JPH01203378A - ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−オキソ−１−（［（置換スルホニル）アミ
ン〕カルボニル］アゼチジン類、更に詳°シ（は、後述
の如く、３−アシルアミノ置換基および１位に、式： である）の活性基を有し、抗菌活性を示す新規な２−ア
ゼチジノン化合物（β−ラクタム化合物）に関する。

本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

上記式（Ｉｌにおいて、および本明細書を通じて各種記
号の定義はＬＵＩ’の通りである。

Ｒは Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、ＲおよびＲ
３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、
置換フェニルまたは４゜５．６もしくは７員複素環基（
９１下、Ｒｘと称す）、またはＲ２とＲ３の一方が水素
で、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニ
ル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ２Ｘ
１、もしくは−Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、 Ｘｌはアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ
、フェニルカルボニルアミノフェニル）カルボニルアミ
ノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、（ｉｔ換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル
、置換７エニル、’／ＴハＡ　Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、−Ｓ　
−　Ｘ　２、またはーｏ−Ｘ２、 Ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、ｌ換フェニル）アルキル、アル
カノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）ア
ルカノイル、フェニルカルボニル、（１換フエニル）カ
ルボニル、ｌａはへテロアリールカルボニル、 Ｘ３とＸ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル
、またはＸ３とＸ４はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル、 ｘ５　はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル アルキルカルボニル、（Ｍ換フエニｌし）アルキルカル
ボニル ル ル、アミノカルボニル（ＮＨ２−Ｃ−）、（置換アミノ
）カルボニル、またはシアノ（−ＣＥＮ）、Ｘ６および
ｘ７は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル
、フェニルまたｉｔｆｔ換フェニル、またはＸ６が水素
で，ｘ７がアミハ置換アミノ、アルカノイルアミノまた
はアルコキシ、また１１Ｘ６とｘ７はそれらが結合する
窒素原子と合して４。

５、６もしくは７員複素環基、 Ａは一ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍ−０−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｓ
−ＣＨ２−、ｍはＯ、１または２、 Ｒ４は （ここで、Ｘは水素、ハロゲン、カルボキシルスルホ（
−Ｓ０３Ｈ）、　　カルバモイル、アミノスルホニル、
シアノ、アルキル、アルカノイルまたｔｔアルコキシカ
ルボニルである）、 Ａは単結合、−ＮＨ−Ｃ−、−ＮＨ−、またＧま一ＮＨ
ーＮＨーＣ−、および Ａ　は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、
または−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−、 Ａ３は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−、２
、３または４、およびｐはＯまたは１である）、および Ａ４は単結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、または
−Ｎ＝ＣＨ−である。

上記記号にあって、たとえばＡＩ，Ａ２，Ａ３およびＡ
４は多重原子の基を表わすのに使用される。

これらの基は本明細書で示す構造式において、それらの
原子が存在する状態、すなわち左から右へ挿入されてい
る。たとえば、 の基は、 Ｉ ではない 本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜ＩＯの基が好まし
い。

「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くは１，２または３個）のアジド、アミノ（−Ｎ　Ｈり
、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フェニル）オ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置
換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキ
ルスルホニル基で置換されたアルキル基を指称する。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜！０の基が好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。

「置換フェニル」とは、１．２または３個のアミノ（−
ＮＨ，）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカル
ボキシル基で置換されたフェニル基を指称する。

「４．５．６もしくは７員複素環基（Ｒｘ）」とは、１
個もしくはそれ以上（好ましくは１，２または３個）の
窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非置換芳香
族および非芳香族基を指称する。

置換基の具体例は、オキソ（＝０）、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フ
ルフリリデンアミノおよび置換アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）の基である。１種の４．５．６もしくは７
員複素環基は、ヘテロアリール基である。「ヘテロアリ
ール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素環基
を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換および
非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、
１，２．３−トリアゾリル、１゜２．４−）リアゾリル
、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミ
ジニル、オキサシリル、トリアジニルおよびテトラゾリ
ルである。非芳香族複素環基（すなわち、完全または部
分飽和複素環基）の具体例は、置換および非置換のアゼ
チジニル、オキセタニル、チェタニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、
ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチ
アゾリルもしくはヘキサヒドロアゼピニルである。置換
４．５．６もしくは７員複素環基の具体例は、■−アル
キルー３−アゼチジニル、２−オキソ−■−イミダゾリ
ジニル、３−アルキルスルホニル−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−ベンジリデンアミノ−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−アルキル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換フェ
ニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベン
ジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−
アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［（アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキソー！
−イミダゾリジニル、’３−［２−［（アルコキシカル
ボニル）アミノコエチルコー２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、２−オキソ−１７ピロリジニル、２−オキソ
−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−ヘキサヒドロア
ゼピニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ
−３−テトラヒドロフラニル、２．３−ジオキソ−１−
ピペラジニル、２．５−ジオキソ−１−ピペラジニル、
４−アルキル−２，３−ジオキソ−ｌ−ピペラジニル、
および４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニルである。

「置換アミノ」とは、式：　　ＮＸ５Ｘｅ（Ｘｓは水素
、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＸ、はアル
キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（
置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルコ
キシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ＊））
の基を指称する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。

勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２年）、
１９７８年１０月ＩＯ日出版の西独国特許公開公報第２
７１６６７７号、■９７８年１２月１１日出版のベルギ
ー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の米
国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発行
の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２３
日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７４
年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照）
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるべきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはンアノメチルヂオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式： または ９Ｆ で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎはＯＳ　１１２または３、Ｒｂ１Ｒｃおよび
Ｒｄはそれぞれ独立して水素、）１０ゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまた
はアミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（ア
ルキル）デオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ）式： ％式％ またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−で示される複素環芳香族基［式中
、ｎは０，１．２または３、Ｒｆは窒素、酸素および硫
黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１または２
個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員複素環
基で、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは ＨＯＯＣＣＨＣＨｚ　　ＯＣＮＨ−で示さＮＨ。

れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｒが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノコアリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ ｃ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ア
リールカルボニルアミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇ
は前記と同意義）、またはアルキルカ視ボニルアミノで
ある］好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチ
ル基は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同
意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒ
ｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を含
む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメトキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロ
キシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニ
ル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジ
アルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）
である］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−子アゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２．２．２−　トリフル
オロエチルまたは！−力ルボキシシクロプロピルである
基も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは ｃ で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 ＮＨ ＣＨＣＨｔ　　ＣＮＨＣＨ３、 または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。

（ｇ）式； ％式％ で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 「式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒｇ
　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素、
アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基（
＠記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換ア
ルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくはメ
ルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換
されたアルキル）であるコ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１〜イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フリルメチレン
アミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好ま
しい。

（以下余白） 本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−ンチルーＤ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩〕等が包含される。医薬的に
許容しつる塩が好ましいが、その他の塩も目的生成物を
単離したり、精製するのに有用である。本発明化合物の
幾つかは、含水溶媒から晶出または再結晶することがで
きる。この場合、水和水を形成しつる。本発明は化学量
論的水和物および変化量の水を含む化合物を意図し、こ
れらは凍結乾燥などの方法で生成することができる。

