JPH0325420B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なβ−ラクタム抗生物質、更に詳
しくは、２−オキソ−１−〔（アシルアミノ）スル
ホニル〕アゼチジン類、およびかかる化合物の抗
菌剤としての用途に関する。 β−ラクタム核は、該核の窒素原子に結合する 式：

【式】の置換基によつて生物 学的に活性化しうることがわかつた。 式、 を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、一定
範囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌に対して活性
を示す。 また式、 を有するβ−ラクタム類およびその塩類は、対応
する３−アシルアミノ）化合物の製造に有用な中
間体である。なお、かかるβ−ラクタム類［］
および［］において、それらのβ−ラクタム核
の３位のR₁−NH−とNH₂−を総括して、R₁′−
NH−で表わすことができる。 上記式〔〕および〔〕において、および本
明細書を通じて用いられる記号の定義は以下の通
りである。 Ｒはアルキル、フエニル、置換フエニル、ヘテ
ロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニル）
アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコ
キシ、フエニルオキシ、（置換フエニル）オキシ、
フエニルアルコキシ、（置換フエニル）アルコキ
シ、ヘテロアリールオキシまたは−NRaRb（こ
こで、RaとRbは同一もしくは異なつてそれぞれ
水素、アルキル、フエニル、置換フエニル、ヘテ
ロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニル）
アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであ
る。）である。 R₁はアシルである。 R₁′は水素またはアシルである。 R₂は水素またはメトキシである。 R₃およびR₄は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素またはアルキルである。 本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる
各種語句の定義を、以下に記載する。これらの定
義は、個別的またはより大なる基の一部として明
細書を通じて使用される語句に対して適用（但
し、特定例において他の方法で限定されない場合
に限る。）される。 語句“アルキル”および“アルコキシ”とは共
に、直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数１〜
10の基が好ましい。 語句“シクロアルキル”および“シクロアルケ
ニル”とは、炭素数３，４，５，６または７のシ
クロアルキルおよびシクロアルケニル基を指称す
る。 語句“アルカノイル”および“アルケニル”と
は共に、直鎖および分枝鎖基を指称する。炭素数
２〜10の基が好ましい。 語句“ハロゲン”とは、フツ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を指称する。 語句“保護カルボキシル”とは、通常の酸保護
基でエステル化したカルボキシル基を指称する。
これらの基は当該分野で周知である（例えば米国
特許第4144333号（1979年３月13日発行）参照）。
好ましい保護カルボキシル基は、ベンジル、ベン
ズヒドリル、ｔ−ブチルおよびｐ−ニトロベンジ
ルエステルである。 語句“置換フエニル”とは、アミノ（−
NH₂）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ
（炭素数１〜４）またはカルボキシル基の１，２
または３個で置換されたフエニル基を指称する。 語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素およ
び硫黄原子の１，２，３または４個（好ましくは
１または２個）を含有する置換もしくは非置換
５，６または７員複素環式芳香族環、およびかか
る環のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル（炭
素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アル
キルスルホニル、フエニル、置換フエニルまたは
２−フリルイミノ

【式】基の１ 個もしくはそれ以上で置換されたものを指称す
る。ヘテロアリール基の具体例は、置換もしくは
非置換ピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト
リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミ
ジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、１，２，４−チアゾリルま
たはテトラゾリルである。 語句“アシル”とは、有機酸（即ち、カルボン
酸）からヒドロキシル基を除去して誘導される全
ての有機ラジカルを指称する。勿論、一定のアシ
ル基が選択されるが、この選択が本発明の技術的
範囲を制限すると見るべきでない。アシル基の具
体例としては、従来よりβ−ラクタム抗生物質を
アシル化するのに用いられるアシル基であつて、
６−アミノ−ペニシラン酸およびその誘導体や７
−アミノセフアロスポラン酸およびその誘導体が
包含される（例えばフリン（Elynn）著
「Cephalosporins and Penicillins」（アカデミツ
ク・プレス出版、1972年）、西独特許公開公報第
2716677号（1978年10月10日出版）、ベルギー特許
第867994号（1978年12月11日出版）、米国特許第
4152432号（1979年５月１日発行）、米国特許第
3971778号（1976年７月27日発行）、米国特許第
4172199号（1979年10月23日発行）、および英国特
許第1348894号（1974年３月27日発行）参照）。各
種のアシル基を記載するこれらの引用部分を、参
考までに導入する。以下に示すアシル基のリスト
は、語句“アシル”をより具体的に説明するため
のもので、これによつて該語句の定義を制限する
と見るべきではない。アシル基の具体例として
は、以下のもの（(a)〜(g)）が挙げられる。 (a) 式： 〔式中、R₅はアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、
シクロヘキサジエニル、またはハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オもしくはシアノメチルチオ基の１個もしくは
それ以上で置換されたアルキルあるいはアルケ
ニルである。〕 で示される脂肪族基。 (b) 式：

