JPS61212588A - ８‐オキソ‐２‐オキサ‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタン‐３‐カルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−オキソ−２ニオキサ−１−アザビシクロ（
４，２，Ｏ）オクタン−３−カルボン酸類、更Ｉこ詳し
くは、抗菌活性を示す新規化合物およびその中間体に関
する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式（１）で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

２　Ｈ 上記式〔工〕においで、詔よび本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ２は水素
、メトキシまたはホルムアミド（ＨＣ−ＮＨ−）、 Ｒ３およびＲ３′の一方は水素で、他方は−Ｃ−０Ｒ４
または−ＣＨ２−ｃ−ｏＲ４、およびＲ４は水素、アル
キル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ルアルキルまたは（置換フェニル）アルキルである。

本発明化合物を説明するのに用いる各種語句の定義を以
下に挙げる。これらの定義は、本明細書を通じて個別的
ｊこ−またはより大なる基の一部としで使用する語句ｆ
こ適用される（但し、特別な場合ｆこおいで他に制限さ
れない場合に限る）。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好まし
い。

「置換フェニル」とは、１．２または３個のハロゲン、
ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、トリフル
オロメチル、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されたフェニルを指称する。

「ハロゲン」とは弗素、塩素、臭素および沃素を指称す
る。

「アルカノイルオキシ」とは、直鎖および分枝鎖基の両
方を指称する。炭素数２〜１０の基が好ましい。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上のアジド
、アミン、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアン
、アルコキシカルボニル、アルコキシ、フェニルオキシ
、（置換フェニル）オキシ、メルカプト、アルキルチオ
、フェニルチオ、（４゜５．６もしくは７員複素環基）
オキシ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ル基で置換されたアルキルを指称する。

ｒ４，５．６もしくは７員複素環基」とは、ピリジニル
、フラニル、ピロリル、チェニル、１，２．３−トリア
ゾリル、１，２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリ
ル、トリアジニル、テトラゾリル、アゼチジニル、オキ
セタニル、チェタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、
テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾリルまたは
へキサヒドロアゼピニル、またはこれらの基であってオ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ
、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭Ｘ
数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニル
、置換フェニル、２−フリリジンイミノ、ベンジリデン
イミノまたは置換アルキル（アルキルの炭素数１〜４）
の１個もしくはそれ以上で置換されたものを指称する。

「アシル」とは、有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロ
キシル基を除去しで誘導される全ての有機基を指称する
。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本
発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシ
ル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノペ
ニシラン酸および誘導体並びＥこ７−アミツセフアロス
ボラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されでいるアシル基である（例えばフリン著「
Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓ　Ｊ　（アカデミツク・プレス、１９７２年
）、１９７８年１０月１０日出版の西独国特許公開公報
第２７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベ
ルギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行
の米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日
発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月
２３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９
７４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参
照）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考
としでここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げ
で、語句「アシル」を更ｌこ詳しく例示するが、これに
よって該語句が制限されると考えるべきではない。

具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式： ％式％ で示される脂肪族基 〔式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアン、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個りいしそれ以上）であるＪ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 〔式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チル、アミノカルボニル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシまたはアミノメチル、Ｒｅはア
ミノ、ヒドロキシル、カルボキシル塩、保護カルボキシ
ル、ホルミルオキシ、スルホ塩、スルホアミノ塩、アジ
ド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェ
ニルヒドラジノまたは〔（アルキルチオ）チオキソメチ
ルコチオである〕 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｏ０ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（Ｃ）式： ％式％ Ｒｆ−Ｃ−（ニーで示される複素環芳香族基〔式中、ｎ
は０．１．２または３、Ｒｆは窒素、酸素および硫黄原
子の１．２．３または４個（好ましくは１または２個）
を含む置換または非置換５．６もしくは７員複素環基で
、Ｒｅは前記と同意義〕 複素環基の例としで、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジ五ル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例としで、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミン、シアン、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは Ｈ２ 基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、ＲＥが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは芳香族基（ Ｃ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＦＬ（の
定義の範囲ｌこ含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈ
はアルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ
、アミンもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個な
いしそれ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレ
ンアミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）
、アリールカルボニルアミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ（Ｒ
ｇは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノ
である〕好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキン−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセ
チル基は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまた
は２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記
と同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基
（Ｒｇで表わされるよウナ基）、カルボキシル（その塩
を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメ
トキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒ
ドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフ
ィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル
またはジアルコキシホスフィニルから選ばれる置換基、
１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）である〕 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、１−力
ルボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−）リフルオ
ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロピルである基
も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基〔式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは Ｃ で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミン、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 Ｈ Ｈ で示される基である」 好ましいＪアシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式： で示・される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニルｊカルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義〕、−ｃ−Ｒｍ（・Ｒｍは水素、
アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基（
前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換ア
ルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくはメ
ルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換
されたアルキル）である〕 好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、無機および有機塩基と共に塩を
形成する。かかる塩としては、アンモニウム塩、ナトリ
ウムやカリウムなどのアルカリ金属塩（これらが好まし
い）、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒ
ドラバミン塩）、アルギニン、リシンなどのアミノ酸類
との塩が包含される。非毒性の医薬的ｆこ許容しつる塩
が好ましいが、他の塩も例えば生成物を単離または精製
するのに有用である。

かかる塩は通常の方法で、即ち遊離酸形状の生成物を原
塩が溶解しない溶媒もしくは媒体、または水中Ｅこで所
望のカチオンを付与する１当量もしくはそれ以上の適当
な塩基と反応させ、次いで凍結乾燥で脱水することｌこ
より形成される。塩を水素型のカチオン交換樹脂（例え
ばｌ）ｏｗｅｘ　５Ｑの如きポリスチレンスルホン酸樹
脂）などの不溶酸または水性酸で中和し、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、ジクロロメタン等）で抽出することｌ
こより、遊離酸形状を得ることができ、次いで要すれば
別の塩を形成する。

