を示す。 また式、 を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、対応
する３−アシルアミノ）化合物の製造に有用な中
間体である。なお、かかるβ−ラクタム類［］
および［］において、それらのβ−ラクタム核
の３位のR1−NH−とNH2−を総括して、R1′−
NH−で表わすことができる。 上記式〔〕および〔〕において、および本
明細書を通じて用いられる記号の定義は以下の通
りである。 Ｒはアルキル、フエニル、置換フエニル、ヘテ
ロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニル）
アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコ
キシ、フエニルオキシ、（置換フエニル）オキシ、
フエニルアルコキシ、（置換フエニル）アルコキ
シ、ヘテロアリールオキシまたは−NRaRb（こ
こで、RaとRbは同一もしくは異なつてそれぞれ
水素、アルキル、フエニル、置換フエニル、ヘテ
ロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニル）
アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであ
る。）である。 R1はアシルである。 R1′は水素またはアシルである。 R2は水素またはメトキシである。 R3およびR4は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素またはアルキルである。 本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる
各種語句の定義を、以下に記載する。これらの定
義は、個別的またはより大なる基の一部として明
細書を通じて使用される語句に対して適用（但
し、特定例において他の方法で限定されない場合
に限る。）される。 語句“アルキル”および“アルコキシ”とは共
に、直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数１〜
10の基が好ましい。 語句“シクロアルキル”および“シクロアルケ
ニル”とは、炭素数３，４，５，６または７のシ
クロアルキルおよびシクロアルケニル基を指称す
る。 語句“アルカノイル”および“アルケニル”と
は共に、直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数
２〜10の基が好ましい。 語句“ハロゲン”とは、フツ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を指称する。 語句“保護カルボキシル”とは、通常の酸保護
基でエステル化したカルボキシル基を指称する。
これらの基は当該分野で周知である（例えば米国
特許第4144333号（1979年３月13日発行）参照）。
好ましい保護カルボキシル基は、ベンジル、ベン
ズヒドリル、ｔ−ブチルおよびｐ−ニトロベンジ
ルエステルである。 語句“置換フエニル”とは、アミノ（−
NH2）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ
（炭素数１〜４）またはカルボキシル基の１，２
または３個で置換されたフエニル基を指称する。 語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素およ
び硫黄原子の１，２，３または４個（好ましくは
１または２個）を含有する置換もしくは非置換
５，６または７員複素環式芳香族環、およびかか
る環のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル（炭
素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アル
キルスルホニル、フエニル、置換フエニルまたは
２−フリルイミノ
【式】基の１ 個もしくはそれ以上で置換されたものを指称す
る。ヘテロアリール基の具体例は、置換もしくは
非置換ピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト
リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミ
ジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、１，２，４−チアゾリルま
たはテトラゾリルである。 語句“アシル”とは、有機酸（即ち、カルボン
酸）からヒドロキシル基を除去して誘導される全
ての有機ラジカルを指称する。勿論、一定のアシ
ル基が選択されるが、この選択が本発明の技術的
範囲を制限すると見るべきでない。アシル基の具
体例としては、従来よりβ−ラクタム抗生物質を
アシル化するのに用いられるアシル基であつて、
６−アミノ−ペニシラン酸およびその誘導体や７
−アミノセフアロスポラン酸およびその誘導体が
包含される（例えばフリン（Elynn）著
「Cephalosporins and Penicillins」（アカデミツ
ク・プレス出版、1972年）、西独特許公開公報第
2716677号（1978年10月10日出版）、ベルギー特許
第867994号（1978年12月11日出版）、米国特許第
4152432号（1979年５月１日発行）、米国特許第
3971778号（1976年７月27日発行）、米国特許第
4172199号（1979年10月23日発行）、および英国特
許第1348894号（1974年３月27日発行）参照）。各
種のアシル基を記載するこれらの引用部分を、参
考までに導入する。以下に示すアシル基のリスト
は、語句“アシル”をより具体的に説明するため
のもので、これによつて該語句の定義を制限する
と見るべきではない。アシル基の具体例として
は、以下のもの（(a)〜(g)）が挙げられる。 (a) 式： 〔式中、R5はアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、
シクロヘキサジエニル、またはハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オもしくはシアノメチルチオ基の１個もしくは