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】 〔式中、ｎは０，１，２または３，R₆，R₇
およびR₈はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシまたはアミノメチル、
およびR₉はアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲ
ン、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フエニ
ルヒドラジノまたは〔（アルキルチオ）チオキ
ソメチル〕チオである。〕 で示されるカルボ環式芳香族基。好ましいカル
ボ環式芳香族アシル基としては、式：

【式】

【式】

【式】（R₉はカルボキシ ル塩またはスルホ塩が好ましい。）および

【式】（R₉はカルボキシル塩 またはスルホ塩が好ましい。） で示されるものが包含される。 (c) 式：

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】 〔式中、ｎは０，１，２または３、R₉は前
記と同意義、およびR₁₀は窒素、酸素および硫
黄原子の１，２，３または４個（好ましくは１
または２個）を含有する置換もしくは非置換
５，６または７員複素環である。〕 で示される複素芳香族基。上記複素環の具体例
は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニ
ル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピ
リミジニルおよびテトラゾリルである。上記置
換基の具体例は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、または

【式】である。 好ましい複素芳香族アシル基としては、上記式
においてR₁₀が２−アミノ−４−チアゾリル、
２−アミノ−５−ハロ−４−チアゾリル、４−
アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−
チエニル、２−フラニル、または６−アミノピ
リジン−２−イルであるものが包含される。 (d) 式： 〔式中、R₁₁は芳香族基（式：

【式】の基およびR₁₀の定義内に含 まれる複素芳香族基を包含）、およびR₁₂はア
ルキル、置換アルキル（ここで、アルキル基は
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基の１個もしくはそれ以上で置換されて
いる。）、アリールメチレンアミノ（即ち、R₁₁
が前記と同意義である−Ｎ＝CH−R₁₁）、アリ
ールカルボニルアミノ（即ち、R₁₁が前記と同
意義である

【式】）またはアルキル カルボニルアミノである。〕 で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリ
ールアセチル基。好ましい〔〔（４−置換−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニ
ル〕アミノ〕アリールアセチル基としては、
R₁₂がエチル、フエニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノであるものが包含さ
れる。 (e) 式： 〔式中、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₃は
水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
（即ち、R₁₁が前記と同意義である

【式】）または置換アルキル（ここ で、アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
（R₁₁と同意義）、カルボキシル（その塩類を含
む）、アミド、アルコキシカルボニル、フエニ
ルメトキシカルボニル、ジフエニルメトキシカ
ルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフイニ
ル、ジヒドロキシホスフイニル、ヒドロキシ
（フエニルメトキシ）ホスフエニルまたはジア
ルコキシホスフイニル置換基の１個もしくはそ
れ以上で置換されている。）である。〕 で示される（置換オキシイミノ）アリールアセ
チル基。好ましい（置換オキシイミノ）アリー
ルアセチル基としては、R₁₁が２−アミノ−４
−チアゾリルであるものが包含される。また
R₁₃がメチル、エチル、カルボキシメチル、１
−カルボキシ−１−メチルエチルまたは２，
２，２−トリフルオロエチルである基も好まし
い。 (f) 式： 〔式中、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₄は

【式】アミノ、アルキ ルアミノ、（シアノアルキル）アミノ、アミド、
アルキルアミド、（シアノアルキル）アミド、

【式】

【式】

【式】

【式】また は

【式】である。〕 で示される（アシルアミノ）アリールアセチル
基。上記式の好ましい（アシルアミノ）アリー
ルアセチル基としては、R₁₄がアミノまたはア
ミドである基が包含される。またR₁₁がフエニ
ルまたは２−チエニルである基も好ましい。 (g) 式： 〔式中、R₁₂は前記と同意義、およびR₁₅は
水素、アルキルスルホニル、アリールメチレン
アミノ（即ち、R₁₁が前記と同意義である。−
Ｎ＝CH−R₁₁）、