式（Ｉ）のβ−ラクタム類並びにこれらの塩類は、一連
のダラム陰性菌およびグラム陽性菌ｌこ対して活性を有
する。これらの本発明化合物は、家畜（例えばイヌ、ネ
コ、ウシ、ウマなど）およびヒトのような哺乳動物種の
菌類感染（尿管感染および呼吸器感染を含む）を押える
ための薬剤としで使用すること・ができる。

哺乳動物の菌類ｆこよる感染を押えるため、その必要の
ある哺乳動物ｆこ本発明化合物を約１．４〜３５０〜／
　ｋｇ／日、好ましくは約１４〜１００η／ｋｇ／日の
投与量で投与することができる。

本発明の新規β−ラクタム類を使用するため、ペニシリ
ン類およびセファロスポリン類を感染部位に分与するの
に従来用いられでいるすべでの投与方法を採用すること
ができる。これらの投与方法は経口的、静脈内、筋肉内
投与方法および座薬としての投与方法を包含する。

本発明化合物は、出発物質としで式： （ハロゲンとして臭素が好ましい） のジオキソランを用いることにより製造することができ
る。化合物（ＩＩ）をマグネシウムで、またはリチウム
もしくはｔ−ブチルリチウムで処理した後、超音波処理
および低温でアクロレインと反応させで、式： の化合物を得る。

化合物［１［Ｉ）をジメチルアミノピリジンなどの触媒
およびトリエチルアミンなどの有機塩基で連続処理した
後、ｔ−ブチルハロジフェニルシラン（好ましくは【−
ブチルクロロジフェニルシラン）などの保護基と反応さ
せで、式： ％式％ の化合物を得る。化合物（ＩＶＩをｐ−１ルエンスルホ
ン酸なでの有機酸および水で処理しで、式：の化合物を
得る。

別法として、化合物〔ｖ〕は式： の化合物を【−ブチルリチウムで処理し、次いでアクロ
レインと反応させで、式： の化合物を得ることにより、製造することができる。即
ち、化合物〔■〕を【−ブチルハロジフェニルシラン（
好ましくは【−ブチルクロロジフェニルシラン）などの
保護基と反応させで、式：の化合物を得、これを選択的
加オゾン分解シこ付し、化合物（Ｖ）を得ることができ
る。

化合物ＣＶ）　ヲ？Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリルグ
リシン・トリメチルシリルエステルのリチウムエノラー
トと低温で反応させた後、エタノール性塩化水素および
無機塩基で連続処理しで、式：％式％） の化合物を得る。

化合物（ＩＸ３のアミ７基の保護は、通常の方法で行う
ことができる。周知の保湿基（以下、Ａ１で表わす）を
用いることができ、ベンジルオキシカルボニルが好まし
い保護基である。得られる保護化合物は、式： ％式％） 化合物〔Ｘ〕を式： Ｈ　Ｎ−０−Ａ２［ＸＩ） （Ａ２はトリフェニルメチルなどの保護基）のヒドロキ
シルアミンと反応させで、式：（１：（ＣＨ３）３ の化合物を得る。化合物〔Ｘ〕のカルボキシル基を最初
に活性化し、カップリング剤が存在する場合に、上記反
応は最も容易ｌこ進行する。

化合物〔Ｘ■〕の閉環は、化合物〔■〕をトリフェニル
ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処
理しで行うことができ、これにより式： の化合物が得られる。また化合物〔■〕を化合物（ＸＩ
［［）　ｌこ変換するのに、他のレドックス法を用いる
ことができ、たとえば四塩化炭素およびトリエチルアミ
ンを使用しうる。

オレフィン（Ｘｌｌｒ）をメタノールの存在下オゾンで
処理し、次いでジメチルスルフィドで処理しで、式： の化合物を得ることができる。

アルデヒド（ＭＶ）を四酸化ルテニウムで酸化しで、対
応する式： のカルボン酸を得る。化合物（ＸＶ）のカルボキシル基
の保護は１通常の方法で行うことができる。

周知の保護基（以下、Ａ３で表わす）を用いることがで
き、ベンジルが好ましい保護基である。得られる保護化
合物は、式： ％式％ 化合物［ＸＶＩ）をフッ化テトラブチルアンモニウムお
よび酢酸で処理しで、式： の化合物を得る。

化合物〔Ｘ■〕のヒドロキシル基をトシレートまたはメ
シレートなどの脱離可能基（以下、ＯＬで表わす）に変
換することができ、得られる化合物を処理しで、Ａ２保
護基を除去する。勿論、個々の脱保護反応は、存在する
Ａ２基ｌこ左右される。

例えば、Ａ２基がトリチルの場合、酢酸で処理しで該基
を開裂する。得られる脱保護化合物は、式： で示され、該化合物〔■〕を炭酸カリウムなどの塩基の
処理で環化して、式： Ｏ の化合物の混合物を得ることができる。化合物〔ＸＩＸ
）および〔■〕はシリカゲルクロマトグラフィーで分離
可能である。

別法としで、化合物（ｘｒｘ）および（ＸＸＪの混合物
は、化合物〔Ｘ■〕を酢酸で処理しで、式二〇 の化合物を得ることにより、製造することができる。即
ち、化合物〔ハエ〕をレドックス条件（たとえばトリフ
ェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレー
ト）に付し、所望の化合物ＣＸＩＸ）および〔■〕を混
合物で得る。

化合物〔恵〕または〔豆〕を通常の方法で脱保護しで、
式： ％式％） の基本中間体を得る。この化合物（ＸＸＩＩ）は新規な
化合物で、それ自体本発明の不可欠部を構成する。

周知のアシル化法を用いて、化合物（ｘｘｎ）を式〔工
〕においでＲ２が水素、Ｒ３およびＲ３／の一方が水素
で、他方が −Ｃ−ＯＨである、即ち式： の化合物Ｅこ変換することができる。具体的な方法とし
では、カルボン酸（Ｒ１−ＯＨ）または対応するカルボ
ン酸ハライドもしくは無水カルボン酸との反応が包含さ
れる。カルボン酸との反応は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミノアミノピリ
ジンなどの現場で反応性中間体を形成しつる物質の存在
下で、最も容易に進行する。アシル基（Ｒ１）が反応性
官能基（たとえばアミン基またはカルボキシル基）を含
有する場合、先ずかかる官能基を保護し、次いでアシル
化反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護すること
が必要である。