本発明化合物［Ｉ）は、少なくとも１つのキラル中心（
すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ□−ＮＨ−）が結合す
るβ−ラクタム核の３位の炭素原子）を含有する。本発
明は上述のβ−ラクタム化合物に関連するものであり、
ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立体化学は
、天然産生ペニシリン類（たとえばペニシリンＧ）の６
位の炭素原子の配置や、天然産生セファマイシン類（た
とえばセファマイシンＣ）の７位の炭素原子の配置と同
じである。また当該β−ラクタム化合物を含有するラセ
ミ混合物も本発明の技術的範囲に包含される。

本発明化合物ＣＩ）のβ−ラクタム化合物およびその医
薬的に許容しうる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し
活性を有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例
えば家畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌
感染（尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤と
して使用することができる。

哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１．４〜３５０■／
　ｋＱ　７日、好ましくは約１４〜１００１４７にり７
日の量で投与することができる。また、本発明のβ−ラ
クタム化合物を使用する場合、感染部位に対応してペニ
シリン類やセファロスポリン類を与えるのに従来より使
用されている投与型式の全てが意図される。かかる投与
方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉投与、およ
び串刺投与が包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物ＣＩ）は、式：の３−保護
アミノ−２−アゼチジノンから製造することができる。

上記式［ＩＩ）において、および本明細書を通じてＲ５
とはアミン保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム分野で周知であり、特別に選定した基に制限されるも
のではない。該保護基の具体例は、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルおよびｔ−ブトキシカルボニルである
。

上記β−ラクタム（ＩＩ）を式： ％式％［） （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： ％式％ の対応化合物を得る。反応は不活性有機溶媒（たとえば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合物
〕中で行うのが好ましい。脱離可能基Ｙと所望基Ｒとの
置換は、必要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミン
）の存在下、式：％式％（） の適当な求核試薬を用いて行うことができ、かかる置換
によって式： の対応化合物を得る。別法として、脱離可能基の置換は
、化合物［ｒＶ）を化合物ＥＶ）の保護体と反応させる
ことによって行うことができる。置換反応を行った後、
通常の方法で保護基を脱離して化合物［ＶＩ］を得るこ
とができる。さらに、脱離可能基を置換する別の方法と
しては、化合物［ＩＶ）を必要に応じてカチオンの存在
下、化合物［Ｖ］のトリメチルシリル誘導体と反応させ
ることから成る。

３−ヒドロキシ−４−ピリドン成分を有する化合物（Ｖ
）の保護体および３−ヒドロキシ−４−ピリドン成分を
有する全反応体の保護体としては、ヒドロキシル基を保
護した化合物、ヒドロキシル基および環窒素を保護した
化合物、および両ピリドン酸素を保護した化合物が包含
される。保護基の具体例は、シリル（たとえばトリメチ
ルシリル）、ベンジルおよびアシル（たとえばアセチル
）である。シリルを用いる場合、後の脱保護は加水分解
または弗化物による開裂で行うことができる。ベンジル
を用いる場合、後の脱保護は水添分解で行うことができ
る。アシルを用いる場合、後の脱保護は加水分解で行う
ことができる。

カテコール成分を有する化合物（Ｖ）の保護体およびカ
テコール成分を有する全反応体の保護体としては、ヒド
ロキシル基を保護した化合物が包含される。保護基の具
体例は、シリル（たとえばトリメチルシリル）、ベンジ
ルおよびアシル（たとえばアセチル）である。シリルを
用いる場合、後の脱保護は加水分解または弗化物による
開裂で行うことができる。ベンジルを用いる場合、後の
脱保護は水添分解で行うことができる。アシルを用いる
場合、後の脱保護は加水分解で行うことができる。

化合物〔■〕を通常の方法で脱保護して、式：％式％ の対応する基本中間体またはその塩を得る。勿論採用す
る個々の脱保護反応は、存在する保護基Ｒ５に基づく。

たとえば、Ｒ５がｔ−ブトキシカルボニル保護基である
場合、化合物ＣＶＩ）を酸（たとえばギ酸またはトリフ
ルオロ酢酸）で処理して、脱保護を行うことができる。

Ｒ５がベンジルオキシカルボニル保護基である場合、化
合物〔■〕の接触水素添加により脱保護を行うことがで
きる。別法として、Ｒ５保護基を他のピリドンまたはカ
テコール保護基と同時に脱離し、その直後に上述の置換
反応を行うことができる。

周知のアシル化法を用いて、中間体〔■〕を対応する目
的化合物ＣＩ）に変換することができる。具体的な方法
としては、化合物〔■〕とカルボン酸（Ｒ，−ＯＨ）　
　またはその対応カルボン酸ハライドもしくはカルボン
酸無水物との反応が含まれる。カルボン酸との反応は、
カルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボジイ
ミド）および活性エステルを現場で形成しつる物質（た
とえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で
、最も容易に進行する。アシル基（Ｒ工）が反応性官能
基（たとえばアミンまたはカルボキシル基）を含有する
場合、先ずこれらの官能基を保護し、次いでアシル化反
応を行い、最後に得られる生成物を脱保護することが必
要である。

本発明化合物ＣＩ）を製造する他の方法は、先ず式： ％式％ の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（アシル化
法は前記と同じ）して、式： ％式％ の中間体を得ることから成る。化合物［ＩＸ）の１位に
−Ｃ−ＮＨ−３ｏ２−Ｒ活性基を導入（前記操作を使用
）して、対応する目的化合物ＣＩ）を得ることができる
。アシル側鎖Ｒ工が反応性官能基（たとえばアミノ基）
を有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次いで１
位の活性基の付加を行い、最後に得られる生成物を脱保
護することが必要である。

更に本発明化合物［Ｉ）を製造する他の合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンの使用から成る。化合
物ＥＸ）の１位に、 −Ｃ−ＮＨ−３ｏ２−Ｒ活性基を導入（＠記操作を使用
）して、式： の対応化合物を得ることができる。

中間体（ＸＩ）を還元して、式： ％式％ の対応中間体を得る。還元は接触水素添加（たとえばパ
ラジウム／活性炭または酸化プラチナを使用）または還
元剤（たとえば亜鉛またはトリフェニルホスフィン）を
用いて行うことができる。上述の如く、これらの基本中
間体（化合物〔■〕）から、通常のアシル化法を用いて
、目的化合物ＣＩ）を製造することができる。

別法として、３−アジド−２−アゼチジノン〔Ｘ〕を還
元して、式： ％式％ の対応する３−アミノ−２−アゼチジノンとすることが
できる。還元は、接触水素添加（たとえばパラジウム／
活性炭または酸化プラチナを使用）または還元剤（たと
えば亜鉛またはトリフェニルホスフィンクを用いて行う
ことができる。３−アミノ−２−アゼチジノン〔■〕を
上述の如く反応（すなわち、先ずアシル化、次いで上述
の如く処理して１位に−Ｃ−ＮＨ−３ｏ２−Ｒ活性基を
導入）させて、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。

更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物ＣＩ）を製造する合成法は、出発物質として、式
： の６−アシルアミノペニシラン酸またはその塩を利用す
る。文献に記載の適合する操作により、対応する６−ア
シルアミノペニシラン酸［Ｘｎ）から３−アシルアミノ
−２−アゼチジノンを得ることができる（たとえば、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　５ｐｅｃｉａｌＰｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎ　＆２８．２８８頁、１９７７年、ＴｈｅＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　、プリ
ンストン−ユニバーシティ・プレス、２５７頁および５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　。