【式】（ここで、R₁₆は 水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルで
ある。）芳香族基（R₁₁と同意義）、アルキルま
たは置換アルキル（ここで、アルキル基はハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプ
ト基の１個もしくはそれ以上で置換されてい
る。）である。〕 で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリー
ルアセチル基。上記式の好ましい〔〔〔３−置換
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕アリールアセチル基としては、
R₁₁がフエニルまたは２−チエニルであるもの
が包含される。またR₁₅が水素、メチルスルホ
ニル、フエニルメチレンアミノまたは２−フリ
ルメチレンアミノである基も好ましい。 本発明の化合物は各種の無機および有機塩基と
共に塩基性塩類を形成し、これらも本発明の技術
的範囲内に入る。かかる塩類としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アリカリ土類金属塩、
有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、ベン
ザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバ
ミン等）との塩が包含される。医薬的に許容しう
る塩類が好ましいが、他の塩類も例えば生成物を
単離または精製するのに有用である。 本発明化合物の幾種については、水を含む溶剤
から晶出または再結晶されてよい。この場合、水
和水が形成されるだろう。本発明は理論水和物並
びに可変量の水を含む化合物を意図するものであ
り、これらは凍結乾燥などの方法で製造されてよ
い。 １位に

【式】置換基および３位 にアミノまたはアシルアミノ置換基を有するβ−
ラクタム類は、少なくとも１つのチラル
（chiral）中心、即ちアミノまたはアシルアミノ
置換基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３
位の）を含有する。本発明は上述のβ−ラクタム
類に指向するものであり、ここでβ−ラクタム核
の３位のチラル中心の立体化学は、天然産出ペニ
シリン類（例えばペニシリンＧ）の６位の帳素原
子における立体配置や天然産出セフアマイシン類
（例えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子に
おける立体配置と同じである。 式〔〕および〔〕のβ−ラクタム類に関し
て、３位のチラル中心における立体化学を示すた
めに構造式が引用される。 また上記β−ラクタム類を含有するラセミ混合
物も本発明の技術的範囲内に包含される。 β−ラクタム核の１位に

【式】 置換基およびβ−ラクタム核の３位にアシルアミ
ノ置換基を有するβ−ラクタム類、およびこれら
の塩類は一定範囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌
に対して活性を有する。 本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家畜、
（犬、ネコ、牛、馬など）や人における細菌感染）
尿路感染および呼吸感染を含む）に戦闘する剤と
して使用することができる。 哺乳動物の細菌感染に戦闘するため、本発明化
合物をこれを必要とする哺乳動物に、約1.4mg／
Kg／日〜約350mg／Kg／日、好ましくは14mg／
Kg／日〜約100mg／Kg／日の量で投与することが
できる。また従来より感染部位へペニシリン類や
セフアロスポリン類を投薬するのに用いられてい
る全ての投与型式も、本発明の新規β−ラクタム
類への使用が企図されている。かかる投与方法と
しては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、お
よび坐剤投与が包含される。 先ずβ−ラクタムをシリル化することによりβ
−ラクタム核の窒素原子に

【式】 活性化基を導入して、対応する１−置換シリル誘
導体を収得することができる。シリル化剤の具体
例は、モノシリルトリフルオロアセトアミド、ト
リメチルシリルクロリド／トリエチルアミン、お
よびビス−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミドである。反応は不活性有機溶媒中で行うの
が好ましい。 得られる１−シリル化−２−アゼチジノンを、
式：Ｙ−SO₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔〕（ここで、Ｙは脱
離基、好ましくはハロゲンである。）のイソシア
ネートと反応させ、次いで式：HNRaRb〔〕の
アミンと反応させて、１位に式：

【式】の活性化基を有する 対応β−ラクタムを収得する。 １−シリル化−２−アゼチジノンと式〔〕の
イソシアネートとの反応後、式：Rc−COOH
〔〕（ここで、Rcはアルキル、フエニル、置換
フエニル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、
（置換フエニル）アルキルまたは（ヘテロアリー
ル）アルキルである。）の適当なカルボン酸と反
応させることにより、１位に式：

【式】の活性化基を有する対応 β−ラクタムが収得される。 １−シリル化−２−アゼチジノンと式〔〕の
イソシアネートとの反応後、式：Rd−Ｈ〔〕
（ここで、Rdはアルコキシ、フエニルオキシ、
（置換フエニル）オキシ、フエニルアルコキシ、
（置換フエニル）アルコキシ、またはヘテロアリ
ールオキシである。）の適当なアルコールと反応
させることにより、１位に式：

【式】の活性化基を有する対応 β−ラクタムが収得される。 これに代えて、式〔〕のイソシアネートを先
ず式〔〕のカルボン酸または式〔〕のアルコ
ールと反応させ、得られる生成物を１−シリル化
−２−アゼチジノンと反応させて、１位に式：

【式】または

【式】の基を有するβ−ラクタ ムを収得することができる。 更にまた他の別法としては、１−シリル化−２
−アゼチジノンと、式〔〕のイソシアネートお
よび水との反応、またはアミノスルホニルハライ
ドとの反応から成り、これにより１位にアミノス
ルホニル基を有する２−アゼチジノンが収得され
る。１−（アミノスルホニル）−２−アゼチジノン
と式：Ra−NCOのイソシアネートおよび塩基と
のの反応により、１位に式：