式〔■■〕　の化合物に対応するが、β−配置の６位ｌ
こ水素置換基を有する化合物は、アルデヒド（Ｖ）をα
−イソシアノ酢酸アルキルエステルで処ＯＨ の化合物を得ることにより、製造することができる。

化合物〔■■〕をエタノール性塩化水素で処理しで、対
応する式： の化合物を得る。

化合物（ＸＸＶ）を水和ｐ−）ルエンスルホン酸などの
有機酸で処理して、対応する式：のアミノ化合物を得る
。

化合物（ＸＸＶＩ）を無機塩基、メタノールおよび水で
処理して、式： のカルボン酸塩を得る。

化合物（ＩＸ）を中間体（ｘｘｍ）および生成物〔ｘｘ
ｎｒ）に変換するのｌこ用いた操作Ｅこ準じで、化合物
（ＸＸ■〕を、式： ％式％ の中間体を経由しで、式： の中間体および式： の生成物１こ変換することができる。

式ＣＩ）においでＲ３およびＲ３′の一方がｌ −ＣＨ２−Ｃ−ＯＨである本発明化合物は、以下の手順
で製造することができる。先ず、化合物［ＸＩ［３をフ
ッ化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸で処理しで、
式： の化合物を得、Ａ２が酸レイビル（１ａｂｉｌｅ　）基
（たとえばトリチル）の場合、該化合物（ＸＸＸＩＩｒ
Ｊをトリフルオロ酢酸の処理で環化しで、式：の化合物
の混合物を得ることができる。

化合物［ＸＸＸＩＶ］または（ｘｘｘｖ）をジボランお
よびジョーンズ（ＪＯｎｅＳ）試薬で連続処理しで、対
応する式： （Ｙ２およびＹ２′の一方は水素で、他方は−ＣＨ２−
Ｃ−０Ｈ） の化合物を得る。

化合物（ＸＸＸＶＩ）を通常の方法で脱保護しで、式： の基本中間体を得る。この化合物（ＸＸＸ■〕　は新規
な化合物で、それ自体本発明の不可欠部を構成する。

周知のアシル化法（上記例示の）を用いで、化合物ＣＸ
ＸＸ■〕を、式〔ｌ）　ｔこおいでＲ２が水素、Ｒ３お
よびＲ３′　　の一方が水素で、他方がｌ −ＣＨ２−Ｃ−ＯＨである、即ち式： の化合物に変換することができる。

別法として、化合物［ＸＸＸＩ［Ｉ　）を式：の化合物
に変換し、これをトリフルオロ酢酸またはレドックス条
件で化合物（ＸＸＸＩＶ）および〔ＸＸＸＶ）の混合物
に変換することができる。

式（ＸＸＸ■〕の化合物ｌこ対応するが、β−配置の６
位Ｉこ水素置換基を有する化合物は、先ず化合物［ＸＸ
Ｘ）をフッ化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸で処
理しで、対応する式： の化合物を得ることにより、製造することができる。

Ａ２保護基を除去した後、得られる化合物をトリフェニ
ルホスフィン、トリエチルアミンおよび四塩化炭素で環
化しで、式： の化合物の混合物を得る。化合物［ＸＬＩ）および（Ｘ
ＬＩＩ〕はシリカゲルクロマトグラフィーで分離可能で
ある。

化合物（ｘｘｘ　ｒｖ　）または〔ＸＸＸｖ〕を中間体
〔ＸＸＸ■〕および生成物（ＸＸＸ■〕に変換するのに
用いた操作に準じで、化合物（ＸＬＩ）または〔ＸＬｌ
を式： の中間体、次いで式： Ｈ の生成物に変換することができる。

別法としで、Ａ２がトリチルなどの酸レイビル基の場合
、トリフルオロ酢酸を用い無水条件下で化合物ＣＸＬＪ
を化合物ＣＸＬＩ）および（ＸＬＩ［）の混合物に変換
することができる。

式ＣＩ）　ＩこおいでＲ３およびＲ３′の一方が−Ｃ−
ＯＲ４または−ＣＨ２−Ｃ−０Ｒ４、Ｒ４が水素以外で
ある本発明化合物は、対応するカルボン酸の塩をアルキ
ル化するか、または他のエステル化操作（たとえばカル
ボン酸をカップリング剤の存在下アルコールと反応）Ｉ
こより製造することができる。

式［］ｉこおいでＲ２がメトキシである本発明化合物は
、Ａ、−ＮＨ−がカルバメート（たとえばＡ１はベンジ
ルオキシカルボニル）である対応化合物（ＸＶＩＩ　（
またはその対応４β水素化合物）から製造することがで
きる。ウレタン窒素のハロゲン化（好ましくはクロロ化
）Ｉこより、式：の化合物を得る。アミド類（ウレタン
類）をＮ−クロロ化する試薬および操作は、当該分野で
公知である。試薬の具体例は、次亜塩素酸【−ブチル、
次亜塩素酸ナトリウム、および塩素である。反応は有機
溶媒（たとえばメタノールなどの低級アルカノール）ま
たは二相溶媒系（たとえば水／塩化メチレン）中、ホウ
酸ナトリウム・１ｏ水和物などの塩基の存在下で行うこ
とができる。反応は低温で行う。

化合物（ＸＬＶ）をメトキシル化剤（たとえばアルカリ
金属メトキシド）と反応させ、式：％式％） の化合物を得る。化合物〔Ｘ■〕を１゜が水素である本
発明化合物［ＩＪｉこ変換するのに上述した操作に準じ
で、化合物（ＸＬＶＩ］をＲ２がメトキシである対応す
る本発明化合物〔工〕５こ変換することができる。