４９４．１９７７年参照）。

文献に記載の如く、６−アシルアミノペニシラン酸また
はその塩を脱硫（ラネー・ニッケルを用いて還元により
）して、式： の化合物を得ることができる。反応は還流条件下、水中
で行うことができる。

化合物〔■〕のカルボキシル基をアセテート基で置換し
た後、加水分解を行い、式： の対応する３−アシルアミノ−２−アゼチジノンを得る
。化合物〔■〕を有機溶媒（たとえばアセトニトリル）
中、酢酸第二銅および四酢酸鉛で処理して、カルボキシ
ル基をアセテート基と置換する。得られる化合物の加水
分解は、ホウ水素化ナトリウムの存在下炭酸カリウムを
用いて行うことができる。

上述の操作を用い、化合物（ＸＩＶ）の１位に−Ｃ−Ｎ
Ｈ−Ｓｏ２−Ｒ活性基を導入することができ、これによ
ってＲ２およびＲ３がそれぞれ水素である目的化合物（
Ｉｌが得られる。

更にまた、ＲおよびＲ３がそれぞれ水素である本発明化
合物〔工〕を製造する上記合成法の別法は以下の手順か
ら成る。先ず、６−アミノペニシラン酸を脱硫し、得ら
れる化合物をアシル化して化合物［ＸＩ［Ｉ　］を得、
次いで上述の如く反応を進めて最初に３−アシルアミノ
−２−アゼチジノン（ＸＩＶ）、次いで目的化合物〔Ｉ
〕を得る。

また本発明のアゼチジノン類ＣＩ）は、式：のアミノ酸
からも製造することができる。すなわち、先ずアミノ基
を保護する（保護基Ｒ５、たとえばｔ−ブトキシカルボ
ニルで〕。次いで保護されたアミノ酸のカルボキシル基
をカルボジイミドの存在下、式： ％式％（ （２はアルキル、ベンジルまたはトリフェニルメチル） のアミンと反応させて、式： ％式％ の化合物を得る。化合物〔Ｘ■〕のヒドロキシル基を、
メタンスルホニルクロリドまた゛はピリジン−８０３錯
体などの試薬で脱離可能基（ＯＬ）に変換する。

式： ％式％ の完全保護化合物を塩基（たとえば炭酸カリウム）で処
理して環化する。反応は還流条件下、有機溶媒または有
機溶媒／水混合物中で行うことが好ましく、これによっ
て式： の化合物が得られる。

別法として、最初にヒドロキシル基を脱離可能基に変換
せずに、化合物〔Ｘ■〕の環化を行うことができる。化
合物〔Ｘ■〕をトリフェニルホスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートで処理して、化合物（ＸＩＸ）
を得る。

化合物〔Ｘ■〕の化合物［Ｘ１Ｘ）への変換の具体的操
作については、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　、　１０２　。

７０２６頁、１９８０年、およびＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、　。

４７．５１６０頁、１９８２年に記載されている。

上述の化合物〔Ｘ■〕の両閉環方法によって、Ｒ２とＲ
３が同一でないとき、Ｒ２およびＲ３置換基を有する炭
素原子の立体化学の転化が起こる。

アゼチジノン〔Ｘ■〕の１位からの保護基の脱離は、Ｚ
がアルキルの場合ナトリウム還元を介して行うことがで
き、これによって式： （Ｒ２とＲ３の少なくとも一方は水素）の中間体が得ら
れる。Ｚがベンジルの場合、最初に接触水素添加（たと
えばパラジウム／活性炭を使用〕で対応するＮ−ヒドロ
キシ化合物を得、これを三塩化チタンで処理して、中間
体（ｎ）を得る。Ｚがトリフェニルメチルの場合、最初
にギ酸または７０％酢酸／水で対応するＮ−ヒドロキシ
化合物を得る。

上述の操作を用いて、化合物［ＩＩ）の１位に−Ｃ−Ｎ
Ｈ−Ｓｏ２−Ｒ活性基を導入し、得られる化合物を脱保
護およびアシル化する。

Ｒが それぞれ単結合である求核試薬（Ｖ）は、テトラヒドロ
−２（ＬＨ）−ピリミジノン 核性塩基によって形成したテトラヒドロ−２（ＩＨ）−
ピリミジノンのアニオンを、式：％式％［） の酸化合物の適当に保護した活性化誘導体と反応させ、
脱保護を行って、式： の対応化合物を得ることにより、製造することができる
。

上記式において、および本明細書を通じて、「Ａｌ１」
は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）ｔ−まＨ２ ま たは−ＣＨ−（ｔは１．２．３または４）であり、すな
わち、これに対応するＡ３は−ＮＨ（ＣＨ２）ｐ−以外
の基である。反応は、不活性有機溶媒（たとえばジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンまた
はテトラヒドロフラン）中で行うことができる。酸化合
物［ＸＸ］は、ジシクロへキシルカルボジイミド、また
はジシクロへキシルカルボジイミドとヒドロキシベンゾ
トリアゾールの混合物で活性化することができる。また
化合物〔ＸＸ〕の適当に保護した活性化誘導体としては
、対応する酸クロリド（五塩化リン、塩化チオニル、塩
化オキサリルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭
素などの試薬を用いて製造）または混合酸無水物（塩化
ジフェニルホスホリル、塩化ピバロイルまたはインブチ
ルクロロホルメートなどの試薬を用いて製造）が挙げら
れる。

化合物［ＸＸ］の保護体として、ヒドロキシル基を保護
した化合物、Ｘがカルボキシルの場合カルＨ２ ホキシルを保護した化合物、および萄が−ＣＨ−の場合
アミノ基を保護した化合物が包含される。

保護基の具体例は、ヒドロキシル基に対してシリル、ア
セチル、ベンジル２よびメチル、カルボキシル基に対し
てベンジル、ｔ−ブチルおよびジフェニルメチル、アミ
ン基に対してｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオ
キシカルボニルである。化合物〔ＸｘＩ〕の脱保護に採
用する方法は、使用する保護基の種類によって左右され
、すなわち、シリル旧よびアセチル基の脱離には加水分
解、ベンジルおよびベンジルオキシカルボニル基の脱離
には水添分解、メチル基の脱離には高温での臭化水素酸
水溶液または三臭化ホウ素の使用、およびｔ−ブトキシ
カルボニル基の脱離にはトリフルオロ酢酸の使用が採用
される。

Ｒが３−ヒドロキシ−４−ピリドン成分およびＡ’３　
が単結合である化合物〔ＸＸ〕は、文献記載の方法で製
造することができる〔Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔ
ａ。

４３．４６９（１９６０年）８よびＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、。

１７．１（１９７４年）参照〕。

Ｒ４がジヒドロキシフェニル成分３よびＡｌ１　が単結
合、−（ＣＨ２）を−または−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔが１ま
たは２である化合物〔ＸＸ〕は、商業上入手可能である
。

Ｒ４が３−ヒドロキシ−４−ピリドンおよびＡｌ１が−
ＣＨ＝ＣＨ−である化合物〔ＸＸ〕は、式：％式％） の化合物（適当な保護体）を酸化して、式：Ｒ４−ＣＨ
（ＸＸＩＩ［］ の対応アルデヒド（適当な保護体）とし、これを式： のカルボキシル保護誘導体き反応させ、次いで脱保護を
行って、式： ％式％［） の化合物を得ることにより製造することができる。