【式】の活性化基を有する 対応β−ラクタムが収得される。１−（アミノス
ルホニル）−２−アゼチジノンのシリル化（また
はアミノスルホニル基からプロトンの除去）後、
式：

【式】の酸ハライドとの反応によ り、１位に活性化基

【式】を有 する対応β−ラクタムが収得される。 式〔〕においてR₂が水素であるβ−ラクタ
ム類は、式： の３−保護アミノ−２−アゼチジノンから製造す
ることができる。 式〔〕において、および本明細書を通じて、
記号“Ａ”はアミノ保護基を指称する。これらの
基はβ−ラクタム化学の分野で周知であり、選択
される特定の基は臨界的ではない。かかる保護基
の具体例は、ベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル、およびｔ−ブトキシカルボニルである。 式〔〕の化合に

【式】活性化 基を付加（上記手順を用いて）することにより、
式： の化合物が収得される。 従来技法を用いて式〔〕の化合物を脱保護す
ることにより、式： の対応する基本中間体またはその塩が収得され
る。勿論、存在する保護基（“Ａ”）に応じて特定
の脱保護反応が採用される。例えば、Ａがｔ−ブ
トキシカルボニル保護基である場合、式〔〕の
化合物を酸（例えばギ酸またはトリフルオロ酢
酸）で処理して、脱保護を遂行することができ
る。 Ａがベンジルオキシカルボニル保護基である場
合、式〔〕の化合物を接触水素添加により脱保
護を遂行することができる。またベンジルオキシ
カルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル保護基
の除去に、ヨウ化トリメチルシリルも有用であ
る。 周知のアシル化技法を用いて、式〔〕の中間
体を式〔〕の対応中間体へ変換することができ
る。具体的な技法としては、式〔〕の化合物
と、カルボン酸（R₁−OH）または対応カルボン
酸ハライドもしくは無水カルボン酸との反応が包
含される。カルボン酸との反応は、カルボジイミ
ド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）お
よび現場で活性エステルを形成しうる物質（例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下
で最も容易に進行する。アシル基（R₁）が反応
性官能基（例えばアミノまたはカルボキシル基）
を含有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、
次いでアシル化反応を実施し、最後に得られる生
成物を脱保護することが必要かもしれない。 式〔〕においてR₂が水素である化合物を製
造する他の手順としては、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（こ
のアシル化技法は上述のもの）することから成
り、これにより式： の中間体が収得される。 式〔XI〕の化合物の１位に

【式】活性化基を導入（上述の手 順を用いて）して、式〔〕の対応生成物を得る
ことができる。アシル側鎖“R₁”が反応性官能
基（例えばアミノ基）を含有する場合、先ずこれ
らの官能基を保護し、次いで１位の活性化基の付
加を行い、最後に得られる生成物を脱保護するこ
とが必要かもしれない。。 更にまた式〔〕においてR₂が水素である化
合物の別の製造合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンを使用すること
から成る。 式〔XII〕の化合物の１位に

【式】活性化基を導入（上記手順 を用いて）して、式： の対応化合物を得ることができる。 式〔〕の化合物は新規な中間体であつて、
例えば本発明の不可欠部分を構成する。 式〔〕の中間体の還元により、式： の対応中間体が収得される。 上記還元は接触水素添加（例えば触媒として、
パラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または
亜鉛もしくはトリフエニルホスフインなどの還元
剤を用いることにより遂行することができる。上
記の如く、これらの基本中間体（式〔〕の化合
物）より従来のアシル化技法を用いて、R₂が水
素である式〔〕の生成物の全てを製造すること
ができる。 これに代えて、式〔XII〕の３−アジド−２−ア
ゼチジノンを式： の対応３−アミノ−２−アゼチジノンに還元する
ことができる。 還元は接触水素添加（例えば触媒として、パラ
ジウム／活性炭または酸化プラチナ）または亜鉛
もしくはトリフエニルホスフインなどの還元剤を
用いることにより遂行することができる。式
〔〕の３−アミノ−２−アゼチジノンを上述の
如く反応（即ち、先ずアシル化し、次いで上述の
処理を行つて