別法としで、化合物（ＸＬＶＩ）は、Ａ１が分子中に他
の保護基が存在する状態でも選択的ｌこ除去しうる保護
基である化合物（ＸＶＩＪ　（またはその対応β−水素
化合物）から製造することができる。Ａ１保護基の除去
により、対応する式： の化合物を得る。

化合物（ＸＬ■〕を掃去剤の存在下、ｐ−）ルエンスル
フェニルクロｌＪｔ’ｔタハメタンスルフェニルクロリ
ドなどの過剰のスルフェニルハライド（Ａ４−５−ハロ
、Ａ４はアルキルまたはアリール）で処理して、式： の化合物を得、これをハロゲン化溶媒（たとえば塩化メ
チレン）中、トリフェニルホスフィン、酢酸水銀および
メタノールで処理しで、式：の化合物を得ることができ
る。化合物（ＩＬ、１をベンジルクロロホルメートでア
シル化しで、所望化合物（ＸＬ■〕を得る。

式（Ｉ〕ｌこおいでＲ２がホルムアミドである本発明化
合物は、化合物（ＸＬ■〕から製造することができる。

即ち、該化合物（ＸＬ［Ｊを塩化メチレン中トリフェニ
ルホスフィンおよびシリカゲルで処理しで、式： の化合物に転移する。化合物（Ｌ）をベンジルクロロホ
ルメートでアシル化しで、式： の化合物を得る。

化合物［：ＬＩ）を酢酸水銀などのチオファイルの存在
下、Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドな
どのホルムアミドの求核誘導体で処理して、 の化合物を得る。

化合物〔Ｘ■〕を本発明化合物［Ｉ）に変換するのりこ
上述した操作１こ準して、化合物ＣＬＩＰ）をＲ２がホ
ルムアミドである対応本発明化合物（Ｉ）に変換するこ
とができる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ 〔３α、６α、７β（Ｚ））−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ
〕−８−オキソ−２−オキサ−１−アザビシクロ（４，
２，Ｏ）オクタン−３−カルボン酸・モノカリウム塩の
製造ニー Ａ）α−エチニル−１，３−ジオキソラン−２−プロパ
ツール アルゴン注入口、撹拌棒および滴下漏斗を具備する乾燥
三ツ首フラスコに、マグネシウム削り屑（１，０４７ｇ
ｓ　４３．０５　ｇ原子）およびテトラヒドロフラン（
７０ｍｊ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジ
オキンラン（６ｇ、３３．１４ミリモル）の溶液を連続
的に加える。反応容器を超音波清浄浴に入れ、時々渦巻
攪拌しながら２．５時間超音波処理に付し、その間浴温
を２５〜３０℃で維持する。次いで褐色混合物を一７８
℃に冷却し、新たに蒸留したアクロレイン（２，２１ｍ
ｊ、　３３．１４ミリモル）／テトラヒドロフラン（１
５ｍ／）を滴下しで処理する。得られるどろつとした混
合物を一７８℃で更に３０分攪拌し、冷却浴を水浴に置
換し、飽和硫酸ナトリウム溶液（約３ｏｉ）、次いでａ
ｌｌ−硫酸ナトリウム固体で反応を抑える。

透明上澄液を沈殿固体からデカントし、酢酸エチル（１
００ｍ（Ｘ３）で洗う。コンバインした洗液を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、沖過し、減圧濃縮して４．２８ｇの
油状物とする。粗生成物を１４０ｇのシリカゲル（２３
０〜４００メツシユ）にで４０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるクロマトグラフィーに付し、２．４１ｇの標記
化合物を透明無色油状物で得る。

Ｂ）２−（３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェ
ニルシリル〕オキシ〕−４−ペンテニル〕−１，３−ジ
オキソラン ジクロロメタン（１７５ｎ／）中のび一エチニルー１．
３−ジオキソラン−２−プロパツール（４９゜４ｇ、３
１５ミリモル）の溶液を、ジメチルアミノピリジン（５
，７２ｇ、４７ミリモル）およびトリエチルアミン（５
２，８ｒｎｌ、３８０ミリモル）で連続処理した後、ジ
メチルホルムアミド（１５０ｒｎり中の【−ブチルクロ
ロジフェニルシラン（８９，５ｇ、３３２ミリモル）の
溶液を滴下しで処理する。反応液をアルゴン下４８時間
攪拌（２５℃）し、２．５ｊの氷水ｌこ注ぎ、酢酸エチ
ル（１，２））で抽出する。有機抽出物を水（１１Ｘ２
）、塩水（１１）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
沖過し、減圧濃縮して１３０ｇの粘稠黄色油状物とする
。粗生成物をエーテルｌこ溶解し、少量の懸濁物質から
洲過し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ
ｓ　、　Ｐｒｅｐ　５００　Ｌ、　Ｃ，、Ｉ　９％酢酸
エチル／ヘキサン）１こ付し、１０６ｇの標記化合物を
得る。

Ｃ）４−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ
リル〕オキシ〕−５−ヘキセナールアセトン／水（３：
１，２４１ｎり中の２−〔３−（（（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−４−ペンテニル
）−１，３−ジオキソラン（３，２７ｇ１．８．２４ミ
リモル）およびｐ−）ルエンスルホン酸モノ水和物（１
，５６６ｇ、８．２４ミ！Ｊモル）の混合物を、４０℃
で６時間攪拌する。反応液を水で希釈し、ヘキサンで抽
出する。抽出物を飽和重炭酸カリウム、水、塩水で洗い
、乾燥（硫酸ナトリウム）する。沖過および減圧濃縮し
で、３．１ｇの無色油状物を得、これは２−［３−［［
（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ
〕−４−ペンテニル）−１，３−ジオキソランおよび４
−［（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル〕
オキシ〕−５−ヘキセナールの混合物である。粗生成物
を再度、上記と同じ反応条件およびワークアップｌこ付
す。粗生成物をシリカゲル（１３０ｇ、２３０〜４００
メツシユ）Ｉこで５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるク
ロマトグラフィーに付し、２．０７５ｇの標記化合物を
透明無色油状物で得る。

