NL8203124A - 2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. - Google Patents

2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL8203124A
NL8203124A NL8203124A NL8203124A NL8203124A NL 8203124 A NL8203124 A NL 8203124A NL 8203124 A NL8203124 A NL 8203124A NL 8203124 A NL8203124 A NL 8203124A NL 8203124 A NL8203124 A NL 8203124A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
amino
oxo
substituted phenyl
Prior art date
Application number
NL8203124A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL8203124A publication Critical patent/NL8203124A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

fc . - -- t - 1 - 2-0xo-azetidinen en verkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen,
De uitvinding heeft betrekking op een nieuve 5 familie van^ -lactamantibiotika en op het toepassen van deze verbindingen als antibakteriele middelen.
Men heeft gevonden dat de^-lactamkern biologisch geaktiveerd kan vorden door een substituent met formule Q
10 -SOg-NH-cl-R die met het stikstofatoom van de kern is verbonden.
M -Laetamen met formule 1 en de zouten daarvan hebben een verking tegen een reeks gramnegatieve en grampositieve bakterien.
j2 -Laetamen met formule 2 en de zouten daarvan 15 zijn tussenprodukten die bruikbaar zijn voor het bereiden van de overeenkomstige 3-acylaminoverbindingen.
Toegepast in de formules 1 en 2 en in de beschrij-ving hebben de symbolen de hiemavolgende betekenissen.
R stelt een alkyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, 20 heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl)-alkyl-, (heteroaryl)alkyl-, alkoxy-, fenyloxy-, (gesubstitueerde fenyl)-oxy-, fenylalkkoxy-, (gesubstitueerde fenyl)alkoxy-, hetero-aryloxy- of -HR^R^ groep voor, vaarin R& en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vaterstofatoom, een alkyl-, fenyl-, 25 gesubstitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitu eerde fenyl)alkyl- of (heteroaryl)alkylgroep voorstellen.
R^ geeft een acylgroep, R^ een vaterstofatoom of de methoxygroep en R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vaterstofatoom of een alkylgroep veer.
30 Hieraa volgen de definities van versehillende uit- drukkingen die gebruikt vorden om de^ -laetamen volgens de uitvinding te besehrijven. Deze definities gelden voor de uit-drukkingen zoals ze in deze beschrijving vorden toegepast (tenzij ze in bepaalde gevallen op een of andere vijze zijn beperkt), 8203124 % i - 2 - ¢,.
zowe! afzonderlijk als als onderdeel van een grotere groep.
De uitdrukkingen "alkyl" en "alkoxy" duiden zowel op groepen met een rechte als vertakte keten. Bij voorkeur hebben deze groepen 1-10 koolstofatomen.
5 De uitdrukkingen "cycloalkyl" en "cycloalkenyl" geven cycloalkyl- en cycloalkenylgroepen met 3, 4, 5, 6 of 7 koolstofatomen weer.
De uitdrukkingen "alkanoyl" en "alkenyl" hebben zowel betrekking op groepen met een rechte als vertakte keten.
10 Bij voorkeur bezitten deze groepen 2-10 koolstofatomen.
De uitdrukking "halogeen" geeft fluor, chloor, broom en j odium aan.
De uitdrukking "beschermde carboxylgroep" duidt op een carboxylgroep die met een gebruikelijke, zuurbeschermende 15 groep is veresterd. Deze groepen zijn bekend in de stand der techniek, zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.144.333. Aanbevolen beschermde carboxylgroepen zijn de benzyl-, benzhydryl-, t-butyl- en p-nitrobenzylesters.
De uitdrukking "gesubstitueerde fenyl" geeft 20 een fenylgroep gesubstitueerd door 1, 2 of 3 amino (-M^), halogeen, hydroxyl, trifluormethyl, alkyl (1—U koolstofatomen), alkoxy (1-4 koolstofatomen) of carboxylgroepen aan.
De uitdrukking "heteroaryl" geeft een gesubstitueerde of ongesubstitueerde heterocyclische aromatische 5-» 25 6- of 7-ring die 1, 2, 3 of 4 (bij voorkeur 1 of 2) stikstof-, zuurstof- en zwavelatomen bevat weer en dergelijke ringen die dooijeenof meer halogeen-, hydroxyl-, nitro-, amino-, cyaan-, trifluormethyl-, alkyl (1-4 koolstofatomen), alkoxy- (1-4 koolstofatomen), alkylsulfonyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-of 30 2-furylimino-(met formule 41) groepen zijn gesubstitueerd.
Heterocyclische arylgroepen zijn bijvoorbeeld al of niet gesubstitueerde pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, 1,2,3-thiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimi-dinyl, piperazizyl, oxazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thia-35 zolyl en tetrazolyl.
8203124 * * - 3 -
De uitdrukking "acyl" omvat alle organische groepen afgeleid van een organisch zuur (dat wil zeggen een carbon-zuur) die worden verkregen door verwijdering van de hydroxy 1-groep. Bepaalde acylgroepen verdienen natuurlijk aahbeveling, 5 doch deze aahbeveling moet niet als een heperking van het kader van de uitvinding worden opgevat. Voorbeelden van acylgroepen zijn acylgroepen die vroeger zijn toegepast voor het acyleren van^ -lactamantibiotika, waaronder 6-aminopenicillaanzuur, alsmede de derivaten daarvan en J-aminocefalosporaanzuur, 10 alsmede de derivaten daarvan, zie bijvoorbeeld: Cephalosporins and Penicillins, van Flynn, Academic Press (1972), het Duitse Offenlegungss chrift 2.716.677» het Belgische octrooischrift .
867.99^3 het Merikaanse octrooischrift U.152.^32, het Ameri-kaanse octrooischrift 3.971*778, het Amerikaanse octrooischrift 15 U. 172.199 en het Britse octrooischrift 1.3^-8.89^. De volgende lijst van acylgroepen wordt opgenomen teneinde verder de uitdrukking "acyl" te verduidelijken. Voorbeelden van acylgroepen zijn: a) Alifatische groepen met formule 20 0 e5-o- waarin R een alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, alkenyl-, eyclo-2 , een alkenyl-, cyclohexadienyl- of/alkylgroep of een alkenylgroep 25 die door een of een aantal halogeenatomen, cyaan-, nitro-, amino-, mercapto-, alkylthio- en/of cyaanmethylthiogroepen is gesubstitueerd.
b) Carbocyclische aromatische groepen met formules 11f, 15, 16, 17» 18 en 19» waarin n = 0, 1, 2 of 3, Rg, R^ en 30 R0, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, 0 een hydroxyl-, nitro-, amino-, cyaan-, trifluormethyl-, alkyl-met 1-U koolstofatomen, alkoxy-met 1-if koolstofatomen of een aminomethylgroep en R^ een amino- of hydroxylgroep, een carboxyl-zout, een beschermende carboxylgroep, een formyloxygroep, een 35 sulfozout, een sulfoaminozout, een azido-, halogeen-, hydrazino-, 8203124 Λ - k - alkylhydrazino-, fenylhydrazino- of alkylthio )thioxomethyl7- thiogroep voorstellen.