それ以上で置換されたアルキルあるいはアルケ
ニルである。〕 で示される脂肪族基。 (b) 式：
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 〔式中、ｎは０，１，２または３，R6，R7
およびR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシまたはアミノメチル、
およびR9はアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲ
ン、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フエニ
ルヒドラジノまたは〔（アルキルチオ）チオキ
ソメチル〕チオである。〕 で示されるカルボ環式芳香族基。好ましいカル
ボ環式芳香族アシル基としては、式：
【式】
【式】
【式】（R9はカルボキシ ル塩またはスルホ塩が好ましい。）および
【式】（R9はカルボキシル塩 またはスルホ塩が好ましい。） で示されるものが包含される。 (c) 式：
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 〔式中、ｎは０，１，２または３、R9は前
記と同意義、およびR10は窒素、酸素および硫
黄原子の１，２，３または４個（好ましくは１
または２個）を含有する置換もしくは非置換
５，６または７員複素環である。〕 で示される複素芳香族基。上記複素環の具体例
は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニ
ル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピ
リミジニルおよびテトラゾリルである。上記置
換基の具体例は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、または
【式】である。 好ましい複素芳香族アシル基としては、上記式
においてR10が２−アミノ−４−チアゾリル、
２−アミノ−５−ハロ−４−チアゾリル、４−
アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−
チエニル、２−フラニル、または６−アミノピ
リジン−２−イルであるものが包含される。 (d) 式： 〔式中、R11は芳香族基（式：
【式】の基およびR10の定義内に含 まれる複素芳香族基を包含）、およびR12はア
ルキル、置換アルキル（ここで、アルキル基は
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基の１個もしくはそれ以上で置換されて
いる。）、アリールメチレンアミノ（即ち、R11
が前記と同意義である−Ｎ＝CH−R11）、アリ
ールカルボニルアミノ（即ち、R11が前記と同
意義である
【式】）またはアルキル カルボニルアミノである。〕 で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリ
ールアセチル基。好ましい〔〔（４−置換−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニ
ル〕アミノ〕アリールアセチル基としては、
R12がエチル、フエニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノであるものが包含さ
れる。 (e) 式： 〔式中、R11は前記と同意義、およびR13は
水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
（即ち、R11が前記と同意義である
【式】）または置換アルキル（ここ で、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
（R11と同意義）、カルボキシル（その塩類を含
む）、アミド、アルコキシカルボニル、フエニ
ルメトキシカルボニル、ジフエニルメトキシカ
ルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフイニ
ル、ジヒドロキシホスフイニル、ヒドロキシ
（フエニルメトキシ）ホスフエニルまたはジア
ルコキシホスフイニル置換基の１個もしくはそ
れ以上で置換されている。）である。〕 で示される（置換オキシイミノ）アリールアセ
チル基。好ましい（置換オキシイミノ）アリー
ルアセチル基としては、R11が２−アミノ−４
−チアゾリルであるものが包含される。また
R13がメチル、エチル、カルボキシメチル、１
−カルボキシ−１−メチルエチルまたは２，
２，２−トリフルオロエチルである基も好まし
い。 (f) 式： 〔式中、R11は前記と同意義、およびR14は
【式】アミノ、アルキ ルアミノ、（シアノアルキル）アミノ、アミド、
アルキルアミド、（シアノアルキル）アミド、
【式】
【式】
【式】
【式】また は
【式】である。〕 で示される（アシルアミノ）アリールアセチル
基。上記式の好ましい（アシルアミノ）アリー
ルアセチル基としては、R14がアミノまたはア
ミドである基が包含される。またR11がフエニ
ルまたは２−チエニルである基も好ましい。 (g) 式： 〔式中、R12は前記と同意義、およびR15は
水素、アルキルスルホニル、アリールメチレン
アミノ（即ち、R11が前記と同意義である。−
Ｎ＝CH−R11）、
【式】（ここで、R16は 水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルで
ある。）芳香族基（R11と同意義）、アルキルま
たは置換アルキル（ここで、アルキル基はハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプ
ト基の１個もしくはそれ以上で置換されてい
る。）である。〕 で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリー
ルアセチル基。上記式の好ましい〔〔〔３−置換
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕アリールアセチル基としては、
R11がフエニルまたは２−チエニルであるもの
が包含される。またR15が水素、メチルスルホ
ニル、フエニルメチレンアミノまたは２−フリ
