JPS588060A - アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類 - Google Patents
アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類Info
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- JPS588060A JPS588060A JP57101275A JP10127582A JPS588060A JP S588060 A JPS588060 A JP S588060A JP 57101275 A JP57101275 A JP 57101275A JP 10127582 A JP10127582 A JP 10127582A JP S588060 A JPS588060 A JP S588060A
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアリールチオアゼチジノンスルホン酸塩類、更
に詳しくは抗菌活性を有する新規3−置換アミノ−4−
(アリールおよびヘテロアリール)チオ−2−オキソ−
1−アゼチジンスルホン酸類とその塩類(スルホン酸塩
および分子内塩を含む。)ならびにこれらの製造法に関
する。
に詳しくは抗菌活性を有する新規3−置換アミノ−4−
(アリールおよびヘテロアリール)チオ−2−オキソ−
1−アゼチジンスルホン酸類とその塩類(スルホン酸塩
および分子内塩を含む。)ならびにこれらの製造法に関
する。
本発明のアリールチオアゼチジノンスルホン酸塩類(略
称:β−ヲクタム類)は次式で表わすこ〔式中、kは水
素またはメトキシ; 町はアシル; 町轄アリール、IH−テトラゾルー5−イル、1−アル
キル−IH−テトラゾルー5−イル、1゜3.4−チア
ジアゾル−2−イル、5−アルキル−1、3,4−チア
ジアゾル−2−イル、1.2.4−チアジアゾル−5−
イル、3−アルキル−1,2,4−チアジアゾル−5−
イル、1,3.4−オキサジアゾル−2−イル、5−ア
ルキル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、1.
2.4−オキサジアゾル−5−イル、3−アルキル−1
,2,4−オキサジアゾル−5−イル、2−ピリジニル
、3−ピリジニノヘ4−ピリジニル、2−ピリミジニル
、ペンゾチアゾルー2−イル、4H−1,2,3−)リ
アゾル−5−イル、5−アルキル−4H−1,2,3−
)リアゾル−5−イル、IH−イミダゾルー2−イルま
たは1−アルキル−IH−イミダゾルー2−イル;岬は
水素ま汽はカチオンを表わす。〕。
称:β−ヲクタム類)は次式で表わすこ〔式中、kは水
素またはメトキシ; 町はアシル; 町轄アリール、IH−テトラゾルー5−イル、1−アル
キル−IH−テトラゾルー5−イル、1゜3.4−チア
ジアゾル−2−イル、5−アルキル−1、3,4−チア
ジアゾル−2−イル、1.2.4−チアジアゾル−5−
イル、3−アルキル−1,2,4−チアジアゾル−5−
イル、1,3.4−オキサジアゾル−2−イル、5−ア
ルキル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、1.
2.4−オキサジアゾル−5−イル、3−アルキル−1
,2,4−オキサジアゾル−5−イル、2−ピリジニル
、3−ピリジニノヘ4−ピリジニル、2−ピリミジニル
、ペンゾチアゾルー2−イル、4H−1,2,3−)リ
アゾル−5−イル、5−アルキル−4H−1,2,3−
)リアゾル−5−イル、IH−イミダゾルー2−イルま
たは1−アルキル−IH−イミダゾルー2−イル;岬は
水素ま汽はカチオンを表わす。〕。
本発明のβ−ラクタム類〔工〕を記載するために用いる
種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの用語の定
義は、その用語が個別の基まだはよυ大なる基の一部と
してのいずれであっても、(別の例において特定の限定
がない限り)本明細書を通じて用いられる用語に適用さ
れる。
種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの用語の定
義は、その用語が個別の基まだはよυ大なる基の一部と
してのいずれであっても、(別の例において特定の限定
がない限り)本明細書を通じて用いられる用語に適用さ
れる。
アシルは有機酸(すなわちカルボン酸)からそのヒドロ
キシル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を
包含する。アシル基はある種の好ましいものがあるが、
これらの好ましい基によシ本発明の範囲が限定されるも
のと考えるべきでないことは言うまでもない。アシル基
の例として、6−アミノペニシラン酸とその誘導体およ
び7−アミノセ7アロスポラン酸とその誘導体を包含す
るβ−ラクタム抗生物質をアシル化するため従来用いら
れていだアシル基があげられる(たとえば、フィン(F
lynn) fa:セファロスボリンズ・アンド・ペニ
シラン酸(Cephalosporins and p
eni−cillins) 拳アカデミク・プL/ス(
Ac ademi cPres s )刊(1972年
)、ドイツ国特許公開第2.716,677号(公開日
:1978年10月10日)、ベルギー国特許第867
.994号(公告日:1978年12月11日)、米国
特許第4,152.432号(特許日:1979年5月
1日)、米国特許第3,971,778号(特許日:1
976年7月27日)、米国特許第4,172,199
号(特許日:1979年10月23日)、英国特許第1
゜348.894号(公告日:1974年3月27日)
参照)。種々のアシル基に関する上記文献の記載の一部
を本明細書中に引用する。次にアシル基の具体例を列挙
するが、本発明におけるアシル基がこれらの具体例の範
囲に限定されるものと見なされるべきでない。そのアシ
ル基の具体例は以下のとおりである: (a)式: で示される脂肪族基 〔式中、〜はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニル
、または置換アルキルもしくは置換アルケニル(置換基
はへロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、ア
ルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置換
基1個ないしそれ以上)を表わす。〕。
キシル基を除くことにより誘導されるすべての有機基を
包含する。アシル基はある種の好ましいものがあるが、
これらの好ましい基によシ本発明の範囲が限定されるも
のと考えるべきでないことは言うまでもない。アシル基
の例として、6−アミノペニシラン酸とその誘導体およ
び7−アミノセ7アロスポラン酸とその誘導体を包含す
るβ−ラクタム抗生物質をアシル化するため従来用いら
れていだアシル基があげられる(たとえば、フィン(F
lynn) fa:セファロスボリンズ・アンド・ペニ
シラン酸(Cephalosporins and p
eni−cillins) 拳アカデミク・プL/ス(
Ac ademi cPres s )刊(1972年
)、ドイツ国特許公開第2.716,677号(公開日
:1978年10月10日)、ベルギー国特許第867
.994号(公告日:1978年12月11日)、米国
特許第4,152.432号(特許日:1979年5月
1日)、米国特許第3,971,778号(特許日:1
976年7月27日)、米国特許第4,172,199
号(特許日:1979年10月23日)、英国特許第1
゜348.894号(公告日:1974年3月27日)
参照)。種々のアシル基に関する上記文献の記載の一部
を本明細書中に引用する。次にアシル基の具体例を列挙
するが、本発明におけるアシル基がこれらの具体例の範
囲に限定されるものと見なされるべきでない。そのアシ
ル基の具体例は以下のとおりである: (a)式: で示される脂肪族基 〔式中、〜はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニル
、または置換アルキルもしくは置換アルケニル(置換基
はへロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、ア
ルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置換
基1個ないしそれ以上)を表わす。〕。
で示される炭素環式芳香族基
〔式中、nは0,1.2また−3;丸、擬およびBdl