Onder de aanbevolen carbocyclis che aromatische acylgroepen vallen die met formules 20, 21 en 22 (waarin R^ 5 bij voorkeur een carboxylzout of sulfozout is) en formule 23 (waarin RQ bij voorkeur een carboxylzout of sulfozout voorstelt).
e) Heteroaromatische groepen met formules 2h, 25» 26, 27 of 28, waarin n = 0, 1, 2 of 3, RQ een hiervoor gedefi- y nieerde betekenis heeft en R^q een-al of niet gesubstitueerde 10 heterocyclische 5-» 6- of 7-ring die 1, 2, 3 of ^ (bij voorkeur 1 of 2) stikstof-, zuurstof- en zwavelatomen bevat. Voorbeelden van heterocyclische ringen zijn de thienyl-, furyl-, pyrrolyl-, pyridinyl-, pyrazolyl, pyrazinyl-, thiazolyl-, pyrimidinyl-en tetrazolylring. Voorbeelden van substituenten zijn halogeen, 15 hydroxyl, nitro, amino, cyaan, trifluormethyl, alkyl met 1-^· koolstofatomen, alkoxy met 1 —1+ koolstofatomen of een groep met formule h2.
Onder aanbevolgen heteroaromatische acylgroepen vallen die groepen met de hiervoor vermelde formules -waarin 20 R1q een 2-amino-U-thiazolyl-, 2-amino-5-halogeen-l+-thiazolyl-, i|-aminopyrimidine-2-yl-, 5-amin0-1,2,^-thiadiazol-3-yl-, 2-thienyl-, 2-furanyl- of 6-aminopyridine-2-ylgroep voorstelt.
d) f[(l+-gesubstitueerde-2,3-dioxo-1-piperazinyl)- carbonyl/aminojarylacetylgroepen met formule 29, waarin R^ 25 een aromatische groep voorstelt (waaronder carbocyclische aromatische groepen zoals die met formule 30 en heteroaromatische groepen, zoals die welke onder de definitie van R^ vallen), en R.j2 een alkylgroep, een gesubstitueerde alkylgroep (waarin de alkylgroep door een of een aantal halogeenatomen, cyaan-, 30 nitro-, amino- en/of mercaptogroepen is gesubstitueerd), een arylmethyleenaminogroep (dat wil zeggen -N=CH-R^, waarin R ^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft), een arylcarbonyl- aminogroep (dat wil zeggen een groep met formule 0 \\ 35 -m-c-R11 8203124 \ - 5 - waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft) of een alkylcarbonylaminogroep weergeeft.
Onder de aanbevolen ££{ 1|-gesubstitueerde-2,3-dioxo- 1-piperazinyl)carbonyl7amino/arylacetylgroepen vallen die groe-5 pen waarin R^ een ethyl-, fenylmethyleenamino- of 2-furyIme- thyleenaminogroep is.
e) (Gesubstitueerde oxyimino)arylacetylgroepen met formule 31, waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en R^ een waterstofatoom, een alkyl-, cycloalkyl-, alkyl- 10 aminocarbonyl-, arylaminocarbonyl (dat wil zeggen een groep met formule ^ -C-HH-R11, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft), of een gesubstitueerde alkylgroep (waarin de alkylgroep gesubstitueerd 15 is door een of een aantal halogeenatomen, cyaan, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatische groep (als gedefinieerd door R^) carboxyl (waaronder zouten daarvan), ami do, alkoxycarbonyl, fenylmethoxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, hydroxyalkoxyfos-finyl, dihydroxyfosfinyl, hydroxy(fenylmethoxy)fosfinyl en/of 20 dialkoxyfosfinylsubstituenten), voorstelt.
Aaribevolen (gesubstitueerde oxyimino) arylacetylgroepen omvatten die groepen waarin R^ ^ een 2-amino-ij—thiazolyl-groep voorstelt. Eveneens worden aanbevolen die groepen waarin R^ een methyl-, ethyl-, carboxylmethyl-, 1-carboxy-1-methyl-25 ethyl- of 2,2,2-trifluorethylgroep weergeeft.
f) (Acylamino)arylacetylgroepen met formule 32, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en R^^ een groep met formule 33, een amino-, alkylamino-, (cyaan-alkyl)amino-, amido-, alkylamido-, (eyaanalkyl)-amidogroep, 30 een groep met formule 37, een groep met formule 355 een groep met formule 36, een groep met formule 37 5 een groep met formule 38 of een groep met formule 39 voorstelt.
Onder de aanbevolen (acylamino)arylacetylgroepen met de hiervoor gegeven formule vallen die groepen waarin R^ ^ 35 een amino- of amidogroep is. Eveneens aanbeveling verdienen 8203124 i * - 6 - die groepen waarin een fenyl- of 2-thienylgroep weergeeft.
g) /"//3-Gesubstitueerde-2-oxo-1 -imidazolidinyl/'-carbonyl/amino7arylacetylgroepen met formule ^0, waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis he eft en R^ een waterstof-5 atoom, een alkylsulfonylgroep, een arylmethyleenaminogroep (dat wil zeggen -K=CH-R^ heeft een hiervoor gedefinieerde betekenis ), een 0 ll -C-R^g groep (waarin R^ een waterstofatoom, 10 een alkylgroep of een door halogeen gesubstitueerde alkylgroep is), een aromatisehe groep (zoals hiervoor bij R^ gedefinieerd), een al of niet gesubstitueerde alkyl (waarin de alkylgroep door een of een aantal halogeenatomen, cyaan, nitro, amino en/of mercapto is gesubstitueerd) voorstelt.
15 Onder de aanbevolen //3-gesubstitueerde-2-oxo-1- imi dazoli diny l·/ c arbony 1/ amino7 ary lac ety lgroepen met de hiervoor gegeven formule vallen die groepen waarin R^ een fenyl- of 2-thienylgroep voorstelt. Eveneens aanbeveling verdienen die groepen waarin R^ een waterstofatoom, een methylsulfonyl-, 20 fenylmethyleenamino- of 2-furyImethyleenaminogroep weergeeft.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen basische zouten met verschillende anorganische en organische basen, welke zouten eveneens onder de uitvinding vallen. Onder deze zouten vallen ammoniumzouten, alkalimetaalzouten, aard-25 alkalimetaalzouten, zojiten met organische basen, bijvoorbeeld dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine enz. De farmaceutisch aanvaardbare zouten verdienen de voorkeur, hoewel andere zouten eveneens bruikbaar zijn, bijvoorbeeld voor het afscheiden of zuiveren van het produkt.