ルメチレンアミノである基も好ましい。 本発明の化合物は各種の無機および有機塩基と
共に塩基性塩類を形成し、これらも本発明の技術
的範囲内に入る。かかる塩類としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アリカリ土類金属塩、
有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、ベン
ザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバ
ミン等）との塩が包含される。医薬的に許容しう
る塩類が好ましいが、他の塩類も例えば生成物を
単離または精製するのに有用である。 本発明化合物の幾種については、水を含む溶剤
から晶出または再結晶されてよい。この場合、水
和水が形成されるだろう。本発明は理論水和物並
びに可変量の水を含む化合物を意図するものであ
り、これらは凍結乾燥などの方法で製造されてよ
い。 １位に
【式】置換基および３位 にアミノまたはアシルアミノ置換基を有するβ−
ラクタム類は、少なくとも１つのチラル
（chiral）中心、即ちアミノまたはアシルアミノ
置換基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３
位の）を含有する。本発明は上述のβ−ラクタム
類に指向するものであり、ここでβ−ラクタム核
の３位のチラル中心の立体化学は、天然産出ペニ
シリン類（例えばペニシリンＧ）の６位の帳素原
子における立体配置や天然産出セフアマイシン類
（例えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子に
おける立体配置と同じである。 式〔〕および〔〕のβ−ラクタム類に関し
て、３位のチラル中心における立体化学を示すた
めに構造式が引用される。 また上記β−ラクタム類を含有するラセミ混合
物も本発明の技術的範囲内に包含される。 β−ラクタム核の１位に
【式】 置換基およびβ−ラクタム核の３位にアシルアミ
ノ置換基を有するβ−ラクタム類、およびこれら
の塩類は一定範囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌
に対して活性を有する。 本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家畜、
（犬、ネコ、牛、馬など）や人における細菌感染）
尿路感染および呼吸感染を含む）に戦闘する剤と
して使用することができる。 哺乳動物の細菌感染に戦闘するため、本発明化
合物をこれを必要とする哺乳動物に、約1.4mg／
Kg／日〜約350mg／Kg／日、好ましくは14mg／
Kg／日〜約100mg／Kg／日の量で投与することが
できる。また従来より感染部位へペニシリン類や
セフアロスポリン類を投薬するのに用いられてい
る全ての投与型式も、本発明の新規β−ラクタム
類への使用が企図されている。かかる投与方法と
しては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、お
よび坐剤投与が包含される。 先ずβ−ラクタムをシリル化することによりβ
−ラクタム核の窒素原子に
【式】 活性化基を導入して、対応する１−置換シリル誘
導体を収得することができる。シリル化剤の具体
例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、ト
リメチルシリルクロリド／トリエチルアミン、お
よびビス−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミドである。反応は不活性有機溶媒中で行うの
が好ましい。 得られる１−シリル化−２−アゼチジノンを、
式：Ｙ−SO2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔〕（ここで、Ｙは脱
離基、好ましくはハロゲンである。）のイソシア
ネートと反応させ、次いで式：HNRaRb〔〕の
アミンと反応させて、１位に式：
【式】の活性化基を有する 対応β−ラクタムを収得する。 １−シリル化−２−アゼチジノンと式〔〕の
イソシアネートとの反応後、式：Rc−COOH
〔〕（ここで、Rcはアルキル、フエニル、置換
フエニル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、
（置換フエニル）アルキルまたは（ヘテロアリー
ル）アルキルである。）の適当なカルボン酸と反
応させることにより、１位に式：
【式】の活性化基を有する対応 β−ラクタムが収得される。 １−シリル化−２−アゼチジノンと式〔〕の
イソシアネートとの反応後、式：Rd−Ｈ〔〕
（ここで、Rdはアルコキシ、フエニルオキシ、
（置換フエニル）オキシ、フエニルアルコキシ、
（置換フエニル）アルコキシ、またはヘテロアリ
ールオキシである。）の適当なアルコールと反応
させることにより、１位に式：
【式】の活性化基を有する対応 β−ラクタムが収得される。 これに代えて、式〔〕のイソシアネートを先
ず式〔〕のカルボン酸または式〔〕のアルコ
ールと反応させ、得られる生成物を１−シリル化
−２−アゼチジノンと反応させて、１位に式：
【式】または
【式】の基を有するβ−ラクタ ムを収得することができる。 更にまた他の別法としては、１−シリル化−２
−アゼチジノンと、式〔〕のイソシアネートお
よび水との反応、またはアミノスルホニルハライ
ドとの反応から成り、これにより１位にアミノス
ルホニル基を有する２−アゼチジノンが収得され
る。１−（アミノスルホニル）−２−アゼチジノン
と式：Ra−NCOのイソシアネートおよび塩基と
のの反応により、１位に式：
【式】の活性化基を有する 対応β−ラクタムが収得される。１−（アミノス
ルホニル）−２−アゼチジノンのシリル化（また
はアミノスルホニル基からプロトンの除去）後、
式：
【式】の酸ハライドとの反応によ り、１位に活性化基
【式】を有 する対応β−ラクタムが収得される。 式〔〕においてR2が水素であるβ−ラクタ
ム類は、式： の３−保護アミノ−２−アゼチジノンから製造す
ることができる。 式〔〕において、および本明細書を通じて、
記号“Ａ”はアミノ保護基を指称する。これらの
基はβ−ラクタム化学の分野で周知であり、選択