Ｄ）　　（エリスロ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
〕オキシ〕−７−オクテン酸モノカリウム塩（Ｃ−６エ
ピマーの混合物） テトラヒドロフラン（５５ｎ／）中のジイソプロピルア
ミン（２，８５ｎ／、２０．３０１ミリモル）の溶液を
アルゴン雰囲気下−２５℃ｌこ冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン１．２５Ｍ溶液（１２゜５−１１５．６
１６ミ！Ｊモル）を滴下しで処理する。得られる淡黄色
溶液を２０分攪拌し、−７８℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ビス
（トリメチルシリル）グリシン・トリメチルシリルエス
テル（４，３４ｇ。

１４．８７２ミＩＪモル）を滴下しで処理する。得られ
る黄色溶液を１時間攪拌し、テトラヒドロフラン（２５
ｎ／）中の４−［：［（ｔ、１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル〕オキソ〕−５−ヘキセナール（５ｇ、１
４．１６４ミリモル）の溶液を４５分にわたり滴下しで
処理する。淡黄色溶液を一７８℃で更ｌこ１時間、次い
で０℃で１時間攪拌する。

反応液（０℃）Ｉこエタノール（６０ｎ／）中の濃塩酸
（４−）の溶液をゆっくり加える。混合物のｐＨが２．
５になるまで濃塩酸を加える。次いでｐＨを炭酸カリウ
ム水溶液で１０．５ｆこ上げ、揮発分のほとんどを減圧
除去する。クロロホルムを加え、減圧除去する（２回繰
返す）。残渣；こクロロホルムを加え、ヘキサンを加え
（濁る）、混合物を減圧濃縮する（２回繰返す）。残渣
を水とクロロホルム間に分配する。水性層を更にクロロ
ホルムで抽出し、コンバインした抽出物を重炭酸カリウ
ム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、沖過し、減
圧濃縮して５ｇの粗生成物とし、これを５００ｔｎｌの
ＨＰ−２０＃こで９０％メタノール／水を用いるクロマ
トグラフィーに付す。所望物質を含む両分をコンバイン
し、減圧濃縮する。生成物をテトラヒドロフランに溶解
し、濁るまでヘキサンを加え、蒸発させて（２回繰返す
）、痕跡量の水を除去する。このようＥこやや黄味がか
った粉末で生成する標記化合物の収量は、３−１８１ｇ
である。

Ｅ）　　（エリスロ）−６−（〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−３−ヒドロキシ−
２−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−
７−オクテン酸（Ｃ−６エピマーの混合物） テトラヒドロフラン／水（１：１．７　ｏ−）中ノ（エ
リスロ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−（（（１
，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−
７−オクテン酸モノカリウム塩（Ｃ−６エピマーの混合
物）（３，１８１ｇ、６゜８４１ミリモル）および重炭
酸カリウム（６４８η、６．８４１　ミＩＪモル）の溶
液を０℃ｆこ冷却し、ベンジルクロロホルメートを滴下
しで処理する。

混合物を２時間攪拌し、０．６Ｎ−塩酸でｐＨを２．５
に下げる（６．５から）。混合物を酢酸エチルで抽出し
、抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過
し、濃縮して３−８６８ｇの標記化合物を泡状物とし、
これをそのまま次工程に用いる。

Ｆ）　　（エリスロ）−６−（（（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−３−ヒドロキシ−
２−Ｍ（フェニルメトキシ）−カルボニル〕アミン）−
Ｎ−（）リフェニルメトキシ）−７−オクテンアミド（
Ｃ−６エピマーの混合物）テトラヒドロフラン（５５，
ｎｌ）中の（エリスロ）−６−［（（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−３−ヒドロキシ
−２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−７−オクテン酸（Ｃ−６エピマーの混合物）（３゜６
４５ｇ、６．４９８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（９９５岬、６．４９８ミリモル）
およびＯ−）リチルヒドロキシルアミン（１，７８７ｇ
、６．５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下Ｏ℃に
冷却し、テトラヒドロフラン（１ｏｍｔ）中のジシクロ
へキシルカルボジイミド（１，３４１ｇ、６．５ミリモ
ル）の溶液を１５分ｌこわたり滴下しで処理する。反応
液を０℃で更に１０分攪拌し、室温ｌこ温ため、７２時
間攪拌する。テトラヒドロフランの約半分を減圧除去し
、残渣を沖過してジシクロへキシルウレアを除去する。

沖過ケーキをテトラヒドロフランで洗い、ｒ液を蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルｌこ溶解し、得られる溶液を飽
和重炭酸カリウム、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
する。沖過および減圧濃縮して油状物を生成し、これを
酢酸エチルで処理して固化せしめる。固体を沖取し、冷
酢酸エチルおよびヘキサンで洗って、１．２ｇの所望ヒ
ドロキサメートを得る。ｒ液を減圧濃縮して４．７５ｇ
の油状物とし、これを２００ｇのシリカゲル（２３０〜
４００メツシユ）＋こで７５％ヘキサン／酢酸エチルを
用いるクロマトグラフィーＩこ付す。適切な両分を濃縮
しで、別途１．５ｇの生成物を得る。

標記化合物の全収量は２．７９ｇである。

Ｇ）３．４−（シス）−４−（３−（（（ｉ、を−ジメ
チルエチル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−４−ペンテ
ニル］−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミン）−１−（）！Ｊフェニルメトキシ）−２−アゼチ
ジノン（エピマーの混合物） テトラヒドロフラン（１５０ｍ１）中の（エリスロ）−
６−（〔（＋、１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
〕オキシ〕−３−ヒドロキシ−２−〔〔（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ〕−Ｎ−（）リフェニルメト
キシ）−７−オクテンアミド（Ｃ−６エピマーの混合物
）（５，４２ｇ、６゜６２３ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン（５，２６６ｇ、１９．８７７ミリモル
）の溶液を、アルゴン雰囲気下−５℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（２０ｎ／）中のジエチルアゾジカルボキ
シレート（３，０３ｍｊ、１９．２１５ミリモル）の溶
液を滴下しで処理する。温度を１５分にわたって１０℃
に温ため、この時点で冷却浴を取除き、反応液を室温で
１時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を４００ｇの
シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）にでクロマトグ
ラフィーに付し、４．３８１ｇの標記化合物を白゛色固
体で得る。