30 Enkele verbindingen volgens de uitvinding kunnen uit waterbevattende oplosmiddelen worden gekristalliseerd of herkristalliseerd. In dergelijke gevallen kan hydratiewater worden gevormd. Onder de uitvinding vallen eveneens stoechio-metrische hydraten evenals verbindingen die varierende hoeveel-35 heden water bevatten en die door werkwijzen, zoals lyofiliseren, 8203124 * .r - 7 - kunnen vorden verkregen.
β -Lactamen met een 0 n -SO^-MH-C-R substituent op de 1-plaats en een 5 amino- of acylaminosubstituent op de 3-plaats bevatten tenminste een chiraal centrum, het koolstofatoom (op de 3-plaats van de -lactamkern) waaraan de amino- of acylaminosubstituent is gehecht. Deze uitvinding is op die^ -lactamen, die hiervoor zijn beschreven, gericht, waarin de stereochemie van bet chirale 10 centrum op de 3-plaats van de -lactamkern dezelfde is als de konfiguratie bij het koolstofatoom op de 6-plaats van in de natuur voorkomende penicillinen (bijvoorbeelden penicilline G) en de konfiguratie van het koolstofatoom op de 7-plaats van in de natuur voorkomende cefamyeinen (bijvoorbeeld cefamicyne 15 C).
Wat de -lactamen met formules 1 en 2 betreft, zijn de struktuurformules zodanig getekend dat de stereochemie van het chirale centrum op de 3-plaats is aangegeven.
Binnen het kader van deze uitvinding vallen even-20 eens de racemische mengsels die de hiervoor beschreven a -lactamen bevatten.
p> -Lactamen met een 0
II
-SOg-WE-C-R substituent op de 1-plaats van de 25 ^ -lactamkern en een acylaminosubstituent op de 3-plaats van de ^ -lactamkern, alsmede de zouten daarvan, bezitten een werking tegen een reeks gramnegatieve en grampositieve organis-men.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 30 worden toegepast als middelen ter bestrijding van bakteriele infekties (waaronder infekties van de urinewegen en luchtwegen) in zoogdieren, zoals huisdieren (bijvoorbeeld.honden, katten, koeien, paarden, enz) en mensen.
Ter bestrijding van bakteriele infekties bij zoog-35 dieren kan een verbinding volgens de uitvinding aan een zoogdier 8203124 - 8 - dat daar behoefte aan heeft vorden toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 1 mg per kg per dag tot ongeveer 350 mg per kg per dag, bij voorkeur van ongeveer 1l+ mg per kg per dag tot ongeveer 100 mg per kg per dag. Alle wijzen van toediening 5 die tot nu toe zijn gebruikt am de penicillinen en cefalosporinen aan de infektiehaard toe te dienen kunnen eveneens worden aange-vend bij de nieuwe familie van^ -laetamen volgens de uitvin-ding. Onder dergelijke toedieningsmethoden vallen orale, intra-veneuze en intramuskulaire vijzen van toediening en eveneens in 10 de vorm van zetpillen.
0
Een -SO^-RH-C-R aktiverende groep kan aan het stikstofatoom van een -lactamkem vorden ingevoerd door eerst het j& -lactam te silyleren tot het overeenkomstige 1-gesubsti- 15 tueerde silylderivaat. Voorbeelden van silyleringsmiddelen zijn monosilyltrifluoraceetamide, trimethylsilylchloride-tri-ethylamine en bis-trimethylsily ltrifluoraceetami.de. De reaktie vordt bij voorkeur in een inert organisch oplosmiddel uitge-voerd.
20 Het verkregen 1-gesilyleerde-2-azetidinon laat men reageren met een isocyanaat met formule 3, vaarin Y een afsplitsbare groep is, bij voorkeur een halogeenatoam, en daarna met een amine met formule waardoor het overeenkomstige β> -lactam met een aktiverende groep met formule 25 ‘ 0
U
-SO^-M-C-NR^R^ op de 1-plaats vordt verkregen.
Reaktie van een 1-gesilyleerd-2-azetidinon met een isocyanaat met formule 3 gevolgd door reaktie met een ge-schikt carbonzuur met formule 5S vaarin Rc een alkyl-, fenyl-, 30 gesubstitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitu-eerde fenyl)alkyl- of (heteroaryl)alkylgroep voorstelt, levert het overeenkomstige ^ -lactam met een aktiverende groep met formule 0
H
35 -SO^-HH-C-R^ op de 1-plaats op.
8203124 - 9 -
Reaktie van een 1-gesilyleerd-2-azetidinon met een isocyanaat met formule 3 gevolgd door reaktie met een geschikte alkohol met formule 6, waarin R^ een alkoxy-, fenyloxy-, (gesubstitueerde fenyl)oxy-, fenylalkoxy-, (gesubstitueerde fenyl)- 5 alkoxy- of heteroaryloxygroep voorstelt, geeft het overeen- komstige β -lactam met een aktiverende groep met formule 0 11 -SO^-M-C-R^ op de 1-plaats.
Men kan ook een isocyanaat met formule 3 10 eerst laten reageren met een carbonzuur met formule 5 of een alkohol met formule 6 en bet verkregen produkt laten reageren • · /3-/ met een 1-gesilyleerd-2-azetidmon, waardoor een/Lactam met een 0 0 u u 15 -SOg-EH-C-R^ of -SOg-EH-C-R^ groep op de 1-plaats wordt verkregen.
Eog een ander alternatief omvat de reaktie van een 1-gesilyleerd-2-azitidinon met een isocyanaat met formule 3 en water, of met een aminosulfonylhalogenide, waardoor een 20 2-azetidinon met een amidosulfonylgroep op de 1-plaats wordt verkregen. Reaktie van een 1-(aminosulfonyl)-2-azetidinon met een isocyanaat met formule R -ECO en een base verschaft het 3» overeehkomstige β -lactam met een aktiverende groep met formule 25 0 -S0_-M-fj-EHR op de 1-plaats. Silylering van c. 9* een 1-(aminosulfonyl)-2-azetidinon (of verwijdering van het proton van de aminosulfonylgroep) gevolgd door reaktie met een zuurhalogenide met formule 30 0 M ./, R^-C-halo geeft het overeehkomstige/3 -lactam met een aktiverende 0
(I
-S0g-M-C-Rc groep op de 1-plaats.