される特定の基は臨界的ではない。かかる保護基
の具体例は、ベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル、およびｔ−ブトキシカルボニルである。 式〔〕の化合に
【式】活性化 基を付加（上記手順を用いて）することにより、
式： の化合物が収得される。 従来技法を用いて式〔〕の化合物を脱保護す
ることにより、式： の対応する基本中間体またはその塩が収得され
る。勿論、存在する保護基（“Ａ”）に応じて特定
の脱保護反応が採用される。例えば、Ａがｔ−ブ
トキシカルボニル保護基である場合、式〔〕の
化合物を酸（例えばギ酸またはトリフルオロ酢
酸）で処理して、脱保護を遂行することができ
る。 Ａがベンジルオキシカルボニル保護基である場
合、式〔〕の化合物を接触水素添加により脱保
護を遂行することができる。またベンジルオキシ
カルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル保護基
の除去に、ヨウ化トリメチルシリルも有用であ
る。 周知のアシル化技法を用いて、式〔〕の中間
体を式〔〕の対応中間体へ変換することができ
る。具体的な技法としては、式〔〕の化合物
と、カルボン酸（R1−OH）または対応カルボン
酸ハライドもしくは無水カルボン酸との反応が包
含される。カルボン酸との反応は、カルボジイミ
ド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）お
よび現場で活性エステルを形成しうる物質（例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下
で最も容易に進行する。アシル基（R1）が反応
性官能基（例えばアミノまたはカルボキシル基）
を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、
次いでアシル化反応を実施し、最後に得られる生
成物を脱保護することが必要かもしれない。 式〔〕においてR2が水素である化合物を製
造する他の手順としては、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（こ
のアシル化技法は上述のもの）することから成
り、これにより式： の中間体が収得される。 式〔XI〕の化合物の１位に
【式】活性化基を導入（上述の手 順を用いて）して、式〔〕の対応生成物を得る
ことができる。アシル側鎖“R1”が反応性官能
基（例えばアミノ基）を含有する場合、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いで１位の活性化基の付
加を行い、最後に得られる生成物を脱保護するこ
とが必要かもしれない。。 更にまた式〔〕においてR2が水素である化
合物の別の製造合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンを使用すること
から成る。 式〔XII〕の化合物の１位に
【式】活性化基を導入（上記手順 を用いて）して、式： の対応化合物を得ることができる。 式〔〕の化合物は新規な中間体であつて、
例えば本発明の不可欠部分を構成する。 式〔〕の中間体の還元により、式： の対応中間体が収得される。 上記還元は接触水素添加（例えば触媒として、
パラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または
亜鉛もしくはトリフエニルホスフインなどの還元
剤を用いることにより遂行することができる。上
記の如く、これらの基本中間体（式〔〕の化合
物）より従来のアシル化技法を用いて、R2が水
素である式〔〕の生成物の全てを製造すること
ができる。 これに代えて、式〔XII〕の３−アジド−２−ア
ゼチジノンを式： の対応３−アミノ−２−アゼチジノンに還元する
ことができる。 還元は接触水素添加（例えば触媒として、パラ
ジウム／活性炭または酸化プラチナ）または亜鉛
もしくはトリフエニルホスフインなどの還元剤を
用いることにより遂行することができる。式
〔〕の３−アミノ−２−アゼチジノンを上述の
如く反応（即ち、先ずアシル化し、次いで上述の
処理を行つて
【式】活性化基を導 入）させて、R2が水素である式〔〕の生成物
が収得される。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−アゼチジニル〕カル
バミド酸フエニルメチルエステルの製造：− Ａ１−〔（1R）−カルボニル−２−メチル（プロピ
ル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造：
− 5.18ｇの重炭酸ナトリウムを有する水140ml
中の６−アミノペニシラン酸（12.98ｇ）のス
ラリー（完全溶解せず約10分間攪拌）を、70℃
油浴中のラネーニツケルの十分に攪拌（機械的
攪拌機）した懸濁液（水でPH8.0に洗浄、260ml
のスラリー＝130ｇ）に少量づつ添加する。15
分後スラリーを冷却し、過し、液を重炭酸
ナトリウム5.18ｇおよび12mlのアセトン中の
11.94ｇのクロロ蟻酸ベンジルの溶液で処理す
る。30分後溶液をPH2.5に酸性化し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発し、エ
ーテル／ヘキサンでこすつて、全量6.83ｇの標
記化合物を得る。 Ｂ１−〔（アセチルオキシ）−２−メチル（プロピ
ル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造：
− 213mlのアセトニトリル中の6.83ｇの１−
〔（1R）−カルボキシ−２−メチル（プロピル）〕
−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液を、
1.95ｇの酢酸第二銅・１水和物および9.5ｇの
四酢酸鉛で処理する。スラリーを65℃油浴に浸
漬させ、該スラリーに窒素流を泡立させて攪拌
し、これを出発物質が消失するまで行なう。ス
ラリーを過し、固体を酢酸エチルで洗う。
液および洗液を集め、これを減圧蒸発せしめ、
残渣を酢酸エチルおよび水のそれぞれ100mlに
吸収せしめ、PH７に調整する。酢酸エチル層を
分離し、乾燥し、蒸発させて6.235ｇの標記化
