KR20180121948A - 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 박테리아 감염의 치료를 위한 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 A1, L, M, W, X, Y, Z, RX 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 본 발명의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 단독으로 또는 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물의 치료 유효량과 조합하여, 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여기서 A1, L, M, W, X, Y, Z, RX 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 본 발명의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 단독으로 또는 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물의 치료 유효량과 조합하여, 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위한 항생제로서 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
박테리아 감염의 치료를 위한 항생제의 도입은 20 세기의 큰 의학적 성취 중 하나이다. 그러나, 지난 수 십년에 걸쳐, 다수의 항생제에 내성인 박테리아가 전세계에 걸쳐 등장하기 시작하여, 항생제 요법의 유효성을 위협하고 있다. 오로지 미국에서, 적어도 23,000명의 사람들은 매년 항생제-내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 직접적인 결과로서 사망하고, 수많은 다른 사람들은 유사한 감염에 의해 악화된 기존의 상태로 인해 사망한다. 문헌 [Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia]. 다중약물 내성 박테리아의 현재 및 미래의 위협을 방지하기 위해 신규 항생제가 필요하다.
β-락탐은 심각한 박테리아 감염의 치료를 위해 가장 광범위하게 사용되는 항생제이다. 이들은 카르바페넴, 세팔로스포린, 페니실린, 및 모노박탐을 포함한다. 다른 항생제 부류에 대해 관찰된 바와 같이, β-락탐에 대한 내성은 알려진 바 있다. 대부분의 그람-음성 박테리아의 경우, 이 내성은 주로 β-락탐 화합물을 가수분해하는 효소인 β-락타마제의 발현에 의해 유발된다. 중첩되지만 특징적인 하위세트의 β-락탐을 가수분해할 수 있는 4종의 상이한 부류의 β-락타마제 (A, B, C 및 D)가 존재한다 (Drawz and Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160-201). 또한 메탈로 β-락타마제 (MBL)로 공지된 부류 B β-락타마제가, 임상에서 확인된 가장 보편적인 β-락타마제인 것은 아니지만, 그의 발현의 빈도 및 분포는 (i) MBL은 모노박탐을 제외하고 모든 β-락탐을 가수분해하는 능력을 갖고, (ii) 부류 A 및 C β-락타마제와 달리, MBL에 대해 이용가능한 어떠한 억제제도 존재하지 않기 때문에, 상승 중인 상당한 의학적 위협을 나타낸다.
모노박탐인 아즈트레오남은 호기성 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 위해 1986년에 미국에서 처음 승인되었고, 오늘까지도 미국에서 유일하게 사용되는 모노박탐으로 남아 있다. 그러나, 아즈트레오남은 슈도모나스(Pseudomonas) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주에 대한 불량한 활성을 갖는다. 모노박탐이 MBL에 의한 가수분해에 대해 고유하게 저항성이기 때문에, 몇몇 회사는 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 신규 모노박탐 화합물을 개발하기 시작했다. 시데로포어 모이어티를 포함하는 모노박탐 화합물은 WO 2007/065288, WO2012/073138, 문헌 [J. Medicinal Chemistry 56: 5541-5552 (2013), 및 Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters 22:5989 (2012)]에 개시되어 있다.
미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0275007은 항박테리아제로서 옥사마진 모노박탐 및 그의 용도를 개시하고, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0266867은 또한 항박테리아제로서 사용을 위한 신규 모노박탐 화합물을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013/110643은 항균제로서 신규 아미딘 치환된 모노박탐 유도체 및 그의 용도를 개시한다.
다중약물 내성을 극복하기 위한 신규 항생제에 대한 필요가 계속된다. 본 발명에 개시된 화합물은 그들 자체로 또는 1종 이상의 적절한 β-락타마제 억제제와의 조합으로 투여를 통해 이러한 의료 필요를 충족시키기 위해 설계된다.
본 발명은 일련의 비시클릭 아릴 모노박탐 유사체의 설계 및 합성, 넓은 범위의 그람-음성 박테리아에 대하여 효과적인 고도로 강력한 항생제의 신규 부류에 관한 것이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다중약물 내성인 균주를 포함하여, 그람-음성 박테리아에 의해 초래된 다양한 감염의 임상 치료에 대한 치료제로서 유용할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 적합한 1종 이상의 β-락타마제 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd, -ORe, 또는 -C(O)NRcRd이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C6 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;
HetA는 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 하기이고:
(a) -C1-C6 알킬,
(b) -C2-C6 알케닐,
(c) -C2-C6 알키닐,
(d) 할로겐,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re,
(i) -OC(O)Re,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 시클로알킬,
(w) -O-C3-C6시클로알킬,
(x) -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(y) -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3알킬렌-HetA,
(cc) -O-C1-C3알킬렌-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3알킬렌-AryA, 또는
(gg) -O-C1-C3알킬렌-AryA,
여기서 상기 C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetA, O-HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, -O-C1-C3 알킬렌-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 및 -O-C1-C3알킬렌-AryA는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(=NH)-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 및 -NHS(O)m-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이고;
M은 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, -OC1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3 알킬렌-HetA이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg은 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬, 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
각각의 p는 1 또는 2이고;
각각의 q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 -ORe이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C6 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;
HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 하기이고:
(a) -C1-C6 알킬,
(b) -C2-C6 알케닐,
(c) -C2-C6 알키닐,
(d) 할로겐,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re,
(i) -OC(O)Re,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 시클로알킬,
(w) -O-C3-C6시클로알킬,
(x) -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(y) -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3알킬렌-HetA,
(cc) -O-C1-C3알킬렌-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는
(gg) -O-C1-C3알킬렌-AryA,
여기서 상기 C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C3알킬렌-C3-C6 시클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetA, O-HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, -O-C1-C3 알킬렌-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 및 -O-C1-C3알킬렌-AryA는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이고
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이고;
M은 N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 상기 C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), 및 -N(Rc)(S(O)mRe)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, -OC1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3 알킬렌-HetA이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg은 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬, 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
각각의 p는 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 대상체에서, 다중약물 내성 그람-음성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하여, 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 (또한 본원에서 "비시클릭 아릴 모노박탐 화합물"으로도 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주를 포함하지만 이에 제한되지 않는 그람-음성 박테리아 균주의 성장을 억제하고/거나 환자에서 그의 임상적 징후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 본 발명의 비시클릭 아릴 모노박탐 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 베타 락타마제 억제제 화합물(들)의 투여를 포함한다.
본 발명의 실시양태, 하위-실시양태 및 특색은 뒤이은 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나 또는 그로부터 분명할 것이다.
본 발명은 신규 비시클릭 아릴 모노박탐 유사체인, 광범위한 그람-음성 박테리아에 대해 효과적인 고도로 강력한 항생제의 부류에 관한 것이다. 이들 화합물은 다중약물 내성인 균주를 포함하여 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 다양한 감염의 임상 치료 및 그와 연관된 임상 병리상태의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용성을 갖는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 화학식 I, IA 및 IB의 것들, 및 그의 다양한 실시양태를 포함하며, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것과는 독립적으로 선택된다.
본 발명은 본원에 기재된 모든 화학식 I, IA 및 IB의 화합물, 및 다양한 실시양태, 예를 들어, 상기 화합물의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
여기서
A1, L, M, W, X, Y, Z, RX 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고; 여기서 화합물은 박테리아 감염의 치료를 위한 사용에 적합할 수 있다.