35 8203124 ♦ -10-
Deβ -lactamen met formule 1 waarin R^ een waterst of at oom voorstelt kunnen worden bereid uit een 3-beschermd amino-2-azetidinon met formule J. In deze formule en in deze beschrijving duidt het symbool "A” op een aminobeschermende 5 groep. Deze groepen zijn bekend op het gebied van de^ -lactam-chemie en de gekozen speciale groep is niet kritisch. Voor-beelden van beschermende groepen zijn de benzyloxycarbonyl-, trityl- en t-butoxycarbonylgroepen.·
De additie van een 10 0 -SO^-NH-B-R aktiverende groep aan een verbinding met formule 7 (onder toepassing van de hiervoor beschreven methoden) geeft een verbinding met formule 8. Het verwijderen van de beschermende groep van een 15 verbinding met formule 8 onder toepassing van gebruikelijke methoden geeft het overeenkomstige sleuteltussenprodukt met formule 9» of een zout daarvan. De toegepaste methode voor het verwijderen van de beschermende groep zal natuurlijk afhangen van de aanwezige beschermende groep ("A"). Indien bijvoorbeeld 20 A een t-butoxyc arbonylbeschermende groep is, kan het verwijderen van deze groep worden uitgevoerd door behandeling van een verbinding met formule 9 met zuur (bijvoorbeeld mierezuur of tri-fluorazijnzuur). Is A een bijvoorbeeld een benzyloxycarbonyl-beschermende groep, dan kan het verwijderen van deze bescher-25 mende groep geschieden door katalytische hydrogenering van een verbinding met formule 8. Ook trimethylsilyljodide is bruikbaar voor het verwijderen van de benzyloxycarbonyl- en t-butoxycarbo-nylbeschermende groep.
Bekende acyleringsmethoden kunnen worden toege-30 past voor het omzetten van een tussenprodukt met formule 9 ih een overeenkomstig produkt met formule 1. Onder de toe te passen methoden vallen bijvoorbeeld reaktie van eenuverbinding met formule 9 met een carbonzuur (R^-OH), of het overeenkomstige carbonzuurhalogenide of carbonzuuranhydride. De reaktie met een 35 carbonzuur geschiedt gemakkelijk in aanwezigheid van een carbodi- 8203124 • « -11- imide, zoals dicyclohexylcarbodiimide en een verbinding die in staat is in situ een aktieve ester te vormen, zoals een N-hydroxy-benzotriazool. In gevallen waarin de acylgroep (R^) een reaktieve groep bevat (zoals een amino- of carboxylgroep) kan het nodig 5 zijn eerst deze funktionele groepen te beschermen, daarna de acyleringsreaktie uit te voeren en tenslotte de beschermende groep van bet verkregen produkt te verwijderen.
Een andere methode voor het bereiden van de veibin- dingen met formule 1 waarin Rg een waterstofatocm voorstelt 10 berust op het eerst acyleren (de acyleringsmethoden zijn hiervoor beschreven) van een 3-amino-2-azetidinon met formule 10 tot een tussenprodukt met formule 11. Op de 1-plaats van een verbinding met formule 11 kan (onder toepassing van de hiervoor beschreven methoden) een 15 0
It -SOg-HH-C-R aktiverende groep worden ingevoerd, waardoor het overeenkomstige produkt met formule 1 -wordt gevormd. In die gevallen -waarin de aeylzijketen "R^" een reaktieve groep bevat (zoals aminogroepen), kan het 20 nodig zijn eerst deze funktionele groepen te beschermen, daar na de additie van de aktiverende groep op de 1-plaats uit te voeren en tenslotte van het verkregen produkt de beschermende groep te verwijderen.
Nog een andere synthese voor het bereiden van een 25 verbinding met formule 1 -waarin Eg een waterstofatoom voorstelt houdt het gebruik van een 3-azido-2-azetidinon met formule 12 in. Op de 1-plaats van een verbinding met formule 12 kan (onder toepassing van de hiervoor beschreven methoden) een 0
W
30 -S0g-NH-C-R aktiverende groep worden ingevoerd, waardoor de overeenkomstige verbinding met formule 13 wordt verkregen. De verbindingen met formule 13 zijn nieuwe tussenprodukten en maken als zodanig deel uit van deze uitvinding.
Reduktie van een tussenprodukt met formule 13geeft 35 het overeenkomstige tussenprodukt met formule 9· De reduktie 8203124 -12- kan door katalytische hydrogenering (bijvoorbeeld palladium op houtskool of platinaoxyde) of met reduktiemiddelen, zoals zink of trifenylfosfine, worden uitgevoerd. Zoals hiervoor beschreven kunnen uit deze sleuteltussenprodukten (verbindingen met 5 formule 9)» onder toepassing van gebruikelijke acylerings- methoden, alle produkten met formule 1, waarin R^ een water-stofatoom voorstelt, worden bereid.
Men kan ook een 3-azido-2-azetidinon met formule 12 tot het overeenkbmstige 3-amino-2-azetidinon met formule 10 10 reduceren. Deze reduktie kan worden uitgevoerd door katalyti sche hydrogenering (bijvoorbeeld palladium op houtskool of platinaoxyde) of met een reduktiemiddel zoals zink of trifenylfosfine. Een 3-amino-2-azetidinon met formule 10 kan op hiervoor beschreven wijze (dat wil zeggen eerst acy-15 leren en vervolgens op de hiervoor beschreven wijze behandelen ter invoering van een 0 il -SO^-M-C-R aktiverende groep op de 1- plaats) in reaktie worden gebracht ter verkrijging van de produk-20 ten met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom is.
Voorbeeld I
De fenylmethylester van (S)-/'1-Z7T.Aminocarbonyl)amino7sulfonyl7- 2- oxo-3-az etidinyl? carbaminezuur.
25 A) 1-£{ 1R)-carbony1-2-methyl(propyl)]-2-oxo-(33)-//( fenylmethoxy)-carbonyjjamino/azetidine.
Men voegde een suspensie van 12,98 g 6-aminopenicil-laanzuur in 1Uo ml water die 5»1 g natriumbicarbonaat bevatte 30 (ongeveer 10 minuten geroerd waarbij niet alles oploste) ineens toe aan een goed geroerde (mechanische roerder) suspensie van Raney-nikkel (met water gewassen tot pH 8,0, 260 ml van de suspensie = 130 g) in een oliebad met een temperatuur van 70° C.
Ha 15 minuten werd de suspensie afgekoeld, gefiltreerd en het 35 filtraat behandeld met 5,18 g natriumbicarbonaat eneen oplossing 8203124 -13- van 11,9¾. g benzylchloorformiaat in 12 ml aceton.-Na 30 minuten werd de oplossing aangezuurd tot pH 2,5 en geextraheerd met methy-leenchloride. De organische laag werd gedroogd, ingedampt en be-handeld met een mengsel van ether en hexaan, waardoor men 6,83 5 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
B) 1 -/( acetyloxy) -2-methyl (propyl 17-2-oxo- (3S )-/71 fenylmethoxy)-carbonyl/ amino? azetidine.