【式】活性化基を導 入）させて、R₂が水素である式〔〕の生成物
が収得される。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−アゼチジニル〕カル
バミド酸フエニルメチルエステルの製造：− Ａ１−〔（1R）−カルボニル−２−メチル（プロピ
ル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造：
− 5.18ｇの重炭酸ナトリウムを有する水140ml
中の６−アミノペニシラン酸（12.98ｇ）のス
ラリー（完全溶解せず約10分間攪拌）を、70℃
油浴中のラネーニツケルの十分に攪拌（機械的
攪拌機）した懸濁液（水でPH8.0に洗浄、260ml
のスラリー＝130ｇ）に少量づつ添加する。15
分後スラリーを冷却し、過し、液を重炭酸
ナトリウム5.18ｇおよび12mlのアセトン中の
11.94ｇのクロロ蟻酸ベンジルの溶液で処理す
る。30分後溶液をPH2.5に酸性化し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発し、エ
ーテル／ヘキサンでこすつて、全量6.83ｇの標
記化合物を得る。 Ｂ１−〔（アセチルオキシ）−２−メチル（プロピ
ル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの製造：
− 213mlのアセトニトリル中の6.83ｇの１−
〔（1R）−カルボキシ−２−メチル（プロピル）〕
−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液を、
1.95ｇの酢酸第二銅・１水和物および9.5ｇの
四酢酸鉛で処理する。スラリーを65℃油浴に浸
漬させ、該スラリーに窒素流を泡立させて攪拌
し、これを出発物質が消失するまで行なう。ス
ラリーを過し、固体を酢酸エチルで洗う。
液および洗液を集め、これを減圧蒸発せしめ、
残渣を酢酸エチルおよび水のそれぞれ100mlに
吸収せしめ、PH７に調整する。酢酸エチル層を
分離し、乾燥し、蒸発させて6.235ｇの標記化
合物を得る。 Ｃ（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カル
バミド酸フエニルメチルエステルの製造：− 70mlのメタノールおよび７mlの水中の3.12ｇ
の１−〔（アセチルオキシ）−２−メチル（プロ
ピル）〕−２−オキソ−（3S）−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕アゼチジンの溶液
を−15℃に冷却し、1.33ｇの炭酸カリウムおよ
び349mgの硼水素化ナトリウムを加える。反応
混合物を−15℃〜０℃で攪拌する。反応が終了
（約２時間）後、混合物を2N−HClでPH７に中
和し、減圧濃縮する。濃縮液をPH5.8に調整し、
塩で飽和にし、酢酸エチルで抽出（３回）す
る。有機層を乾燥し、減圧蒸発させる。残渣を
類似実験からの物質と混和し、エーテルでこす
つて3.30ｇの標記化合物を得る。 Ｄ（Ｓ）−〔〔２−オキソ−１−（トリメチル）シリ
ル〕−３−アゼチジニル〕カルバミド酸フエニ
ルメチルエステルの製造：− （Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カ
ルバミド酸フエニルメチルエステル（11ｇ）
を、30mlのアセトニトリルに懸濁し、17mlのモ
ノシリルトリフルオロアセタミドを加え、懸濁
液を攪拌し、標記化合物の透明溶液を収得す
る。溶液を蒸発乾固し、200mlの無水アセトニ
トリルに再溶解する。この溶液を次の工程に用
いる。 Ｅ（Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステルの製造：
− 無水アセトニトリル中の（Ｓ）−〔２−オキソ
−１−（トリメチル）シリル〕−３−アゼチジニ
ル〕カルバミド酸フエニルメチルエステルの溶
液を、−30℃に冷却し、攪拌しながら4.65mlの
クロロスルホニルイソシアネートを加える。−
30℃で１時間および０℃で１時間攪拌後、溶液
を−10℃に冷却し、アンモニアを攪拌溶液の表
面に通し、これを溶液のPH（試料を水で処理す
る時）が７〜7.5に到達するまで行なう。標記
化合物のアンモニウム塩の大部分が沈殿し、こ
れを取する。沈殿物を水に溶解し、2N−水
酸化ナトリウムを添加して溶液のPHを6.5に調
整する。幾らかの不溶物質を去し、液を酢
酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸性化する。
有機相を水洗し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させ
て9.4ｇの粗生成物を収得する。融点80℃（分
解）。 実施例 ２ （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
ム塩の製造：− （Ｓ）−〔１−〔〔（アミノカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル（9.4ｇ）
を、メタノールと水の混合物に懸濁する。希水酸
化ナトリウムでPH６に調整し、メタノールを蒸発
除去する。溶液を分取逆相ガスクロマトグラフイ
ーで精製し、標記化合物を含む画分を凍結乾燥し
て粗生成物を収得する。融点150℃（分解）。 実施例 ３ （Ｓ）−〔１−〔〔〔（イソプロピルアミノ）カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕カルバミド酸フエニルメチルエス
テル・カリウム塩の製造：− （Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）カル
バミド酸フエニルメチルエステルを10mlのアセト
ニトリルに懸濁し、0.94mlのモノシリルトリフル
オロアセトアミドを加える。30分間攪拌後透明溶
液が形成し、これを−30℃に冷却する。攪拌しな
がら、クロロスルホニルイソシアネート（0.39
ml）を滴下する。混合物を０℃で30分間および室
温で90分間攪拌する。３mlのアセトニトリル中の
0.43mlのイソプロピルアミンの溶液を−10℃で滴
下し、混合物を更に１時間攪拌する。アセトン中
のパーフルオロブタンスルホン酸カリウムの溶液
を添加後、エーテルおよび石油エーテルを加えて
1.7ｇの非晶質固体を収得する。固体を水に懸濁
し、2N−水酸化カリウムを添加して懸濁液をPH
6.7に調整し、過し、液を凍結乾燥して1.17