본 발명의 제1 실시양태 (실시양태 E1)는 A1, L, M, W, X, Y, Z, RX 및 Rz는 발명의 내용란의 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제2 실시양태 (실시양태 E2)는 W는 결합이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제3 실시양태 (실시양태 E3)는 W는 O이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제4 실시양태 (실시양태 E4)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 N이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제5 실시양태 (실시양태 E5)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 CR1이고, R1은 수소, 할로겐, 또는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-A)의 하위-실시양태에서, R1은 수소이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-B)의 또 다른 하위-실시양태에서, R1은 할로겐이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-C)의 추가의 하위-실시양태에서, R1은 염소이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-D)의 또 다른 하위-실시양태에서, R1은 플루오린이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-D)의 또 다른 하위-실시양태에서, R1은 브로민이다. 실시양태 E5 (실시양태 E5-E)의 추가의 하위-실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, - NRcRd 또는 - ORe이다.
제6 실시양태 (실시양태 E6)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 1 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 각 경우의 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O)(Re)p이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 상기 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 E6의 하위-실시양태에서, Z는 1개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태 E6의 또 다른 하위-실시양태에서, Z는 2개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다.
실시양태 E6의 추가의 하위-실시양태에서, Z는 3개의 Rb로 치환된 C1-C3 알킬렌이다.
제7 실시양태 (실시양태 E7)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 -C(O)ORe로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제8 실시양태 (실시양태 E8)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 -C(O)OH로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제9 실시양태 (실시양태 E9)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 테트라졸릴으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제10 실시양태 (실시양태 E10)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제11 실시양태 (실시양태 E11)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 메틸로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제12 실시양태 (실시양태 E12)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 메틸 및 -C(O)OH로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제13 실시양태 (실시양태 E13)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z 이 -CH(C(O)OH)CH2-이고 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제14 실시양태 (실시양태 E14)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 옥사디아졸로닐로 치환된 C1-C3 알킬렌이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제15 실시양태 (실시양태 E15)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 결합이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제16 실시양태 (실시양태 E16)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 O이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제17 실시양태 (실시양태 E17)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 NR2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 E17의 하위-실시양태에서, R2은 수소이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 실시양태 E17의 추가의 하위-실시양태에서, R2은 C(O)Re이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2은 -C(O)NRcRd이다. 실시양태 E17의 또 다른 하위-실시양태에서, R2은 -S(O)mRe이다. 실시양태 E17의 추가의 하위-실시양태에서, R2은 -S(O)mNRcRd이다.
제18 실시양태 (실시양태 E18)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 S이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제19 실시양태 (실시양태 E19)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 CH2이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제20 실시양태 (실시양태 E20)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4으로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제21 실시양태 (실시양태 E21)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4으로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제22 실시양태 (실시양태 E22)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 10-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4으로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제23 실시양태 (실시양태 E23)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4으로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 E21, E22 또는 E23의 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21, E22 또는 E23의 추가의 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21, E22 또는 E23의 또 다른 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21, E22 또는 E23의 또 다른 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개의 고리 원자를 갖는다. 실시양태 E21, E22 또는 E23의 추가의 하위-실시양태에서, A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개의 고리 원자를 갖는다.
제24 실시양태 (실시양태 E24)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4으로 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제25 실시양태 (실시양태 E25)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이며, 여기서 **는 L에 대한 부착 지점을 나타내고, *는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제26 실시양태 (실시양태 E26)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제27 실시양태 (실시양태 E27)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제28 실시양태 (실시양태 E28)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제29 실시양태 (실시양태 E29)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제30 실시양태 (실시양태 E30)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제31 실시양태 (실시양태 E31)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제32 실시양태 (실시양태 E32)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제33 실시양태 (실시양태 E33)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제34 실시양태 (실시양태 E34)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제35 실시양태 (실시양태 E35)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -CH2이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제36 실시양태 (실시양태 E36)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 결합이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제37 실시양태 (실시양태 E37)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -O-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제38 실시양태 (실시양태 E38)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -C1-C6알킬렌-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제39 실시양태 (실시양태 E39)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -NHC(O)-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제40 실시양태 (실시양태 E40)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -C(O)-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제41 실시양태 (실시양태 E41)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -C(=NH)-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제42 실시양태 (실시양태 E42)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -S(O)m-이고; m은 0, 1 또는 2이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제43 실시양태 (실시양태 E43)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -SC1-C6알킬렌-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제44 실시양태 (실시양태 E44)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -NR3(CH2)n-이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태 E44의 하위-실시양태에서, R3은 수소이다. 실시양태 E44의 또 다른 하위-실시양태에서, R3은 -C1-C3 알킬이다. 실시양태 E44의 추가적 하위-실시양태에서, R3은 메틸이다.
제45 실시양태 (실시양태 E45)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -NHC(=NH)-이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제46 실시양태 (실시양태 E46)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 -NHS(O)m-이고; m은 0, 1 또는 2 이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제47 실시양태 (실시양태 E47)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N(R3)2이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제48 실시양태 (실시양태 E48)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N+(C1-C3알킬)3이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제49 실시양태 (실시양태 E49)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 C2-C6알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제50 실시양태 (실시양태 E50)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제51 실시양태 (실시양태 E51)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 HetA이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제52 실시양태 (실시양태 E52)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 AryA이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제53 실시양태 (실시양태 E53)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N(R3)2로 치환되고, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제54 실시양태 (실시양태 E54)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제55 실시양태 (실시양태 E55)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제56 실시양태 (실시양태 E56)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E13 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E35 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E36-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 -NH2이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제57 실시양태 (실시양태 E57)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 -NHCH3이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제58 실시양태 (실시양태 E58)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제59 실시양태 (실시양태 E59)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제60 실시양태 (실시양태 E60)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제61 실시양태 (실시양태 E61)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제62 실시양태 (실시양태 E62)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제63 실시양태 (실시양태 E63)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제64 실시양태 (실시양태 E64)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제65 실시양태 (실시양태 E65)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제66 실시양태 (실시양태 E66)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제67 실시양태 (실시양태 E67)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제68 실시양태 (실시양태 E68)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제69 실시양태 (실시양태 E69)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제70 실시양태 (실시양태 E70)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은
이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제71 실시양태 (실시양태 E71)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고, Rx 및 Rz는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제72 실시양태 (실시양태 E72)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx는 수소이고, Rz는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제73 실시양태 (실시양태 E73)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz 중 적어도 1개는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된 SCH3이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제74 실시양태 (실시양태 E74)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz 중 적어도 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 SC1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제75 실시양태 (실시양태 E75)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz 중 적어도 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제76 실시양태 (실시양태 E76)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz 중 적어도 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 (C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제77 실시양태 (실시양태 E77)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz 중 적어도 1개는 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된 (C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제78 실시양태 (실시양태 E78)는 W는 실시양태 E2 또는 E3에 정의되고, X는 실시양태 E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D 또는 E5-E 중 임의의 것에 정의되고, Z는 실시양태 E6-E14 중 임의의 것에 정의되고, Y는 실시양태 E15-E19 중 임의의 것에 정의되고, A1은 실시양태 E20-E34 중 임의의 것에 정의되고, L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; M은 실시양태 E47-E70 중 임의의 것에 정의되고; Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제79 실시양태 (실시양태 E79)는 화학식 IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
여기서
X는 실시양태 E1, E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, 또는 E5-E 중 어느 한 실시양태에 정의되어 있고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
Rb1, Rb2, 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
A1은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
M은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) N(R3)2,
(b) N+(C1-C3알킬)3,
(c) N(R3)2로 치환되고, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬,
(d) N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;
(e) N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;
L은 실시양태 E35-E46 중 임의의 것에 정의되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 E1에 정의된 바와 같다.