Men behandelde een oplossing van 6,83 g 1-/(1R)-' 10 carb oxy-2-methyl(propylU-2-oxo-(3S)-//( fenylmethoxy)-carbonyl7- amino/azeti.dine in 213 ml acetonitril met 1,95 g cupriacetaat. monohydraat en 9,5 g loodtetraacetaat. Men dompelde de suspensie in een oliebad van 65° C en roerde met een stroom stikstof die door de suspensie werd geborreld totdat het uitgangsmateriaal 15 was verbruikt. De suspensie werd gefiltreerd en de vaste stof-fen werden gewassen met ethylacetaat. De kombinatie van filtraat en wasvloeistoffen werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgenomen in 100 ml van zowel ethylacetaat als water en ingesteld op pH T· De ethylacetaatlaag werd afgeschei-20 den, gedroogd en: ingedampt, waardoor men 6,235 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
C) De fenylmethylester van (S)-(2-oxo-3-azetidinyl)carbaminezuur.
Men koelde een oplossing van 3,12 g 1-/(acetyloxy)-25 2-methyl (propyl )J-2-oxo- (3S) -//( f enylmethoxy) carbonyl/ amino7 - azetidine in 70 ml methanol en 7 ml water af tot -15° C en voegde 1,33 g kaliumcarbonaat en 3¾9 mg natriumboriumhydride toe. Daar-na roerde men het reaktiemengsel bij een temperatuur tussen -15 en 0° C. Hadat de reaktie was voltooid (ongeveer 2 uren) neu-30 traliseerde men het mengsel met 2 H HC1 tot pH 7 en concentreerde onder verminderde druk. Men stelde de pH van het geconcentreerde produkt in op 5,8, verzadigde met zout en extraheerde drie malen met ethylacetaat. Men droogde de organische laag en dampte onder verminderde druk in. Het residu werd gekombineerd met materiaal 35 van een overeenkomstige proef en behandeld met ether, waardoor 8203124 -Ill- men 3»30 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
D) De fenylmethylester van (s)-Z72-oxo-1-(trimethvl)silyl7-3-azetidinyl7 carbaminezuur.
5 Men suspendeerde 11 g van de fenylmethylester van (S) - (2-oxo-3~azetidinyl) cartaminez-uur in 30 ml acetonitril, voegde 1T ml monosilyltrifluoraceetamide toe en roerde de sus-pensie, waardoor men een heldere oplossing van de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Men dampte de oplossing droog en 10 loste het verkregen residu veer op in 200 ml watervrije aceto nitril. Deze oplossing werd als zodanig bij de volgende stap gebruikt.
E) De fenylmethylester van (S)-/%/7Taminocarbonyl) amino/sulfonyl7- 15 2-oxo-3-azetidinyi7carbaminezuur.
Men koelde een oplossing van de fenylmethylester van (S)-/2-oxo-1-(trimethyl)-silyl7-3-azetidiny!7carb9minezuur ,.
in watervrije acetonitril af tot -30° C en voegde hieraan onder roeren b,65 ml chloorsulfonylisocyanaat toe. Na 1 uur 20 roeren bij -30° C en 1 uur bij 0° C koelde men de oplossing af tot -10° C en leidde ammoni'ak op het oppervlak van de geroerde oplossing totdat de pH van de oplossing (indien een monster met water werd behandeld) tussen 7-7,5 lag. Het grootste gedeelte van het ammoniumzout van de in de titel genoemde verbinding 25 sloeg neer en werd afgefiltreerd. Het neerslag werd opgelost in water en de pH van de oplossing werd door toevoegen van 2N natriumhydroxyde ingesteld op 6,5 · Men filtreerde wat onop-losbaar materiaal af en voegde aan het filtraat ethylacetaat toe zodat twee lagen ontstonden en zuurde aan met 2 N zoutzuur.
30 Men waste de organische fase met water, droogde boven magnesium-sulfaat en dampte in, waardoor men 9,¼ g ruw produkt, smeltpunt 80° C (ontl.) verkreeg.
35 Voorbeeld II
8203124 -15-
Het natriumzout van de fenylmethylester van (S)-/7-//(aminocar-bonyl) amino7 sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl7 carbaminezuur.
Men suspendeerde 9Λ g van de fenylmethylester van (S)-/T-/7~(aminocarbonyl) amino/sulfony]7-2-oxo-3-azetidinyl7-5 carba-rnine zuur in een mengsel van methanol en water. Men stelde de pH met verdund natriumhydroxyde in op 6 en verdampte de methanol. Men zuiverde de oplossing door preparatieve omgekeerde fase-chromatografie, waarbij frakties die het in de titel genoemde zout hevatten werden gelyofiliseerd, waardoor het zuivere pro-10 dukt met een smeltpunt van 150° C (ontl.) werd verkregen.
Voorbeeld III
Het kaliumzout van de fenylmethylester van (S )-/7-/77(isopropyl-amino ) earbonyl7amino7sulf onyi7-2-oxo-3-azetidinyl7carbaminezuur. 15 Men suspendeerde de fenylmethylester van (S)-(2- oxo-3-azetidinyl)carbaminezuur in 10 ml acetonitril en voegde 0,9^ ml monosilyltrifluoraceetamide toe. Ha 30 minuten roeren werd een heldere oplossing gevormd, welke tot -30° C werd af-gekoeld. Vervolgens druppelde men onder roeren 0,39 ml chloor-20 sulfonylisocyanaat toe. Men roerde het mengsel 30 minuten bij 0° C en 90 minuten bij kamertemperatuur. Bij -10° C druppelde men een oplossing van 0,1*3 ml isopropylamine in 3 ml acetonitril toe en roerde het mengsel nog een uur. Door toevoegen van een oplossing van kaliumperfluorbutaansulfonaat in aceton, gevolgd 25 door ether en petroleumether, verkreeg men 1,1 g van een amorf vast produkt. Het vaste produkt werd gesuspendeerd in water en de pH van de suspensie werd door toevoegen van 2 N kalium-hydroxyde ingesteld op 6,5, waarna men affiltreerde en het filtraat vriekdroogde, waardoor men 1,17 g ruw produkt verkreeg. 30 Dit materiaal werd gezuiverd door preparatieve hoge druk vloei- stofchromatografie, waardoor men een zuiver produkt met een smeltpunt van 155-170° C (ontl.) verkreeg.
35 Voorbeeld IV
8203124 -16-
Het natriumzout van de fenylmethylester van (S)-ZT-ZTImethoxy-carbonyl)amino7 sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl7 carbaminezuur.