dそれぞれ個別に水素、710をン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭H&1〜
4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまたはアミノ
メチル;へはアミン、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保
護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキ
ルヒドラジノごフェニルヒドラジノまたは〔(アル−1
−/lzチオ)チオキソメチルコチオを表わす。〕。
dそれぞれ個別に水素、710をン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭H&1〜
4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまたはアミノ
メチル;へはアミン、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保
護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキ
ルヒドラジノごフェニルヒドラジノまたは〔(アル−1
−/lzチオ)チオキソメチルコチオを表わす。〕。
好ましい炭素環式芳香族アシル基は、
(Reは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩)で
示される基を包含する。
示される基を包含する。
(C)式:
%式%
R4−5−CH2−C−またはR4−C−C−で示され
る異項環芳香族基 〔式中、nは0.1.2または3;財は異項原子として
窒素、酸素お′よび硫黄1.2.3ないし4個(好まし
くは1ないし2個)を含む置換または非置換5.6もし
くは7員異項環基を表わす。
る異項環芳香族基 〔式中、nは0.1.2または3;財は異項原子として
窒素、酸素お′よび硫黄1.2.3ないし4個(好まし
くは1ないし2個)を含む置換または非置換5.6もし
くは7員異項環基を表わす。
釉は前記と同意義。〕。
異項環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニルおよびテトラゾリルがあげられる。置換基の例
として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキノペ炭
素数1〜4のアルコキシまたはHOOC−CH−CH2
−0−C−NH−NH2 で示される基があげられる。
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニルおよびテトラゾリルがあげられる。置換基の例
として、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキノペ炭
素数1〜4のアルコキシまたはHOOC−CH−CH2
−0−C−NH−NH2 で示される基があげられる。
好ましい異頃環芳香族アシル基は、財が2−アミノ−4
−チアゾリル、2−アミノ−5−ハロー4−チアゾリル
、4−アミノピリミジン−2−イル、5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾル−3−イアL/、2−チェニル、
2−フラニルtたは6−7ミノピリジンー2−イルであ
る前記基を包含する。
−チアゾリル、2−アミノ−5−ハロー4−チアゾリル
、4−アミノピリミジン−2−イル、5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾル−3−イアL/、2−チェニル、
2−フラニルtたは6−7ミノピリジンー2−イルであ
る前記基を包含する。
で示される〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリール基のような
炭素環式芳香族基および確の定義の範囲に含まれる異項
環芳香族基を包含する。);Rhはアルキル、置換アル
キル(ハロゲン、シアン、ニトロ、アミノもしくはメル
カプトから選ばれる置換基1個ないしそれ以上で置換さ
れたアルキル)、アリールメチレンアミノ: −N=C
H−Rg(Rgは前記と同意義)、アルキルカルボニル
アミノニ−NH−C−Rg(Rgは前記と同意義)、ま
たはアルキルカルボニルアミノを表わす。〕。
ペラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリール基のような
炭素環式芳香族基および確の定義の範囲に含まれる異項
環芳香族基を包含する。);Rhはアルキル、置換アル
キル(ハロゲン、シアン、ニトロ、アミノもしくはメル
カプトから選ばれる置換基1個ないしそれ以上で置換さ
れたアルキル)、アリールメチレンアミノ: −N=C
H−Rg(Rgは前記と同意義)、アルキルカルボニル
アミノニ−NH−C−Rg(Rgは前記と同意義)、ま
たはアルキルカルボニルアミノを表わす。〕。
好ましい〔〔(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピペ
ラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基ハ
、島がエチル、フェニルメチレンアミノまたは2−フリ
ルメチレンアミノである基t−包含する。
ラジニル)カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基ハ
、島がエチル、フェニルメチレンアミノまたは2−フリ
ルメチレンアミノである基t−包含する。
(e)式: 0
%式%
で示される(置換オキシイミノ)アリールアセチル基
〔式中、−は前記と同意義i Riは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル: −C−NH−Rg(Rgは前記載
と同意義)、または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
(Rgで表わされるような基)、カルボキシル(その塩
を含む)、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメ
トキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒ
ドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフ
ィ。
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル: −C−NH−Rg(Rgは前記載
と同意義)、または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
(Rgで表わされるような基)、カルボキシル(その塩
を含む)、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメ
トキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒ
ドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフ
ィ。
ニル、ヒドロキシ(フェニルメトキシ)ホスフィニルモ
ジくハシアルコキシホスフィニルかう選ハれる置換基1
個ないしそれ以上で置換されたアルキル)を表わす。〕
。
ジくハシアルコキシホスフィニルかう選ハれる置換基1
個ないしそれ以上で置換されたアルキル)を表わす。〕
。
好ましい(置換オキシイミノ)アリールアセチル基は、
−が2−アミノ−4−チアゾリルである基を包含し、ま
たRiがメチル、エチル、カルボキシメチル、1−°カ
ルボキシー1−メチルエチルまタハ2,2.2−トリフ
ルオロエチルである基は好ましい基である。
−が2−アミノ−4−チアゾリルである基を包含し、ま
たRiがメチル、エチル、カルボキシメチル、1−°カ
ルボキシー1−メチルエチルまタハ2,2.2−トリフ
ルオロエチルである基は好ましい基である。
(f)式:
0 0
で示される(アシルアミノ)了り−ルアセチル基C
で示される基、アミノ、アルキ。ルアミノ、(シアノア
ルキル)アミノ、アミド、アルキルアミド、で示される
基を表わす。〕。
ルキル)アミノ、アミド、アルキルアミド、で示される
基を表わす。〕。
好マしい(アシルアミノ)アリールアセチル基はRjが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、また−がフ