제80 실시양태 (실시양태 E80)는 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐 또는 -C(O)ORe이고; Rb3은 수소이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E79에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제81 실시양태 (실시양태 E81)는 Rb1은 -C(O)OH이고, Rb2는 수소이고,
Rb3은 수소이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E79에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제82 실시양태 (실시양태 E82)는 Rb1은 테트라졸릴이고, Rb2는 수소이고, Rb3은 수소이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E79에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제83 실시양태 (실시양태 E83)는 Rb1은 옥사디아졸로닐이고, Rb2는 수소이고, Rb3은 수소이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 E79에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제84 실시양태 (실시양태 E84)는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
제85 실시양태 (실시양태 E85)는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
본 발명의 또 다른 실시양태에서, W는 O이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, 및 C1-C3 알킬이며, 여기서 C1-C3 알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rx 및 Rz는 독립적으로 C1-C3 알킬이며, 여기서 C1-C3 알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rx 및 Rz는 CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -ORe, 또는 -C(O)NRcRd이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -OH 또는 C(O)NH2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 CH2CHRb 또는 CH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 CH2CHRb이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 CH2CHRb이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 -C(O)ORe, 또는 테트라졸릴이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 -CO2H 또는 테트라졸릴이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 -CO2H이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 테트라졸릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 O이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 -NRcRd이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -CH3, 할로겐, 또는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A1은 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸, 또는 나프탈렌이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A1은
이며, 여기서 **는 L에 대한 부착 지점을 나타내고, *는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(=NH)-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 및 -NHS(O)m-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 결합이다.
또 다른 실시양태에서, L은 -C1-C6알킬렌- 또는 -NR3(CH2)n-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌- 및 -NR3(CH2)n-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 -C1-C6알킬렌-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌-은 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 -NR3(CH2)n-이며, 여기서 -NR3(CH2)n-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -C1-C3 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, M은 -CH2OH, -NH2, -NHCH3, 또는 -N+(CH3)3이며, 여기서 M은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, M은 -CH2OH, -NH2, -NHCH3, 또는 -N+(CH3)3이다.
또 다른 실시양태에서, M은 -CH2OH이다.
또 다른 실시양태에서, M은 N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 상기 C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, M은 N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 상기 C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, M은 N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 HetA이며, 여기서 상기 C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 HetA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은
이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 -(CH2)qORe, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 -C1-C3알킬렌-HetA이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -C(O)NRcRd 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, 또는 -OC1-C6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Re는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, Re는 -C1-C6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 본원에 정의된 바와 같은, 유효량의 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물을 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물 중 적어도 1종은 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (b)의 제약 조성물.
(d) 1종 이상의 추가의 화합물은 베타-락타마제 억제제 화합물이고, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 1종 이상의 추가의 화합물이 각각 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는데 효과적인 조합인 양으로 사용되는, (i) 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 1종 이상의 추가의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
(e) 1종 이상의 추가의 화합물은 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (d)의 조합물.
(f) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(g) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 유효량의 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(h) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(i) (f), (g) 또는 (h)에 있어서, 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(j) (f), (g), (h) 또는 (i)에 있어서, 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 다중약물 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 의료를 위해 (i) 사용하기 위한, (ii) 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 의약의 제제 (또는 제조)에 사용하기 위한 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐을 포함하여 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(j)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태, 부류 또는 하위-부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 1종 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으되, 조합물이 안정한 화합물 또는 염을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도로 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 (a) 내지 (j)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 실시양태를 포함하여, 화합물 및/또는 염의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 추가로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염 자체; 즉 조성물 중 활성 성분의 순도에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
용어 "β-락타마제 억제제"는 β-락타마제로부터의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된, β-락타마제 활성을 억제한다는 것은 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 항미생물 적용에 있어, 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 μg/mL 이하, 또는 약 50 μg/mL 이하, 또는 약 25 μg/mL 이하에서 달성된다. 용어 "부류 A", "부류 B", "부류 C" 및 "부류 D" β-락타마제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재된다.
용어 "메탈로-β-락타마제"는 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 금속단백질을 나타낸다. β-락타마제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매하는 효소일 수 있다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 것은 미생물 메탈로-β-락타마제이다. 메탈로-β-락타마제는 예를 들어 아연 메탈로-β-락타마제일 수 있다. 관심의 β-락타마제는 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재된 것들을 포함한다. 특히 본원에서 관심 있는 β-락타마제는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (예컨대 뉴델리 메탈로-β-락타마제, NDM), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) (예컨대 IMP) 및 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.) (예컨대 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제, VIM)의 메탈로-β-락타마제를 포함한다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 추가의 메탈로-β-락타마제는 SPM-, GIM-, SIM-, KHM-, AIM-, DIM-, SMB-, TMB-, 및 FIM-유형 효소를 포함한다.
용어 "항생제"는 미생물의 생존율을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 어구 "성장 또는 증식을 억제하는"은 세대 시간 (즉, 박테리아 세포가 분열하거나 집단이 배가되는데 요구되는 시간)이 적어도 약 2배 증가하는 것을 의미한다. 바람직한 항생제는 세대 시간을 적어도 약 10배 이상 (예를 들어, 적어도 약 100배 또는 심지어 총 세포 사멸에서와 같이 무한정) 증가시킬 수 있는 것들이다. 본 개시내용에 사용된 바와 같이, 항생제는 추가로 항미생물제, 정박테리아제 또는 살박테리아제를 포함하는 것으로 의도된다. 항생제의 예는 페니실린, 세팔로스포린 및 카르바페넴을 포함한다.
용어 "β-락탐 항생제"는 β-락탐 관능기를 함유하는 항생제 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. β-락탐 항생제의 비제한적 예는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노박탐을 포함한다.
용어 "약"은 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, kg, L 또는 당량), 또는 물리적 특성의 값, 또는 공정 단계를 특징화하는 파라미터의 값 (예를 들어, 공정 단계가 수행되는 온도) 등을 수식하는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적인 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 예기치 않은 오류를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하기 위해 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이; 등을 통해 일어날 수 있는 수치 양에서의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 적절한 단위의 ± 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0의 변동을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10% 또는 20%의 변동을 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 원래 정의된 바와 같은 또는 임의의 상기 실시양태, 하위-실시양태, 측면, 부류 또는 하위-부류에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)이 적합하게는 적어도 약 60 중량％, 전형적으로 적어도 약 70 중량％, 바람직하게는 적어도 약 80 중량％, 가장 바람직하게는 적어도 약 90 중량％ (예를 들어, 약 90 중량％ 내지 약 99 중량％), 보다 바람직하게는 적어도 약 95 중량％ (예를 들어, 약 95 중량％ 내지 약 99 중량％, 또는 약 98 중량％ 내지 100 중량％), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량％ (예를 들어, 100 중량％)의 상기 화합물 또는 염으로 이루어지는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다.
1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 달리 명백하게 나타내지 않는 한 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물이거나 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 구체적 입체화학이 지정되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 구체적 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I, IA 및 IB 의 화합물의 합성 동안의 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에서 행해질 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체의 특정한 이성질체, 염, 용매화물 (수화물 포함) 또는 용매화 염이 지정되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라, 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소 쇄가 선형 또는 분지형 또는 그의 조합물일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 또한 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
고리에 관한 "방향족 고리계" 또는 "방향족"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5-14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 용어는 아릴 기에 융합된 포화 또는 단일불포화 카르보시클릭 고리를 기재하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-7-원 시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 인접한 고리 원자를 통해 융합될 수 있다. 또 다른 예에서, 헤테로모노시클릭 고리는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 고리 원자를 통해 융합된다. 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, N 고리 원자는 N-옥시드 형태로 존재할 수 있다.