Men suspendeerde in een stikstofatmosfeer 2,2 g van de fenylmethylester van (S)-(2-oxo-3-azetidinyl)carbamine-5 zuur (zie voorbeeld IC) in 20 ml tetrahydrofuran en voegde 3 Λ ml monosilyltrifluoraceetamide toe. Nadat een heldere oplossing van het gesilyleerde uitgangsmateriaal -was gevormd verd inge-dampt, het verkregen residu veer opgelost in 20 ml absolute tetrahydrofuran en afgekoeld tot -30° C. Daarna voegde men onder 10 roeren een oplossing van 2,1 g van de methylester van chloor-sulfonylcarbaminezuur in 20 ml tetrahydrofuran toe. Men roerde het reaktiemengsel 30 minuten bij 0° C en daarna 90 minuten bij kamertemperatuur en dampte droog. Men loste het residu op in 50 ml methanol, voegde 10 ml water toe en stelde de pH van 15 het mengsel door toevoegen van 2 N natriumhydroxyde in op 6.
Men verwijderde de methanol onder verminderde druk en extraheerde de waterfase tweemaal met ethylacetaat. Men voegde aan de waterfase ethylacetaat toe zodat twee lagen ontstonden en zuurde aan met 2 N zoutzuur. Vervolgens scheidde men de organische 20 fase af en extraheerde de vaterfase nogeens met ethylacetaat.
De samengevoegde organische fasen verden gedroogd (MgSO^) en ingedampt, vaardoor men 3,¾ g van het vrije imide van de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Men loste dit materiaal op in 20 ml methanol, filtreerde en voegde 12 ml van een 1 molair 25 oplossing van natriumethylhexanoaat toe. Door toevoegen van 300 ml ether sloegen 2,5 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 1θ6° C (ontl.) neer.
Voorbeeld V
30 Het natriumzout van de methylester van (3S)-/^2-oxo-3-/ZIfenyl-methyl)carbonyl/amino7-1-azetidinylJsulfonyl7carbaminezuur.
A} (S)-3-/21fenylmethyl)carbonyl/aminQ?2-azetidinon.
Men suspendeerde 0,86 g (S)-3-amino-2-azetidinon 35 in Uo ml tetrahydrofuran en voegde 5 ml water toe. Daarna voegde 9203124 -17- men een oplossing van 1,36 g fenylazijnzuur in 10 ml tetrahydro-furan toe, gevolgd door 1,92 g E-ethyl-N'-(3-dimethylamino)pro-pylcarbodiimide.hydrochloride. Men stelde de pE van de oplossing door toevoegen van 2 N zoutzuur in op U en roerde 1 uur bij 5 kamertemperatuur, Daarna verwi j derde men de tetrahydrofuran door verdampen en filtreerde de overgehleven suspens-ie, waardoor men 1 g (S)-3-/^( fenylmethyl)carhonyl7amino7-2-azetidinon, smeltpunt: 182° C (ontl.) verkreeg.
10 B) Het natriumzout van de methylester van (3S)-/72-0X0-3-/71 fenylmethyl) carbonyl?-aminq7-1 -azetidinyl7 sulf onyl?carbaminezuur.
Men suspendeerde 0,82 g (S)fenylmethyl)-carhonyl7amino7-2-azetidinon in 20 ml watervrij e tetrahydrofuran en voegde aan de suspensie 1,k ml monosilyltrifluor-15 aceetamide toe. Ea 30 minuten roeren bij kamertemperatuur ver- kreeg men een heldere oplossing. Ea 60 minuten verd de oplossing drooggedampt en het verkregen residu opgelost in 20 ml tetrahydrofuran. Vervolgens druppelde men onder roeren bij -1+0° C .
0,69 g van de methylester van chloorsulfonylcarbaminezuur 20 toe. Ea 30 minuten roeren bij kamertemperatuur dampte men het reaktiemengsel droog en loste het verkregen redidu op in 20 ml methanol. Ea toevoegen van 5 ml -water stelde men de pH van het mengsel door toevoegen van 2 E natriumhydroxyde in op 6. Men verdampte de methanol, verdunde het verkregen residu met water, 25 extraheerde eenmaal met ethylacetaat, voegde daarna ethylace- taat toe zodat twee lagen ontstonden en zuurde aan met 2 E zoutzuur. Men droogde’ de organische fase boven magnesiumsulfaat en dampte in, waardoor men 0,8 g van het vrije amine van de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Men loste 0,7 g van 30 het vrije amine van de in de titel genoemde verbinding op in 20 ml methanol en voegde 5 ml 1 E natrium-ethylhexanoaat toe.
De verkregen oplossing werd ingedampt en het verkregen residu werd behandeld met ether, waardoor men 0,8 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 170° C (ontl.) verkreeg.
35 8203124 -18-
Voorbeeld VI
De methylester van /3S (Z )7-[fa-£Ek 2-amino-4-thiazolyl) (methoxy-imino)acety]JaminQ7~2-oxo-1-azetidinyi7sulfonyl7-car'baminezuur< 5 A) /3S (Z )7-3-/7./2- (trifenvlmethylamino)-4-thiazolyl7-/methoxy-imino7acetyl7aminQ7~-2-oxoazetidine.
Men loste 2,50 g (Z)-2-(trifenyMethylamno)--(methoxyimino)-4-thiazoolazijnzuur op in 25 ml droge dimethyl-formamide. Daarna yoegde men achtereenvolgens 863 mg 1-hydroxy-10 benzotriazool, 1,164 g Η,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide en 485 mg 3-amino-2-oxoazetidine toe en roerde het verkregen mengsel 5 uren in een atmosfeer van droge stikstof bij kamertemperatuur. Men werkte het reaktiemengsel op door te verdunnen met 250 ml water, de pH in te stellen op 7S5 en te extraheren (drie malen) 15 met een gelijk volume ethylacetaat. Het gekombineerde extrakt wordt eerst met water en vervolgens met een verzadigde oplos-sing van natriumchloride in water gewassen, gedroogd hoven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk droogge-dampt. Het ruwe produkt werd door chromatograferen over SilicAR 20 CC-7 silicagel gezuiverd, waardoor men 2,50 g vast produkt verkreeg. Dit werd uit een mengsel van chloroform en hexaan gekristalliseerd, waardoor men 2,31 g van de in de titel ge-noemde verhinding, smeltpunt 233-236° C verkreeg.
25 B) De methylester van Z?S(Z)7-/7S-Z7"(2-amino-4-thiazolyl) (me- thoxyimino)acetyj7aminq?-2-oxo-1-azetidinvl7sulfonyl7--carbamine-zuur.