Ａ３’が＝（ＣＨ２）ｔ−１ｔが２．３または４である
化合物〔ＸＸ〕は、化合物［ＸＸＴＩＩ）　　（適当な
保護体）と式： のヴイツテイツヒ試薬（カルボキシル基の適当な保護体
）を共役結合反応せしめ、続いて生成するエキソ環式二
重結合を水素添加し、次いで脱保護を行って、式： ％式％［） （式中、ｔは２．３または４である） の化合物を得ることにより製造することができる。

Ｒ４が３−ヒドロキシ−４−ピリドン成分、Ａ３’が−
（ＣＨ２）　（−１ｔが１である化合物［ＸＸ）は、式
： ％式％［ （式中、Ｌａは塩素、臭素、メタンスルホニルオキシま
たはトルエンスルホニルオキシなどの脱離可能基である
） の適当に保護した化合物を、シアン化物と反応させ、続
いて加水分解および脱保護を行って、ｔが１の化合物〔
ＸＸ■〕を得ることにより製造することができる。なお
、化合物［ＸＸ■〕は、化合物〔ＸＸ■〕（適当な保護
体）から公知の方法（たとえば塩化チオニルまたは塩化
メタンスルホニル／トリエチルアミンとの反応）によっ
て製造することができる。

Ｒ４が３−ヒドロキシ−４−ピリドン成分およＮＨ２ びＡ３’が−ＣＨ−である化合物（ｘｘ）は、化合物〔
ＸＸＩ［］　（適当な保護体）から公知の方法（たとえ
ばストレッカー合成）によって製造することができる。

別法として、化合物（ｘｘｍ）をトリメチルシリルシア
ニドと反応させた後、酸処理を行って、式％式％） の化合物を得ることができる。化合物［ＸＸＩＸ）を臭
化チオニル、次いでナトリウムアジドと反応させ、次い
で還元反応に付して、式： ％式％（） の対応酸化合物を得る。

Ｒ４がジヒドロキシフェニル成分２よびＡ３’がＮＨ２ −ＣＨ−である化合物（ＸＸ）は、文献記載の方法で製
造することができる〔たとえばＰｈｙｓｉｏｌ。

Ｃｈｅｍｉｅ、９８：２２６（１９１７年）：８よび西
独国特許公開第２１５１５２１号参照〕。

Ｒが よびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬ＥＶ）は、化合物（
ＸＸ）の任意に保護した活性化誘導体を３−アミノ−テ
トラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンの化合物を得る
ことにより製造することができる。反応はジメチルホル
ムアミドなどの不活性溶媒中で行うことができる。酸化
合物［ＸＸ］の活性化は、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび４−ジ
メチルアミノピリジンの混合物を用いて行うことができ
る。

よびＡ２　が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試薬
〔■〕は、化合物（ＸＸ）の任意に保護した活性化誘導
体を３−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２（ＬＨ
）−ピリミジノン を行って、式： ％式％） の化合物を得ることにより製造することができる。

よびＡ２が−Ｃ−Ｎ！（−ＮＨ−である求核試薬ＥＶ）
の化合物を、テトラヒドロ−２（ＬＨ）−ピリミジノン
のシリル化体、強非求核性塩基によって形成したテトラ
ヒドロ−２（ＬＨ）−ピリミジノン（有機塩基の存在下
）と反応させて、式：の化合物を得ることにより製造す
ることができる。化合物（ＸＸＸｒＶ）　　の接触水素
添加により、式：の化合物を得、これを化合物［ＸＸ］
の任意に保護した活性化誘導体とカップリング反応に付
し、脱保護を行って、式： の化合物を得ることができる。

別法として、先ず３−クロロカルボニル−テトラヒドロ
−２（ＬＨ）−ピリミジノンをｔ−ブトキシカルボニル
保護ヒドラジンと反応させて、式：の化合物を得、該化
合物〔ＸＸＸ■〕　を脱保、護して、化合物（ｘｘｘｖ
）　　を得ることができる。

およびＡ２が単結合である求核試薬（Ｖ）は、式：の化
合物（適当な保護体）を、ヘキサメチルジシラザンと反
応させ、加水分解２よび脱保護を行って、式： ％式％） の化合物を得ることにより製造することができる。

なお、化合物〔ＸＸＸ■〕　（適当な保護体）は、化合
物［ＸＸＩ）　　（任意に保護）のシリル化体をホスゲ
ンと反応させることにより製造することができる。

別法として、化合物（ＸＸＸＩＸ）　　は、化合物〔Ｘ
ＸＩ）の保護体をクロロスルホニルイソシアネートと反
応させた後、得られる中間体を加水分解に付し、次いで
保護基を開裂することにより製造することができる。

およびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は、式：（
式中、Ｐｒｏｔ　　はｔ−ブトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基である） の化合物のシリル化体をホスゲンと反応させて、式： の化合物を得、これをヘキサメチルジシラザンと反応さ
せて、式： の化合物を得ることにより製造することができる。非シ
リルアミノ保護基の開裂後、化合物ＣＸＸ）の任意に保
護した活性体と反応させて、式：の化合物を得る。

化合物１：ＸＬ］ＩＩ）の非シリル化誘導体は、化合物
［ＸＸ］の活性体（任意に保護）を式：Ｏ の化合物とカップリング反応に付し、式：の化合物を得
ることにより製造することができる。化合物［ＸＬＩＶ
）の塩は、式： の化合物をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
た後、反応生成物を緩和な加水分解に付し、式： の化合物を得、たとえば希酸水溶液と共に還流を行って
さらに加水分解に付すことにより製造することができる
。

別法として、化合物［Ｘｉ、ＩＶＩは、化合物（ＸＬ：
１をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、加水
分解に付して、式： の化合物を得、これを脱保護することにより製造するこ
とができる。

−Ａ、−Ｎ、Ｎ−Ａ２−Ｃ−Ａ３’−Ｒ４、Ａ、が−Ｎ
Ｈ−Ｃ−およびＡ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である
求核試薬〔ｖ〕は、先ず１−〔アミノカルボニル）−３
−〔２−Ｃ（（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕アミノ〕エ
チル〕−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンを脱
保護し、得られる化合物を化合物（ＸＸ）の活性体（任
意に保護）とカップリング反応に付し、脱保護を行って
式： の化合物を得ることにより製造することができる。

Ｏ およびＡ２　が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬ＣＶ
Ｉは、化合物（ＸＸＸＶＩ）　　のシリル体（任意に保
護）をホスゲンと反応させた後、ヘキサメチルジシラザ
ンと反応させ、加水分解および脱保護を行って式： ％式％） の化合物を得ることにより製造することができる。

別法として、化合物ＣＬ）は、化合物（ＸＸＸＶＩ：１
の保護体をクロロスルホニルインシアネートト反応させ
た後、得られる中間体の加水分解および保護基の開裂に
より製造することができる。化合物〔ＸＸＸ■〕　をク
ロロスルホニルインシアネートと反応させた後、得られ
る中間体を加水分解して、式： の化合物を得ることができる。化合物［ＬＩ）を水添分
解で脱保護して、式 の化合物を得、これを化合物〔ＸＸ〕の任意に保護した
活性化誘導体とカップリング反応に付し、脱保護を行っ
て、化合物（Ｌ）を得ることができる。