"9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리"는 적어도 1개의 고리가 방향족인 비시클릭 고리계를 의미한다. 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 시클로알킬 고리 또는 시클로알케닐 고리를 기재하는데 사용될 수 있다. 또한, 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알케닐 고리를 기재하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-7-원 시클로알킬은 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴 또는 아릴에, 2개의 인접한 고리 원자를 통해 융합될 수 있다. 다른 예에서, 헤테로시클로알킬 고리는 아릴 또는 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴 고리에 2개의 고리 원자를 통해 융합된다. 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 고리의 경우에, N은 4급 아민의 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, N 고리 원자는 N-옥시드 형태로 존재할 수 있다. 9-11원 비시클릭 방향족 고리의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸 및 나프탈렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 6-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리 중 적어도 1개가 방향족이다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 인다닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄과 시클로헥산로부터 선택된다
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자 (존재하는 경우에)을 통해 함께 결합될 수 있다. 고리 또는 고리계가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 경우, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬이 2개의 고리를 포함하는 경우, 고리는 융합 또는 스피로시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 중 임의의 -NH 기는 예컨대, 예를 들어, -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부인 것으로 생각된다. 헤테로시클로알킬 (존재하는 경우에)의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다.
"헤테로시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, N, NH, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 5-14개의 탄소 원자를 함유하고 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 1개 이상의 고리가 포화되고 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리계의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-옥시드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (S-옥시드 및 디옥시드를 포함함), 벤조트리아졸릴, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸 및 벤즈이속사졸로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘이다. 비시클릭 고리의 예는 하기를 포함한다:
"헤테로사이클"은 5-10개 원자를 함유하고 N, S 및 O에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 적어도 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리계를 의미한다. 선택 실시양태에서, 고리계는 N, S 및 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클이 2개의 고리를 함유하는 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로사이클 고리의 예는 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린을 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클 고리의 예는 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 및 2,6-디아자스피로헵탄을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 또 다른 원자에 연결된 산소 원자를 의미하고 "=O"로 나타내어질 수 있다.
임의의 가변기 (예를 들면, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I, IA 또는 IB에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
"약물 내성"은, 그람-음성 박테리아 균주와 관련하여, 적어도 1종의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 적어도 1종의 이전 유효 약물에 의한 항생제 공격에 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. "다중-약물 내성"은 2종 이상의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 2종 이상의 이전 유효 약물에 의한 항생제 공격을 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. 약물 내성 균주는 그의 자손에게 견디는 능력을 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 다양한 약물에 대한 감수성을 변경하는 박테리아 세포 내의 무작위 유전자 돌연변이로 인한 것일 수 있다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있고 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 투여)을 위한 화합물의 사용을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변화하지 않고 남아있거나 남아있도록 유발될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, IA 또는 IB에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분은 부착 지점을 향하는 인접 관능기 뒤에 마지막에 기재된다.
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 기, 예를 들어 C1-C6 알킬이 치환된 것으로 나타내어지는 경우에, 이러한 치환은 또한 이러한 기가 보다 큰 치환기, 예를 들어 -C1-C6알킬-C3-C7시클로 알킬 및 -C1-C6알킬-아릴의 일부인 경우에 발생할 수 있다.
화학식 I, IA 또는 IB의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (-1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I, IA 또는 IB 내의 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다양한 시클릭 고리 및 고리계는 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 쇄, 예를 들어 알킬 쇄와 함께 사용되는 경우의 C1-C6은 쇄가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 이는 또한 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, 및 다른 모든 가능한 조합을 포함하여 그에 함유되는 모든 범위를 포함한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
본 발명의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 중심을 가지고, 특정 치환기 및/또는 치환기 패턴의 존재의 결과로서 1개 이상의 추가의 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별적 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로든지 또는 혼합물로이든지, 본 발명의 범주내에 포함된다.
용어 "화합물"은 유리 화합물이고, 이들이 안정한 정도에서 그의 임의의 수화물 또는 용매화물이다. 수화물은 물과 복합체화된 화합물이고, 용매화물은 유기 용매와 복합체화된 화합물이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 사용되거나 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약적으로 허용되지 않는 염을 또한 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 등가량의 본 발명의 화합물 및 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매화물을 용매 예컨대 물, 에탄올, 또는 글리세롤에 의해 형성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 어떠한 전구약물 전구체는 본 발명의 전구약물을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I의 -COOH 내의 수소는 하기 기 중 임의의 것으로 대체될 수 있다: C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -C1-6 알킬렌-C3-6 시클로알킬, C3-7 시클로헤테로알킬, -C1-6 알킬렌-C3-7 시클로헤테로알킬, 아릴, -C1-10 알킬렌-아릴, 헤테로아릴, 및 -C1-10 알킬렌-헤테로아릴. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, C1-6알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-7시클로헤테로알킬은 대체될 수 있다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, 각각 아릴 및 헤테로아릴은 대체될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 임의로 1종 이상의 다른 활성 성분 (예를 들어, β-락타마제 억제제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. "제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 상용성이어야 하고, 활성 성분(들)의 유효성을 방해하지 않아야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 (예를 들어, 독성이지) 않아야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 이외에도, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 β-락타마제 억제제와 조합하여, 치료 유효량의 화학식 I, IA 및 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "대상체" (또는 대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, "투여하는" 화합물)은 화학식 I, IA 및 IB의 화합물과 관련하여 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 염이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, β-락타마제 억제제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각, 동시에 또는 상이한 시간에 화합물 또는 그의 염 및 다른 작용제의 제공을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다. 활성제의 "조합물"은 모든 활성제를 함유하는 단일 조성물 또는 활성제 중 1종 이상을 각각 함유하는 다중 조성물일 수 있는 것으로 이해된다. 2종의 활성제의 경우에 조합물은 또한 둘 다의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 작용제 중 1종을 각각 포함하는 2종의 개별 조성물일 수 있고; 3종의 활성제의 경우에 조합물은 모든 3종의 작용제를 포함하는 단일 조성물, 작용제 중 1종을 각각 포함하는 3종의 개별 조성물, 또는 하나는 작용제 중 2종을 포함하는 2종의 조성물이고 다른 것은 제3 작용제를 포함하는 것 등일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 적합하게는 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은, 박테리아 성장을 억제하고, 이에 따라 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 구해지는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료될 질환 또는 상태 (예를 들어, 박테리아 감염 및/또는 박테리아 약물 내성과 관련된 상태의 치유)의 증상의 완화를 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
본 발명의 조성물의 투여는 적합하게는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 안내 또는 직장내이며, 여기서 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006]의 챕터 39, 41, 42, 44 및 45에 기재된 제제의 제조 및 투여 방법을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 제제화 방법을 사용하는 선택된 경로에 의한 투여를 위해 적합하게 제제화된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병원 세팅에서 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 정제 또는 캡슐 등의 형태로의 경구 투여이다. 전신으로 투여될 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 적어도 약 1 μg/mL, 및 추가의 실시양태에서 적어도 약 10 μg/mL, 및 적어도 약 25 μg/mL의 억제제의 혈액 수준을 달성하기 위해 충분한 투여량에서 적합하게 투여된다. 국소 투여의 경우에는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 높은 농도가 허용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 화합물의 분말화 형태를 허용되는 용매로 재구성함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 염수 용액 (예를 들어, 0.9% 염화나트륨 주사) 및 멸균수 (예를 들어, 주사용 멸균수, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 정박테리아 주사용수, 또는 0.9% 벤질 알콜을 함유하는 정박테리아 주사용수)를 포함한다. 화합물의 분말화 형태는 화합물의 감마-조사에 의해 또는 화합물의 용액의 동결건조에 의해 수득될 수 있으며, 이 후 분말은 재구성될 때까지 실온 이하에서 (예를 들어, 밀봉된 바이알에) 저장될 수 있다. 재구성된 IV 용액 중 화합물의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 박테리아 세포 배양물, 또는 박테리아 감염된 세포 배양물, 조직, 또는 유기체에게, 억제 유효량의 화학식 I, IA 및 IB의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 성장을 억제하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 기재된 박테리아 성장 억제 방법을 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태 또는 부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 방법은 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위해 실험 세포 배양물에 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 시험관내 투여를 포함할 수 있다. 방법은 대안적으로 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위한, 인간을 포함한 동물에게 화학식 I의 화합물의 생체내 투여를 포함할 수 있다. 이들 경우에 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 전형적으로 1종 이상의 β-락타마제 억제제 화합물과 공동-투여된다.