ェニルまたは2−チェニルである基は好ましい基である
。
アミノまたはアミドである前記基を包含し、また−がフ
ェニルまたは2−チェニルである基は好ましい基である
。
で示される〔〔〔3−置換−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕了り−ルアセチル基 〔式中、〜は前記と同意義。課は水素、アルキルスルホ
ニル、アリールメチレンアミノ(すなわ1 ち−隅α−Rg (Rgは前記と同意義))、−C−R
m(〜は水素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル
)、芳香族基(前記−で示されるような基)、アルキル
または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個ないしそ
れ以上で置換されたアルキル)を表わす。〕。
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕了り−ルアセチル基 〔式中、〜は前記と同意義。課は水素、アルキルスルホ
ニル、アリールメチレンアミノ(すなわ1 ち−隅α−Rg (Rgは前記と同意義))、−C−R
m(〜は水素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル
)、芳香族基(前記−で示されるような基)、アルキル
または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個ないしそ
れ以上で置換されたアルキル)を表わす。〕。
好ましい〔〔3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基ハ、〜
がフェニルまたは2−チェニルテある前記基を包含し、
また職が水素、メチルスルホニル、フェニルメチレンア
ミノまたは2−7’Jルメチレンアミノである基が好ま
しい。
ニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基ハ、〜
がフェニルまたは2−チェニルテある前記基を包含し、
また職が水素、メチルスルホニル、フェニルメチレンア
ミノまたは2−7’Jルメチレンアミノである基が好ま
しい。
前記各記号で表わされる基のうち、アルキルおよびアル
コキシは直鎖もしくは分校状基を包含する。これらの基
は炭素数1〜10のものが好ましい。
コキシは直鎖もしくは分校状基を包含する。これらの基
は炭素数1〜10のものが好ましい。
アルカノイルおよびアルケニルは直鎖もしくは分校状基
を包含する。これらの基は炭素数2〜10の基が好まし
い。
を包含する。これらの基は炭素数2〜10の基が好まし
い。
シクロアルキルおよびシクロアルケニルは炭素数3.4
.5.6または7の基を包含する。
.5.6または7の基を包含する。
本明細書を通じて使用しているカチオンという語は正に
荷電した原子または原子団を相称する。
荷電した原子または原子団を相称する。
本発明のβ−ラクタム類の窒素原子上の置換基ニー50
3Cv+)はすべてのスルホン酸塩原子団を包含する。
3Cv+)はすべてのスルホン酸塩原子団を包含する。
薬理学的に許容される塩が好ましいことは言うまでもな
いが、他の塩も本発明化合物の精製においてまたは薬理
学的に許容される塩を製造するだめの中間体として有用
でおる。本発明のスルホン酸塩のカチオン部分は有機塩
基もしくは無機塩基から形成させることができる。かか
るカチオン部分は次のようなイオンを包含する(しかし
例示のイオンに限定されるものではない):アンモニウ
ムイオン;アルキルアンモニウム(たとえば−テトラ−
no−ブチルアンモニウム(以下テトラブチルアンモニ
ウムと呼称する。))のような置換アンモニウムイオン
;リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカ
リ金属イオン;カルシウムおよびマグネシウムのような
アルカリ土類金属イオン;ピリジニウムイオンiジシク
ロヘキシルアンモニウムイオンiヒドラバミニウムイオ
ン;ベンザチニウムイオン、N−メチル−D−4ルカミ
ニウムイオンなど。
いが、他の塩も本発明化合物の精製においてまたは薬理
学的に許容される塩を製造するだめの中間体として有用
でおる。本発明のスルホン酸塩のカチオン部分は有機塩
基もしくは無機塩基から形成させることができる。かか
るカチオン部分は次のようなイオンを包含する(しかし
例示のイオンに限定されるものではない):アンモニウ
ムイオン;アルキルアンモニウム(たとえば−テトラ−
no−ブチルアンモニウム(以下テトラブチルアンモニ
ウムと呼称する。))のような置換アンモニウムイオン
;リチウム、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカ
リ金属イオン;カルシウムおよびマグネシウムのような
アルカリ土類金属イオン;ピリジニウムイオンiジシク
ロヘキシルアンモニウムイオンiヒドラバミニウムイオ
ン;ベンザチニウムイオン、N−メチル−D−4ルカミ
ニウムイオンなど。
アリールはフェニノペまたは置換フェニル(たトエばア
ミノ(−NH2)、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、炭素数1〜4のアルキルおよび炭素数1〜4
0アルコキシから選ばれる置換基1.2カいし3個で置
換されたフェニル)を包含する。
ミノ(−NH2)、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、炭素数1〜4のアルキルおよび炭素数1〜4
0アルコキシから選ばれる置換基1.2カいし3個で置
換されたフェニル)を包含する。
前記式〔■〕および式〔工・〕に続く各記号の走破
義で説明したように、 は水素であってもよい。
岬が水素である化合物は、その分子内の正電荷と負電荷
によりこの技術分野でしばしば分子内塩と呼称されてい
る。
によりこの技術分野でしばしば分子内塩と呼称されてい
る。
岬が水素である場合、穐基は塩基性官能基を含むことが
でき−る。
でき−る。
本発明は以上に説明したβ−ラクタム類に指向されるも
のであって、このβ−ラクタム核の3位における対掌性
の立体化学は、天然に生成するペニシリン類(たとえば
ペニシリンG)の6位の炭素原子に関する配置および天
然に生成するセファマイシン類(’cと、tばセファマ
イシンC)の7位の炭素原子に関する配置と同一である
。
のであって、このβ−ラクタム核の3位における対掌性
の立体化学は、天然に生成するペニシリン類(たとえば
ペニシリンG)の6位の炭素原子に関する配置および天
然に生成するセファマイシン類(’cと、tばセファマ
イシンC)の7位の炭素原子に関する配置と同一である
。
本発明のβ−ラクタム類CI、lはグラム陰性およびグ
ラム陽性の範囲の微生物に対して活性を有し、家畜(た
とえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)およびヒトのよう
な哺乳類の菌類感染(尿管感染および呼吸器感染)を押
えるだめの薬剤として使用することができる。
ラム陽性の範囲の微生物に対して活性を有し、家畜(た
とえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)およびヒトのよう
な哺乳類の菌類感染(尿管感染および呼吸器感染)を押
えるだめの薬剤として使用することができる。
哺乳類の菌類による感染を押えるため、その必要のある
哺乳類に本発明化合物を約1.4〜35011f /
Kg/日、好ましくは14〜100w1I/Kf/日の
投与量で投与することができる。
哺乳類に本発明化合物を約1.4〜35011f /
Kg/日、好ましくは14〜100w1I/Kf/日の
投与量で投与することができる。
本発明の新規β−ラクタム類を使用するため、哺乳類の
感染サイトにペニシリン類およびセファロスポリン類を
到達させるのに従来用いられているすべて・の投与方法
を採用することができる。これらの投与方法は経口的、
静脈内、筋肉内投与方法および座薬としての投与方法を
包含する。
感染サイトにペニシリン類およびセファロスポリン類を
到達させるのに従来用いられているすべて・の投与方法
を採用することができる。これらの投与方法は経口的、
静脈内、筋肉内投与方法および座薬としての投与方法を
包含する。
次に本発明化合物〔工〕の製造法について詳述する。式
: 〔式中、A1は窒素原子を保護する基(たとえばトリフ
ェニルメチル)、〜はアルキルまたは了り一ルを表わす
。〕 で示されるアゼチジンを出発物質とし、これと式=O5