よびＡ２が単結合である求核試薬〔■〕は、化合物［Ｘ
Ｌ）を化合物［ＸＸ）の活性体（任意に保護）とカップ
リング反応に付し、保護基を開裂して、式二〇 の化合物を得ることにより製造することができる。

よびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は、１，３−
ジアミノ−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンの
モノ保護（好ましくはｔ−ブトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルを使用）誘導体を化合物［ＸＸ
］の活性体（任意に保護）とカップリング反応に付し、
得られる化合物を脱保護して式： の化合物を得ることにより製造することができる。

別法として、化合物［ＬＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＩ）
の保護体をニトロソ化した後、ニトロソ基の還元および
保護基の開裂によって製造することができる。

よびＡ２　が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試薬
〔■〕は、化合物［ＸＸＸＩＩ）（適当な保護体）をニ
トロン化して、式： の化合物（適当な保護体）を得、該化合物［ＬＶ）を還
元および脱保護に付して、式： ％式％ 電　　の化合物を得ることにより製造することができる
。

Ｒが 金物［ＸＸＸＶＩＩ］　　の保護誘導体のニトロン化、
還元および脱保護によって製造することができる。得ら
れる化合物は、式： ％式％ 別法として、化合物〔Ｌ■〕は、化合物〔ＸＬ〕をホス
ゲンと反応させて、式： の化合物を得、これを塩基の存在下、モノ保護ヒドラジ
ンと反応させて、式： （式中、２つのＰｒｏｔ　　は相互に異なる）の化合物
を得ることにより製造することができる。

ヒドラジド保護基の選択除去により、式：の化合物を得
る。化合物［ＬＸ）を化合物［ＸＸ）の任意に保護した
活性体とカップリング反応に付した後、脱保護を行い、
化合物〔Ｌ■〕を得る。

およびＡ２　が単結合である求核試薬ＥＶ）は、化合物
［ＸＸＸ■〕　（好ましくはその保護誘導体）を、塩基
の存在下ヒドラジン（好ましくはそのモノ保護体）と、
またはヒドラジンのシリル化体もしくはモノ保護ヒドラ
ジンと反応させ、式：の化合物の保護誘導体を得、これ
を通常の方法で脱保護することにより製造することがで
きる。

別法として、化合物（ＸＸＸ■〕　（そのシリル化誘導
体または強塩基との反応で形成したア戸オンのいずれか
〕を、化合物〔ＸＸ〕の活性体（適当な保護体）と反応
させ、脱保護を行って、化合物〔ＬＸＩ）を得ることが
できる。

２よびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は、化合物
［ＬＩＸ）の非ヒドラジド保護基の選択除去後、化合物
〔ＸＸ〕の任意に保護した活性体とカップリング反応に
付し、続いて脱保護を行って、式：の化合物を得ること
により製造することができる。

およびＡ２　が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試
薬（Ｖ）は、化合物（ｘｘｘＩＩ）（またはその保護誘
導体）をホスゲンと反応させ、続いてＮ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル〕トリフルオロアセトアミドなどの
シリル化剤の存在下ヒドラジン（またはそのモノ保護誘
導体）と反応させ、脱保護を行って、式： の化合物を得ることにより製造することができる。

別法トシて、１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾ
リジノンのアミノ保護誘導体（任意にシリル化）をホス
ゲンと反応させ、次いで塩基またはシリル化剤（たとえ
ばＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミドまたはビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド）の存在下ヒドラジンのモノ保護誘導体と反応させ
、式：の化合物の保護誘導体を得ることができる。化合
物（ＬＸＩＶ）の末端アミノ基の保護に用いる基は、ア
ミノエチル基の保護基が選択的に除去しつるように選定
すべきである。得られるモノ脱保護化合物を酸化合物（
ＸＸ）の活性体（またはその保護誘導体）とカップリン
グ反応に付し、脱保護を行って、化合物［ＬＸＩＩＩ）
を得ることができる。

Ｒが −Ａ１−Ｎ、Ｎ−Ａ２−Ｃ−Ａ３’−Ｒ４、Ａ、が−Ｎ
Ｈ−ＮＨ−Ｃ−およびＡ２　が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−であ
る求核試薬［Ｖ）は、化合物［ＸＸＸＩＶ］　　（必要
に応じてそのシリル化誘導体）をホスゲンと反応させ、
式：の化合物の保護誘導体を得、これをヒドラジンの保
護誘導体とカップリング反応に付し、式：の化合物の保
護誘導体を得ることにより製造することができる。化合
物［ＬＸＶＩ）の末端アミン基の保護に用いる基は、該
保護基の１つを選択的に除去できるように選定すべきで
ある。得られるモノ脱保護化合物を酸化合物（ＸＸ）の
任意に保護した活性体とカップリング反応に付し、脱保
護を行って、式： の化合物を得ることにより製造することができる。

Ｒが ＮＲ２−（ＣＨ２）、　−Ｒ４［ＬＸ■〕（式中、ｐは
０または１である） の化合物の任意保護誘導体を３−（クロロプロピル）イ
ンシアネートと反応させて、式：％式％） の化合物を得ることにより製造することができる。

化合物（ＬＸＩＸ）を塩基で処理して、式：の化合物を
得る。

Ｒが が−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ　Ｈ−ＣＲ２−である求核試
薬（Ｖ）は、３−アミノ−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−
ピリミジノンをアルデヒド（ｘｘｍ）（任意に保護）と
縮合反応に付し、脱保護を行って、式：の化合物を得る
ことにより製造することができる。

化合物（ＬＸＸＩ）（任意に保護）を接触水素添加でま
たはホウ水素化シアノナトリウムを用いて還元を行い、
式： の化合物を得る。

Ｒが 求核試薬〔ｖ〕は、化合物（ＬＸＸ）、（ＬＸＸＩ）　
　または［ＬＸＸＩＩ）の適当な保護誘導体をホスゲン
と反応させて、式： の化合物の保護誘導体を得、これをヘキサメチルジシラ
ザンと反応させ、脱保護および加水分解を行って、式： の化合物を得ることにより製造することができる。

別法として、Ｒが である求核試薬［Ｖ］は、化合物（ＬＸＸ）　、［ＬＸ
ＸＩ〕または（Ｌ　Ｘｆｆ　］の適当な保護誘導体をク
ロロスルホニルイソシアネートと反応させ、加水分解お
よび脱保護を行って、化合物［ＬＸＸＩＶ）を得ること
により製造することができる。

Ｒが と） −Ａ、　−ＮＹＮ　−Ａ４−　Ｒ４およびＡｏ　が−Ｎ
Ｈ−である求核試薬［Ｖ３は、化合物［ＬＸＸ）　１．
　［ＬＸＸＩ）または［ＬＸＸＩＩ）　　の適当な保護
誘導体をニトロン化（たとえば亜硝酸を使用）し、得ら
れる化合物を還元（たとえば酸性条件下の亜鉛を使用）
し、脱保護を行って、式： Ｏ の化合物を得ることにより製造することができる。