合物を得る。 Ｃ（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カル
バミド酸フエニルメチルエステルの製造：− 70mlのメタノールおよび７mlの水中の3.12ｇ
の１−〔（アセチルオキシ）−２−メチル（プロ
ピル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液
を−15℃に冷却し、1.33ｇの炭酸カリウムおよ
び349mgの硼水素化ナトリウムを加える。反応
混合物を−15℃〜０℃で攪拌する。反応が終了
（約２時間）後、混合物を2N−HClでPH７に中
和し、減圧濃縮する。濃縮液をPH5.8に調整し、
塩で飽和にし、酢酸エチルで抽出（３回）す
る。有機層を乾燥し、減圧蒸発させる。残渣を
類似実験からの物質と混和し、エーテルでこす
つて3.30ｇの標記化合物を得る。 Ｄ（Ｓ）−〔〔２−オキソ−１−（トリメチル）シリ
ル〕−３−アゼチジニル〕カルバミド酸フエニ
ルメチルエステルの製造：− （Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カ
ルバミド酸フエニルメチルエステル（11ｇ）
を、30mlのアセトニトリルに懸濁し、17mlのモ
ノシリルトリフルオロアセタミドを加え、懸濁
液を攪拌し、標記化合物の透明溶液を収得す
る。溶液を蒸発乾固し、200mlの無水アセトニ
トリルに再溶解する。この溶液を次の工程に用
いる。 Ｅ（Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステルの製造：
− 無水アセトニトリル中の（Ｓ）−〔２−オキソ
−１−（トリメチル）シリル〕−３−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フエニルメチルエステルの溶
液を、−30℃に冷却し、攪拌しながら4.65mlの
クロロスルホニルイソシアネートを加える。−
30℃で１時間および０℃で１時間攪拌後、溶液
を−10℃に冷却し、アンモニアを攪拌溶液の表
面に通し、これを溶液のPH（試料を水で処理す
る時）が７〜7.5に到達するまで行なう。標記
化合物のアンモニウム塩の大部分が沈殿し、こ
れを取する。沈殿物を水に溶解し、2N−水
酸化ナトリウムを添加して溶液のPHを6.5に調
整する。幾らかの不溶物質を去し、液を酢
酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸性化する。
有機相を水洗し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ
て9.4ｇの粗生成物を収得する。融点80℃（分
解）。 実施例 ２ （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
ム塩の製造：− （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル（9.4ｇ）
を、メタノールと水の混合物に懸濁する。希水酸
化ナトリウムでPH６に調整し、メタノールを蒸発
除去する。溶液を分取逆相ガスクロマトグラフイ
ーで精製し、標記化合物を含む画分を凍結乾燥し
て粗生成物を収得する。融点150℃（分解）。 実施例 ３ （Ｓ）−〔１−〔〔〔（イソプロピルアミノ）カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕カルバミド酸フエニルメチルエス
テル・カリウム塩の製造：− （Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カル
バミド酸フエニルメチルエステルを10mlのアセト
ニトリルに懸濁し、0.94mlのモノシリルトリフル
オロアセトアミドを加える。30分間攪拌後透明溶
液が形成し、これを−30℃に冷却する。攪拌しな
がら、クロロスルホニルイソシアネート（0.39
ml）を滴下する。混合物を０℃で30分間および室
温で90分間攪拌する。３mlのアセトニトリル中の
0.43mlのイソプロピルアミンの溶液を−10℃で滴
下し、混合物を更に１時間攪拌する。アセトン中
のパーフルオロブタンスルホン酸カリウムの溶液
を添加後、エーテルおよび石油エーテルを加えて
1.7ｇの非晶質固体を収得する。固体を水に懸濁
し、2N−水酸化カリウムを添加して懸濁液をPH
6.7に調整し、過し、液を凍結乾燥して1.17
ｇの粗生成物を収得する。この物質を分取高圧液
体クロマトグラフイーで精製して、粗生成物を収
得する。融点155〜170℃（分解）。 実施例 ４ （Ｓ）−〔１−〔〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
ム塩の製造：− 窒素雰囲気中、20mlのテトラヒドロフランに
2.2ｇの（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）
カルバミド酸フエニルメチルエステル（実施例
1C参照）を懸濁し、3.4mlのモノシリルトリフル
オロアセトアミドを加える。シリル化出発物質の
透明溶液が形成した後、それを蒸発せしめ、無水
テトラヒドロフランに再溶解し、−30℃に冷却す
る。攪拌しながら、20mlのテトラヒドロフラン中
の2.1ｇのクロロスルホニルカルバミド酸メチル
エステルの溶液を加える。反応混合物を０℃で30
分間、次いで室温で90分間攪拌し、蒸発乾固す
る。残渣を50mlのメタノールに溶解し、これに10
mlの水を加え、次いで2N−水酸化ナトリウムを
加えて混合物をPH６に調整する。メタノールを減
圧除去し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。
水性相を酢酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸性
化する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで
もう１回抽出する。有機相を集め、これを乾燥
（MgSO4）し、蒸発させて標記化合物の遊離イミ
ド3.4ｇを収得する。この物質を20mlのメタノー
ルに溶解し、過し、エチルヘキサン酸ナトリウ
ムの１モル溶液12mlを加える。300mlのエーテル
を加えると、2.5ｇの標記化合物が沈殿する。融