−R2(I[] 〔式中、却は前記と同意義。〕 で示されるチオレートを反応させて、式:〔式中、A1
および顯は前記と同意義。〕で示されるシアステ゛レオ
マーの混合物を得る。
: 〔式中、A1は窒素原子を保護する基(たとえばトリフ
ェニルメチル)、〜はアルキルまたは了り一ルを表わす
。〕 で示されるアゼチジンを出発物質とし、これと式=O5
−R2(I[] 〔式中、却は前記と同意義。〕 で示されるチオレートを反応させて、式:〔式中、A1
および顯は前記と同意義。〕で示されるシアステ゛レオ
マーの混合物を得る。
この混合物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶
法によシ処理してそれぞれのジアステレオマーに分割す
る。
法によシ処理してそれぞれのジアステレオマーに分割す
る。
得られた化合物〔■3〕または(IVb〕もしくはA1
かに1基で置換された相応する化合物の1位に、スルホ
基(S03 )を加えることにより、式:〔式中、A1
、顯および−は前記と同意義。〕で示される相応する化
合物、もしくは式:〔式中、R1,R2および岬は前記
と同意義。〕で示される化合物(Rが水素である化合物
〔I〕)を得ることができる。
かに1基で置換された相応する化合物の1位に、スルホ
基(S03 )を加えることにより、式:〔式中、A1
、顯および−は前記と同意義。〕で示される相応する化
合物、もしくは式:〔式中、R1,R2および岬は前記
と同意義。〕で示される化合物(Rが水素である化合物
〔I〕)を得ることができる。
上記スルホ置換基の導入は、化合物〔■3〕またはCI
Vb)もしくはA1をに1基で置換した相応する化合物
を、たとえばピリジンと二酸化硫黄の錯化合物と反応さ
せることによシ達成することができる。
Vb)もしくはA1をに1基で置換した相応する化合物
を、たとえばピリジンと二酸化硫黄の錯化合物と反応さ
せることによシ達成することができる。
この反応は、有機溶媒または有機溶媒混合物、好ましく
はジメチルホルムアミドのような極性溶媒とジクロロメ
タンのようなノ\ロゲン化戻化水素の混合物中で進行さ
せることができる。この反応によシー9がピリジニウム
イオンである前記化合物〔v〕もしくは(VJが得られ
る。あらかじめ形成せしめたピリジンと三酸化硫黄の錯
化合物を用いる代わシに、反応系中、反応試剤としてた
とえばクロロスルホニルトリメチルシリルエステルとピ
リジンを用いて錯化合物を形成せしめてもよい。
はジメチルホルムアミドのような極性溶媒とジクロロメ
タンのようなノ\ロゲン化戻化水素の混合物中で進行さ
せることができる。この反応によシー9がピリジニウム
イオンである前記化合物〔v〕もしくは(VJが得られ
る。あらかじめ形成せしめたピリジンと三酸化硫黄の錯
化合物を用いる代わシに、反応系中、反応試剤としてた
とえばクロロスルホニルトリメチルシリルエステルとピ
リジンを用いて錯化合物を形成せしめてもよい。
上記錯化合物を用いるかわシにジメチルホルムアミドと
三酸化硫黄、2−ピコリンと二酸化硫黄または2,6−
ルチジンと二酸化硫黄の錯化合物を使用することもでき
る。
三酸化硫黄、2−ピコリンと二酸化硫黄または2,6−
ルチジンと二酸化硫黄の錯化合物を使用することもでき
る。
上記方法で得られたピリジニウム塩生成物を、通常の操
作(たとえばイオン交換樹脂処理、結晶化またはイオン
対抽出法)により他の塩に変換することができる。また
かかる操作は7塩生成物[I]もしくは種々の塩中量体
を他の塩に変換するのに用いることができる。
作(たとえばイオン交換樹脂処理、結晶化またはイオン
対抽出法)により他の塩に変換することができる。また
かかる操作は7塩生成物[I]もしくは種々の塩中量体
を他の塩に変換するのに用いることができる。
前記アゼチジン〔■3〕またはCPJb )の1位にス
ルホ基を導入する方法として、アゼチジンCIVa)ま
たは[:IVb〕をシリル化し、得られたシリル化生成
物をシリル交換反応に付することから成る別法によって
も化合物(V)を得ることができる。典型的シリル化は
モノシリルトリフルオロアセトアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロリド/トリエチルアミン、およびビス−ト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドなどである。
ルホ基を導入する方法として、アゼチジンCIVa)ま
たは[:IVb〕をシリル化し、得られたシリル化生成
物をシリル交換反応に付することから成る別法によって
も化合物(V)を得ることができる。典型的シリル化は
モノシリルトリフルオロアセトアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロリド/トリエチルアミン、およびビス−ト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドなどである。
シリル交換反応のために有用な典型的試剤としてクロロ
スルホン酸トリメチルシリルがあげられる。
スルホン酸トリメチルシリルがあげられる。
得られたアゼチジン〔v〕を更に脱保護法処理〔式中、
顯は前記と同意義。〕 で示される双性イオン化合物を得る。
顯は前記と同意義。〕 で示される双性イオン化合物を得る。
この脱保護法処理は通常の方法を用いることができ、そ
の方法は存在する特定の保護基:Aに依存する。アゼチ
ジン〔v〕を酸(たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸
)で処理してトリフェニルメチルまたは【−ブトキシカ
ルボニル保護基を開Qする。ヨウ化トリノチルシリルで
処理することによりベンジルオキシカルボニルアミノ保
護基を開裂することができる。ホスゲンまたは五塩化リ
ンで処理してアミド保護基を開裂する。双性イオン化合
物〔■〕は、新規化合物であってそのように本発明の必
須部分を構成する化合物である。
の方法は存在する特定の保護基:Aに依存する。アゼチ
ジン〔v〕を酸(たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸
)で処理してトリフェニルメチルまたは【−ブトキシカ
ルボニル保護基を開Qする。ヨウ化トリノチルシリルで
処理することによりベンジルオキシカルボニルアミノ保
護基を開裂することができる。ホスゲンまたは五塩化リ
ンで処理してアミド保護基を開裂する。双性イオン化合
物〔■〕は、新規化合物であってそのように本発明の必
須部分を構成する化合物である。
次いで双性イオン化合物(VDを通常のアシル化法で処
理することにょシ、該化合物(VI)がらkが水素であ
る本発明化合物〔■〕を得ることができる。典型的アシ
ル化操作はカルボン酸(R1−0H)、相応するカルボ
ン酸ハライドまたはカルボン酸無水物との反応操作を包
含する。カルボン酸との反応は、カルボジイミド体の存
在下およびその反応系において活性エステル体を形成さ
・せることかできる物質(たとえばN−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール)の存在下に最も容易に進行させること
ができる。アシル基:R1が反応性官能基(アミンまた
はカルボキシルのような基)を含む場合において、かか
る官能基を保護した後、アシル化反応を行ない、生成し
た化合物を脱保護法処理することが必要なこともある。
理することにょシ、該化合物(VI)がらkが水素であ
る本発明化合物〔■〕を得ることができる。典型的アシ
ル化操作はカルボン酸(R1−0H)、相応するカルボ
ン酸ハライドまたはカルボン酸無水物との反応操作を包
含する。カルボン酸との反応は、カルボジイミド体の存
在下およびその反応系において活性エステル体を形成さ
・せることかできる物質(たとえばN−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール)の存在下に最も容易に進行させること
ができる。アシル基:R1が反応性官能基(アミンまた
はカルボキシルのような基)を含む場合において、かか
る官能基を保護した後、アシル化反応を行ない、生成し
た化合物を脱保護法処理することが必要なこともある。
以上述べた合成法の変法(そのある種の変法は後記実施
例で詳述する。)は本発明の実施する者にとって自明で
あると考えられる。たとえば化合物(IVa〕または(
IVb)をそれ以降の合成操作の前に該化合物を脱保護
法処理し、次いで異なる保護基でアミノ基を保護するこ
とができる。
例で詳述する。)は本発明の実施する者にとって自明で
あると考えられる。たとえば化合物(IVa〕または(