본원에 개시된 대상의 방법은 이들이 상태의 개시, 성장 또는 확산을 억제하거나, 상태의 퇴행을 유발하거나, 상태를 치유하거나, 또는 달리 상태에 걸려 앓고 있거나 상태에 걸릴 위험이 있는 대상체의 전반적 웰빙을 개선시킨다는 점에서 이들 상태를 치료하기에 유용하다. 따라서, 본원에 개시된 대상에 따르면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 그의 문법적 변형, 뿐만 아니라 어구 "치료하는 방법"은 대상체에서 기존 감염을 치료하는 방법, 및 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출되었거나 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출될 것으로 예상되는 대상체에서 감염의 예방 (즉, 방지) 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 목적하는 치료적 개입을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제에 내성인 박테리아로 인한 박테리아 성장 또는 감염의 치료, 예방 또는 억제를 위해 사용될 수 있다. 보다 특히, 박테리아는 β-락탐 항생제에 고도로 내성인 메탈로-β-락타마제 양성 균주일 수 있다. 용어 "약간 내성인" 및 "고도로 내성인"은 통상의 기술자에 의해 잘 이해된다 (예를 들어, 문헌 [Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995) 참조). 본 발명의 목적을 위해, 이미페넴에 고도로 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >16 μg/mL인 것들이고 이미페넴에 약간 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >4 μg/mL인 것들이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 β-락타마제 억제제와 조합하여, 항생제의 항박테리아 스펙트럼 내에 포함된 이들 감염에 더하여 β-락타마제를 생산하는 균주에 의한 치료를 위해 사용될 수 있다. β-락타마제를 생성하는 박테리아의 예는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아스부리아에(Enterobacter asburiae), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)이다.
화학식 I, IA 또는 IB의 화합물을 1종 이상의 β-락타마제 억제제, 또는 그의 전구약물과 함께 또는 혼합물로 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 화합물의 부류 B β-락타마제 내성 특성 때문에 화학식 I의 화합물을 부류 A 및 C β-락타마제 억제제와 함께 사용하는 것은 유리하다. 또한, 1종 이상의 부류 A, C, 또는 D β-락타마제 억제제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 사용하여 추가로 β-락탐 감수성을 제한하는 것은 유리하다. 이미 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 β-락타마제 억제제는 개별적으로 (동시에 또는 상이한 시점으로서) 또는 활성 성분을 둘 다 함유하는 단일 조성물 형태로 투여될 수 있다.
렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐, 아비박탐 및 다른 β-락타마제 및 본 발명에 사용하기에 적합한 메탈로-β-락타마제 억제제는 β-락타마제에 대하여 억제 활성을 나타내는 것으로 공지된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다: aq. = 수성; ACN = 아세토니트릴; BLI = β-락타마제 억제제; Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = t-부틸옥시카르보닐; BOC2O= 디-tert-부틸 디카르보네이트; CAN= 질산세륨암모늄; 셀라이트 = 규조토; CBZ (또는 Cbz) = 카르보벤족시 (대안적으로, 벤질옥시카르보닐); CDCl3= 중수소화 클로로포름; CH3CN = 아세토니트릴; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드; DCE= 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DEAD= 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD= 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIBAL-H= 디이소부틸-알루미늄 히드라이드; DIEA= 디이소프로필에틸아민; DMA = 디메틸아세트아미드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EA는 에틸 아세테이트이고; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; eq. 또는 equiv. = 당량; Et = 에틸; Et2O= 에틸렌 옥시드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; HOBT = 1-히드록시 벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IPA = 이소프로필 알콜; LC/MS 또는 LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광계; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; m-CPBA = m-클로로퍼옥시벤조산; MBL = 메탈로 β-락타마제; Me = 메틸; MeOH = 메탄올; MeI= 메틸 아이오다이드; MITC = 최소 억제 역치 농도; MPLC = 중압 액체 크로마토그래피; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르; NBS = N-브로모숙신이미드; NCS = N-클로로숙신이미드; NMR = 핵 자기 공명; MS = 질량 분광측정법; MW = 분자량; PE는 석유 에테르이고; Pd/c =탄소 상 팔라듐; PdCl2(dppf) = [1,2'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); PG = 보호기; Ph = 페닐; RP-HPLC= 역상 고성능 액체 크로마토그래피; r.t. 및 RT = 실온; sat'd = 포화; 제2 세대 RuPhos 전촉매는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (또는 RuPhos-Pd-G2)이고; SEM-Cl = 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드; tBu = tert 부틸; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBME= tert-부틸 메틸 에테르; TBS= tert-부틸디메틸실릴; t-BuOH = tert-부탄올; TBSO = tert-부틸디메틸실릴; TEA = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피; 및 TMS= 트리메틸실릴.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본원에 개시된 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예, 또는 그의 변형에 따라 제조 및 시험될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있지만 보다 상세하게 언급되어 있지는 않은 변경을 사용하는 것이 또한 가능하다. 추가로, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Rx 및 Rx에서의 스피로사이클을 포함하는 모노박탐 화합물은 상기 반응식에 따라 합성되고, 이는 β-락탐 중간체의 합성을 보여주며, 여기서 Rx 및 Rz가 함께 4-원 스피로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 반응식에 나타낸 최종 β-락탐 중간체는 대안적으로 상업적 공급원으로부터 입수된다. 또한, 합성 반응식은 문헌에서 상세하게 논의되었다 (EP 0229012 참조). 이 아민은 하기 실시예에 입증된 것들과 유사한 절차를 사용하여 최종 모노박탐 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 1
tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트
응축기가 장착된 1L 2구 둥근 바닥 플라스크에, m-CPBA를 DCM (200 ml) 중 tert-부틸 아크릴레이트 (20 g, 156 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다 (48.5 g, 281 mmol). 생성된 용액을 오일 조에 의해 58-60℃로 가열하고, 2½일 동안 환류하였다. 혼합물을 NMR로 조사하여 반응이 완료된 것을 확실하게 하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다 (약 40 mL, 발열, 더 이상의 열이 생성되지 않을 때까지 조금씩 첨가함). 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후, 다량의 침전물이 발생하였다. 약 60-100 mL 물 및 100 -200 mL DCM를 첨가하여 유화액을 소멸시키고, 2-상 시스템을 생성하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 (2x200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO2 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다 (35℃에서의 수조 온도). 잔류물을 헥산 150 mL에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 로타베이퍼(ROTAVAPOR)(뷰키 래보르테크니크 아게(BUECHI Labortechnik AG), 스위스 플라빌)(< 35℃)에서 농축시켜 헥산을 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.35 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
중간체 2
(R, R)-Co 촉매
참조: 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087]. DCM (97 ml) 중 퍼플루오로-tert-부탄올 (1.96 g, 8.28 mmol)의 용액에 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노코발트(II) (5 g, 8.28 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 공기에 개방시켜 30℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고 고진공-건조시켜 고체 생성물을 수득하였다.
중간체 3
2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산
단계 A: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트의 제조
아세토니트릴 (250 ml) 중 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트 (10g, 49.9 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (23.2 ml, 100 mmol)에 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (9.80 ml, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 (포화 수성 용액) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (레디 플래쉬 220g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-30%, 5cv; 30%, 10cv)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 301.
단계 B: 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산의 제조
에틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트 (10.2g, 34.1 mmol)를 THF (140 ml)/MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (68.3 ml, 68.3 mmol, 1M)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1L)에 붓고, EtOAc (3x200ml)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (1N) 용액을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (3x200ml)로 재추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 273.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s,1H), 1.55 (s, 9H).