ｇの粗生成物を収得する。この物質を分取高圧液
体クロマトグラフイーで精製して、粗生成物を収
得する。融点155〜170℃（分解）。 実施例 ４ （Ｓ）−〔１−〔〔（メトキシカルボニル）アミノ〕
スルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
ム塩の製造：− 窒素雰囲気中、20mlのテトラヒドロフランに
2.2ｇの（Ｓ）−（２−オキソ−３−アゼチジニル）
カルバミド酸フエニルメチルエステル（実施例
1C参照）を懸濁し、3.4mlのモノシリルトリフル
オロアセトアミドを加える。シリル化出発物質の
透明溶液が形成した後、それを蒸発せしめ、無水
テトラヒドロフランに再溶解し、−30℃に冷却す
る。攪拌しながら、20mlのテトラヒドロフラン中
の2.1ｇのクロロスルホニルカルバミド酸メチル
エステルの溶液を加える。反応混合物を０℃で30
分間、次いで室温で90分間攪拌し、蒸発乾固す
る。残渣を50mlのメタノールに溶解し、これに10
mlの水を加え、次いで2N−水酸化ナトリウムを
加えて混合物をPH６に調整する。メタノールを減
圧除去し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。
水性相を酢酸エチルで層とし、2N−塩酸で酸性
化する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで
もう１回抽出する。有機相を集め、これを乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させて標記化合物の遊離イミ
ド3.4ｇを収得する。この物質を20mlのメタノー
ルに溶解し、過し、エチルヘキサン酸ナトリウ
ムの１モル溶液12mlを加える。300mlのエーテル
を加えると、2.5ｇの標記化合物が沈殿する。融
点106℃（分解）。 実施例 ５ （3S）−〔〔２−オキソ−３−〔〔（フエニルメチ
ル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジニル〕
スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナト
リウム塩の製造：− Ａ（Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジノンの製造：− （Ｓ）−３−アミノ−２−アゼチジノン
（0.86ｇ）を40mlのテトラヒドロフランに懸濁
し、５mlの水を加える。10mlのテトラヒドロフ
ラン中のフエニル酢酸（1.36ｇ）の溶液を加え
た後、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド・塩酸塩（1.92
ｇ）を加える。2N−塩酸を加えて溶液をPH４
に調整し、室温で１時間攪拌する。テトラヒド
ロフランを蒸発除去し、残つた懸濁液を過し
て１ｇの（Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カル
ボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンを収得す
る。融点182℃（分解）。 Ｂ（3S）−〔〔２−オキソ−３−〔〔（フエニルメチ
ル）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジニル〕
スルホニル〕カルバミド酸メチルエステル・ナ
トリウム塩の製造：− （Ｓ）−３−〔〔（フエニルメチル）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（0.82ｇ）を
20mlの無水テトラヒドロフランに懸濁し、該懸
濁液に1.4mlのモノシリルトリフルオロアセト
アミドを加える。室温で30分間攪拌後、透明溶
液が形成する。60分後溶液を蒸発乾固し、残渣
を20mlのテトラヒドロフランに溶解する。攪拌
しながら、クロロスルホニルカルバミド酸メチ
ルエステル（0.69ｇ）の溶液を−40℃で滴下す
る。室温で90分間攪拌後、反応混合物を蒸発乾
固し、残渣を20mlのメタノールに溶解する。水
５ml添加後、2N−水酸化ナトリウムを添加し
て混合物をPH６に調整する。メタノールを蒸発
除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで１回
抽出し、次いで酢酸エチルで層とし、2N−塩
酸で酸性化する。有機相を硫酸マグネシウムだ
乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離アミン
0.8ｇを収得する。標記化合物の遊離アミン
（0.7ｇ）を20mlのメタノールに溶解し、1N−
エチルヘキサン酸ナトリウム５mlを加える。得
られる溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで処理
して0.8ｇの標記化合物を収得する。融点170℃
（分解）。 実施例 ６ 〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カ
ルバミド酸メチルエステルの製造：− Ａ〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔〔２−（トリフエニルメチル
アミノ））−４−チアゾリル〕〔メトキシイミノ〕
アセチル〕アミノ〕−２−オキソアゼチジンの
製造：− （Ｚ）−２−（トリフエニルメチルアミノ）−
α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸
（2.50ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（25
ml）に溶解する。次いで、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（863mg）、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.164ｇ）および３
−アミノ−２−オキソアゼチジン（485mg）を
加え、混合物を乾燥窒素下室温で５時間攪拌す
る。反応混合物を水（250ml）で希釈してPH7.5
に調整し、等容量の酢酸エチルで抽出（３回）
して処理する（work up）。抽出物を集め、こ
れを水洗した後塩化ナトリウム水溶液で飽和
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。粗生成物をsilic Ar cc−７シ
リカゲル上でクロマトグラフイーにより精製し