IVb)をそれ以降の合成操作の前に該化合物を脱保護
法処理し、次いで異なる保護基でアミノ基を保護するこ
とができる。
kが水素である本発明のβ−ラクタム類[I)からRが
メトキシである本発明のβ−ラクタム類(I)を製造す
ることができる。たとえば非メトキシ化生成物〔工〕の
イミノ基の窒素原子をハロゲン化してその反応系中に式
: 〔式中、kl、R2および岬は前記と同意義。〕で示さ
れる中間体を得る。
メトキシである本発明のβ−ラクタム類(I)を製造す
ることができる。たとえば非メトキシ化生成物〔工〕の
イミノ基の窒素原子をハロゲン化してその反応系中に式
: 〔式中、kl、R2および岬は前記と同意義。〕で示さ
れる中間体を得る。
次いでこの中間体〔■〕とメトキシ化剤(たとえばアル
カリ金属メトキシド)を反応させることによシ、kがメ
トキシであるβ−ラクタム類〔工〕を得ることができる
。この反応は有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
のような極性有機溶媒中、低い温度で進行させることが
できる。
カリ金属メトキシド)を反応させることによシ、kがメ
トキシであるβ−ラクタム類〔工〕を得ることができる
。この反応は有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
のような極性有機溶媒中、低い温度で進行させることが
できる。
kがメトキシである本発明化合物〔工〕は次に示す別法
によっても合成することができる。たとえばAI NH
がカルバメート(たとえばA1がベンジルオキシカルボ
ニル)である化合物〔■λ〕または(IVb)をアルコ
キシ化し、得られた化合物の1位にスルホ基を導入する
。これを前記の操作に従って脱保護基処理し、次いでア
シル化することによりRがメトキシである本発明化合物
(Ilを得ることができる。
によっても合成することができる。たとえばAI NH
がカルバメート(たとえばA1がベンジルオキシカルボ
ニル)である化合物〔■λ〕または(IVb)をアルコ
キシ化し、得られた化合物の1位にスルホ基を導入する
。これを前記の操作に従って脱保護基処理し、次いでア
シル化することによりRがメトキシである本発明化合物
(Ilを得ることができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に例示する。
具体的に例示する。
実施例1
(3R−trans)−3−アミノ−4−[:(1−メ
チル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキ
ソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ一 方法工 A、(3R−cis) −4−((1−メチル−IH−
テトラゾルー5−イル)チオ)−3−(()リフェニル
メチル)アミノコ−2−アゼチジノンおよび(3R−t
rans) −4−((1−メチル−IH−テトラゾル
ー5−イル)チオ、1−3−[:(トリフェニルメチル
)アミノコ−2−アゼチジノンの製造ニー メタノール30−にcis −[2−オキソ−3−〔(
トリフェニルメチル)アミノコ−4−アゼチジニル〕メ
チルスルホン2.04Fを溶解し、1,4゜7.10,
13.16−ヘキサオキサシクロオクタデカン0,2り
を加え、これを60℃で攪拌しなから5−メルカプト−
1−メチル−IH−テトラゾール・ナトリウム塩0.8
Fのメタノール20.nl溶液を滴加する。3時間攪拌
を続け、反応溶液を氷水200−に注ぎ、結晶性粗生成
物2.6Fを得る。シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付してジクロロメタン−酢酸エチル(9:1)で溶出
し、シス異性体0.72、トランス異性体0.9Fおよ
び異性体混合物0.4gを得る。
チル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキ
ソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ一 方法工 A、(3R−cis) −4−((1−メチル−IH−
テトラゾルー5−イル)チオ)−3−(()リフェニル
メチル)アミノコ−2−アゼチジノンおよび(3R−t
rans) −4−((1−メチル−IH−テトラゾル
ー5−イル)チオ、1−3−[:(トリフェニルメチル
)アミノコ−2−アゼチジノンの製造ニー メタノール30−にcis −[2−オキソ−3−〔(
トリフェニルメチル)アミノコ−4−アゼチジニル〕メ
チルスルホン2.04Fを溶解し、1,4゜7.10,
13.16−ヘキサオキサシクロオクタデカン0,2り
を加え、これを60℃で攪拌しなから5−メルカプト−
1−メチル−IH−テトラゾール・ナトリウム塩0.8
Fのメタノール20.nl溶液を滴加する。3時間攪拌
を続け、反応溶液を氷水200−に注ぎ、結晶性粗生成
物2.6Fを得る。シリカゲル上、クロマトグラフィー
に付してジクロロメタン−酢酸エチル(9:1)で溶出
し、シス異性体0.72、トランス異性体0.9Fおよ
び異性体混合物0.4gを得る。
B、(3R−trans) −4−[(1−メチル−1
H−テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキソ−3−
(:(1−リフェニルメチル)アミノ1.−1−アゼチ
ジンスルホン酸・テトラブチルアンモニウム塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミドに、(3R−trans) −+
−((1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオ
)−3−(()リフェニルメチル)アミノコ−2−アゼ
チジノン4,252とピリジン−三酸化硫黄錯化合物3
.21を溶解し、室温で48時間攪拌する。この溶液を
氷水200−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム3.261ヲ加工、IN水酸化カリウムでpH5,5
に調節する。ジクロロメタンでイオン対抽出し、油状物
°として標記粗生成物6,21を得る。
H−テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキソ−3−
(:(1−リフェニルメチル)アミノ1.−1−アゼチ
ジンスルホン酸・テトラブチルアンモニウム塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミドに、(3R−trans) −+
−((1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオ
)−3−(()リフェニルメチル)アミノコ−2−アゼ
チジノン4,252とピリジン−三酸化硫黄錯化合物3
.21を溶解し、室温で48時間攪拌する。この溶液を
氷水200−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム3.261ヲ加工、IN水酸化カリウムでpH5,5
に調節する。ジクロロメタンでイオン対抽出し、油状物
°として標記粗生成物6,21を得る。
C0(3R−trans) −3−アミノ−4−1:(
1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造
:− ギ酸とジクロロメタン(9: 1 )20−中、(3R
−trans)−4−[(1−メチ/L/ −I H−
テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキソ−3−〔(
トリフェニルメチル)アミノコ−1−アゼチジンスルホ
ン酸・テトラブチルアンモニウム塩61を約1時間攪拌
する。この溶液をエーテル200−に注いで生成物を沈
殿させ、粉末として標記化合物を得た。融点112°C
j(分解)。
1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2
−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造
:− ギ酸とジクロロメタン(9: 1 )20−中、(3R
−trans)−4−[(1−メチ/L/ −I H−
テトラゾルー5−イル)チオツー2−オキソ−3−〔(
トリフェニルメチル)アミノコ−1−アゼチジンスルホ
ン酸・テトラブチルアンモニウム塩61を約1時間攪拌
する。この溶液をエーテル200−に注いで生成物を沈
殿させ、粉末として標記化合物を得た。融点112°C
j(分解)。
方法■