Ｈ）３．４−（シス）−α−［［：（Ｘ、１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル］オキシ〕−４−オキソ−３
−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−１
−（トリフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタナー
ル（エピマーの混合物）メタノール／ジクロロメタン（
１：１．９〇−）中の３．４−（シス）−４−［３−（
（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル〕オキ
シ〕−４−ペンテニル）−３−（（（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ）−１−（）！Ｊフェニルメトキ
シ）−２−アゼチジノン（エピマーの混合物）（２，０
６９ｇ、２．５９ミリモル）、重炭酸カリウム（２５８
Ｆ、０．２５９ミリモル）および約２岬の５ｕｄａｎ　
ＩＩ［染料の混合物を一７８℃に冷却し、染料が消失す
るまでオゾン化する。反応液を窒素でパージする。ジメ
チルスルフィＦ（２０ｄ、２５．９　ミ！Ｊモル）を−
７８℃で加え、冷却浴を取除き、反応液を室温で２時間
攪拌し、沖過し、溶媒を減圧除去する。酢酸エチルを用
いてメタノールを追い出す。得られる油状物をシリカゲ
ル（１００ｇ、２３０〜４００メツシユ）＃ζで３０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付
し、１．４６３ｇの標記化合物を白色固体で得る。

Ｉ）３．４−（シス）−α−［（（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル〕オキシ〕−４−オキソ−３−
（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−１−
（）リフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタン酸（
エピマーの混合物）水／四塩化炭素／アセトニトリル（
３：２：２．２．１Ｊ／１．４ｍ／／１．４ｙｄ）中の
３．４−（シス）−α−（（（１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル〕オキシ〕−４−オキソ−３−ＣＣ
Ｃフェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−ｉ−（ト
リフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタナール（エ
ピマーの混合物）（３４５岬、０．４３０ミリモル）の
混合物を室温で攪拌する。過ヨウ素酸ナトリウム（１８
４Ｒ９，０，８６０ミリモル）を固体で加えた後、二酸
化ルテニウム水和物（３，５１Ｐ、出発物質に対し１重
量％）を加える。

反応液を１．５時間激しく攪拌し、この時点で灰白色沈
殿物が形成する。反応液を７５Ｔｎ！の酢酸エチルで希
釈し、水（２０ｔｎｌＸ　２）、塩水（２０，ｎｌ）で
洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、沖過し、減圧濃縮し
て灰色油状物とする。油状物をシリカゲル（３０ｇ、２
３０〜４００メツシユ）にで４０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーに付し、１５８■の標
記化合物を白色固体で得る。

Ｊ）３．４−（シス）−α−（（（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル〕オキシ）−４−オキソ−３−
［（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−１−
（）リフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタン酸フ
ェニルメチルエステル（エピマーの混合物） ５−の塩化メチレン中の３．４−（シス）−α−［［（
１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル〕オキシー
４−オキンー３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ）−１−（）リフェニルメトキシ）−２−アゼ
チジンブタン酸（エピマーの混合物）（５５３η、０．
ロアロミリモル）の溶液を室温で攪拌する。フェニルジ
アゾメタンの塩化メチレン溶液を、かすかなピンク−オ
レンジ色が持続し、ＴＬＣで反応の完了が認められるま
で滴下する。ピンク色が消失するまで塩化メチレン／酢
酸（２０：１）溶液を加え、反応を抑える。更ｌこ反応
液を１００ｍｊの塩化メチレンで希釈し、重炭酸カリウ
ム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、沖過し、減
圧濃縮しで粘稠油状物とする。油状物をシリカゲル（５
５ｇ、２３０〜４００メツシユ）にで２０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付シ、４０
１■の標記（ヒ合物を白色固体で得る。

Ｋ）３．４−（シス）−α−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−
１−（）リフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタン
酸フェニルメチルエステル（エピマーの混合物） フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
溶液（１Ｍ溶液、２．２２ｍ／）を酢酸（１５８μ！、
２．７７ミリモル）で処理する。得られる溶液を、テト
ラヒドロフラン（２，５ｍＪ）中の３、４−　（シス）
−α−［（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル〕オキシ〕−４−オキン−３−（（（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ］−１−（トリフェニルメトキ
シ）−２−アゼチジンブタン酸フェニルメチルエステル
（エピマーの混合物）（４９９、Ｓｑ、０．５５５ミリ
モル）の溶液に加え、反応液をアルゴン下４５℃で２時
間攪拌する。冷却後、反応液を酢酸エチル（５０ｆｎｌ
）で希釈し、飽和重炭酸カリウム溶液（１０ｍ／Ｘ２）
、水（１５ｍＺ）、塩水（１５−）で洗い、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。得られる残渣
をシリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メツシユ）にで
２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、３１１．５Ｉｑの標記化合物を白色固体で
得る。

Ｌ）３．４−（シス）−α−〔〔（４−メチルフェニル
）スルホニルＪオキシ〕−４−オキンー３−（（（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−１−（）リフェ
ニルメトキシ）−２−アゼチジンブタン酸フェニルメチ
ルエステル（エピマーの混合物） ジクロロメタンｌｉ）中の３．４−　（シス）−α−ヒ
ドロキシ−４−オキンー３−ＣＣ（）工二ルメトキシ）
カルボニルコアミノ）−１−（トリフェニルメトキシ）
−２−アゼチジンブタン酸フェニルメチルエステル（エ
ピマーの混合物）（５０１〜、０．７４８ミリモル）の
溶液を、トリエチルアミン（１５６μ／、１．１２２ミ
リモル）、ｐ−１ルエンスルホニルクロリド（１５７■
、０．８２２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
（９１１９，０，０７５ミリモル）で連続しで処理する
。反応液を室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮し、４５ｇ
のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）＋こで３５％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付
し、３８８１Ｉ９の標記化合物を得る。