て、2.50ｇの固体を得る。これをクロロホルム
−ヘキサンにより晶出して、2.31ｇの標記化合
物を収得する。融点233〜236℃。 Ｂ〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニ
ル〕カルバミド酸メチルエステルの製造：− 〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔〔２−（トリフエニルメチ
ルアミノ）−４−チアゾリル〕〔メトキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソアゼチジ
ン（1.02ｇ）を、10mlの無水テトラヒドロフラ
ンに懸濁し、モノシリルトリフルオロアセトア
ミド（0.68ml）を加えて10分後に溶液を収得す
る。30分後溶液を蒸発させ、10mlのテトラヒド
ロフランに再溶解し、−30℃に冷却する。この
温度で、５mlのテトラヒドロフラン中のクロロ
スルホニルカルバミド酸メチルエステル（0.42
ｇ）の溶液を加える。反応混合物を０℃で２時
間、次いで室温で一晩攪拌する。エーテルを添
加すると、1.16ｇの〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔〔２−
（トリフエニルメチルアミノ）−４−チアゾリ
ル〕〔メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕カ
ルバミド酸メチルエステルが沈殿し、この1.1
ｇを70％蟻酸22mlに溶解する。室温で３時間攪
拌後、過して沈殿物を除去する。液を蒸発
させて0.86ｇの物質を収得し、これを10mlの水
に懸濁する。2N−水酸化ナトリウムを０℃で
加え懸濁液をPH6.5に調整し、過し、凍結乾
燥して0.79ｇの粗生成物を収得する。粗生成物
をクロマトグラフイーで精製する。化合物を水
で溶出し、10ml画分を集める。画分15〜21よ
り、凍結乾燥して50mgの粗生成物を得る。画分
10〜14および22〜58より、別途96mgの純度の低
い物質が収得される。 実施例 ７ 〔3S（Ｚ）〕−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−１，１−ジ
メチル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スル
ホニル〕カルバミド酸メチルエステルの製造：− 実施例６の項Ａで用いたチアゾール酢酸の代わ
りに（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（２
−ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２
−オキソエトキシ〕イミノ酢酸を用い、実施例６
の手順を追行して、標記生成物を得る。 実施例 ８ 〔3S（Ｚ）−〔〔３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（２−（カルボキシ）−１，１−ジメチル−
２−オキソエトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕スルホニル〕
カルバミド酸メチルエステルの製造：− 実施例７の生成物を常法に従いジクロロメタン
溶液中トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理
して、標記生成物を得る。 実施例 ９ 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）メトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエステ
ルの製造：− 実施例６の項Ａで用いた３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジンの代わりに（3S−トランス）−３−
アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンを用
い、実施例６の手順を追行して標記生成物を得
る。 実施例 10 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−
１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メ
チルエステルの製造：− （Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−
ジフエニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−
オキソエトキシ〕イミノ酢酸および（3S−トラ
ンス）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソア
ゼチジンを実施例6Aの手順に従い反応せしめ、
次いでそれから得られる生成物を用いて実施例
6Bの手順を継続することにより、標記生合物を
得る。 実施例 11 〔3S−〔3α（Ｚ），4β〕〕−〔〔３−〔〔（２−ア
ミノ
−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，１
−ジメチル−２−オキエトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕スルホニル〕カルバミド酸メチルエ
ステルの製造：− 実施例10の生成物を常法に従いジクロロメタン
溶媒中トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理
して、標記生合物を得る。 実施例 12 （Ｓ）−〔１−〔〔ピリミジン−２−イルアミノカ
ルボニル）アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕カルバミド酸フエニルメチル
エステルの製造：− 実施例３において、用いたイソプロピルアミン
の代わりに２−アミノピリミジンを用い、実施例
３の手順により標記化合物を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒはアルキル、フエニル、置換フエニ
   ル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、（置換
   フエニル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキ
   ル、アルコキシ、フエニルオキシ、（置換フエニ