点106℃（分解）。 実施例 ５ （3S）−〔〔２−オキソ−３−〔〔（フエニルメチ
ル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジニル〕
スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナト
リウム塩の製造：− Ａ（Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジノンの製造：− （Ｓ）−３−アミノ−２−アゼチジノン
（0.86ｇ）を40mlのテトラヒドロフランに懸濁
し、５mlの水を加える。10mlのテトラヒドロフ
ラン中のフエニル酢酸（1.36ｇ）の溶液を加え
た後、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩（1.92
ｇ）を加える。2N−塩酸を加えて溶液をPH４
に調整し、室温で１時間攪拌する。テトラヒド
ロフランを蒸発除去し、残つた懸濁液を過し
て１ｇの（Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カル
ボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンを収得す
る。融点182℃（分解）。 Ｂ（3S）−〔〔２−オキソ−３−〔〔（フエニルメチ
ル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジニル〕
スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナ
トリウム塩の製造：− （Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（0.82ｇ）を
20mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、該懸
濁液に1.4mlのモノシリルトリフルオロアセト
アミドを加える。室温で30分間攪拌後、透明溶
液が形成する。60分後溶液を蒸発乾固し、残渣
を20mlのテトラヒドロフランに溶解する。攪拌
しながら、クロロスルホニルカルバミド酸メチ
ルエステル（0.69ｇ）の溶液を−40℃で滴下す
る。室温で90分間攪拌後、反応混合物を蒸発乾
固し、残渣を20mlのメタノールに溶解する。水
５ml添加後、2N−水酸化ナトリウムを添加し
て混合物をPH６に調整する。メタノールを蒸発
除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで１回
抽出し、次いで酢酸エチルで層とし、2N−塩
酸で酸性化する。有機相を硫酸マグネシウムだ
乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離アミン
0.8ｇを収得する。標記化合物の遊離アミン
（0.7ｇ）を20mlのメタノールに溶解し、1N−
エチルヘキサン酸ナトリウム５mlを加える。得
られる溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで処理
して0.8ｇの標記化合物を収得する。融点170℃
（分解）。 実施例 ６ 〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カ
ルバミド酸メチルエステルの製造：− Ａ〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔〔２−（トリフエニルメチル
アミノ））−４−チアゾリル〕〔メトキシイミノ〕
アセチル〕アミノ〕−２−オキソアゼチジンの
製造：− （Ｚ）−２−（トリフエニルメチルアミノ）−
α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（2.50ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（25
ml）に溶解する。次いで、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（863mg）、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.164ｇ）および３
−アミノ−２−オキソアゼチジン（485mg）を
加え、混合物を乾燥窒素下室温で５時間攪拌す
る。反応混合物を水（250ml）で希釈してPH7.5
に調整し、等容量の酢酸エチルで抽出（３回）
して処理する（work up）。抽出物を集め、こ
れを水洗した後塩化ナトリウム水溶液で飽和
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。粗生成物をsilic Ar cc−７シ
リカゲル上でクロマトグラフイーにより精製し
て、2.50ｇの固体を得る。これをクロロホルム
−ヘキサンにより晶出して、2.31ｇの標記化合
物を収得する。融点233〜236℃。 Ｂ〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニ
ル〕カルバミド酸メチルエステルの製造：− 〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔〔２−（トリフエニルメチ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔メトキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソアゼチジ
ン（1.02ｇ）を、10mlの無水テトラヒドロフラ
ンに懸濁し、モノシリルトリフルオロアセトア
ミド（0.68ml）を加えて10分後に溶液を収得す
る。30分後溶液を蒸発させ、10mlのテトラヒド
ロフランに再溶解し、−30℃に冷却する。この
温度で、５mlのテトラヒドロフラン中のクロロ
スルホニルカルバミド酸メチルエステル（0.42
ｇ）の溶液を加える。反応混合物を０℃で２時
間、次いで室温で一晩攪拌する。エーテルを添
加すると、1.16ｇの〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔〔２−
（トリフエニルメチルアミノ）−４−チアゾリ