중간체 4
2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산
NCS (0.589 g, 4.41 mmol)를 DMF (10.0 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (1g, 3.67 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 이를 EtOAc (100ml)로 희석하고, 물 (3x30ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 검로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 307.
중간체 5
2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산
단계 A: tert-부틸 (3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트의 제조
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징되고 유지된 5-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (167 g, 1.45 mol, 1.00 당량), 4-디메틸아미노-피리딘 (17.7 g, 144.88 mmol, 0.10 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (348 g, 1.59 mol, 1.10 당량), 및 부탄-1-올 (1670 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하였다. 이에 의해 tert-부틸 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산의 제조
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징되고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (640 mL) 중 tert-부틸 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트 (128 g, 595 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 -78℃에서 교반하고, LDA (1190.69 mL, 4.00 당량)를 첨가하였다. 30분 후에, CO2 (g)을 -30℃에서 30분에 걸쳐 용액에 도입하였다. 이어서, 반응물을 물 1280 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 640 mL로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2M mol/L)을 사용하여 2로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2.5 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산의 제조
2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에, 질소의 불활성 분위기 하에 퍼징되고 유지된 디옥산 (1520 mL) 및 SeO2 (65.14 g, 587 mmol, 2.00 당량) 중 2-(5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산 (76 g, 293.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건 (인텔플래쉬-1)에 의해 플래쉬-정제용 HPLC로 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 20분 내에 ACN/H2O (0.5%HCl)= 10/90-30/70가 ACN/H2O (0.5%HCl)=90/10에서 70/30로 증가함; 검출기, UV 254 nm. 이에 의해 2-(5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산을 고체로서 수득하였다.
LC-M: (ES, m/z): (M+H)=274.
1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 1.523-1.502 (s, 9H), 12.806 (s, 1H).
중간체 6
tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
단계 A: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (이소부틸 탄산) 무수물
이소부틸 카르보노클로리데이트 (3.2 g, 23 mmol)를 질소 하에 THF (80 ml) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (5 g, 23 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (2.6 g, 26 mmol)의 0℃로 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 냉각된 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 층 (약 5 mm 두께)을 통해 신속하게 여과하고, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z [M+Na]+: 338.1
단계 B: tert-부틸 3-(3-디아조-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
Et2O (540 ml) 중 새로이 생성된 디아조메탄 (9.8 g, 230 mmol)에 THF (100 ml) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (이소부틸 탄산) 무수물 (8.8 g, 28 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 1시간 동안 가온하였다. 질소의 저속 스트림을 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하여 과량의 디아조메탄을 제거하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기에서 조심스럽게 제거하고 (<35℃), 진공 펌프에서 건조하여 tert-부틸 3-(3-디아조-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 C: tert-부틸 3-(3-브로모-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (120 ml) 중 tert-부틸 3-(3-디아조-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.7 g, 28 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 48% HBr (3.2 ml, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL)으로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(3-브로모-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z [M-55+41]+: 279
단계 D: tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
EtOH (90 ml) 중 tert-부틸 3-(3-브로모-2-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (6 g, 12 mmol) 및 5-브로모피리딘-2-아민 (2.7 g, 15 mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨 (2.0 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)와 혼합하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =20:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 366
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
중간체 7
tert-부틸 (R)-3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트
t-BuOMe (20 ml) 중 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (4.42 g, 30.7 mmol), 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (2.33 g, 13.94 mmol), 분자체 (1g), 및 코발트 촉매 (R,R) (0.585 g, 0.697 mmol, 참조: 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087])의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite)™를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+H]+: 311.2; (2M+23)+: 645.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.49(s, 1H), 8.19-8.17(d, J=9.0Hz, 1H), 7.38-7.37(d, J=4.1Hz, 1H), 7.22-7.20(dd, J=9.8 및 3.3Hz, 1H), 4.46-4.37(m, 3H), 3.29(s, 1H), 1.51(s, 9H).
중간체 8
tert-부틸 (S)-(3-아미노-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
단계 A: (S)-벤질 tert-부틸 (2-히드록시프로판-1,3-디일)디카르바메이트
0℃에서 DCM (50 ml) 중 (S)-tert-부틸 (3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.38 g, 12.5 mmol)의 용액에 TEA (4.53 ml, 32.5 mmol) 및 CBZ-Cl (2.32 ml, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 325.2.
단계 B: (S)-벤질 tert-부틸 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
DMF (20 ml) 중 (S)-벤질 tert-부틸 (2-히드록시프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (2.94 g, 9.06 mmol)의 용액에 이미다졸 (3.09 g, 45.3 mmol), TBS-Cl (2.73 g, 18.1 mmol), 및 DMAP (0.111 g, 0.906 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (300 ML)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (200 mL x 2), 및 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 439.4.
단계 C: (S)-tert-부틸 (3-아미노-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트
MeOH (100 ml) 중 (S)-벤질 tert-부틸 (2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (3.99 g, 9.10 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.968 g, 0.910 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 305.3.
중간체 9
디-tert-부틸 (2-(아미노메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
단계 A: 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸) 프로파노에이트
0℃에서 디옥산 (50 ml), 물 (10 ml), 및 THF (20 ml) 중 메틸 3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (1.01 g, 4.92 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.36 g, 10.8 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (1.89 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 빙냉 HCl (0.5 N, 3x100 mL)으로 세척한 후, 이어서 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+=333.3.
단계 B: 디-tert-부틸 (2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
0℃에서 THF (무수, 40 ml) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸) 프로파노에이트 (1.66 g, 4.99 mmol), 수소화붕소리튬 (0.544 g, 25.0 mmol), 및 염화리튬 (1.06 g, 25.0 mmol)의 혼합물에 MeOH (6 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 대략 50분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaCl (16 mL) 16 mL로 켄칭하고; 추가의 고체 NaCl을 첨가하여 포화를 보장하고, 이어서 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 DCM (100 mL x 3)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 305.3.
단계 C: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필 메탄술포네이트
0℃에서 DCM (무수, 8 mL) 중 디-tert-부틸 (2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (283 mg, 0.93 mmol)의 용액에 TEA (0.259 mL, 1.86 mmol) 및 MsCl (0.087 mL, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 DCM (100 mL)과 0.2 M KHSO4 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 0.2 M KHSO4로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 383.3.
단계 D: 디-tert-부틸 (2-(아지도메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
DMSO (6 ml) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필 메탄술포네이트 (1.57 g, 4.10 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.801 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200 ML)로 희석하고, 물 (3x100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 330.4.
단계 E: 디-tert-부틸 (2-(아미노메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
MeOH (50 ml) 중 디-tert-부틸 (2-(아지도메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1.4 g, 4.25 mmol)의 용액에 Pd/C (4.52 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 304.3.
중간체 10
tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((3-클로로이소퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트
단계 A: (Z)-2-(히드록시이미노)-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (30 g, 185 mmol)을 MeOH (400 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 이소아밀 니트라이트 (52.3 mL, 388 mmol) 및 진한 HCl (30.4 ml, 370 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C10H9NO3 [M+Na]+: 192.0, 실측치: 192.0
단계 B: 1,3-디클로로-7-메톡시이소퀴놀린
POCl3 (91 mL, 978 mmol) 중 (Z)-2-(히드록시이미노)-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (10 g, 52.3 mmol)의 현탁액에 PCl5 (17.10 g, 82 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 용액이 HCl로 포화될 때까지 HCl (과량) 기체를 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 빙수 (50 mL)를 생성된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C10H7Cl2NO [M+H]+: 228.0, 230.0, 실측치: 228.0.