Ｍ）３．４−（シス）−１−ヒドロキシ−α−（（（４
−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−オキソ
−ａ−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−アゼチジンブタン酸フェニルメチルエ、ステル（
エピマーの混合物）酢酸／水（４３ニア、ｓ、　ｓ　ｍ
ｔ　）中の３．４−（シス）−α−（［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−オキンー３−（（
（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−１−（）
リフェニルメトキシ）−２−アゼチジンブタン酸フェニ
ルメチルエステル（エピマー（７）混合物）　＜３８８
９．０．４８０ミリモル）の溶液を、室温で３０分攪拌
する。反応液を１５０艷の酢酸エチルおよび５０−の飽
和重炭酸カリウム溶液と共に、エルレンマイヤーフラス
コｌこ注ぐ。ガス発生が止った後、有機物を更に飽和重
炭酸カリウム溶液（５０ｍｊ）で洗い、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、濾過し、減圧濃縮して３４２ｑの３，４−
（シス）−１−ヒドロキシ−α−〔〔（４−メチルフェ
ニル）スルホニル〕オキシ〕　−４−オキソ−３−（（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼ
チジンブタン酸フェニルメチルエステル（エピマーの混
合物）（）リフェニル力ルビノール混入）を得る。ＮＭ
Ｒにより、標記化合物とトリフェニルカルビノール（７
）１　：　１混合物である。

Ｎ）〔３α、６α、７β〕　−８−オキソ−２−オキサ
−？−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタン−３−カル
ボン酸フェニルメチルエステル、および （３ｃｔ、６β、７α〕−８−オキソ−２−オキサ−７
−［：（（フェニルメトキシ）カルボニ゛ル〕アミノ〕
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ／−３−Ｊル
ボン酸フェニルメチルエステルジメチルホルムアミド（
５−）中の粗３．４−（シス）−１−ヒドロキシ−α−
〔〔（４−メチルエスル）スルホニル〕オキシ）　−４
−第４ソー３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジンブタン酸フェニルメチルエス
テル（エピマーの混合物）［ａ４ｏｑ、３、４−　（シ
ス）−１−ヒドロキシ−α−〔〔（４−メチルフェニル
）スルホニル〕オキシ〕−４−オキンーａ−［（（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジン
ブタン酸フェニルメチルエステル（エピマーの混合物）
トトリフエニルカルビノールの１　：　１　ａ合物、０
．４１６ミリモルのトシレート〕の溶液をアルゴン下０
℃で攪拌し、炭酸カリウム固体（１７２〜、１．２４８
ミリモル）で処理する。３時間後、反応液を塩化メチレ
ン（２０ｒｎｌ）で希釈し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、沖過し、減圧濃縮して白色ゴム状固体を得る。シリカ
ゲル（２５ｇ、２３０〜４００メツシユ）にでクローマ
ドグラフィーに付し、〔３α、６α、７β〕−８−オキ
ソ−２−オキサ−７−〔〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］］オ
クタンー３−カルボン酸フェニルメチルエステル６８■
）および〔３α、６α、７β〕−８−オキソ−２−オキ
サ−？−Ｃ（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−１−アザビシクロ（４，２，Ｏ）オクタン−３−カ
ルボン酸フェニルメチルエステル（７５，７■）をそれ
ぞれ白色固体で得る。

０）〔３α、６α、７β（Ｚ）Ｊ−７−（（１−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−２−オキサ−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクタン−３−カルボン酸モノカリウム塩 ジメチルホルムアミド（０，３ｒｎｌ）中の〔３α。

６α、７β〕−８−オキソ−２−オキサ−７−〔〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−アザビン
クロＣ４，２，０）オクタン−３−カルボン酸フェニル
メチルエステル（１０，８ＩＩＩｇ、０．０２６３ミｌ
Ｊモル）の溶液を、１気圧の水素下１０％パラジウム／
炭素（１０，８■）の存在中室温で３０分攪拌する。同
時に、０．２　ｒｎｌのジメチルホルムアミド中の酸（
５，３ｒｌ！９．０．０２６３ミリモル）をジイソプロ
ピルエチルアミン（５，０μ！、０．０２８９ミリモル
）で処理し、アルゴン下室温で５分攪拌しで（Ｚ）−２
−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢
酸の混合無水物を製造する。−２５℃に冷却後、ジフェ
ニルクロロホスフェ−）（５，４μｊ、０．０２６３ミ
リモル）を加え、反応液を３０分攪拌する。水添分解反
応液を一２５℃に冷却し、黄色混合無水物溶液を注射器
で水素添加反応液に移す。ジインプロピルエチルアミン
（１５，３μ／、０．０７８９ミリモル）を加え、３０
分後反応液を５℃に温ため、−夜（約１６時間）攪拌す
る。パラジウム触媒をセライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ）で沖
去し、Ｅ液を減圧濃縮して灰色油状物とする。油状物を
５％アセトン／水ｌこ溶解し、Ｄｏｗｅｘ　　（１２ｍ
ｌ、５０　　Ｘ８−４００イオン交換樹脂、カリウム型
）にで水で溶離するクロマトグラフィーｌこ付す。凍結
乾燥後、得られる白色固体を水（ＰＨ７，０に調整）に
溶解し、ＨＰ−２０樹脂（ｓｍｘ）ｌこで水で溶離する
クロマトグラフィーｌこ付す。所望画分を凍結乾燥しで
、６．０〜の標記化合物を白色固体で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７？０，１６５５，１６１０、−
１ ＮＭＲ（Ｄ２０）：　δ６．８８（Ｓ、ＩＨ）。