別法として、Ａ４　が−Ｎ＝ＣＨ−または−１四−Ｃ）
Ｔ２−である化合物（ＬＸＸＶ）は、モノ保護１，３−
ジアミノ−テトラヒドロ−２（ＬＨ）−ピリミジノンを
化合物（ＸＸ［［）　　（またはその保護誘導体）と反
応させ、生成物を脱保護して、Ａ４　が−Ｎ＝ＣＨ−で
ある誘導体化合物ＣＬ　ＸＸＶ　）を得ることにより製
造することができる。この誘導体化合物を還元して、Ａ
４　が−ＮＨ−ＣＨ２−テある化合物〔ＬＸＸｖ〕を得
る。

である求核試薬（Ｖ）は、化合物（ＬＸＸＩ［）（適当
な保護体）を、塩基またはシリル化剤の存在下モノ保護
ヒドラジンと反応させることにより製造することができ
る。反応生成物の脱保護後は、式：％式％ の化合物は、式： の化合物を、Ｋ・ヘインズらのＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、
　８７　。

１４４０（１９５４年）に記載の手順に従って化合物（
ＬＸＸ■〕の保護体に変換し、次いで脱保護することに
より製造することができる。

化合物（ＬＸＸ■〕は、式： の化合物の適当な保護体から、これをヒドラジンとの反
応でエステル（たとえばエチルまたはメチルエステル）
に変換し、次いで脱保護を行うことにより製造すること
ができる。別法として、化合物（ＬＸＸＩＸ）の適当に
保護した活性体をモノ保護ヒドラジンと反応させ、脱保
護を行って、化合物〔ＬＸＸ■〕を得ることができる。

別法として、化合物（ＬＸＸ■〕　の保護体は、化合物
［ＬＸＸＩＸ）　の適当な保護体を塩基（たとえばトリ
エチルアミン）の存在下、ジフェニルホスホリルアジド
と反応させることにより製造することができる。

式： ％式％） の化合物は、化合物［ＸＸ■〕（適当な保護体）から、
これをアジドで処理し、得られるアジド化合物を還元し
、脱保護を行うことにより製造することができる。

Ｒが −ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−テある求核試薬（Ｖ）は、式：
の化合物（任意に保護）を式： ０＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）、　−Ｒ４Ｅ　ＬＸＸＸｌ［）
のインシアネートと反応させ、脱保護を行って、式： ％式％ の化合物を得ることにより製造することができる。

別法として、任意に保護した化合物（ＬＸＸＸＩ）をホ
スゲンと反応させて、式： Ｏ の化合物を得、これを化合物〔ＬＸ■〕で処理して、化
合物［ＬＸＸＸＩ［）を得ることができる。

別法として、Ｒが または一罷一開−Ｃ−およびＡ３が−ＮＨ−（ＣＨ２）
、−である求核試薬〔Ｖ〕は、式： の化合物（任意にシリル化）をホスゲンと反応させて、
式： ％式％ の化合物を得ることにより製造することができる。化合
物［ＬＸＸＸＶＩ）をヘキサメチルジシラザンと反応さ
せた後、窒素原子上に残るシリル基を加水分解して、式
： の対応化合物を得るか、またはモノ保護ヒドラジンと反
応させ、脱保護を行って、式： の化合物を得ることができる。

本発明化合物（Ｉ）にあって、Ｒが −Ａ、−Ｎ、Ｎ−Ａ２−Ｃ−Ａ３−Ｒ４である化合物が
好ましい。最も好ましい本発明化合物ＣＩ）は、Ｒが。

また、Ｒエ　が Ｉ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−ＯＲｉ　、Ｒｇが２−アミノ−４−チア
ゾＲｇ リル、Ｒ１がメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−
力ルボキシ−１−メチルエチル、１−、ｌ！Ｊ／ｌ／１
．２または３である本発明化合物〔１〕も好ましい。こ
れらの好ましいＲエ　アシル基の使用によって、シンも
しくはアンチ異性体またはそれらの混合異性体で存在す
る生成物が得られる。シン異性体は、アンチ異性体より
も活性か大である。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ ［３Ｓ　（ｚ）　）　−２−ＣＣＣ１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−Ｃ［１−［（［［３−［（（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）カルボニル〕アミン〕テトラヒドロ−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン５０ｇ（
６７４ミリモル）の１，３−ジアミノプロパンおよび７
９．７ｇ（６７４ミリモル）のジエチルカーボネートの
混合物を、１８０℃のスチールオートクレーブで一夜加
熱する。得られる白色結晶を戸数し、エーテルで洗い、
減圧乾燥する。

所望生成物の収量５５．５ｇ、ｍ、ｐ、　２６５．１℃
。

Ｂ）　　テトラヒドロ−３−［（フェニルメチレン）ア
ミン）−２（ＬＨ）−ピリミジノン４８０　ｍＱの水３
よび４８ｍＱの濃硫酸混合物中の２０、＠（１９９ミリ
モル〕のテトラヒドロ−２（ＬＨ）−ピリミジノンの懸
濁液に、１３．８．ｐ（１９９ミリモル）の亜硝酸ナト
リウムを０℃で加える。１．５時間撹拌後、２６．１２
ｇ（３９９ミリモル〕の亜鉛を少量づつ加える。混合物
を０℃で２０分８よび室温で１時間撹拌する。固体を戸
別し、１９Ｉｉ（１７９ミリモル〕のベンズアルデヒド
を添加後、混合物を室温で一夜撹拌する。所望生成物を
戸数し、水洗し、減圧乾燥する。収量１７゜９ｇ、ｍ、
ｐ、　１８９．７℃。

Ｃ）　　３−アミノテトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミ
ジノン・モノ塩酸塩 ４３ｍＱの水および４３ｍｆｆ１の濃塩酸混合物中の５
゜７ｇ（２８，０ミリモル）のテトラヒドロ−３−〔（
フェニルメチレン）アミノ）　−２（ＩＨ）　−ピリミ
ジノンの溶液を、ベンズアルデヒドが縮合しなくなるま
でスチーム蒸留する。残留溶液を蒸発乾固し、エタノー
ルと共にトリチュレートし、減圧乾燥する。収量３．０
７ｇ、ｍ、ｐ、　２１０〜２１５℃。

Ｄ）　　１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニ
ルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−１−
（２Ｈ）−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボキサミ
ド ５０ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．７ｇ
（１９，２ミリモル〕の１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸
の溶液に、４゜７４．ｐ（２３ミリモル）のジシクロへ
キシルカルボジイミドおよび０．２９ｇ（１，９２ミリ
モル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加える。

混合物を１時間撹拌する。

これに、３０ｍｆｆ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の２．８５．ｐ　（１９，２ミリモル）の３−アミノ
テトラヒＦ　ｏ　−２（ＩＨ）−ピリミジノン・モノ塩
酸塩８よび１．９４ｇ（１９，２ミリモル〕のトリエチ
ルアミンの溶液を加える。−夜撹拌後、ジシクロヘキシ
ル尿素を戸去し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧
蒸発する。残渣をエーテルと共にトリチュレートして、
８．４７ｇの所望生成物（ジシクロヘキシル尿素を含有
）を得る。この粗物質を精製せずに次工程に用いる。