단계 C: 3-클로로-7-메톡시이소퀴놀린
1,3-디클로로-7-메톡시이소퀴놀린 (11 g, 48.2 mmol)을 아세트산 (90 mL) 및 진한 HCl (30 mL)에 현탁시키고, 이어서 Sn (17.18g, 144.7 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진한 NH4OH에 의해 pH = 9로 염기성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (400 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (SiO2; EtOAc/PE = 1:20에서 2:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI) 계산치 C10H8ClNO [M+H]+: 194.0, 실측치: 194.0.
단계 D: 3-클로로이소퀴놀린-7-올
3-클로로-7-메톡시이소퀴놀린 (4.7 g, 24.3 mmol)을 DCM (80 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, BBr3 (6.20 ml, 65.5 mmol)을 25℃에서 천천히 첨가하고, 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (40 mL)을 켄칭 반응에 천천히 첨가하였다. 용액을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (40 mL)로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. pH ~ 7-8를 달성할 때까지 생성된 오일을 교반하면서 포화 수성 중탄산나트륨로 천천히 처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI)계산치 C9H6ClNO [M+H]+: 180.0, 실측치: 180.0.
단계 E: (R)-tert-부틸 3-((3-클로로이소퀴놀린-7-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
TBME (10 mL) 중 Co 촉매 (1.31 g, 1.56 mmol), 3-클로로이소퀴놀린-7-올 (3.5 g, 19.5 mmol) 및 분자체 (200 mg)의 혼합물에 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (10 g, 55.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EA: PE=0%에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI)계산치 C16H18ClNO4 [M+H]+: 324.0,실측치: 324.1.
단계 F: (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((3-클로로이소퀴놀린-7-일)옥시) 프로파노에이트
DMF (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((3-클로로이소퀴놀린-7-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.9 g, 5.87 mmol), 이미다졸 (1.2 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 TBS-Cl (1.77 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS를 목적 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 염수 (3*180 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 혼합물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EA: PE=0%에서 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C22H32ClNO4Si [M+H]+: 438.1, 실측치: 438.2.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.24 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
중간체 11
tert-부틸 3-(((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH (50 ml) 중 tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (1.6 g, 9.18 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 9.18 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.89 g, 18.4 mmol) 및 AcOH (1.05 ml, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. MeOH을 진공 하에 제거하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 344.41.
중간체 12
tert-부틸 (R)-3-((4-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시) -2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
단계 A: 2,4-디클로로-6-메톡시퀴놀린
말론산 (25.3 g, 244 mmol)을 함유하는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 POCl3 (80 ml)을 응축기를 통해 20℃에서 첨가하였다. 교반하면서, 4-메톡시아닐린 (20 g, 162 mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (200 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 진한 수산화암모늄에 붓고, 수성 층의 최종 pH는 약 10이 되었다. 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-클로로-6-메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-4-아민
DMSO (80 ml) 중 2,4-디클로로-6-메톡시퀴놀린 (6.0 g, 26.3 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (6.60 g, 39.5 mmol)의 혼합물에 Et3N (11.00 ml, 79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =10:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-올
DCM (150 ml) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-메톡시퀴놀린-4-아민 (5 g, 13.9 mmol)의 혼합물에 BBr3 (6.59 ml, 69.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (10 mL)를 혼합물에 적가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 PE/EtOAc (1:1; 20 ml x 3)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C9H7ClN2O [M+H]+: 195, 실측치: 195.0.
단계 D: tert-부틸 3-((4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-올 (1.5g, 7.71 mmol) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (4.44 g, 30.8 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (5.02 g, 15.41 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 (SiO2, EtOAc:PE = 0~50%)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150*30 5u; 이동상 A: 물 (0.05% 암모니아 수산화물 v/v) 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 24-54% B, 10.0분; 100% B, 2분; 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C16H19ClN2O4 [M+H]+: 339, 실측치: 339.0.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33 (br dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H)
단계 E: tert-부틸 3-((4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (450 mg, 1.33 mmol) 및 이미다졸 (136 mg, 1.99 mmol)의 혼합물에 TBS-Cl (240 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 염수 (10 ml x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, EtOAc/펜탄 = 0~30%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (ESI)계산치 C22H33ClN2O4Si [M+H]+: 453, 실측치: 453.2.
단계 F: tert-부틸 (R)-3-((4-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 3-((4-아미노-2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-((tert- 부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (750 mg, 1.655 mmol) 및 TEA (0.346 ml, 2.483 mmol)의 혼합물에 BOC2O (0.461 ml, 1.987 mmol) 및 DMAP (20.22 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, EtOAc:PE=0~20) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI) 계산치 C32H49ClN2O8Si [M+H]+: 653, 실측치: 653.3.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.5, 6.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 9H), 1.36 (s, 18H), 0.93 (s, 9H), 0.20 - 0.10 (m, 6H).
하기 실시예는 특정한 염의 형태의 본 발명의 화합물의 합성을 기재한다. 이들 염의 유리 염기를 개질제로서 포름산을 사용하여 역상 HPLC에 의해 최종 생성물을 정제함으로써 수득할 수 있었다. 포름산을 샘플로부터 동결건조에 의해 제거할 수 있었으며, 원하는 경우에 이를 1회 이상 반복하여 임의의 잔류 TFA 염을 제거하고 유기 염기 함유량을 증진시킬 수 있었다.
실시예 1
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C1)
단계 A. tert-부틸 (R)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트의 제조
TBME (5 ml) 중 2-클로로퀴놀린-6-올 (1.0 g, 5.6 mmol), 코발트 촉매 (중간체 2) (0.93 g, 1.1 mmol), 분자체 (1 g, 분말), 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.8 g, 12 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. 추가의 코발트 촉매 (0.5 g) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 초과 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 대부분의 시약 및 생성물을 용해시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (35%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 324.18
단계 B. tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.5 g, 1.5 mmol), 이미다졸 (0.53 g, 7.7 mmol), 및 TBS-Cl (3.9 ml, 3.9 mmol)의 용액에 DMAP (0.019 g, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 구배로서 0-20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트를 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 440.24
단계 C. tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트, 2 세대 RuPhos 전촉매 (39.9 mg, 0.051 mmol) 및 Cs2CO3 (223 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 용액을 탈기하고 N2로 재충전한 후, 이를 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (24g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (30%)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 574.52
단계 D. tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (3 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.129g, 0.225 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (0.225 ml, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 용액을 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (24g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (80%, 15cv)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 460.43
단계 E. tert-부틸 (S)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.039 g, 0.24 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.068 g, 0.26 mmol)을 THF (3 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIAD (0.051 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (12g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (70% 10cv)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 605.55
단계 F. tert-부틸 (S)-3-((6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
EtOH (2 ml) 중 tert-부틸 (S)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 용액에 히드라진 (6.75 μl, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. DCM (3ml)을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하였다. 용액을 농축시켜 목적 생성물을 필름로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 475.38
단계 G. (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산의 제조
EtOH (2 ml) 및 DCE (1 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (0.048 g, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-((6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.1g, 0.166 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 729.63
단계 H. tert-부틸 3-((6-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (1ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시- 카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (0.14g, 0.164 mmol)의 용액에 DCC (0.084 g, 0.41 mmol) 및 HOBT (0.063 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (0.069 g, 0.33 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.069 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 용액을 RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA를 갖는 20-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 921.67
단계 I. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)을 갖는 (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로판산 화합물의 제조
CH2Cl2 (1 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, TFA (86 mg, 0.083 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O 2회로 세척하였다. 고체 조 생성물을 수집하고, 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA를 갖는 2-40% ACN/물로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 665.34.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.28 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.55-4.70 (5H, m), 4.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 1.46-1.50 (3H, s), 1.16 (3H, s).