A、(3R−trans) −3−アミノ−4−((1
−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−
アゼチジノン・P−トルエンスルホン酸塩の製造ニー ジクロロメタン2〇−中、(3R−trans) −4
−1:(1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チ
オ]−3−[(トリフェニルメチル)アミノコ−2−ア
ゼチジノン(方法IA参照)3.59とp−)ルエンス
ルホン酸1.5PをO’Cで90分間攪拌する。エーテ
ルを加えて標記化合物を沈殿させる。融点137°C(
分解)。
−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−
アゼチジノン・P−トルエンスルホン酸塩の製造ニー ジクロロメタン2〇−中、(3R−trans) −4
−1:(1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チ
オ]−3−[(トリフェニルメチル)アミノコ−2−ア
ゼチジノン(方法IA参照)3.59とp−)ルエンス
ルホン酸1.5PをO’Cで90分間攪拌する。エーテ
ルを加えて標記化合物を沈殿させる。融点137°C(
分解)。
B、(3R−trans)−4−((1−メチル−IH
−テトラゾルー5−イル)チオ]−3−1:((1.1
−ジメチルエチル)カルボニル〕アミノ〕−2−アゼチ
ジノンの製造ニー 【−ブタノール15−に(3R−trans) −3−
アミノ−4−((1−メチル−IH−テトラゾルー5−
イル〕チオ〕−2−アゼチジノン・P−トルエンスルホ
ン酸fi2.OFと)リエチルアミン1.08yを溶解
し、ピロ戻酸ジーt−ブチル1.42とテトラヒドロフ
ランの混合物を加える。これを5°Cで8時間攪拌した
後、溶媒を留去して残渣を酢酸エチル50mjに溶解す
る。クエン酸水溶液と水で抽出し、有機層から標記化合
物を得る。融点105℃(分解)。
−テトラゾルー5−イル)チオ]−3−1:((1.1
−ジメチルエチル)カルボニル〕アミノ〕−2−アゼチ
ジノンの製造ニー 【−ブタノール15−に(3R−trans) −3−
アミノ−4−((1−メチル−IH−テトラゾルー5−
イル〕チオ〕−2−アゼチジノン・P−トルエンスルホ
ン酸fi2.OFと)リエチルアミン1.08yを溶解
し、ピロ戻酸ジーt−ブチル1.42とテトラヒドロフ
ランの混合物を加える。これを5°Cで8時間攪拌した
後、溶媒を留去して残渣を酢酸エチル50mjに溶解す
る。クエン酸水溶液と水で抽出し、有機層から標記化合
物を得る。融点105℃(分解)。
C9(3R−trans) −3−アミノ−4−((1
−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−
オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミド10mjに(3R−trans)
−4−((1−メチル−IH−テトラゾイレー5−イル
)チオ:]−3−C1:(1,x−ジメチルエチル)カ
ルボニル〕アミノ〕−2−アゼチジノン0.30(lお
よびピリジン・二酸化硫黄の錯化合物0.32(lを溶
解し、50°Cで12時間攪拌する。この溶液を氷水8
0−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.3
70yを加え、IN水酸化カリウムでpH5,5に調節
する。ジクロロメタンで抽出し、この有機層から油状残
留物を得る。
−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー2−
オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩の製造ニ
ー ジメチルホルムアミド10mjに(3R−trans)
−4−((1−メチル−IH−テトラゾイレー5−イル
)チオ:]−3−C1:(1,x−ジメチルエチル)カ
ルボニル〕アミノ〕−2−アゼチジノン0.30(lお
よびピリジン・二酸化硫黄の錯化合物0.32(lを溶
解し、50°Cで12時間攪拌する。この溶液を氷水8
0−に注ぎ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.3
70yを加え、IN水酸化カリウムでpH5,5に調節
する。ジクロロメタンで抽出し、この有機層から油状残
留物を得る。
これをギ酸/ジクロロメタン(9:1)10mZ中で攪
拌し、エーテル4〇−中に注ぎ、標記化合物0.110
Fを得た。
拌し、エーテル4〇−中に注ぎ、標記化合物0.110
Fを得た。
実施例2
((3R−trans) (Z)〕−3−[:Cl:(
2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ〕アセチ
ル〕アミノ]−4−((1−メチル−IH−テトラゾル
ー5−イル)チオツー2−オキソ−1−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造ニージメチルホルムアミド10
rnlに(3R−trans)−3−アミノ−4−[:
(1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩(実
施例1参照)0.2682g、(Z)−2−アミノ−α
−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸0.202
F、トリエチルアミン0.101FおよびN−ヒドロ牟
ジベンゾトリアゾール0.174M’を溶解する。
2−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ〕アセチ
ル〕アミノ]−4−((1−メチル−IH−テトラゾル
ー5−イル)チオツー2−オキソ−1−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩の製造ニージメチルホルムアミド10
rnlに(3R−trans)−3−アミノ−4−[:
(1−メチル−IH−テトラゾルー5−イル)チオツー
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸・分子内塩(実
施例1参照)0.2682g、(Z)−2−アミノ−α
−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸0.202
F、トリエチルアミン0.101FおよびN−ヒドロ牟
ジベンゾトリアゾール0.174M’を溶解する。
この溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド0゜20
62のテトラヒドロ7ラン3−溶液を0℃で滴加する。
62のテトラヒドロ7ラン3−溶液を0℃で滴加する。
室温で12時間攪拌した後、溶媒を留去し、残留物をア
セトンに溶解する。これを沖過し、p液にペルフルオロ
ブタンスルホン酸カリウム0.34Ofを加えて粗生成
物0.3gを得る。これをHP20上、水/アセトン(
9:1)溶離剤によるクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得た。融点176〜180°C0 実施例3 ((3R−trans) (R*)]−3−(:(([
:(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル
)カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−4−(”(1−メヂルーIH−テトラゾル
ー5−イル)チオクー1−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩の製造ニー 実施例2における(Z)−2−アミノ−α−(メトキシ
イミノ)−4−チアゾール酢酸の代わりに(R)−α−
〔〔(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル)カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸を用い、実施例
2と同様に処理して標記化合物を得た。融点184℃。
セトンに溶解する。これを沖過し、p液にペルフルオロ
ブタンスルホン酸カリウム0.34Ofを加えて粗生成
物0.3gを得る。これをHP20上、水/アセトン(
9:1)溶離剤によるクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得た。融点176〜180°C0 実施例3 ((3R−trans) (R*)]−3−(:(([