   ル）オキシ、フエニルアルコキシ、（置換フエニ
   ル）アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、または
   −NRaRb（ここで、RaとRbは同一もしくは異な
   つてそれぞれ水素、アルキル、フエニル、置換フ
   エニル、ヘテロアリール、フエニルアルキル、
   （置換フエニル）アルキルまたは（ヘテロアリー
   ル）アルキルである。）、 R₁′は水素またはアシル、 R₂は水素またはメトキシ、および R₃およびR₄は同一もしくは異なつてそれぞれ
   水素またはアルキルである。］ で示される化合物またはその塩。 ２ Ｒがアルキル、フエニル、置換フエニル、ヘ
   テロアリール、フエニルアルキル、（置換フエニ
   ル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ア
   ルコキシ、フエニルオキシ、（置換フエニル）ア
   ルコキシまたはヘテロアリールオキシである前記
   第１項記載の化合物。 ３ Ｒが−NRaRb（ここで、RaとRbは同一もし
   くは異なつてそれぞれ水素、アルキル、フエニ
   ル、置換フエニル、ヘテロアリール、フエニルア
   ルキル、（置換フエニル）アルキルまたは（ヘテ
   ロアリール）アルキルである。）である前記第１
   項記載の化合物。 ４ R₂が水素である前記第１項記載の化合物。 ５ R₃およびR₄が共に水素である前記第１項記
   載の化合物。 ６ R₃が水素で、R₄がアルキルである前記第１
   項記載の化合物。 ７ R₃がアルキルで、R₄が水素である前記第１
   項記載の化合物。 ８ （Ｓ）−［１−［［（アミノカルボニル）アミノ］
   スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
   カルバミド酸フエニルメチルエステルの名称を有
   する前記第１項記載の化合物。 ９ （Ｓ）−［１−［［（アミノカルボニル）アミノ］
   スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
   カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナトリウ
   ム塩の名称を有する前記第１項記載の化合物。 １０ （Ｓ）−［１−［［［（イソプロピルアミノ）カ
   ルボニル］アミノ］スルホニル］−２−オキソ−
   ３−アゼチジニル］カルバミド酸フエニルメチル
   エステル・カリウム塩の名称を有する前記第１項
   記載の化合物。 １１ （Ｓ）−［１−［［（メトキシカルボニル）ア
   ミノ］スルホニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
   ニル］カルバミド酸フエニルメチルエステル・ナ
   トリウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合
   物。 １２ （3S）−［［２−オキソ−３−［［（フエニル
   メチル）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニ
   ル］スルホニル］カルバミド酸メチルエステル・
   ナトリウム塩の名称を有する前記第１項記載の化
   合物。 １３ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
   チアゾリル）メトキシイミノ）アセチル］アミ
   ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］スルホニ
   ル］カルバミド酸メチルエステルの名称を有する
   前記第１項記載の化合物。 １４ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
   チアゾリル）（２−ジフエニルメトキシ）−１，１
   −ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセチ
   ル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］
   スルホニル］カルバミド酸メチルエステルの名称
   を有する前記第１項記載の化合物。 １５ ［3S（Ｚ）］−［［３−［［（２−アミノ−４−
   チアゾリル）（２−カルボキシ）−１，１−ジメチ
   ル−２−オキソエトキシイミノ）アセチル］アミ
   ノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル］スルホニ
   ル］カルバミド酸メチルエステルの名称を有する
   前記第１項記載の化合物。 １６ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
   −ア
   ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
   チル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１−
   アゼチジニル］スルホニル］カルバミド酸メチル
   エステルの名称を有する前記第１項記載の化合
   物。 １７ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
   −ア
   ミノ−４−チアゾリル）−（２−ジフエニルメトキ
   シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイ
   ミノ）アセチル］アミノ］−４−メチル−２−オ
   キソ−１−アゼチジニル］スルホニル］カルバミ
   ド酸メチルエステルの名称を有する前記第１項記
   載の化合物。 １８ ［3S−［3α（Ｚ），4β］］−［［３−［［（２
   −ア
   ミノ−４−チアゾリル）（２−（カルボキシ）−１，
   １−ジメチル−２−オキソ−エトキシイミノ）ア
   セチル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ−１
   −アゼチジニル］スルホニル］カルバミド酸メチ
   ルエステルの名称を有する前記第１項記載の化合
   物。 １９ （Ｓ）−［１−［［ピリミジン−２−イルアミ
   ノカルボニル）アミノ］スルホニル］−２−オキ
   ソ−３−アゼチジニル］カルバミド酸フエニルメ
   チルエステルの名称を有する前記第１項記載の化
   合物。