Ｅ）　　１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）−２−ピリジンカルボキサミド ２２ｍｆｆ１のアセトニトリル中の１．７１！！（約５
ミリモル）の粗１．４−ジヒドロー４−オキソ−５＝（
フェニルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−２−ピリジン−カルボ
キサミドの懸濁液に、４．１ｇ（２０ミリモル）のビス
（トリメチルシリル）アセトアミドを加える。２０分撹
拌後、未溶解のジシクロヘキシル尿素を戸去し、Ｆ液に
０．８５ｇのパラジウム／炭素を加える。混合物を１時
間水素添加した後、触媒を戸去し、ｐ液に２．１　ｍｌ
のメタノールおよび０．１　ｍ（！の酢酸を加える。−
夜撹拌後、所望生成物を戸数し、減圧乾燥する。収量０
．７，７、ｍ、ｐ、２８５〜２９０℃（分解）。

Ｆ）（Ｓ）−４１−（［［［３−Ｃ［（１，４−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カ
ルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミン〕カルボニル
〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル２．７３ｇ（１０，８２ミリモル）
の１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ
−（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−２−ピリジンカルボキサミド８よび８．６３ｇ
（４３，２９ミリモル〕のＮ−メチル−Ｎ−トリメチル
シリルトリフルオロアセトアミドを酢酸エチルに溶解し
、１時間撹拌する（溶液Ａ）。８０ｍＱの酢酸エチル中
の２．３８ｇ（１０，８２ミリモル）の（Ｓ）　−（２
−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメ
チルエステルの懸濁液に、１．５３ｇ（１０，８２ミリ
モル）のクロロスルボニルイソシアネートを加える。１
時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、９ｍＱのジクロロメ
タン、続いて上記溶液Ａを加える。室温で一夜撹拌後、
氷水を加え、３Ｎ−塩酸でｐＨ１，３に調整する。沈殿
物を戸別し、水洗し、減圧乾燥し、エーテルでスラリー
化する。収量４．９５　ｐ、　ｍ、ｐ、　１５０〜２３
０’Ｃ（分解）。

Ｇ）　　（Ｓ）−Ｎ−（３−［［［（３−アミノ−２−
オキソー１−アゼチジニル）カルボニル〕アミン〕スル
ホニル〕テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリ
ミジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリジンカルボキサミド・内部塩 ４．９５ｇ（８，５７ミリモル）の（Ｓ）　−［１−（
（［［−４［（ｔ、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕アミン〕テト
ラヒドロ−２−オキンー１（２Ｈ）−ピ’Ｊ　ミジニル
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
を５０ｍ１のＮ、Ｎ　−ジメチルホルムアミドに溶解す
る。２．５１のパラジウム／炭素を加えた後、混合物を
１時間水素添加する。触媒を戸去し、続いて戸液を５０
０　ｍＱのインプロパツールに滴下する。所望生成物を
戸板し、エーテルでスラリー化し、減圧乾燥する。収量
３゜０３　ｇｌｍ、ｐ、１６０〜２２０℃（分解）。

Ｈ）　　（Ｓ）　−２−Ｃ［：　Ｃ１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［：ｔ−（（［（ａ−（［（
１，４−ジヒドロ−５−とドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルコア
ミノ−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル １００　ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１゜
８７ｇ（４，２６ミリモル）の（Ｚ）　−２−アミノ−
α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢
酸の溶液に、１．２９ｇ（１２，８ミリモル）のトリエ
チルアミンおよび１．０２，９　（４，２６ミリモル）
のジフェニルクロロホスフエートヲ−３０℃で加える。

１時間撹拌後、０．４３．＠（４，２６ミリモル）のト
リエチルアミンおよヒ１．ｓ９ｇ（４，２６ミリモル）
の（Ｓ）−Ｎ−［：３−［［［（３−゛アミノー２−オ
キソー１−アゼチジニル）カルボニル］アミン］スルホ
ニル〕テトラヒドロ−２−オキンー１　（２Ｈ）−ピリ
ミジニル）−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリジンカルボキサミド−内部塩を加える
。−１０℃で２時間および０℃で１．５時間撹拌後、Ｎ
、Ｎ　−ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、残渣に氷
水および酢酸エチルを加える。３Ｎ−塩酸でｐＨ１゜０
に調整する。不溶残渣を戸別し、水洗し、減圧乾燥する
。収量２．５８ｇ。

Ｉ）［３５（Ｚ））−２−［［［１−（２−７ミノー４
−チアゾリル）−２−［（１−［［（［３−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］アミン］テトラヒドロ−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ−
２−オキソエチリデン〕アミ／〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸・ジナトリウム塩 ４、４　ｍＱのアニソール中の２．５２．９（２，９１
ミリモル）の（Ｓ）　−２−［［［、１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−〔（１−Ｃ（［３−（（（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
ン〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの懸濁液
に、２２ｍ２のトリフルオロ酢酸を一１０℃で滴下する
。１時間撹拌後、１００＋ｒｄ！のエーテルを加え、さ
らに３０分撹拌後生成する沈殿物を戸別する。これを５
０１ｒＩＱの水に溶解し、ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム
でｐＨ６，５に調整する。凍結乾燥して２．８６．ｐの
粗塩を得、これをＸＡＤにてＭＰＬＣ条件（溶離剤とし
て水を使用）下でクロマトグラフィーに付す。純粋な凍
結乾燥生成物の収量０．１６．９．ｍ、ｐ、　２５０〜
２７５℃。

実施例２ ［３Ｓ　（Ｚ）　）　−２−（［（１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［ｔ−［［［３−４Ｃ（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロー２−オキ
ソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕カルボニル〕アミノ〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ）−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニ
ーＡ）　　（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）　
−ピリミジニル）カルバミン酸フェニルメチルエステル ３−アミノテトラヒドロ−２（ＬＨ）−ピリミジノン・
モノ塩酸塩（３０，ｐ、０．１９８モル）を、２４０ｍ
ｆｆ１の水および２００ｍＱのテトラヒドロフラン混合
物に溶解する。ｐＨ８，５に調整し、ｐＨを８〜９に保
持しながら、ベンジルクロロホルメート（３３，８Ｉｉ
、０．１９８モル）を滴下する。ｐＨが一定値にとどま
った後、混合物をさらに１時間撹拌する。テトラヒドロ
フランを減圧除去し、得られる結晶を吸引戸数し、エー
テルと共にトリチュレートし、減圧乾燥する。収量３５
．６　ｐ　、　ｍ、ｐ。

１６１〜１６３℃。

Ｂ）テトラヒドロ−２−オキソ−３−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニルコアミノ）−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンカルボキサミド ５００　ｍＱの酪酸エチル中の（テトラヒドロ−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル（３５，５，ｐ、　１３５．９ミリモ
ル）の懸濁液に、クロロスルホニルイソシアネート（２
４，０ｇ、１６９．９ミリモル）を加える。得られる溶
液を１時間撹拌し、１７５ｍＱの水を加えて加水分解す
る。各相を分離し、有機相を水および塩水で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をエー
テルと共にトリチュレートして、３８．０ｇの所望生成
物を得る。