Men suspendeerde 1,02 g /5s(Z17-3-///2-(trifenyl-methylamino )-4-thiazoly^ /methoxyiminoT"acetyl/gjain^-2-oxazetidine 30 in 10 ml watervrije tetrahydrofuran en voegde 0,68 g monosilyl-trifluoraceetamide toe waardoor na 10 minuten een oplossing werd verkregen. Ha 30 minuten dampte men de oplossing in, loste het verkregen residu weer op in 10 ml tetrahydrofuran en koelde af tot -30° C. Bij deze temperatuur voegde men een oplossing 35 van 0,42 g van de methylester van chloorsulfonylcarbaminezuur 8203124 -19- in 5 ml tetrahydrofuran toe. Men roerde het r eaktiemengsel 2 uren bij 0° C en daarna een nacht bij kamertemper&tuur. Door toevoegen van ether sloeg 1,16 g van. de methylester van £3S(Z)_7-Γ0>~CL&~ (t rif enylmethylamino7-^-thiazolyl7 /methoxyiminoj ae etylj -5 amino/-2-oxo-1-azetidinyl/sulfonyl7carbaminezuur neer; 1,1 g hiervan loste men op in 22 ml 70 % mierezuur. Na 3 nren roeren bij kamertemperatuur filtreerde men het neerslag af. Door in-dampen van het filtraat verkreeg men 0,86 g materiaal dat men in 10 ml water suspendeerde. Door toevoegen van een 2 U natrium-10 hydroxydeoplossing bij 0° C stelde men de pH van de suspensie in op 6,5, filtreerde en vriesdroogde, waardoor men 0,79 g ruw produkt verkreeg. Dit rawe produkt werd chromatografisch gezuiverd. De verbinding werd met water geelueerd en men ver-zamelde frakties van 10 ml. Uit de frakties 15-21 verkreeg men 15 door vriesdrogen 50 mg zuiver produkt. De frakties 10—1U en 22- 58 lever den nog 96 mg minder zuiver produkt op.
Voorbeeld VII
De methylester van /3S(Z)7-Γί%-/?X2-amino-4-thiazolyl)(2-difenyl-20 methoxy )-1,1 -dimethyl-2-oxoethoxyimino) acetyl/amino?-2-oxo-1 - azetidinyjJ sulfonyl7-carbaminezuur.
Volgens de methode van voorbeeld VI, echter onder vervanging van (Z)-(2-amino-U-thiazolyl)K2-difenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy7iminoazijnzuur voor het in deel A van 25 voorbeeld VI toegepaste thiazoolazijnzuur, verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeeld VIII
De methylester van Z§S(Z )7-//3-/212-amino-U-thiazolyl)(2-(earboxy)-30 1,1-dimethvl-2-oxoethoxyimino)acetyl? amino/-2-oxo-1-azetidinyl7- sulfonyl7~earbaminezuur♦
De in de titel genoemde verbinding werd verkregen door het produkt van voorbeeld VII volgens gebruikelijke metho-den te behandelen met trifluorazijnzuur en anisoolin dichloor-35 methaan als oplosmiddel.
8203124 -20-
VOQrbeeld IX
De methylester van /38/3^ (Z). \\βΐ1-Γ/3-ίΊΧ2-amino-Wthiazolyl)- (methoxyimino)acetyl7aminQ7'-lj—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7sulfonyl7~ carbaminezuur.
5 Volgens de methode van voorbeeld VI, echter onder toepassing van (3S-trans )-3-amino-l)—methyl-2-oxazetidine voor het in deel A toegepaste 3-amino~2-oxazetidine verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
10 Voorbeeld X
De methylester van /3S-/3MZ) 77-/7^3-/712 -amino-1)·-thiazolyl) - (2-difenylmethoxy)-1,1 -dimethyl-2-oxoethoxyimino) acetyl/amino7-l|-methyl-2-oxo-1 -azetidinvl7-sulf onyl7-carbaminezunr.
Door reaktie van (Z)-(2-amino-l)--thiazolyl)/72-di-15 fenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy7iminoazijnzuur en (3S- trans)-3-amino-l+-methyl-2-oxazetidine volgens de methode van voorbeeld VIA en behandeling volgens de methode van voorbeeld VIB van het daarbij verkregen produkt verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
20
Voorbeeld XI
De methylester van /3S-/3<* (Z),^77-//-3-/¾2-amino-U-thiazolyl)-(2-( carboxy )-1J-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-acetyl7amino/-U-me-thyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-su.lfonylT-carbaminezuur.
25 Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding door het produkt van voorbeeld X volgens gebruikelijke methoden te behandelen met trifluorazijnzuur en anisoaLin dichloormethaan als oplosmiddel.
30 Voorbeeld XII
De fenvlmethylester van (g)-/T-/7nyrimidine-2-ylaminocarbonvl)-amino7sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyi7carbaminezuur.
Men bereidde de in de titel genoemde verbinding volgens de verkwijze van voorbeeld III door het daarin gebruikte 35 isopropylamine te vervangen door 2-amino-pyrimidine.
8203124

Claims (23)

1. Verbindingen met fornule 1 of een zout daarvan, vaarin R een alkylgroep, fenylgroep, gesubstitueerde fenylgroep, heteroarylgroep, fenylalkylgroep, (gesubstitueerde fenyl) alky 1-groep, (heteroaryl)alkylgroep, alkoxygroep, fenyloxygroep, 5 (gesubstitueerde fenyl)oxygroep, fenylalkoxygroep, (gesubsti tueerde fenyl)alkoxygroep, heteroaryloxygroep, of een -NR R - Qt b groep, vaarin R& en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vaterstofatoom, een alkyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl)alkyl- of 10 (heteroaryl)alkylgroep veergeven, voorstelt, R^ een acylgroep veergeeft, R^ een vaterstofatoom of een methoxygroep is en R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vaterstofatoom of een alkylgroep voorstellen.
2. Verbinding met formule 2, of een zout daarvan, 15 vaarin R een alkyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl)alkyl-, (heteroaryl)alkyl-, alkoxy-, fenyloxy-, (gesubstitueerde fenyl)oxy-, fenylalkoxy-, (gesubstitueerde fenyl)alkoxy-, heteroaryloxy- of -NR R^ groep, vaarin R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vater-20 stofatoom, een alkyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, hetero- aryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl)alkyl- of (heteroaryl) alky lgroep veergeven, R^ een vaterstofatoom of een methoxygroep en R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een vaterstofatoom of een alkylgroep voorstellen.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, vaarin R een alkyl-, fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl)alkyl-, (heteroaryl)alkyl-,' alkoxy-, fenyloxy-, (gesubstitueerde fenyl)alkoxy- of heteroaryloxygroep voorstelt.
1. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, vaarin R een -NR^ groep is, vaarin Ra en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, elk een vaterstofatoom, een alkyl-, fenyl-, gesub- 8203124 -22- stitueerde fenyl-, heteroaryl-, fenylalkyl-, (gesubstitueerde fenyl) alkyl- of (heteroaryl)alkylgroep voorstellen.
5. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ een waterstofatoom is.
6. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, -waarin R^ en R^ beide een waterstofatoom weergeven.
7. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt en R^ een alkylgroep is.
8. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin
10 R^ een alkylgroep voorstelt en R^ een waterstofatoom is.
9. De fenylmethylester van (S)-/l-/ZIaminocarbonyl)-aminq7 sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl7carbaminezuur.
10. Het natriumzout van de fenylmethylester van (S) -/J-Z-Zl aminocarbonyl) amino7 sulf onyl/-2-oxo-3-azetidinyl7 car-15 baminezuur.
11. Het kaliumzout van de fenylmethylester van (S) -£i ~Γ£β isopropylamino) carbonyl7-amino7 sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl/carbaminezuur.
12. Het natriumzout van de fenylmethylester van 20 (S) -/T-ZZlniethoxycarbonyl) amino7 sulfonyl7^-2-oxo-3-azetidinyl7- carbamine-zuur.
13. Het natriumzout van de methylester van (3S)-/y(2-oxo-3-/Zl f enylmethyl) - c arb ony l/amino/-1 -azetidinyl/* sulfonyl/ -carbaminezuur. 25 ll+. De methylester van /¾ (Z2-amino-H- thiazolyl) (methoxyimino) acetyl/ amino/-2-oxo-1 -azetidinyl/-sulf o-nylj-carbaminezuur.
15. De methylester van /3S(Z )/-//3-/2 (2-amino-il·-thiazolyl)(2-difenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-ace- 30 tyl7aming7-2-oxo-1-azetidiny]Jsulfonyl7-carbaminezuur.
16. De methylester van /3S(Z)/-//3-7/.(2-amino-U-thiazolyl)(2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-acetyl^-aminq/-2-oxo-1-azetidinyl/sulfonyl7-carbaminezuur.
17. De methylester van (Z) 35 amino-U-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl7amino/ -i)·-methyl-2-oxo-1 - 8203124 ’C. . P -23- azetidinyljsulfonyl7 carbaminezuur.
18. De methylester van (Z) ,^ff]]-L[-3-(jj2- amino-4-thiazolyl)-(2~difenylmethoxy}-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy-imino) acety^amino-^-methyl-2-oxo-1 -azeti dinyl/ sulfony]/ carbamine-5 zuur.
19· De methylester van (38-/3^ (Z), ^-/7-3-/71 2- amino-^-thi azolyl)(2-(carboxy)-1,1-dimethyl-2-oxoethoxyimino)-ac etyl7 amino-^-methy1-2-oxo-1~azetidinyl7-sulfonyl/carbamine-zuur.
20. De fenylmethylester van (S)-/1-//pyrimidine- 2-ylaminocarbonyl)-amino/-sulfonyl7-2-oxo-3-azetidinyl/earbamine-zuur.
21. Farmaceutische preparaten, die in een of een aantal verbindingen met formule 1 en/of een zout 15 daarvan bevatten.
22. Werkwijze voor het bereiden van een thera- peutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen met formule 1 . en/of een zout daar van in een voor een dergelijke toepassing gesehikte toedienings- 20 vorm brengt.
23· Werkwij zen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 2k. Gevormde therapeutische preparaten, vervaar-digd onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 22-23. 25 / ' f' /ί' / 8203124
NL8203124A 1981-08-06 1982-08-06 2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. NL8203124A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29064881 1981-08-06
US06/290,648 US4499016A (en) 1981-08-06 1981-08-06 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8203124A true NL8203124A (nl) 1983-03-01

Family

ID=23116961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8203124A NL8203124A (nl) 1981-08-06 1982-08-06 2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4499016A (nl)
JP (1) JPS5838254A (nl)
AU (1) AU555179B2 (nl)
BE (1) BE894056A (nl)
CA (1) CA1198433A (nl)
CH (1) CH654297A5 (nl)
DE (1) DE3229439A1 (nl)
FR (1) FR2510995A1 (nl)
GB (1) GB2104069B (nl)
HU (1) HU186556B (nl)
IE (1) IE53666B1 (nl)
IT (1) IT1190947B (nl)
NL (1) NL8203124A (nl)
NZ (1) NZ201523A (nl)
PH (2) PH20053A (nl)
ZA (1) ZA825734B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587051A (en) * 1983-07-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Desulfonation process for preparing 2-azetidinones
CA2629570C (en) * 2005-12-07 2012-11-27 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166628A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5472813A (en) * 1977-11-17 1979-06-11 Rudkin Wiley Corp Running resistance reducing apparatus for land vehicle
DE3069587D1 (en) * 1979-06-08 1984-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2510995B1 (nl) 1984-01-27
PH24499A (en) 1990-07-18
ZA825734B (en) 1983-06-29
CH654297A5 (fr) 1986-02-14
US4499016A (en) 1985-02-12
GB2104069B (en) 1985-04-11
IT1190947B (it) 1988-02-24
DE3229439A1 (de) 1983-02-24
FR2510995A1 (fr) 1983-02-11
AU8694482A (en) 1983-02-10
IE53666B1 (en) 1989-01-04
HU186556B (en) 1985-08-28
IE821905L (en) 1983-02-06
BE894056A (fr) 1983-02-07
JPH0325420B2 (nl) 1991-04-05
AU555179B2 (en) 1986-09-18
GB2104069A (en) 1983-03-02
IT8222776A0 (it) 1982-08-06
JPS5838254A (ja) 1983-03-05
CA1198433A (en) 1985-12-24
NZ201523A (en) 1985-08-30
PH20053A (en) 1986-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
CA1246572A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines
EP0138407A1 (en) Azetidinones
EP0303286A1 (en) 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
GB2181130A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
EP0085291B1 (en) 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines
US4534896A (en) 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid)
NL8203124A (nl) 2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
US4559335A (en) 3-Acylamino-1-carboxymethyloxy (or thio) carbonyl-2-azetidinones
EP0068466B1 (en) 4-aryl or heteroaryl thio-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts and process for their preparation
US4501697A (en) 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
CA1322006C (en) 2-oxo-1-{[(substituted sulfonyl)amino] -carbonyl}azetidines
KR900005132B1 (ko) 아제티디닐 술폰산 및 그의 유도체
CA1323368C (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl] azetidines
CA1254218A (en) 4-(3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-4-oxo-2-butenoic acid
JPS61212588A (ja) ８‐オキソ‐２‐オキサ‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタン‐３‐カルボン酸類
US4889930A (en) Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein
CA1323029C (en) 2-oxo-1-[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
CA1243679A (en) 3-ACYLAMINO-2-OXO-1-AZETIDINYL-.beta.-OXYPROPIONATES
US5106977A (en) Intermediates for a process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]azetidines
CA1268763A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
EP0135814A1 (en) 1-(1H-tetrazol-5-ylalkoxy)-2-azetidinones
FR2552757A1 (fr) Procede de production de bromoacenaphtylene condense

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed