JPH05213946A - モノ環式β−ラクタム抗生物質のヘテロアリール誘導体 - Google Patents

モノ環式β−ラクタム抗生物質のヘテロアリール誘導体

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JPH05213946A
JPH05213946A JP4239419A JP23941992A JPH05213946A JP H05213946 A JPH05213946 A JP H05213946A JP 4239419 A JP4239419 A JP 4239419A JP 23941992 A JP23941992 A JP 23941992A JP H05213946 A JPH05213946 A JP H05213946A
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hydrogen
amino
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Henner Straub
ヘンナー・シュトラウプ
Jakob-Matthias Drossard
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ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗菌活性を示すβ−ラクタム化合物を提供す
る。 【構成】 下記式: 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル、フェニルな
ど、Ｍは水素又は医学的に許容し得る塩を形成できるカ
チオン、ＱはＮ及びＮＲ１２から選ばれる１又は２個の
異項原子を有し、オキソで置換されることもある６員芳
香族又は非芳香族複素環基、Ｒ１２は水素、低級アルキ
ルなど、Ｘは（ＣＨ２）ｎ又はＣＲ３Ｒ４、Ｙは水素、
アミノ、ヒドロキシなどを示す〕で示されるβ−ラクタ
ム化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はモノ環式β−ラクタム抗
生物質のヘテロアリール誘導体、更に詳しくは、抗菌活
性を示し、抗菌剤として有用なβ−ラクタム化合物に関
する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る抗菌活性を示すβ−
ラクタム化合物は、下記式[Ｉ]で示され、その医薬的に
許容しうる塩をも包含する。式[１]中、および本明細書
を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通りである。
【化６】
【０００３】Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって、そ
れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、フェニル、置換フェニルあるいは４、５、
６もしくは７員複素環基(以下、Ｒａと称す)、またはＲ
1とＲ2の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジ
ハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、
フェニルエチル、２−フェニルエテニル、２−フェニル
エチニル、カルボキシル、−ＣＨ2Ｘ1(ここで、Ｘ1はア
ジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル
アミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ、アルキルス
ルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、(置換フ
ェニル)スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル、
シアノ、
【化７】 −Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2、Ａ,Ｘ2,Ｘ6およびＸ7は後
記と同意義)、−Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2(ここで、Ｘ2
はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、
フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ホルミ
ル、アルカノイル、置換アルカノイル、フェニルアルカ
ノイル、置換フェニルアルカノイル、フェニルカルボニ
ル、置換フェニルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールアルカノイルまたは
ヘテロアリールカルボニル、Ｘ1が−Ｏ−Ｘ2の場合、Ｘ
2はアルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カルボ
キシアルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、
アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノもし
くはＮ,Ｎ−シクロジアルカノイルアミノであってもよ
い)である。加えて、Ｒ1およびＲ2は (ここで、Ｘ3とＸ4の一方は水素で、他方は水素もしく
はアルキル、またはＸ3とＸ4はそれらが結合する炭素原
子と合してシクロアルキル;およびＸ5はホルミル、アル
カノイル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニ
ル、フェニルアルキルカルボニル、置換フェニルアルキ
ルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、置換アミノカルボニルまたはシア
ノ)または
【化８】 (ここで、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ
2)m−Ｏ−、−(ＣＨ2)m−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ
Ｈ2−;ｍは０、１または２;およびＸ6およびＸ7は同一
もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニル
もしくは置換フェニル、またはＸ6は水素で、Ｘ7はアミ
ノ、置換アミノ、アルカノイルアミノもしくはアルコキ
シ、またはＸ6とＸ7はそれらが結合する窒素原子と合し
て４、５、６もしくは７員複素環基)であってもよい。
【０００４】Ｍは水素、または医薬的に許容しうる塩を
形成できるカチオンである。ＱはＮおよびＮＲ12から選
ばれる１または２個の異項原子を有し、オキソで置換さ
れることもある６員芳香族または非芳香族複素環基を完
成する。Ｒ12は水素、低級アルキル、シクロアルキルも
しくはカルボキシアルキル、またはその塩である。
【０００５】Ｘは有効炭素原子と結合し、(ＣＨ2)n(こ
こで、ｎは１、２、３または４)またはＣＲ3Ｒ4(ここ
で、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なって、それぞれ水
素、ＣＨ3もしくはＣ2Ｈ5、またはＲ3とＲ4はそれらが
結合する炭素原子と合して３、４、５、６もしくは７員
シクロアルキル)である。Ｙは有効炭素原子と結合し、
水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド
またはカルボキシル、但し、複素環基はキノキサリンで
はない。
【０００６】ＸがＣＨ2で、Ｑが、Ｙが有効炭素原子と
結合し、カルボキシルであるキノリン環基を完成する
か、またはＱが、Ｙが水素およびＲ12がカルボキシアル
キルであるキノロン環基を完成する場合の化合物[１]が
好ましい、本発明化合物は、酸化合物または塩として表
わされる。しかしながら、本発明化合物は双性イオン
（分子内塩）としても存在でき、またこれらの双性イオ
ンは語句「医薬的に許容しうる塩」および本発明の技術的
範囲の中に含まれる。
【０００７】本発明のβ−ラクタム化合物を説明するの
に用いる各種語句の定義を以下に列挙する。なお、これ
らの定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通
じて個別的にあるいはより大なる基の一部として用いら
れる語句に適用される。
【０００８】「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖
および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基
が好ましい。「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシ
クロアルキル基を指称する。
【０００９】「置換アルキル」とは、一個以上(好ましく
は１、２または３個)のアジド、アミノ(−ＮＨ2)、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、ア
ルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニル)オキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、(置換フェニ
ル)チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホ
ニル基で置換されたアルキル基を指称する。
【００１０】「アルカノイル」、「アルケニル」および「ア
ルキニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称す
る。炭素数２〜１０の基が好ましい。
【００１１】「置換アルカノイル」とは、１個以上(好ま
しくは１、２または３個)のアジド、アミノ(−ＮＨ2)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニル)オキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、(置換
フェニル)チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキル
スルホニル基で置換されたアルカノイル基を指称する。
【００１２】「置換フェニル」とは、１、２または３個の
アミノ(−ＮＨ2)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、アルキル(炭素数１〜４)、アルコキシ(炭
素数１〜４)、アルカノイルオキシ、アミノカルボニル
またはカルボキシ基で置換されたフェニル基を指称す
る。
【００１３】「４、５、６もしくは７員複素環基(Ｒａ
と称す)とは、１個以上(好ましくは１、２または３個)
の窒素、酸素または硫黄原子を含有する、置換および非
置換の芳香族および非芳香族基を指称する。置換基の具
体例は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルキルス
ルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フルフリリデ
ンアミノ(
【化９】 )、ベンジリデンアミノおよび置換アルキル基(ここで、
アルキル基の炭素数１〜４)である。Ｒａの１種はヘテ
ロアリール基である。「ヘテロアリール」とは、芳香族で
ある４、５、６もしくは７員複素環基を指称する。
【００１４】上記ヘテロアリール基の具体例は、置換お
よび非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４ートリアゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ミジニル、オキサゾリル、トリアジニルおよびテトラゾ
リルである。非芳香族複素環基(すなわち、完全または
部分飽和複素環基)の具体例は、置換および非置換のア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒド
ロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼピニルである。
【００１５】置換４、５、６もしくは７員複素環基の具
体例は、１−アルキル−３−アゼチジニル、２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジリデンア
ミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フェニル
(または置換フェニル)−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−(２−アミノエチル)−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−[(アルコキシカルボニル)アミノ]−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−[２−[(アルコ
キシカルボニル)アミノ]エチル]−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキ
ソ−１−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−ヘキサヒドロ
アゼピニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキ
ソ−３−テトロヒドロフラニル、２,３−ジオキソ−１
−ピペラジニル、２,５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル、および４−フェニル−２,３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニルである。
【００１６】「置換アミノ」とは、式: −ＮＸ8Ｘ9(ここ
で、Ｘ8は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、
フェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキル、およ
びＸ9はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキル、(置換フェニル)アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ)の
基を指称する。
【００１７】式[１]のβ−ラクタム化合物は、グラム陰
性菌に対し活性を有する。特に興味のある点は、グラム
陰性菌[たとえばシュードモナス(Pseudomonas)]に対
し、本発明化合物によって示されるインビトロおよびイ
ンビボの良好な活性である。本発明化合物は、哺乳動
物、たとえば家畜(イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)および
ヒトの細菌感染(尿路感染および呼吸感染を含む)の拮抗
剤として使用できる。
【００１８】哺乳動物の細菌感染に拮抗するには、本発
明化合物の投与量は、投与を必要とする哺乳動物に対
し、約１.４〜３５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１
４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で選定しうる。本発明
のβ−ラクタム化合物の使用に際して、従来よりペニシ
リン類やセファロスポリン類を感染部位へ分与するのに
用いられていた投与形態の全てが意図される。かかる投
与形態としては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、
および座薬投与が挙げられる。
【００１９】化合物[１]は、式:
【化１０】 [式中、Ｒ5は水素またはホルミルまたはトリチルなどの
適当な保護基である]の化合物[２]を、式:
【化１１】 [式中、Ｒ6aおよびＲ6bは独立して、水素もしくは適当
なフェノール保護基、またはＲ6aとＲ6bは共に合してＳ
ｉ(ｔ−ブチル)2などのカテコール保護基;Ｑ'はＱと同
意義、但し、Ｒ12がカルボキシアルキル(ＨＯＯＣ−ア
ルキル)の場合、カルボキシ基はｔ−ブチル、ジフェニ
ルメチル、アリルまたはトリメチルシリルエチルなどの
適当な保護基Ｒ7aで保護(Ｒ7a−ＯＯＣ−アルキル)され
ていてもよい;Ｙ'はＹと同意義、但し、Ｙがカルボキシ
の場合、カルボキシ基は適当な保護基Ｒ7b(ここで、Ｒ
7bはＲ7aと同意義)で保護(Ｒ7b−ＯＯＣ)されていても
よい：ＨＢは鉱酸、スルホン酸または安定なヒドロキシ
ルアミン塩を形成できる他の非求核性酸；およびｍは
０、１もしくは２または１もしくは２の分数である]の
化合物[３]とカップリング反応させることによって製造
することができる。式[２]、[３]および[６]のＲ5,
Ｒ6a,Ｒ6b,Ｒ7aおよびＲ7bなどの保護基を有する中間体
を用いる化合物合成の全ては、最終的に脱保護しなけれ
ばならない、化合物[１]の保護誘導体を付与する。
【００２０】別法として、化合物[１]は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、式:
【化１２】 [式中は、Ｚはハロゲン、トリフルオロアセテート、ア
ルキルスルホネート、アリールスルホネートまたは他の
アルコールの活性化エステルなどの脱離可能基;Ｘ,Ｑ',
Ｙ',Ｒ6aおよびＲ6bは前記と同意義、但し、Ｒ5がトリ
チルのとき、Ｒ6aおよびＲ6bはベンジルまたは接触水素
添加により脱離しうる他の保護基であってもよい]の化
合物[４]を、式：
【化１３】 ［式中、Ｒ５は前記と同意義;およびＲ8は水素またはＲ
7aとＲ7bが不活性のままで存在する条件下で脱離しうる
カルボキシル保護基、但し、Ｒ5がトリチルのとき、Ｒ8
はｐ−ニトロベンジルであってもよい]の化合物[５]と
反応させて、式:
【化１４】 ［式中、Ｒ5,Ｒ6a,Ｒ6b,Ｒ8,Ｙ'およびＱ'は前記と同意
義]の化合物[６]を形成する。次いで、Ｒ8が水素である
化合物[６]を形成する。次いで、Ｒ8が水素である化合
物[６]を、式：
【化１５】 の化合物［７]と反応させて、式[１]で示される本発明
化合物を形成する。
【００２１】別法として、化合物[６]は、化合物[３]を
式:
【化１６】 [式中、Ｒ5およびＲ8は前記と同意義]の化合物[８]と反
応させることによっても、製造することができる。
【００２２】化合物[３]は、式:
【化１７】 [式中、Ｒ9およびＲ10は水素と、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの適当な保護基
の組合せ、またはＲ9とＲ10は共に合して、(ＣＨ3)2Ｃ
＝のイソプロピリデンまたはフタリル基などの２価環式
保護基である]のヒドロキシルアミンのＮ−保護誘導体
[９]を、有機溶媒中トリエチルアミンまたは炭酸アルカ
リ金属塩などの塩基の存在下、化合物[４]で処理するこ
とにより製造することができる。
【００２３】別法として、上記化合物[９]との反応にお
いて化合物[４]の代わりに式:
【化１８】 のアルコール化合物[１０]を使用でき、但し、アルコー
ル化合物[１０]は、公知の反応条件下、たとえばミツノ
ブ条件(トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカル
ボキシレート／テトラヒドロフラン)を用いて、予め活
性化しておく。Ｚが脱離可能基である式[４]の誘導体を
得るため、アルコール化合物[１０]を一般方法により、
別工程で変換する。
【００２４】化合物[３]の保護基の各種組合せは、式
[４]、[９]または[１０]の出発物質の特定保護基によっ
て制限されない。式[３]においてＲ6a＝Ｒ6b＝Ｒ7a＝Ｒ
7b＝Ｓｉ(ＣＨ3)3およびｍ＝０のパーシリル化誘導体と
いった特殊な誘導体を得るのに、追加の脱離保護−再保
護順序により、化合物[３]の保護基を他の保護基で後に
置換する方法が好ましい。
【００２５】式：
【化１９】 の化合物［１０ａ]、すなわち、Ｙ'が水素で、Ｑ'がキ
ノロン環基を完成し(ＣＯおよびＮＲ12の導入)、Ｒ12が
低級アルキル、シクロアルキルまたは保護カルボキシア
ルキルである化合物[１０]を得るには、式:
【化２０】 の化合物[１１]を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化置換ア
ルキル(たとえばＣｌ−ＣＨ2−ＣＯＯ−Ｒ7a)でアルキ
ル化する。
【００２６】ＸがＣＨ2である化合物[１１]は、式；
【化２１】 の化合物［１２]の還元によって製造することができ
る。式[１２]においてＲ7cが低級アルキルまたは他の適
当な保護基であるエステルの直接還元以外に、該エステ
ル[１２]を先ず脱保護または加水分解(たとえば水酸化
ナトリウムなどの塩基を使用)した後、得られるＲ7cが
水素である酸化合物[１２]を、ジボラン／テトラヒドロ
フランなどの水素化錯化合物で還元して、所望のＸがＣ
Ｈ2である化合物[１１]を得ることができる。化合物[１
２]は文献より公知である[Ｂ.リーゲルらの「Ｊ.Ａｍ.Ｃ
ｈｅｍ.Ｓｏｃ.」（６８、１２６４頁、１９４６年)参
照]。
【００２７】別法として、Ａ.ベイスベルガーおよびＥ.
Ｃ.ティラーズ著「The Chemistry ofHeterocyclic Compo
unds」(Ｖｏｌ.３２、３９１および５６６頁、１９７７
年、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ロンドン)に
記載の如く、エステル[１２]を式;
【化２２】 [式中、Ｒ11はアルキル、アリールアルキルまたは他の
適当な保護基である]のエステル[１３]に変換すること
ができる。
【００２８】化合物[１３]を水素化リチウムアルミニウ
ムなどの還元剤で還元して、式:
【化２３】 のアルコール化合物[１４]を得、次いで保護基Ｒ11を脱
離して、Ｘ＝ＣＨ2の所望のアルコール化合物[１１]に
変換する。またエステル[１３]またはアルコール化合物
[１４]の標準官能基の相互変換によって、式:
【化２４】 ［式中、Ｘは(ＣＨ2)nおよびｎは２、３、４、またはＸ
はＣＲ3Ｒ4およびＲ3とＲ4は前記と同意義である]の同
族または置換アルコール化合物[１５]を得ることができ
る。化合物[１５]の保護基Ｒ11を脱離して、キノロン化
合物[１１]を得る。
【００２９】同様に、式：
【化２５】 の化合物［１０ｂ]、すなわち、Ｙ'が前記と同意義、
Ｑ'が任意に１または２個のＮ原子を有する６員飽和、
不飽和または芳香族複素還基を完成、およびＸがＣＨ2
である化合物[１０]は、対応する式:
【化２６】 [式中、Ｒ7cは水素、低級アルキルまたは他の適当な保
護基である]の化合物[１６]の還元によって製造するこ
とができる。保護カルボキシ基(Ｙ'＝ＣＯＯ−Ｒ7b)の
存在下、遊離酸化合物[１６](Ｒ7c＝Ｈ)をジボランなど
の水素化錯化合物で処理して選択的還元を行い、一方、
エステル[１６](Ｒ7cは低級アルキルまたは他の適当な
保護基である)は、適当な還元剤(たとえば水素化リチウ
ムアルミニウム)で還元することもできる(但し、Ｙ'は
Ｙの場合と同意義(たとえばＹ'＝ＣＯＯＨ)である)。
【００３０】別法として、式：
【化２７】 の化合物［１０ｃ]、すなわち、Ｙ'が前記と同意義、
Ｑ'が任意に１または２個のＮ原子を有する６員芳香族
複素環基を完成し、およびＸが前記と同じＣＲ3Ｒ4、但
し、Ｘは複素環基のα位のＮ−環原子に結合する化合物
[１０]は、対応する式:
【化２８】 [式中、Ｙ',Ｑ,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ6aおよびＲ6bは前記化合物
[１０ｃ]の場合と同意義である]の化合物[１７]を、対
応する式:
【化２９】 [式中、Ｙ',Ｑ,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ6aおよびＲ6bは前記化合物
[１０ｃ]の場合と同意義である]のＮ−オキシド化合物
[１８]に酸化した後、無水酢酸または無水トリフルオロ
酢酸で変換することにより製造することができる。
【００３１】さらに、Ｎ−オキシド化合物[１８]を無水
酢酸に代えて塩化アセチルで処理して、対応する式:
【化３０】 [式中、Ｈａｌはクロロ、Ｙ',Ｑ,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ6aおよびＲ
6bは化合物[１０ｃ]の場合と同意義である]のハロゲン
化合物[１９]を得る。かかるハロゲン化合物[１９]は、
化合物[１７]の直接ハロゲン化(たとえばＮ−ブロモス
クシンイミド使用)によっても得ることができる。ま
た、アルコール化合物[１０ｂ],[１０ｃ]またはＲ3＝Ｒ
4＝水素(Ｘ＝ＣＨ2)のハロゲン化物[１９]を出発物質と
し、一般方法で官能基相互変換を行って、Ｘが(ＣＨ2)n
およびｎが２、３、４である対応する同族誘導体[１０]
を製造することができる。
【００３２】また後記実施例２および３の目的化合物の
製造で例示されるように、標準官能基の相互変換を用い
て、化合物[１６]および[１７]を得る。
【００３３】本発明の化合物[１]は、少なくとも１つの
キラル中心、すなわち、アシルアミノ置換基が結合する
β−ラクタム核の３位の炭素原子を含有する。本発明は
上述したβ−ラクタム化合物に指向し、ここで、β−ラ
クタム核の３位のキラル中心における立体化学は、天然
産生ペニシリン類(たとえばペニシリンＧ)の６位の炭素
原子の立体配置および天然産生セファロスポリン類(た
とえばセファロスポリンＣ)の７位の炭素原子の立体配
置と同じである。
【００３４】化合物[１]はイミノ置換基:
【化３１】 を有するため、シンもしくはアンチ異性体または異性体
混合物として存在しうる。これらの異性体形状の全て
は、本発明の技術的範囲に属する。しかしながら、一般
に、化合物[１]のシン異性体は、最も大きな活性を有す
る。
【００３５】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、これらの実施例は、限定的よりはむしろ例
示である。なお、特許請求の範囲に記載される、本発明
の精神並びに技術的範囲に属する他の具体例が存在しう
ることを理解すべきである。
【００３６】実施例１ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル−２−[(２−メチル−４−オキソ−１−
スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチリ
デン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
４−オキソ−１(４Ｈ)−キノリン酢酸ジナトリウム塩の
製造:− Ａ.１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７−ビス(フェニ
ルメトキシ)−３−キノリンカルボン酸 １.１,２−ビス(フェニルメトキシ)ベンゼン ２４０ｍｌのアセトン中の１,２−ジヒドロキシベンゼ
ン(６０ｇ、０.５４モル)の溶液に、炭酸カリウム(２２
０ｇ、１.５９モル)を加える。加熱還流後、ベンジルブ
ロミド（２５６.６ｇ、１.５モル)を滴下する。混合物
を一夜加熱還流し、冷却し、１ｌの氷水に注ぐ。得られ
る沈殿物(標記１化合物)を吸引濾取し、水洗し、減圧乾
燥する。収量１４３.５０ｇ(９１.５％)、融点５７〜５
９℃。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ５.１１(ｓ,４Ｈ)、
６.８０〜７.１５(ｍ,４Ｈ)、７.２５〜７.６０(ｍ,１
０Ｈ)ｐｐｍ
【００３７】２.３,４−ビス(フェニルメトキシ)ニトロ
ベンゼン １２０ｍｌの酢酸中の上記１化合物（２６ｇ、８９.５
ミリモル)の懸濁液に、１２０ｍｌの酢酸中の２４ｍｌ
の６５％硝酸を滴下する。得られる溶液から、撹拌しな
がら標記２化合物を結晶化する。撹拌を改善するため５
０ｍｌの酢酸を加える。１時間後、混合物を１ｌの氷水
に注ぐ。固体を吸引濾取し、水洗し、５００ｍｌのエタ
ノールより再結晶する。収量２７.１５ｇ(９０.５％)、
融点９５〜９７℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１３５０、１５１０ｃｍ-1(ＮＯ2) １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ５.２６(ｓ、２Ｈ)、
５.３０(ｓ、２Ｈ)、７.２０〜７.６０(ｍ、１１Ｈ)、
７.８０〜８.００(ｍ、２Ｈ)ｐｐｍ
【００３８】３.３,４−ビス(フェニルメトキシ)ベンゼ
ンアミン １０３０ｍｌのエタノール中の上記２化合物(７２.１５
ｇ、２１５.２ミリモル)の煮沸溶液に、１４０ｍｌの水
／エタノール(１:１、Ｖ／Ｖ)中の硫化ナトリウム・ノ
ナ水和物(１０６.０ｇ、４３０.４ミリモル)の温溶液を
加える。添加後、混合物を３５分間加熱還流し、次いで
冷却する。得られる沈殿物(標記３化合物)を濾取し、水
洗し、減圧乾燥する。収量５２.６ｇ(８０％)、融点１
０９〜１１１℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):３３６０、３４３０ｃｍ-1(ＮＨ2) １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ４.７３(ｓ、ブロー
ド、２Ｈ)、４.９３(ｓ、２Ｈ)、５.０４(ｓ、２Ｈ)、
６.１０(ｄｄ、ＡＢ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、１Ｈ)、６.
７３(ｄ、ＡＢ、１Ｈ)、７.２０〜７.６０(ｍ、１０Ｈ)
ｐｐｍ
【００３９】４.[[[３,４−ビス(フェニルメトキシ)フ
ェニル]アミノ]メチレン]プロパンジカルボン酸 ３１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の上記３化合物
(５２.６ｇ、１７２.２ミリモル)の溶液に、エトキシメ
チレンマロン酸ジエチル(４.８ｇ、１９８.０ミリモル)
を加える。室温で３日間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残
渣を水と共にトリチュレートして、８６.７ｇ(定量)の
標記４化合物を得る。融点７３〜７６℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７００ｃｍ-1(ＣＯ) １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、ｄ6):δ１.２６、１.２７(２
ｔ、６Ｈ)、４.１３、４.２０(２ｑ、４Ｈ)、５.１２
(ｓ、２Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、６.８８(ｄｄ、Ａ
Ｂ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、ＡＢ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、１
Ｈ)、７.２５〜７.６０(ｍ、１０Ｈ)、８.３２(ｄ、１
Ｈ)、１０.７１(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４０】５.１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７
−ビス(フェニルメトキシ)−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル 上記４化合物(２.５５ｇ、５.３６ミリモル)を、撹拌下
２１ｍｌの煮沸ジフェニルエタノールに加える。混合物
を１５分間加熱還流し、その間生成エーテルを留去す
る。冷却後、得られる懸濁液にエーテルを加える。沈殿
物(標記５化合物)を濾取し、減圧乾燥する。収量１６０
ｇ(７０％)、融点２９１℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７９５ｃｍ-1(ＣＯ) １Ｈ−ＮＭＲ(ＴＦＡ):δ１.４９(５、３Ｈ)、４.６１
(ｑ、２Ｈ)、５.３３(ｓ、４Ｈ)、７.２０〜７.５０
(ｍ、１０Ｈ)、７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１
Ｈ)、９.０２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４１】６.１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７
−ビス(フェニルメトキシ)−３−キノリンカルボン酸 ２４０ｍｌのエタノール(８０％)中の９.０ｇ(０.１６
ミリモル)の水酸化カリウムの溶液に、１７.０ｇ(０.０
４ミリモル)の上記５化合物を加え、混合物を８０℃で
２０時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を３００ｍ
ｌの水に溶かす。２Ｎ塩酸をゆっくり加えて、標記６化
合物を析出せしめ、これを吸引で集め、水およびエタノ
ールで洗い、五酸化リン上で減圧乾燥する。収量１３.
５ｇ(８４％)、融点２７１〜２７２℃(分解)。
【００４２】Ｂ.３−(ヒドロキシメチル)−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−４(１Ｈ)−キノリン 上記Ａ化合物(３２.０ｇ、０.０８０モル)に室温で撹拌
下、ボラン−テトラヒドロフラン錯化合物の１Ｍテトラ
ヒドロフラン(４００ｍｌ)溶液をアルゴン下で滴下する
(水素発生)。同温度でさらに４０分間撹拌後、混合物を
２３時間還流し、次いで室温まで冷却する。２Ｎ水酸化
ナトリウム(１００ｍｌ)を室温でゆっくり加えた後(水
素発生)、撹拌を２.５時間続ける。沈殿物を吸引で集
め、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗い、粗物質
を得(３１ｇ)、これを水に懸濁し、吸引で集め、五酸化
リン上で減圧乾燥する。収量１０.０ｇ(３２％)。さら
に標記Ｂ化合物の追加収量を以下の手順で得る。すなわ
ち、母液を減圧蒸発した後、残渣を水／テトラヒドロフ
ラン(１０:１)と共に撹拌して、沈殿物を形成し、これ
を吸引で集め、五酸化リン上で減圧乾燥し、エーテルに
懸濁し、瀘過し、五酸化リン上で減圧乾燥する。収量
９.０ｇ(２９％)、全収量１９.０ｇ(６１％)。融点２２
０℃,焼結＞２８０℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１６２２、１６０２ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ４.４０(ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ)、４.８５(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ)、５.２３
(ｓ、２Ｈ)、５.２８(ｓ、２Ｈ)、７.０７(ｓ、１Ｈ)、
７.２〜７.６(ｍ、１０Ｈ)、７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.７
６(ｓ、１Ｈ)、１１.５５(ｓ、ブロード、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４３】Ｃ.３−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ
−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−１(４Ｈ)−キノリ
ン酢酸ジフェニルメチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)中の上記Ｂ化合
物(１９.０ｇ、４９ミリモル)の懸濁液に、炭酸カリウ
ム(９.０ｇ、６６ミリモル)およびヨード酢酸ジフェニ
ルメチル(２０.８ｇ、５９ミリモル)を加え、室温にて
撹拌を１５時間続ける。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸
エチル(３５０ｍｌ)および水(１００ｍｌ)の混合物に溶
かす。有機層を分離し、塩水で洗う。有機層より自然晶
出を行った後、標記Ｃ化合物を吸引で集め、酢酸エチル
およびペンタンで洗い、五酸化リン上で減圧乾燥する。
収量２３.５ｇ(７８％)、融点１７２〜１７３℃。 Ｉ
Ｒ(ＫＢｒ)：１７６０、１６３０、１６１５ｃｍ-1 ＩＨ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ４.４２(ｓ、２Ｈ)、
４.９８(ｓ、２Ｈ)、５.０２(ｓ、ブロード、１Ｈ)、
５.２４(ｓ、２Ｈ)、５.５１(ｓ、２Ｈ)、６.９５(ｓ、
１Ｈ)、６.９９(ｓ、１Ｈ)、７.２〜７.６(ｍ、２０
Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４４】Ｄ.３−[[(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)オキシ]メチ
ル]−４−オキソ−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−１
(４Ｈ)−キノリン酢酸ジフェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(２５０ｍｌ)中の上記Ｃ化合物
（２３.２ｇ、３８ミリモル)、トリフェニルホスフィン
（１０.０ｇ、３８ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド(６.２ｇ、３８ミリモル)の混合物に、０℃にて乾
燥テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中のジエチルアゾジカ
ルボキシレート(６.６ｇ、３８ミリモル)の溶液を滴下
し、０〜５℃にて２.５時間、さらに室温で１２時間撹
拌を続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(１
０５ｍｌ)および石油エーテル(４５ｍｌ)の混合物に溶
解する。０℃で一夜静置後、沈澱物を吸引で集め、室温
にて酢酸エチル(１２５ｍｌ)に１５分間懸濁し、吸引で
集め、数ｍｌの冷酢酸エチルおよびペンタンで洗い、五
酸化リン上で減圧乾燥する。収量１５.３ｇ(５３％)、
融点１７７〜１７８℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７９０、１７５０、１７２５、１６３
０ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ４.９８(ｓ、２Ｈ)、
５.０３(ｓ、２Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、５.４７(ｓ、
２Ｈ)、６.８１(ｓ、１Ｈ)、７.０２(ｓ、１Ｈ)、７.２
〜７.６(ｍ、２０Ｈ)、７.６３(ｓ、１Ｈ)、７.８０
(ｓ、４Ｈ)、８.２１(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４５】Ｅ.３−[(アミノオキシ)メチル]−４−オ
キソ−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−１(４Ｈ)−キ
ノリン酢酸ジフェニルメチルエステル １５０ｍｌのジクロロメタン中の上記Ｄ化合物(１５.１
ｇ、２０ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン(７５ｍ
ｌ)中のメチルヒドラジン(０.９２ｇ、２０ミリモル)の
溶液を−５〜０℃にて２０分以内で滴下する。さらに０
〜３℃で９０分の撹拌後、沈殿物を濾別し(３.２ｇ)、
濾液を減圧蒸発して、泡状物を得、これをエーテル／シ
クロヘキサン(１:１)混合物と共に撹拌して固化せしめ
る。収量１２.２ｇ(９７％)、融点１３７〜１３９℃。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７５０、１６３０ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ３.５(ｓ、ブロード、
２Ｈ)、４.４８(ｓ、２Ｈ)、４.９６(ｓ、２Ｈ)、５.２
１(ｓ、２Ｈ)、５.４７(ｓ、２Ｈ)、６.８５(ｓ、１
Ｈ)、６.９９(ｓ、１Ｈ)、７.２〜７.５(ｓ、１Ｈ)、
７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４６】Ｆ(１).４−オキソ−６,７−ビス(フェニ
ルメトキシ)−３−[[[[[２−(トリメチルシリル)エトキ
シ]カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−１−(４Ｈ)−
キノリン酢酸ジフェニルメチルエステル(ジＴＥＯＣ化
合物) Ｆ(２).３−[[[ビス[[２−(トリメチルシリル)エトキ
シ]カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−４−オキソ−
６,７−ビス(フェニルメトキシ)−１(４Ｈ)−キノリン
酢酸ジフェニルメチルエステル(モノＴＥＯＣ化合物) テトラヒドロフラン(１１０ｍｌ)中の上記Ｅ化合物(９.
４ｇ、１５ミリモル)、トリエチルアミン(１.５ｇ、１
５ミリモル)および１−[２−(トリメチルシリル)エトキ
シカルボニルオキシ]ベンゾトリアゾール(ＴＥＯＣ−Ｏ
ＢＴ、９.２ｇ、３３ミリモル)の混合物を、室温で２４
時間撹拌する。なお、ＴＥＯＣ−ＯＢＴは、Ｒ.Ｇ.シャ
ッテおよびＤ.Ｈ.リッチ「Synthesis」(３４６頁、１９８
７年)の文献手順に従って製造した。溶媒を減圧除去
後、残渣を酢酸エチル(１４０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)
に溶かし、１Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ２に調整する。有機
相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム、水および塩水で洗
い、乾燥(硫酸カルシウム)し、減圧蒸発して油状物を得
(１７ｇ)、これをシリカゲルにて石油エーテル／酢酸エ
チル(勾配３:７〜１:９)で溶離するクロマトグラフィー
に付す。適切画分(３２−５７および１１９−１４５)を
蒸発して、４.５ｇ(３３％)のジＴＥＯＣ化合物Ｆ(２)
(融点１５５〜１５６℃、エーテルより)および５.８ｇ
(５０％)のモノＴＥＯＣ化合物Ｆ(１)(融点７０℃)をそ
れぞれ得る。Ｆ(１)について ＩＲ(ＫＢｒ):１７４５ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ０.００(ｓ、９Ｈ)、
０.９１(ｍ、２Ｈ)、４.０９(ｍ、２Ｈ)、４.１５(ｓ、
２Ｈ)、４.９６(ｓ、２Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、５.４
７(ｓ、２Ｈ)、６.８５(ｓ、１Ｈ)、６.９８(ｓ、１
Ｈ)、７.１５〜７.５０(ｍ、２０Ｈ)、７.６９(ｓ、１
Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、１０.２０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍＦ(２)について ＩＲ(ＫＢｒ):１７５５、１７４５ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ０.００(ｓ、１８
Ｈ)、０.８５(ｍ、４Ｈ)、４.１３(ｍ、４Ｈ)、４.８２
(ｓ、２Ｈ)、４.９４(ｓ、２Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、
５.４７(ｓ、２Ｈ)、６.８６(ｓ、１Ｈ)、６.９８(ｓ、
１Ｈ)、７.１５〜７.５０(ｍ、２０Ｈ)、７.７０(ｓ、
１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００４７】Ｇ.３−[[[ビス[[２−(トリメチルシリル)
エトキシ]カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−
ジヒドロキシ−４−オキソ−１(４Ｈ)−キノリン酢酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(９０ｍｌ)中の
上記Ｆ(１)化合物(８.５ｇ、９.３ミリモル)の溶液に、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセ
トアミド(ＭＳＦＴＡ)(７.４ｇ、３７ミリモル)を加
え、得られる混合物をパラジウム(１０％)／活性炭(３.
０ｇ)の存在下で水素添加する。９０分後、触媒を濾去
し、濾液を減圧蒸発する。残渣をメタノール(４.０ｍ
ｌ)に溶解し、室温で２０分間撹拌し、再び濾過し、濾
液を減圧蒸発して粘稠油状物を得、これを数ｍｌのエー
テルおよび石油エーテル混合物と共に撹拌して固化せし
める。粗沈殿物(４.５ｇ、融点９３〜９７℃)をジクロ
ロメタン(６０ｍｌ)に溶解し、水洗して精製する。有機
相の乾燥(硫酸カルシウム)および蒸発後、残渣を石油エ
ーテル(沸点４０〜６０℃)と共に５時間撹拌し、沈殿物
を吸引で集め、減圧乾燥する。収量４.０ｇ(７５％)、
融点１２７℃(分解)。この物質はなお痕跡量のＤＭＦを
有するが(１Ｈ−ＮＭＲによる)、それ以上精製せずに次
工程に使用した。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７５５ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＦＡ):δ−０.０５
(ｓ、１８Ｈ)、０.７９(ｍ、４Ｈ)、４.０８(ｍ、２
Ｈ)、５.０２(ｓ、２Ｈ)、５.３２(ｓ、２Ｈ)、７.０８
(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)ｐ
ｐｍ
【００４８】Ｈ.３−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−
ジヒドロキシ−４−オキソ−１(４Ｈ)−キノリン酢酸 撹拌しながら、−１０℃のトリフルオロ酢酸(３０ｍｌ)
に上記Ｇ化合物(２.０ｇ、３５ミリモル)を少量づつ加
え、撹拌をさらに−５〜０℃で４５分間続ける。過剰の
トリフルオロ酢酸を減圧除去後、残渣を数ｍｌの乾燥エ
ーテルと共に３０分間撹拌し、沈澱物を吸引で集め、減
圧乾燥する(１.６ｇ)。この塩(１.５３ｇ、ＨＰＬＣに
よりＨＩ＝９６.２％)を室温にて、Ｎ−メチル−Ｎ−ト
リメチルシリル−トリフルオロアセトアミド(ＭＳＴＦ
Ａ)(４.３５ｍｌ、２２.５ミリモル)／アセトニトリル
(４０ｍｌ)で３０分間シリル化を行い、次いで減圧蒸発
および残渣をイソプロパノール(３０ｍｌ)と共に撹拌し
て沈澱物を得、これを吸引で集め、数ｍｌの乾燥メタノ
ールおよび乾燥エーテルで洗い、減圧乾燥する。収量
０.９８(定量)、ＨＩ＝９１.９％(ＨＰＬＣによる)。 ＩＲ(ＫＢｒ):１７１０、１６３５ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ４.４７(ｓ、２Ｈ)、
４.９０(ｍ、２Ｈ)、６.２(ｓ、ブロード、約５Ｈ)、
６.７０(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｓ、
１Ｈ)ｐｐｍ
【００４９】Ｉ.(２Ｒ−シス)−３−[[(２−ホルミルア
ミノ−４−チアゾリル)オキソアセチル]アミノ]−２−
メチル−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸モノカ
リウム塩 乾燥ジクロロメタン(１８０ｍｌ)中の(２Ｒ−シス)−３
−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸分子内塩(１８.０２ｇ、０.１０モル)の懸濁液
に１０℃にて、１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウン
デク−７−エン(ＤＢＵ)(１６.５ｍｌ、０.１１モル)を
滴下し、同温度でさらに撹拌を１時間続ける。次いで溶
液を−３０℃に冷却する(溶液Ａ)。ホルミルアミノ−チ
アゾリルグリオキシ酸(２２.２２ｇ、０.１１１モル)を
乾燥ジクロロメタン(３６０ｍｌ)に懸濁し、次いでトリ
エチルアミン(１７.０ｍｌ、０.１２２モル)を加えて溶
解する。さらに１時間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を
−３０℃に冷却する(溶液Ｂ)。溶液Ｂに−３０℃にて、
ピリジン(０.６２ｍｌ)滴下した後、トリメチルアセチ
ルクロリド(１３.３８ｇ、０.１１１モル)次いで溶液Ａ
を滴下する。混合物を−２５〜−３０℃で１時間撹拌
し、次いで周囲温度に近づける。減圧蒸発後、残渣をエ
タノール(６００ｍｌ)に溶かし、エタノール(１８０ｍ
ｌ)中の酢酸カリウム(２８ｇ、０.２８５モル)の溶液で
滴下処理する。１時間撹拌後、沈澱物を吸引で集めエタ
ノールで洗い、減圧乾燥し、温水(２７０ｍｌ)より再結
晶して精製する。収量２８.４ｇ(７０％)、融点＞２３
０℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７５５、１６７０ｃｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１.２２(ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、４.０７(５重、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ'＝
６Ｈｚ)、５.１１(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ'＝６Ｈｚ、Ｊ''＝
８.５Ｈｚ)、８.４５(ｓ、１Ｈ)、８.５６(ｓ、１Ｈ)、
９.４０(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝８.５Ｈｚ)、１２.７０(ｓ、
１Ｈ)ｐｐｍ
【００５０】Ｊ.(２Ｒ−シス)−３−[[(２−アミノ−４
−チアゾリル)オキソアセチル]アミノ]−２−メチル−
４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸 上記Ｉ化合物(２０ｇ、５５.２ミリモル)を２７０ｍｌ
の水に懸濁する。ｐＨを３Ｎ塩酸で０.５に調整し、得
られる溶液を室温で２日間撹拌する。収量１２.６ｇ(６
８.４％)、融点＞３００℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１０、１７６０ｃｍ-1(ＣＯ) １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１.２０(ｄ、３Ｈ)、
４.０３(ｄｑ、１Ｈ)、５.０２(ｄｄ、１Ｈ)、８.１９
(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、ブロード、ＮＨ２、ＳＯ3Ｈ
および水)、９.７０(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００５１】Ｋ.[２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−[[[１
−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７
−ジヒドロキシ−４−オキソ−１(４Ｈ)−キノリン酢酸
ジナトリウム塩 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ｍｌ)中の上記Ｊ化
合物(０.６９ｇ、２.０ミリモル)の撹拌溶液に室温に
て、上記Ｈ化合物(０.９３ｇ、２.４ミリモル)を少量づ
つ加え，１Ｎ−ＨＣｌを加えて溶液のｐＨを２に修正す
る。このｐＨで４８時間撹拌後、ＮａＨＣＯ3溶液で溶
液のｐＨを６まで上げる。混合物を減圧蒸発して褐色固
体(４.２ｇ)を得、これを水(１０ｍｌ)に再溶解し、重
炭酸ナトリウム溶液で再度ｐＨ６.５に調整し、濾過
し、ＸＡＤ−２樹脂にて、アセトニトリル量を徐々に上
げて(０％〜１０％)含有する水で溶離するＭＰＬＣで精
製する。ＨＩ＝８５〜９５％(ＨＰＬＣによる)の凍結乾
燥した画分をコンバインし(０.８６ｇ、７５％)、再度
ＸＡＤ−２樹脂にて、水で溶離するクロマトグラフィー
(ＭＰＬＣ)に付す。適切画分を凍結乾燥して、所望のモ
ノバクタムを無色固体で得る。収量３００ｍｇ(２３
％)、融点９７℃(焼結),＞１７８℃(分解)。 ＨＰＬＣによるＨＩ＝９８％ ＩＲ(ＫＢｒ):１７６０ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１.１４(ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ)、３.９５(５重、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ'＝
６Ｈｚ)、４.４３(ｓ、２Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、５.
０８(ｄｄ、Ｊ'＝６Ｈｚ、Ｊ''＝８.５Ｈｚ)、６.７２
(ｓ、１Ｈ)、６.９０(ｓ、１Ｈ)、７.２１(ｓ、ブロー
ド、２Ｈ)、７.４１(ｓ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、
９.３７(ｄ、１Ｈ、Ｊ''＝８.５Ｈｚ)ｐｐｍ
【００５２】実施例２ [２Ｒ−(２α,３α(Ｚ)]]−２−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル−２−[(２−メチル−４−オキソ−１−
スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチリ
デン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
４−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩の製造：− Ａ.２−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−４−キノリン−カルボン酸・モノ塩酸塩 １.２−メチル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−４−
キノリンカルボン酸 乾燥エタノール(５０ｍｌ)中の実施例１／Ａ３化合物
(５.０ｇ、１６.３５ミリモル)の溶液を加熱還流し、乾
燥エタノール(１０ｍｌ)中のピルビン酸(２.２８ｍｌ、
３２.７ミリモル)の溶液を滴下する。混合物を還流下で
４時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。沈澱物を吸引
濾別し、アセトンで洗い、減圧乾燥する。収量３.８２
ｇ(５８％)、融点２８３℃(分解)。
【００５３】２.２−メチル−６,７−ビス(フェニルメ
トキシ)−４−キノリンカルボン酸フェニルメチルエス
テル 乾燥ジメチルホルムアミド(３００ｍｌ)中の上記１化合
物(１０.０ｇ、２５ミリモル)の懸濁液に、炭酸カリウ
ム(３.８ｇ、２７.５ミリモル)およびベンジルブロミド
(３.３ｍｌ、２７.５ミリモル)を加え、混合物を６０℃
で１時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残
渣を石油エーテルと共にトリチュレートし、吸引濾別
し、減圧乾燥する。収量１１.２２ｇ(９２％)、融点１
３５℃。
【００５４】３.２−メチル−６,７−ビス(フェニルメ
トキシ)−４−キノリンカルボン酸フェニルメチルエス
テル・１−オキシド 乾燥クロロホルム(１５０ｍｌ)中の上記２化合物(９.１
５ｇ、１８.６９ミリモル)の溶液に、メタクロロ過安息
香酸(１１.７３ｇ、３７.３８ミリモル)を加え、混合物
を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を重炭
酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物と共にトリチ
ュレートする。不溶物を吸引濾別し、水、重炭酸ナトリ
ウム溶液および水で洗い、減圧乾燥する。収量８.６５
ｇ(９２％)、融点１５８℃。
【００５５】４.２−(ヒドロキシメチル)−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−４−キノリンカルボン酢酸フェニ
ルメチルエステル 乾燥クロロホルム(１００ｍｌ)中の上記３化合物(１５.
６ｇ、３０.８６ミリモル)および無水トリフルオロ酢酸
(ＴＦＡＡ)(７５ｍｌ)の混合物を４時間加熱還流する。
溶媒および過剰ＴＦＡＡを減圧蒸発する。残渣を酢酸エ
チルと水の混合物と共にトリチュレートし、粗化合物を
吸引濾別する。この物質の精製を、酢酸エチルよりの再
結晶で行う。収量１０.５９ｇ(７０％)、融点１６１
℃。
【００５６】５.ｔ−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシカル
バメート 水(１５０ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)
の混合物中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(１６.０
ｇ、０.１３ミリモル)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート(２.８４ｇ、０.１３ミリモル)の撹拌溶液に、２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨを８〜９に調整
し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムを時折加えて、このｐ
Ｈをさらに２時間維持する。酢酸エチルで抽出後、コン
バインした有機層を塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧蒸発して油状物を得、これをそれ以上精製
せずに次工程に使用した。収量２９ｇ(１００％)。
【００５７】６.(フェニルメトキシ)イミドジカルボン
酸ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル 乾燥テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中の上記５化合物
(２９ｇ、０.１３ミリモル)、トリエチルアミン(２７.
９ｍｌ、０.２モル)および４−ジエチルアミノ−ピリジ
ン(痕跡量)の撹拌溶液に、２０ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(３９.７ｇ、
０.１８モル)の溶液を、温度が４０℃を越えない速度で
滴下する。撹拌をこの温度(４０℃)で３０分間、次いで
室温で一夜継続する。混合物をエーテルに溶かし、ｐＨ
４緩衝溶液(クエン酸塩)および塩水で洗い、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、減圧蒸発する。油状残渣(なお数ｍｌ
の］エーテルを含有)より、０℃に冷却して標記６化合
物を結晶化する。融点７７.５〜７８.５℃、収率７０.
４％。石油エーテル(ｂ.ｐ.４０〜６０℃)より、分析試
料を再結晶する。融点７７.５〜７８.５℃。 元素分析(Ｃ17Ｈ25ＮＯ5として) 計算値:Ｃ６３.１４、Ｈ７.７９、Ｎ４.３３ 実測値:Ｃ６３.１４、Ｈ７.８２、Ｎ４.３５ ＩＲ(ＫＢｒ):１７５５、１７３０ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ１.４９(ｓ、１８
Ｈ)、４.８８(ｓ、２Ｈ)、７.４２(ｓ、５Ｈ)ｐｐｍ
【００５８】７.ヒドロキシイミドジカルボン酸ビス
(１,１−ジメチルエチル)エステル エタノール(１５０ｍｌ)中の上記６化合物(８.０９ｇ、
０.０２５モル)の溶液を、パラジウム(１０％)／活性炭
(３.５ｇ)の存在下で水素添加する。１５分後に水素添
加を終了し(薄層クロマトグラフィーで監視)、触媒を吸
引除去し、濾液を減圧蒸発する。油状残渣をペンタンと
共に撹拌して固化せしめる。融点８８.５〜８９.５℃、
収率７１.２％。石油エーテル(６０〜７０℃)より分析
試料を再結晶する。融点,８８.７℃焼結、９１〜９２
℃。 元素分析(Ｃ10Ｈ19ＮＯ5として) 計算値:Ｃ５１.４９、Ｈ８.２１、Ｎ６.００ 実測値:Ｃ５１.４８、Ｈ８.２１、Ｎ６.０２ ＩＲ(ＫＢｒ):１７７５、１７５２、１６８５ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6):δ１.４８(ｓ、１８
Ｈ)、９.９５(ｓ、１Ｈ)
【００５９】８.２−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−４−キノリンカルボン酸フェニル
メチルエステル テトラヒドロフラン(５００ｍｌ)中の上記４化合物(６.
６ｇ、１３.３７ミリモル)、上記７化合物(６.２４ｇ、
２６.７４ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(４.
３２ｇ、１６.０５ミリモル)の懸濁液に、テトラヒドロ
フラン(１００ｍｌ)中のジエチルアゾジカルボキシレー
ト(２.５２ｍｌ、１６.０５ミリモル)の溶液を滴下す
る。混合物を室温で一夜撹拌し、さらに溶液に、トリフ
ェニルホスフィン(１.０８ｇ、４.０１ミリモル)および
ジエチルアゾジカルボキシレート(０.６３ｍｌ、４.０
１ミリモル)を加える。さらに室温で２日間の撹拌を行
った後、溶媒を減圧蒸発して粗標記８化合物を得、これ
をイソプロパノールより再結晶する。得られる結晶を吸
引濾別し、石油エーテルと共にトリチュレートし、減圧
乾燥する。収量９.７５ｇ(定量)、融点１３１℃。
【００６０】９.２−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒド
ロキシ−４−キノリンカルボン酸 上記８化合物(５.０ｇ、７.０５ミリモル)をジメチルホ
ルムアミド(２００ｍｌ)に溶解し、パラジウム(１０％)
／活性炭(０.５ｇ)を加え、混合物に水素を吹き込む、
６時間後、追加(０.５ｇ)の触媒を加え、水素添加をさ
らに６時間続ける。ハイフロ(Hyflo)上で触媒を吸引濾
去し、濾液を減圧蒸発する。残渣を水と共にトリチュレ
ートし、吸引炉別し、減圧乾燥する。収量２.８５ｇ(９
０％)、融点１５９℃。
【００６１】１０.２−[(アミノオキシ)メチル]−６,７
−ジヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩 １Ｎ塩酸中の上記９化合物(２.１ｇ、４.６６ミリモル)
の溶液を室温で一夜撹拌する。いくらかの不溶物を吸引
濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をエーテルと共にト
リチュレートし、吸引濾別し、減圧乾燥する。収量１.
３１ｇ(９８％)、融点１８４℃(分解)。
【００６２】Ｂ.[２Ｒ−(２α,３α(Ｚ)]]−２−[[[[１
−(２−アミノ−４−チアゾリル−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７
−ジヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸ジナトリウム
塩 水(６０ｍｌ)中の実施例１／Ｊ化合物(０.８２ｇ、２.
４４ミリモル)および上記Ａ化合物(１.４ｇ、４.８８ミ
リモル)の懸濁液を、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加でｐ
Ｈ２に調整し、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣに従って、
ほんのわずかな生成物しか形成しなかった。このため不
溶の出発物質を吸引濾去し、減圧乾燥し、ジメチルホル
ムアミド(５０ｍｌ)に溶解し、室温で一夜撹拌する。溶
媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと共にトリチュレート
し、粗化合物を水に懸濁する。２Ｎ水酸化ナトリウムの
添加でｐＨ６.５に調整し、溶液を濾過し、濾液をＸＡ
Ｄにて、溶離剤として水を用いるＭＰＬＣで精製する。
生成物含有画分をコンバインし、さらにＸＤＡにて２回
目のＭＰＬＣ(水使用)で精製する。 収量:０.２２ｇ(１５％)，ＨＩ＝９５.８％ ０.０７ｇ(５％)，ＨＩ＝９６.６％ 全収量:０.２９ｇ(２０％) 融点:１６２℃(分解) ＩＲ(ＫＢｒ):１７６０ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＴＦＡ):
δ１.１５(ｄ、３Ｈ)、４.０４(ｍ、１Ｈ)、５.１４
(ｄ、１Ｈ)、５.６１(ｓ、２Ｈ)、７.０５(ｓ、１Ｈ)、
７.５５(ｓ、１Ｈ)、８.０５(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、
１Ｈ)ｐｐｍ
【００６３】実施例３ [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−４−[[[[１−(２−アミノ−
４−チアゾリル−２−[(２−メチル−４−オキソ−１−
スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−２−オキソエチリ
デン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ジヒドロキシ−
２−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩の製造:− Ａ.４−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−ジヒドロキシ
−２−キノリンカルボン酸・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 １.２−ホルミル−６,７−ビス(フェニルメトキシ)−４
−キノリンカルボン酸フェニルメチルエステル 実施例２／Ａ２化合物(１３.０ｇ、２６.５ミリモル)を
ジオキサン(３００ｍｌ)に溶解し、二酸化セレン(７.1
ｇ、６３.７ミリモル)および水(１００ｍｌ)を加える。
混合物を５時間加熱還流し、沈殿したセレンを吸引濾去
する。濾液に再度二酸化セレン(７.１ｇ)を加え、混合
物を一夜加熱還流する。沈澱したセレンをハイフロ上で
吸引濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
減圧蒸発し、残渣を石油エーテルと共にトリチュレート
する。標記１化合物を吸引濾別し、減圧乾燥する。収量
１１.１ｇ(８３％)、融点１３１〜１３４℃。
【００６４】２.６,７−ビス(フェニルメトキシ)−２,
４−キノリンジカルボン酸４−(フェニルメチル)エステ
ル ピリジン(１００ｍｌ)中の上記１化合物(５.５ｇ、１１
ミリモル)の溶液に、過マンガン酸テトラブチルアンモ
ニウム(６.３ｇ、１７ミリモル)を加え、混合物を室温
で１時間撹拌する。懸濁液に二酸化イオウを吹き込み、
溶媒を減圧蒸発する。残渣を水と共にトリチュレート
し、粗生成物を吸引濾別する。この物質を水に懸濁し、
リン酸を加えてｐＨ１.０に調整する。一夜撹拌後、標
記２化合物を吸引濾別し、水洗し、減圧乾燥する。収量
４.４３ｇ(７８％)、融点２８４〜２８６℃。
【００６５】３.４−(ヒドロキシメチル)−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−２−キノリンカルボン酸モノリチ
ウム塩 乾燥テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)および乾燥メタノ
ール(１ｍｌ)中の上記２化合物(４.４ｇ、８.４７ミリ
モル)の懸濁液に、ホウ水素化リチウム(テトラヒドロフ
ランの２Ｍ溶液８.５ｍｌ)を加え、混合物を室温で一夜
撹拌する。ＴＬＣで監視すると、還元は完了していない
ので、追加のホウ水素化リチウム(上記の溶液４.２５ｍ
ｌ)を加える。室温で２時間の撹拌後、溶媒を減圧蒸発
し、残渣をエーテルと共にトリチュレートする。沈澱物
を吸引濾別し、煮沸水と共にトリチュレートし、吸引濾
別し、減圧乾燥する。収量３.４ｇ(９５％)。
【００６６】４.４−(ヒドロキシメチル)−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−２−キノリンカルボン酸フェニル
メチルエステル ジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)中の上記３化合物
(１０.２ｇ、２４ミリモル)の溶液に、ベンジルブロミ
ド(４.１ｇ)を加え、混合物を６０℃まで９０分間加熱
する。バッチ量を氷水に注ぎ、得られる沈澱物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を減圧蒸発する。残渣をエーテルと共にトリチュレ
ートし、トルエンより再結晶する。収量２.７６ｇ(２３
％)、融点１８７〜１８９℃。
【００６７】５.４−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−２−キノリンカルボン酸フェニル
メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中の上記４化合物
(６.６ｇ、１３ミリモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ビス(ｔ−
ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミン(６.１ｇ、２
６ミリモル)、トリフェニルホスフィン(４.２ｇ、１５.
６ミリモル)およびジエチルアゾジカルボキシレート
(２.７ｇ、１５.６ミリモル)を加え、混合物を室温で一
夜撹拌する。ＴＬＣにより、反応は完了していなかった
ので、さらに１.１ｇ(６.５ミリモル)のジエチルアゾジ
カルボキシレートおよび１.７５ｇ(６.５ミリモル)のト
リフェニルホスフィンを加える。混合物を室温にて週末
にわたり撹拌し、減圧蒸発する。残渣をエーテルと共に
トリチュレートし、沈澱物を吸引濾別して、５.４ｇの
標記５化合物を得る。エーテルの蒸発および残渣をメタ
ノールと共にトリチュレートして、別途２.０ｇの標記
５化合物を得る。粗生成物をシクロヘキサン／トルエン
より再結晶して精製する。収量５.０ｇ(５３％)、融点
１５５〜１５８℃。
【００６８】６.４−[[[ビス[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]オキシ]メチル]−６,７−ビス
(フェニルメトキシ)−２−キノリンカルボン酸 乾燥ジメチルホルムアミド(２００ｍｌ)中の上記５化合
物(６.７ｇ、９.３ミリモル)の溶液に、パラジウム／活
性炭(０.６ｇ)を加え、混合物に水素を６時間吹き込
む。還元は完了していなかったので、元の触媒を吸引濾
去し、新しいパラジウム／活性炭(０.６ｇ)と交換し
た。さらに８時間水素添加を続けた後、反応を終了す
る。ハイフロ上で触媒を吸引濾去し、溶媒を減圧蒸発す
る。残渣を石油エーテルと共にトリチュレートし、吸引
濾別し、減圧乾燥する。収量３.７５ｇ(９９％)、融点
９５〜９８℃。
【００６９】７.４−[(アミノオキシ)メチル]−６,７−
ジヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸トリフルオロア
セテート(１:１)塩 上記６化合物(３.７ｇ、９ミリモル)を室温にて、１Ｎ
塩酸(１００ｍｌ)と共に３２時間トリチュレートする。
蒸発およびエーテルとのトリチュレートを行って、２.
０５ｇの化合物を得、該化合物のたった１つのＢＯＣ基
を脱離する。この化合物１.７ｇ(４.８５ミリモル)をト
リフルオロ酢酸(２０ｍｌ)と共に８０℃まで３時間加熱
した後、脱保護を完了する。ＴＦＡを減圧蒸発し、残渣
をエーテルと共にトリチュレートする。沈澱物を吸引濾
別し、減圧乾燥する。収量１.６ｇ(５９％)、融点１７
０〜１７５℃(分解)。
【００７０】Ｂ.[２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−４−[[[[１
−(２−アミノ−４−チアゾリル−２−[(２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)アミノ]−
２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−６,７
−ジヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸ジナトリウム
塩 乾燥ジメチルホルムアミド(７０ｍｌ)中の実施例１／Ｈ
化合物(１.５ｇ、４.１ミリモル)の溶液を、室温で一夜
撹拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣に水(１５ｍｌ)を加
える。２Ｎ水酸化ナトリウムの添加でｐＨを６.３に調
整し、幾らかの不溶物を吸引濾去し、濾液をＸＡＤに
て、溶離剤として水を用いるＭＰＬＣに付す。生成物含
有画分をコンバインし、さらにオルガノーゲン(Organog
en)にてＭＰＬＣで精製する。十分な品質の標記Ｂ化合
物を得るには、ＸＡＤにおける３回目のＭＰＬＣが必要
であった。 収量:８３ｍｇ 不純 ２５ｍｇ ＨＩ＝９７.１％ ９４ｍｇ ＨＩ＝９５.３％ ７５ｍｇ ＨＩ＝８９.９％ 全収量:１９４ｍｇ(１５％) 融点:１７０℃(分解)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヤコブ・マティアス・ドロッサルト ドイツ連邦共和国ヴェー−8409テゲルンハ イム、ルステンシュトラーセ５番

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって、それぞ
    れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニルあるいは４、５、６も
    しくは７員複素環基、またはＲ1とＲ2の一方は水素で、
    他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメ
    チル、アルコキシカルボニル、フェニルエチル、２−フ
    ェニルエテニル、２−フェニルエチニル、カルボキシ
    ル、−ＣＨ2Ｘ1(ここで、Ｘ1はアジド、アミノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノ
    イルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、(置換フェニ
    ル)カルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フ
    ェニルスルホニルオキシ、(置換フェニル)スルホニルオ
    キシ、フェニル、置換フェニル、シアノ、 【化２】 −Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2、Ａ,Ｘ2,Ｘ6およびＸ7は後
    記と同意義)、−Ｓ−Ｘ2または−Ｏ−Ｘ2(ここで、Ｘ2
    はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、
    フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、ホルミ
    ル、アルカノイル、置換アルカノイル、フェニルアルカ
    ノイル、置換フェニルアルカノイル、フェニルカルボニ
    ル、置換フェニルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルカノイルまたは
    ヘテロアリールカルボニル、Ｘ1が−Ｏ−Ｘ2の場合、Ｘ
    2はアルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カルボ
    キシアルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、
    アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノもし
    くはＮ,Ｎ−シクロジアルカノイルアミノであってもよ
    い)、またはＲ1およびＲ2は (ここで、Ｘ3とＸ4の一方は水素で、他方は水素もしく
    はアルキル、またはＸ3とＸ4はそれらが結合する炭素原
    子と合してシクロアルキル;およびＸ5はホルミル、アル
    カノイル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニ
    ル、フェニルアルキルカルボニル、置換フェニルアルキ
    ルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、置換アミノカルボニルまたはシア
    ノ)または 【化３】 (ここで、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ
    2)m−Ｏ−、−(ＣＨ2)m−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ
    Ｈ2−;ｍは０、１または２;およびＸ6およびＸ7は同一
    もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニル
    もしくは置換フェニル、またはＸ6は水素で、Ｘ7はアミ
    ノ、置換アミノ、アルカノイルアミノもしくはアルコキ
    シ、またはＸ6とＸ7はそれらが結合する窒素原子と合し
    て４、５、６もしくは７員複素環基)であってもよい；
    Ｍは水素、または医薬的に許容しうる塩を形成できるカ
    チオン；ＱはＮおよびＮＲ12から選ばれる１または２個
    の異項原子を有し、オキソで置換されることもある６員
    芳香族または非芳香族複素環基を完成;Ｒ12は水素、低
    級アルキル、シクロアルキルもしくはカルボキシアルキ
    ル、またはその塩;Ｘは有効炭素原子と結合し、(ＣＨ2)
    n(ここで、ｎは１、２、３または４)またはＣＲ3Ｒ4(こ
    こで、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なって、それぞれ
    水素、ＣＨ3もしくはＣ2Ｈ5、またはＲ3とＲ4はそれら
    が結合する炭素原子と合して３、４、５、６もしくは７
    員シクロアルキル);Ｙは有効炭素原子と結合し、水素、
    アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミドまたは
    カルボキシル、但し、複素環基はキノキサリンではな
    い]で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素およびＲ2がメチルである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルおよびＲ2が水素である請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が水素である請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが(ＣＨ2)nおよびｎが１である請求項
    １に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが(ＣＨ2)nおよびｎが２である請求項
    １に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが(ＣＨ2)nおよびｎが３である請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘが(ＣＨ2)nおよびｎが４である請求項
    １に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｑが、Ｙが水素およびＲ12がカルボキシ
    アルキルであるキノロン環基を完成する請求項５に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｑが、Ｙがカルボキシであるキノリン
    環基を完成する請求項５に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが(ＣＨ2)n、ｎが１〜４の整数、Ｒ
    1とＲ2の一方がメチルで、他方が水素である請求項１に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−３−
    [[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル−２−[(２−メ
    チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)ア
    ミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]
    −６,７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１(４Ｈ)−キノ
    リン酢酸またはその塩である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−４−
    [[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル−２−[(２−メ
    チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)ア
    ミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]
    −６,７−ジヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸また
    はその塩である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 [２Ｒ−[２α,３α(Ｚ)]]−２−
    [[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル−２−[(２−メ
    チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル)ア
    ミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]
    −６,７−ジヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸また
    はその塩である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式、 【化４】 [式中、Ｒ6aおよびＲ6bは独立して、水素もしくはフェ
    ノール保護基、またはＲ6aとＲ6bは共に合してカテコー
    ル保護基;Ｑ'はＮおよびＮＲ12から選ばれる１または２
    個の異項原子を有し、オキソで置換されることもある６
    員飽和、不飽和または芳香族複素環基を完成;Ｒ12は水
    素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはカルボキシ
    アルキルまたはその塩、但し、Ｒ12がカルボキシアルキ
    ルの場合、カルボキシ基は保護基Ｒ7aで保護されていて
    もよい;Ｙ'は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、カ
    ルボキサミドまたはカルボキシル、但し、複素環基はキ
    ノキサリンではなく、かつＹ'がカルボキシの場合、カ
    ルボキシ基は保護基Ｒ7bで保護されていてもよい；ＨＢ
    は鉱酸、スルホン酸または安定なヒドロキシルアミン塩
    を形成できる他の非求核性酸；ｍは０、１もしくは２ま
    たは１もしくは２の分数;Ｘは(ＣＨ2)n(ここで、ｎは
    １、２、３または４)またはＣＲ3Ｒ4(ここで、Ｒ3およ
    びＲ4は同一もしくは異なって、それぞれ水素、ＣＨ3も
    しくはＣ2Ｈ5、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素
    原子と合して３、４、５、６または７員シクロアルキ
    ル)である]で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 式、 【化５】 [式中、Ｚはヒドロキシまたは脱離可能基;Ｒ6aおよびＲ
    6bは独立して、水素もしくはフェノール保護基、または
    Ｒ6aとＲ6bは共に合してカテコール保護基;Ｘは(ＣＨ2)
    n(ここで、ｎは１、２、３または４)またはＣＲ3Ｒ4(こ
    こで、Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異って、それぞれ水
    素、ＣＨ3もしくはＣ2Ｈ5、またはＲ3とＲ4はそれらが
    結合する炭素原子と合して３,４,５,６または７員シク
    ロアルキル;Ｑ'はＮおよびＮＲ12から選ばれる１または
    ２個の異項原子を有し、オキソで置換されることもある
    ６員飽和、不飽和または芳香族複素環基を完成;Ｒ12は
    水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはカルボキ
    シアルキルまたはその塩、但し、Ｒ12がカルボキシアル
    キルの場合、カルボキシ基は保護基Ｒ7aで保護されてい
    てもよい;Ｙ'は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    カルボキサミドまたはカルボキシル、但し、複素環基は
    キノキサリンではなく、かつＹ'がカルボキシの場合、
    カルボキシ基は保護基Ｒ7bで保護されていてもよい]で
    示される化合物。
JP4239419A 1991-09-09 1992-09-08 モノ環式β−ラクタム抗生物質のヘテロアリール誘導体 Withdrawn JPH05213946A (ja)

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