:(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル
)カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕−
2−オキソ−4−(”(1−メヂルーIH−テトラゾル
ー5−イル)チオクー1−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩の製造ニー 実施例2における(Z)−2−アミノ−α−(メトキシ
イミノ)−4−チアゾール酢酸の代わりに(R)−α−
〔〔(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル)カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸を用い、実施例
2と同様に処理して標記化合物を得た。融点184℃。
実施例4
(3R−trans) −4−(−(1−メチル−IH
−テトラゾルー5−イル)チオ〕−2−オキソ−3−[
(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー A、(3R−trans) −4−((1−メチル−I
H−テトラゾルー5−イル)チオ)−3−[:C(フェ
ニルメトキシ)カルボニルコアミノ)−2−アゼチジノ
ンの製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド20m/(50℃)に、(3
R−trans) −4−アセチルオキシ−3−(((
フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−2−アゼチ
ジノン1.49を溶解する。溶液に5−メルカプト−1
−メチル−IH−テトラゾール・すI−IJウム塩0.
89を加え、この混合物を20分間攪拌する。水300
−を加えて混合物を濾過し、生成物を得る。これを酢酸
エチルから再結晶して標記化合物1.2Fを得る。融点
194°C(分解)。
−テトラゾルー5−イル)チオ〕−2−オキソ−3−[
(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−1−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー A、(3R−trans) −4−((1−メチル−I
H−テトラゾルー5−イル)チオ)−3−[:C(フェ
ニルメトキシ)カルボニルコアミノ)−2−アゼチジノ
ンの製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド20m/(50℃)に、(3
R−trans) −4−アセチルオキシ−3−(((
フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−2−アゼチ
ジノン1.49を溶解する。溶液に5−メルカプト−1
−メチル−IH−テトラゾール・すI−IJウム塩0.
89を加え、この混合物を20分間攪拌する。水300
−を加えて混合物を濾過し、生成物を得る。これを酢酸
エチルから再結晶して標記化合物1.2Fを得る。融点
194°C(分解)。
B、(3R−trans)−4−((1−メチル−1■
1−テトラゾルー5−イル)チオ〕−2−オキソ−3−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製導ニー 乾燥アセトニトリル30mに、(3R−trans)−
4−((1−メチル−IH−テトラゾルー4−イル)チ
オ]−3−1:((フェニルメトキシ)カルボニルコア
ミノ−2−アゼチジノン1.7Fを溶解し、モノシリル
トリフルオロアセトアミド3−を加え、この溶液を50
°Cで2時間保持する。
1−テトラゾルー5−イル)チオ〕−2−オキソ−3−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製導ニー 乾燥アセトニトリル30mに、(3R−trans)−
4−((1−メチル−IH−テトラゾルー4−イル)チ
オ]−3−1:((フェニルメトキシ)カルボニルコア
ミノ−2−アゼチジノン1.7Fを溶解し、モノシリル
トリフルオロアセトアミド3−を加え、この溶液を50
°Cで2時間保持する。
混合物を蒸発させて過剰量のモノシリルl−IJフルオ
ロアセトアミドを除く。残留油状物をアセトニトリル1
5mZに溶解し、−10°Cに冷やし、クロロスルホン
酸トリメチルシリル6ミリ 30分間攪拌を続ける。n−ブタノール中2−エチルへ
キサン酸カリウムの2N溶液5−を加え、標記化合物を
沈殿させる。沈殿を枦取し、二塩基リン酸カリウム/水
酸化カリウム緩衝液( pH 5。
ロアセトアミドを除く。残留油状物をアセトニトリル1
5mZに溶解し、−10°Cに冷やし、クロロスルホン
酸トリメチルシリル6ミリ 30分間攪拌を続ける。n−ブタノール中2−エチルへ
キサン酸カリウムの2N溶液5−を加え、標記化合物を
沈殿させる。沈殿を枦取し、二塩基リン酸カリウム/水
酸化カリウム緩衝液( pH 5。
0 ) 1 0mlに溶解し、HP20樹脂上クロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。凍結乾燥後、標記化
合物0.92を得だ。融点143℃(分解)。
グラフィーに付し、水で溶出する。凍結乾燥後、標記化
合物0.92を得だ。融点143℃(分解)。
実施例5〜14
5−メルカプト−1−メチル−IH−テトラゾール・ナ
トリウム塩の代わシに表1の1欄に示す化合物のナトリ
ウム塩を用い、(Z)−2−アミノ−α−(メトキシイ
ミノ)−4−チアゾール酢酸の代わシに同表■欄に示す
化合物を用い、実施例1(方法工)および2と同様に処
理し、同表■欄に示す化合物を得た。実施例11および
12は反応の最終段階において脱保護基処理をする必要
がある。実施例11および12の脱保護基処理は保護さ
れた化合物とトリフルオロ酢酸およびアニソールを、−
15°Cで処理することによシ達成する。
トリウム塩の代わシに表1の1欄に示す化合物のナトリ
ウム塩を用い、(Z)−2−アミノ−α−(メトキシイ
ミノ)−4−チアゾール酢酸の代わシに同表■欄に示す
化合物を用い、実施例1(方法工)および2と同様に処
理し、同表■欄に示す化合物を得た。実施例11および
12は反応の最終段階において脱保護基処理をする必要
がある。実施例11および12の脱保護基処理は保護さ
れた化合物とトリフルオロ酢酸およびアニソールを、−
15°Cで処理することによシ達成する。
表1(続きその1)
欄I 欄■
表1(続きその2)
欄■ 欄■
欄■
第1頁の続き
241100
07100
271100 )
(C07D 417/14
05100
13100
57100
77100
285100 )
(C07D 409/12
(C07D 403/12
05100
257100 )
(C07D 403/14
05100
41100
257100 )
0発 明 者 チオドール・デンツエルドイツ連邦共和
国84レーゲンス ブルク・レッシングシュトラ− セ12番 @発明者 ヘルマン・ブロイエル ドイツ連邦共和国8411シエーン ホーフエン・ギウエルツアプシ ュトラーセ5番
国84レーゲンス ブルク・レッシングシュトラ− セ12番 @発明者 ヘルマン・ブロイエル ドイツ連邦共和国8411シエーン ホーフエン・ギウエルツアプシ ュトラーセ5番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で示される化合物 〔式中、Rは水素またはメトキシ; R1はアシル; に2はアリール、IH−テトラゾルー5−イル、1−ア
ルキル−IH−テトラゾルー5−イル、1゜3.4−チ
アジアゾル−2−イル、5−アルキル−1、3,4−チ
アジアゾル−2−イル、1.2.4−チアジアゾル−5
−イル、3−アルキル−1,2,4−チアジアゾル−5
−イル、1,3.4−オキサジアゾル−2−イル、5−
アルキル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル、1
.2.4−オキサジアゾル−5−イル、3−アルキル−
1,2,4−オキサジアゾル−5−イル、2−ピリジニ
ル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、2−ピリミジニ
ル、ベンゾチアゾルー2−イル、4H−1,2,3−ト
リアゾル−5−イル、5−アルキル−4H−1,2,3
−)リアゾル−5−イル、IH−イミダゾルー2−イル