ｍ、ｐ、　　１３５．６℃。

Ｃ）３−アミノテトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）
−ピリミジンカルボキサミド テトラヒドロ−２−オキソ−３−〔（（フェニルメトキ
シ）カルボニルコアミノ）　−１（２Ｈ）−ピリミジン
カルボキサミド（３７，４５ｇ、１２８゜１ミリモル）
を６５０ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し
、これを１５ｇのパラジウム／活性炭上で２時間水素添
加する。触媒を戸去し、溶媒を減圧蒸発する。エーテル
と共にトリチュレートして、２０．１．＠の所望生成物
を得る。ｍ、９．１５３〜１５６℃。

Ｄ）３−（（［４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２
−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２
−オキンー１　（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド ３５０ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−ア
ミノテトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンカルボキサミド（１０，９，６３，２ミリモル）の溶
液に、ジシクロへキシルカルボジイミド（１５，７ｇ、
７５．９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０，９７ｌＩ、　６．３２ミリモル）Ｅよび４，５
−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸
（２１，２ｇ、６３．２ミリモル）を加え、混合物を室
温で一夜撹拌する。ジシクロヘキシル尿素（１３，６ｇ
）を戸去し、溶媒を減圧除去する。残渣をエーテルと共
にトリチュレートして、２７．５ｇの所望生成物を得る
。ｍ、ｐ、　１９２〜１９５℃。

Ｅ）３−（［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキノー２−ピリジニル）カルボニル〕アミン〕テト
ラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボ
キサミド ３−（（［４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕−テトラヒドロ−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド（２７
，４５ｇ、５７．７ミリモル）を７５０ｍＱのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解し、これを１０ｙのパラジ
ウム／活性炭上で１．５時間水素添加する。触媒を戸去
し、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテルと共に２回ト
リチュレートして、ツーバッチの所望生成物（１５，５
ｇと４．０ｇ）を得る。ｍ、ｐ、　２１５〜２２０℃。

Ｆ）　　（Ｓ）−４１−［［［（（（３−（（（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕カルボニル〕アミノ〕ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル〕−〕２−オ牛ソー３−
アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステ ル００ｍＱの酢酸エチル中の（Ｓ）　−＜　２−オキソ
−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチルエス
テル（６，６１ｇ、３０．０ミリモル）の懸濁液に、ク
ロロスルホニルイソシアネート（４，２５ｙ、３０．Ｏ
ミｌＪモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する（
溶液Ａ）。

３００−の酢酸エチル中の３−［（（１，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カル
ボニル］アミノ〕テトラヒドロ−２−オキンー１　（２
）ｆ）−ピリミジンカルボキサミド（８，８６ｇ、３０
．０ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチル
シリルトリフルオロアセトアミド（２３，９１ｇ、１２
０ミリモル）を加える。３０分後に透明溶液が得られ、
これに３００ｒｎＱのジクロロメタンを加えた後、上記
溶液Ａを０℃で滴下する。室温で一夜撹拌後、３００　
ｍＱの水を加えると、油状残渣が分離する。溶媒をデカ
ントして除去し、残渣をエーテルと共にトリチュレート
して、１０．２７．ｐの所望生成物（粗製）を得る。こ
れを水に懸濁し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ６に調
整する。得られる溶液の凍結乾燥後、生成物を４回にわ
けで、ＸＡＤにてＭＰＬＣ条件（溶離剤として水および
水／アセトニトリル＝９：１を使用）下でクロマトグラ
フィーに付す。生成物含有画分を凍結乾燥して、トータ
ル５．２ｇの所望生成物を得る。

Ｇ）（３Ｓ（Ｚ））−２−（（（１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（１−（（（［［（３−［（（
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジニル）カルボニル）アミノコテトラヒドロ−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニル
メチルエステル ２５０−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−
４１−（［（（［（３−（（（１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル
〕アミノ〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル（５，２４ｙ、８．４４ミリモル）の溶液に、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル・トリフルオロアセ
トアミド（８，４１、＠、　４２．２ミリモル）を加え
る。３０分後、１．８ｙのパラジウム／炭素を加え、混
合物を１時間水素添加する。触媒をＦ去し、Ｆ液に（Ｚ
）−２−アミノ−α−［（２−（ジフェニルメトキシ）
−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ〕−
４−チアゾール酢酸・ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−
イルエステル（４，２２，９’１７．５９ミリモル）を
加える。−夜撹拌後、溶媒を留去し、残渣を１００ｍ１
ｊの水と共にトリチュレートする。得られる固体を吸引
戸別し、減圧乾燥する。収量６．１４１０ Ｈ）（３Ｓ（Ｚ））−２−（（［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（（１−（（（［３−（［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オキ
ンー１　（２Ｈ）−ピリミジニル〕カルボニル〕アミン
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキンエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム
塩 ６、５　ｍＱのアニンール中の［３Ｓ　（Ｚ）　）　−
２−（（（１−（２−アミ７−４−チアゾリル）−２−
（（１−［（（（（（３−（（（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−
ピリミジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕ア
ミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
−メチルフロピオン酸ジフェニルメチルエステル（６，
１，ｐ１６゜７２ミリモル）の懸濁液に、６５ｍ（！の
トリフルオロ酢酸を０℃で滴下する。１時間撹拌後、揮
発成分を減圧留去し、油状残渣をエーテルと共にトリチ
ュレートして固体を得、これを戸別し、エーテルで洗い
、減圧乾燥する。この塩固体を水に懸濁し、２Ｎ−水酸
化ナトリウムでｐＨ６に調整する。凍結乾燥して８．６
０ｇの粗生成物を得、これを７回にわけて、オルガノゼ
ン（Ｏｒｇａｎｏｇｅｎ　）にて水で溶離するクロマト
グラフィーに付し、凍結乾燥後、トータル２．５ｇの所
望生成物を得る。第２クロマトグラフイーにより、０．
６６．９の所望生成物を得る。ｍ、ｐ、）　３００　’
Ｃ９ 特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿は ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４，５，６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
   ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または−Ｏ−Ｘ＿２、Ｘ＿２はアル
   キル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
   ルアルキル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル
   、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイ
   ル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル
   、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４，５，６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−または
   −ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、ｍは０、１または２、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ここで、Ｘは水素、ハロゲン、カルボキシル、スルホ
   、カルバモイル、アミノスルホニル、シアノ、アルキル
   、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルである）、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｔ
   −、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｔは１、
   ２、３または４、およびｐは０または１である）、およ
   び Ａ＿４は単結合、−ＣＨ＿２−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−ま
   たは−Ｎ＝ＣＨ−である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿２とＲ＿３が共に水素である請求項第１項記載
   の化合物。 ８、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ｇが１−アミノ−４−チアゾリル、Ｒ＿ｉがメチル、エ
   チル、カルボキシメチル、１−カルボキシ−１−メチル
   エチル、１−カルボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼およびｓが１、２ま
   たは３であ る請求項第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
   ＿ｇが２−アミノ−４−チアゾリル、Ｒ＿ｉがカルボキ
   シメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カ
   ルボキシ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、およびｓが１、２
   または３であ る請求項第１項記載の化合物。 １１、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１
   ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
   リジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オ
   キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕スルホニル〕アミノ
   〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸である請求項第１項記載の化合物ま
   たはその医薬的に許容しうる塩。 １２、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１
   ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
   リジニル）カルボニル〕アミノ〕テトラヒドロ−２−オ
   キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕カルボニル〕アミノ
   〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
   −アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
   ミノ〕−２−メチルプロピオン酸である請求項第１項記
   載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。