ル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カ
ルバミド酸メチルエステルが沈殿し、この1.1
ｇを70％蟻酸22mlに溶解する。室温で３時間攪
拌後、過して沈殿物を除去する。液を蒸発
させて0.86ｇの物質を収得し、これを10mlの水
に懸濁する。2N−水酸化ナトリウムを０℃で
加え懸濁液をPH6.5に調整し、過し、凍結乾
燥して0.79ｇの粗生成物を収得する。粗生成物
をクロマトグラフイーで精製する。化合物を水
で溶出し、10ml画分を集める。画分15〜21よ
り、凍結乾燥して50mgの粗生成物を得る。画分
10〜14および22〜58より、別途96mgの純度の低
い物質が収得される。 実施例 ７ 〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−１，１−ジ
メチル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スル
ホニル〕カルバミド酸メチルエステルの製造：− 実施例６の項Ａで用いたチアゾール酢酸の代わ
りに（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（２
−ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２
−オキソエトキシ〕イミノ酢酸を用い、実施例６
の手順を追行して、標記生成物を得る。 実施例 ８ 〔3S（Ｚ）−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（２−（カルボキシ）−１，１−ジメチル−
２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕
カルバミド酸メチルエステルの製造：− 実施例７の生成物を常法に従いジクロロメタン
溶液中トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理
して、標記生成物を得る。 実施例 ９ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）メトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造：− 実施例６の項Ａで用いた３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジンの代わりに（3S−トランス）−３−
アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンを用
い、実施例６の手順を追行して標記生成物を得
る。 実施例 10 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−
１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メ
チルエステルの製造：− （Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−
ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−
オキソエトキシ〕イミノ酢酸および（3S−トラ
ンス）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソア
ゼチジンを実施例6Aの手順に従い反応せしめ、
次いでそれから得られる生成物を用いて実施例
6Bの手順を継続することにより、標記生合物を
得る。 実施例 11 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，１
−ジメチル−２−オキエトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエ
ステルの製造：− 実施例10の生成物を常法に従いジクロロメタン
溶媒中トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理
して、標記生合物を得る。 実施例 12 （Ｓ）−〔１−〔〔ピリミジン−２−イルアミノカ
ルボニル）アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕カルバミド酸フエニルメチル
エステルの製造：− 実施例３において、用いたイソプロピルアミン
の代わりに２−アミノピリミジンを用い、実施例
３の手順により標記化合物を製造する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒはアルキル、フエニル、置換フエニ
    ル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、（置換
    フエニル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキ
    ル、アルコキシ、フエニルオキシ、（置換フエニ
    ル）オキシ、フエニルアルコキシ、（置換フエニ
    ル）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、または
    −NRaRb（ここで、RaとRbは同一もしくは異な
    つてそれぞれ水素、アルキル、フエニル、置換フ
    エニル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、
    （置換フエニル）アルキルまたは（ヘテロアリー
    ル）アルキルである。）、 R1′は水素またはアシル、 R2は水素またはメトキシ、および R3およびR4は同一もしくは異なつてそれぞれ
    水素またはアルキルである。］ で示される化合物またはその塩。 ２ Ｒがアルキル、フエニル、置換フエニル、ヘ
    テロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニ
    ル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ア
    ルコキシ、フエニルオキシ、（置換フエニル）ア
    ルコキシまたはヘテロアリールオキシである前記
    第１項記載の化合物。 ３ Ｒが−NRaRb（ここで、RaとRbは同一もし