または1−アルキル−IHiミタソルー2−イルi−9
は水素またはカチオンを表わす。〕。 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 R17NH\’、 1./S −R2−C す で示される特許請求の範囲第4項記載の化合物。 4、((3R−trans) (Z)]−((1:(z
−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ〕アセチル
〕アミノ]−4−[”(1−メチル−IH−テトラゾル
ー5−イル)チオツー2−オキソ−1−アゼチジンスル
ホン酸カリウム塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 5−[(’3R−trans) (R*)]−3−((
(((4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル)カルホニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕
−2−オキソ−4−((1−メチル−IH−テトラゾル
−5−イル)チオシー1−アゼチジンスルホン酸カリウ
ム塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6、(3R−trans) −4−[(1−メチル−I
H−テトラゾルー5−イル)チオ〕−2−オキソー3−
CCCフェニルメトキシ)カルボニル〕アミン〕−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 で示される化合物 〔式中、〜はアリール、IH−テトラゾルー5−イル、
1−アルキル−IH−テトラゾルー5−イル、1.3.
4−チアジアゾル−2−イル、5−アルキル−1,3,
4−チアジアゾル−2−イル、1,2゜4−チアジアゾ
ル−5−イル、3−アルキル−1゜2.4−チアジアゾ
ル−5−イル、1.3.4−オキサジアゾル−2−イル
、5−アルキル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イ
ル、1.2.4−オキサジアゾル−5−イル、3−アル
キル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル、2−ピ
リジニル、3−ピリジニル、+−ヒリジニル、2−ピリ
ミジニル、ベンゾチアゾルー2−イル、4)I−1,2
,3−トリアゾル−5−イル、5−アルキル−4H−1
’、2.3− トリアゾル−5−イル、IH−イミダゾ
ルー2−イルまたは1−アルキル−IH−イミダゾルー
2−で示される特許請求の範囲・第7項記載の化合物。 で示される特許請求の範囲第7項記載の化合物。 〔式中、A1は窒素保護基を表わす。〕で示される化合
物の1位にスルホ基(5030)を加えることを特徴と
する第1項記載の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27813181A | 1981-06-29 | 1981-06-29 | |
US278131 | 1981-06-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS588060A true JPS588060A (ja) | 1983-01-18 |
Family
ID=23063794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57101275A Pending JPS588060A (ja) | 1981-06-29 | 1982-06-11 | アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0068466B1 (ja) |
JP (1) | JPS588060A (ja) |
AT (1) | ATE24910T1 (ja) |
DE (1) | DE3275092D1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04120123U (ja) * | 1991-04-09 | 1992-10-27 | アルパイン株式会社 | トランジスタ定電圧回路 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
JPS58210060A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
FR2539128A1 (fr) * | 1983-01-10 | 1984-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
US5137884A (en) * | 1983-11-16 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | N-tetrazolyl beta-lactams |
DE3342929A1 (de) * | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
EP0163452A1 (en) * | 1984-05-22 | 1985-12-04 | Eli Lilly And Company | A novel process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones |
US4771135A (en) * | 1984-05-22 | 1988-09-13 | Eli Lilly And Company | Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor |
US4918185A (en) * | 1984-05-22 | 1990-04-17 | Eli Lilly And Company | Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor |
Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JPS57131759A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1503639A (en) * | 1974-02-26 | 1978-03-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the manufacture of 3-hydroxy-crotonic acid derivatives |
US4174323A (en) * | 1977-06-09 | 1979-11-13 | Smithkline Corporation | 1-(2-Sulfamidoethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazole-5-thione |
-
1982
- 1982-06-11 JP JP57101275A patent/JPS588060A/ja active Pending
- 1982-06-25 DE DE8282105647T patent/DE3275092D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 AT AT82105647T patent/ATE24910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 EP EP82105647A patent/EP0068466B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57131759A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04120123U (ja) * | 1991-04-09 | 1992-10-27 | アルパイン株式会社 | トランジスタ定電圧回路 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3275092D1 (en) | 1987-02-19 |
ATE24910T1 (de) | 1987-01-15 |
EP0068466B1 (en) | 1987-01-14 |
EP0068466A1 (en) | 1983-01-05 |
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