５．１２（ｄ％Ｊ＝４　＞　、　４．２２　（ｄｄ、　
　Ｊ＝１２゜２Ｈ２）、４．０２（ｍ、ＩＨ）、３．９
２（Ｓ、３Ｈ）　、　２．１９〜２．１４　（ｍ　、　
ＩＨ）　、　２．０３〜１゜９８（ｍ、ＩＨ）、１．８
１〜１．７８（ｍ、ＩＨ）。

１．６８〜１．６　（ｍ　、　ＩＨ） Ｍ、Ｓ、（ＦＡＢ）：正確な質量計算値（Ｃ１３Ｈ１５
Ｎ５０６５にとして”）４０８．０３８０ｍ／ｅ　、実
測値４ｏｓ、ｏ３ｓ２ｍ／ｅ 実施例２ 〔３α、６β、７α（Ｚ））−７−（１１，（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミン〕−８−オキソ−２−オキサ−１−アザビシクロ（
４，２，Ｏ）オクタン−３−カルボン酸モノカリウム塩
の製造ニー ジメチルホルムアミド（０，３β〕）中の〔３α。

６β、７α〕−８−オキソ−２−オキサ−７−〔〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−アザビシ
クロ（４，２，Ｏ］］オクタンー３−カルボン酸フェニ
ルメチルエステル　実施例１　（Ｎ）参照、１５．６Ｉ
１９．０．０３８ミリモル）の溶液を、１気圧の水素下
１０％パラジウム／炭素（１５，６１１９）の存在中室
温で３０分攪拌する。同時に、０゜４−のジメチルホル
ムアミド中の酸（７，６■、０゜０３８ミリモル）をジ
イソプロピルエチルアミン（７，２μｊ、０．０４２ミ
リモル）で処理し、アルボン下室温で５分攪拌しで、（
Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チ
アゾール酢酸の混合無水物を製造する。−２５℃ｔこ冷
却後ジフェニルクロロホスフェート（７，９μ！、０．
０３８ミリモル）を加え、混合無水物反応液を一２５℃
で３０分攪拌する。水添分解反応液を窒素でパージし、
−２５℃ｆこ冷却し、黄色混合無水物反応液を注射器で
水素添加反応液に移す。ジイソプロピルエチルアミン（
１９，７μｊ、０．１１４ミリモル）を加え、３０分後
反応液を＋５℃に温ため、−夜（約１６時間）攪拌する
。パラジウム触媒をセライトで沖去し、沖波を減圧濃縮
して灰色油状物とする。油状物を５９６アセトン／水に
溶解し、Ｄｏｗｅｘ　　５　Ｑ　Ｘ　２−４　Ｑ　Ｏイ
オン交換樹脂（カリウム型、１８−）にで水で溶離する
クロマトグラフィーｌこ付す。凍結乾燥後、得られる白
色固体を水（ｐＨ７，０に調整）Ｉこ溶解し、ＨＰ−２
０樹脂（８ｍ／）ｔこで水で溶離するクロマトグラフィ
ーｌこ付す。所望画分を凍結乾燥しで、７．６１１９の
標記化合物を白色固体で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　１７７０，１６６０．１６１０
ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤｚＯ）：Ｊ６，８６（Ｓ、ＩＨ）、５．０７
（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．２
Ｈｚ）、４．０７〜４．０２（ｍ、ＩＨ）、３．９（Ｓ
、３Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ、ＩＨ）、２゜１４
〜２．ｏｓ（ｍ、ｘＨ）、１．７８〜１．７ｔ（ｍ、　
ＩＨ）　、　１．５〜１．４１　（ｍ　、　ＩＨ）Ｍ、
Ｓ、（ＦＡＢ）：正確な質量計算値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５
０６ＳＫとして）４０８．０３８０ｍ／ｅ、実測値４０
８．０３８４ｍ／ｅ 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、 Ｒ＿２は水素、メトキシまたはホルムアミド、Ｒ＿３お
   よびＲ＿３′の一方は水素で、他方は▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、および Ｒ＿４は水素、アルキル、置換アルキル、フエニル、置
   換フエニル、フエニルアルキルまたは（置換フエニル）
   アルキルである。 上記用語の中で「置換アルキル」とは、アジド、アミノ
   、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコ
   キシカルボニル、アルコキシ、フエニルオキシ、（置換
   フエニル）オキシ、（４、５、６もしくは７員複素環基
   ）オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フエニルチオ、
   （置換フエニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはア
   ルキルスルホニル基の１個もしくはそれ以上で置換され
   たアルキル、および 「置換フエニル」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、カル
   ボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、炭素
   数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシ基
   の１個もしくはそれ以上で置換されたフエニルを指称す
   る〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿２が水素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿２がメトキシである前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿２がホルムアミドである前記第１項記載の化合
   物。 ５、Ｒ＿３およびＲ＿３′の一方が水素で、他方が▲数
   式、化学式、表等があります▼である前記第１項、第２
   項、第３項または第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿３およびＲ＿３′の一方が水素で、他方が▲数
   式、化学式、表等があります▼である前記第１項、第２
   項、第 ３項または第４項記載の化合物。 ７、Ｒ＿４が水素である前記第１項乃至第６項のいずれ
   か１つに記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒｉ
   が１−カル ボキシ−１−メチルエチルまたはカルボキシメチル、お
   よびＲｇが２−アミノ−４−チアゾリルである前記第１
   項乃至第７項のいずれか１つに記載の化合物。 ９、〔３α，６α，７β（Ｚ）〕−７−〔〔（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
   ミノ〕−８−オキソ−２−オキサ−１−アザビシクロ〔
   ４．２．０〕オクタン−３−カルボン酸である前記第１
   項記載の化合物またはその塩。 １０、〔３α，６β，７α（Ｚ）〕−７−〔〔（２−ア
   ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕
   アミノ〕−８−オキソ−２−オキサ−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクタン−３−カルボン酸である前記第
   １項記載の化合物またはその塩。 １１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿１およびＹ＿１′の一方は水素で、他方は
   ▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示される前記第１項記載の化合物の中間体。 １２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿２およびＹ＿２′の一方は水素で、他方は
   ▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示される前記第１項記載の化合物の中間体。