    くは異なつてそれぞれ水素、アルキル、フエニ
    ル、置換フエニル、ヘテロアリール、フエニルア
    ルキル、（置換フエニル）アルキルまたは（ヘテ
    ロアリール）アルキルである。）である前記第１
    項記載の化合物。 ４ R2が水素である前記第１項記載の化合物。 ５ R3およびR4が共に水素である前記第１項記
    載の化合物。 ６ R3が水素で、R4がアルキルである前記第１
    項記載の化合物。 ７ R3がアルキルで、R4が水素である前記第１
    項記載の化合物。 ８ （Ｓ）−［１−［［（アミノカルボニル）アミノ］
    スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
    カルバミド酸フエニルメチルエステルの名称を有
    する前記第１項記載の化合物。 ９ （Ｓ）−［１−［［（アミノカルボニル）アミノ］
    スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
    カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
    ム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １０ （Ｓ）−［１−［［［（イソプロピルアミノ）カ
    ルボニル］アミノ］スルホニル］−２−オキソ−
    ３−アゼチジニル］カルバミド酸フエニルメチル
    エステル・カリウム塩の名称を有する前記第１項
    記載の化合物。 １１ （Ｓ）−［１−［［（メトキシカルボニル）ア
    ミノ］スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
    ニル］カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナ
    トリウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １２ （3S）−［［２−オキソ−３−［［（フエニル
    メチル）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニ
    ル］スルホニル］カルバミド酸メチルエステル・
    ナトリウム塩の名称を有する前記第１項記載の化
    合物。 １３ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
    チアゾリル）メトキシイミノ）アセチル］アミ
    ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］スルホニ
    ル］カルバミド酸メチルエステルの名称を有する
    前記第１項記載の化合物。 １４ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
    チアゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−１，１
    −ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセチ
    ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
    スルホニル］カルバミド酸メチルエステルの名称
    を有する前記第１項記載の化合物。 １５ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
    チアゾリル）（２−カルボキシ）−１，１−ジメチ
    ル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル］アミ
    ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］スルホニ
    ル］カルバミド酸メチルエステルの名称を有する
    前記第１項記載の化合物。 １６ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
    −ア
    ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
    チル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−
    アゼチジニル］スルホニル］カルバミド酸メチル
    エステルの名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １７ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
    −ア
    ミノ−４−チアゾリル）−（２−ジフエニルメトキ
    シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイ
    ミノ）アセチル］アミノ］−４−メチル−２−オ
    キソ−１−アゼチジニル］スルホニル］カルバミ
    ド酸メチルエステルの名称を有する前記第１項記
    載の化合物。 １８ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
    −ア
    ミノ−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，
    １−ジメチル−２−オキソ−エトキシイミノ）ア
    セチル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１
    −アゼチジニル］スルホニル］カルバミド酸メチ
    ルエステルの名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １９ （Ｓ）−［１−［［ピリミジン−２−イルアミ
    ノカルボニル）アミノ］スルホニル］−２−オキ
    ソ−３−アゼチジニル］カルバミド酸フエニルメ
    チルエステルの名称を有する前記第１項記載の化
    合物。
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