표 1. 실시예 1에 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여 적절한 반응물 및 시약을 치환함으로써, 하기 화합물을 합성하고 LC/MS에 의해 특징화하였다.
실시예 8
(S)-3-((2-((2-아미노에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 (C8)
화합물 8을 단계 C에 대해 하기 기재된 조건을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (0.25 g, 0.57 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)-카르바메이트 (0.18 g, 1.14 mmol), MorDalphos - G3-팔라다사이클 (0.095 g, 0.114 mmol) 및 Cs2CO3 (0.46 g, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 75℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (24g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 검로서 수득하였다.
나머지 단계는 실시예 1과 동일하였다. 표제 화합물 8을 LC/MS 및 NMR로 특징화하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 653.47.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.10-8.12 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.25-7.37 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 6.87 (1H, s), 4.90-4.93 (1H, m), 4.35-4.46 (2H, m), 3.80 (2H, dd, J = 6.5, 5.7 Hz), 3.25-3.31 (2H, m), 1.31 (3H, s), 0.92 (3H, s).
표 2. 실시예 8에 기재된 바와 같은 동일한 일반적 절차를 사용하여 적절한 반응물 및 시약을 치환함으로써, 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
실시예 11
(S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-6-일)옥시)프로판산 (C11)
단계 A. tert-부틸 3-((6-히드록시이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (3 ml) 중 1-클로로이소퀴놀린-6-올 (0.2 g, 1.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 1.7 mmol), 2 세대 RuPhos 전촉매 (0.13 g, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3 (1.1 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 밀봉된 바이알을 N2로 탈기 및 재충전하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 검로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 316.33.
단계 B. tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시) 이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
MTBE (1ml) 중 tert-부틸 3-((6-히드록시-이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.67 mmol)의 용액을 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (0.21 g, 1.5 mmol) 및 코발트 촉매 (중간체 2) (0.11 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하고, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 검로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 460.40.
단계 C. tert-부틸 (S)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
2-히드록시-이소인돌린-1,3-디온 (0.070 g, 0.43 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.12 g, 0.47 mmol)을 THF (4 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIAD (0.091 ml, 0.47 mmol) 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 605.45.
단계 D 내지 단계 G로부터의 나머지 절차는 상응하는 이소퀴놀린 중간체에 의한 실시예 1의 단계 F 내지 단계 I에 기재된 것과 동일하였다. 표제 화합물 11 (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-6-일)옥시)프로판산을 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 665.29.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.17 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.02 (1H, s), 5.12 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.40-4.54 (5H, m), 4.26-4.32 (2H, m), 1.23 (3H, s), 0.90 (3H, s).
표 3. 실시예 11에 기재된 동일한 일반적 절차를 사용하여, 적절한 반응물 및 시약을 치환함으로써, 하기 화합물을 합성하고, LC/MS로 특징화하였다.
실시예 15
6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C15)
단계 A. (S)-6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰의 제조
MeI (0.052 ml, 0.83 mmol)를 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에 들은 아세토니트릴 (1 ml) 중 실시예 11의 단계 C로부터의 중간체 tert-부틸 (S)-3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 중 (50 mg, 0.083 mmol)에 첨가하였다. 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 619.41.
단계 B 내지 단계 E로부터의 나머지 절차를 상응하는 중간체에 의해 실시예 1의 단계 F 내지 단계 I에 기재된 것과 동일한 절차를 수행하였다. 표제 화합물 15, 6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 LC/MS 및 NMR로 특징화하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 679.66.
1H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz): δ 7.99 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.10 (1H, s), 5.30-5.37 (2H, m), 4.84 (1H, dd, J = 11.5, 2.3 Hz), 4.61-4.73 (3H, m), 4.54-4.54 (1H, m), 4.49 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.06 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.19 (3H, s).
실시예 16
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((1-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-6-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C16)
화합물 16의 제조 방법은 출발 중간체 tert-부틸 (S)-3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-1-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트에 의한 실시예 15에 기재된 것과 동일하였다 (중간체를 1-클로로이소퀴놀린-6-올 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트)를 사용하여 실시예 11의 단계 A-C의 단계에 따라 제조된, 화합물 13을 제조하는데 사용함). 표제 화합물 16을 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 693.29.
1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.33 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 6.99 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.26 (2H, t, J = 10.0 Hz), 4.10 (2H, m), 4.06-3.98 (3H, m), 3.92 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.05 (3H, s).
실시예 17
2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C17)
단계 A. tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-((2-(디메틸아미노 )-에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트의 제조
디옥산 (1 ml) 중 중간체 tert-부틸 (실시예 중 R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (단계 B 1) (0.3 g, 0.68 mmol로부터임)의 용액에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.12 g, 1.4 mmol), MorDalphos-G3-팔라다사이클 (0.057 g, 0.068 mmol) 및 Cs2CO3 (0.56 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 이를 75℃에서 밤새 가열하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 7N NH3의 EtOAc/10%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 490.44.
단계 B. tert-부틸 (R)-3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트의 제조
THF (10 ml) 중 tert-부틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)-3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (0.25 g, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (0.51 ml, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 EtOAc 및 7N NH3으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 376.34.
단계 C. tert-부틸 (S)-3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트의 제조
2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.081 g, 0.50 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.14 g, 0.54 mmol)을 THF (3 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시-프로파노에이트 (0.17 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 DIAD (0.11 ml, 0.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10 칼럼 부피에 대한 EtOAc에 이어서 Et3N/아세톤 5%/95%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 521.39.
단계 D. (S)-2-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄의 제조
ACN (1 ml) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-프로파노에이트 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액에 밀봉된 바이알에서 MeI (0.036 ml, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 고진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 535.49.
단계 E 내지 단계 H로부터의 나머지 절차는 상응하는 중간체에 의한 실시예 1의 단계 F 내지 단계 I에서의 것과 동일한 절차를 수행하였다. 표제 화합물 17, 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 695.34.
1H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 11.8, 5.8 Hz), 4.47 (1H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.11 (3H, s).
표 4. 실시예 17에서와 것과 동일한 절차를 일반적으로 사용하여, 적절한 반응물 및 시약을 치환함으로써, 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
실시예 19
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((1-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-6-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (C19)
단계 A. (S,Z)-6-(3-(tert-부톡시)-2-(((1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복시-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰의 제조
EtOH (2 ml) 및 DCE (1 ml) 중 (S)-6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-1-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰, 아이오다이드 (실시예 16의 단계 B로부터의 중간체)(40 mg, 0.063 mmol) 및 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 4) (21.4 mg, 0.070 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 후속 단계 중 조 물질로서 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 791.37.
단계 B 및 단계 C는 실시예 1의 단계 H 및 단계 I와 동일한 절차를 수행하였다. 표제 화합물 19 (S)-3-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((1-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-6-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염을 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 727.30.
1H NMR (H2O-d2, 500 MHz): δH 8.24-8.26 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 5.15-5.20 (2H, m), 4.19-4.24 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.98 (2H, dd, J=11.0, 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.16-3.19 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.00 (3H, s).
실시예 20
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)아제티딘-1-윰 (C20)
단계 A. (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((1-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산의 제조
DMF (3 ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산 (실시예 11의 단계 E) (60mg, 0.082 mmol로부터임)의 용액에 DCC (42 mg, 0.21 mmol) 및 HOBT (32 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (29.7 mg, 0.165 mmol) 및 중탄산나트륨 (34.6 mg, 0.412 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 용액을 RP-HPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA를 갖는 20-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 891.75.
단계 B. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)을 갖는 (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((1-(아제티딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일)옥시)프로판산 화합물의 제조
CH2Cl2 (0.5 ml) 중 (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (41 mg, 0.046 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ml, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 2회 세척하고, 공기 건조시켜 조 고체를 수득하였다. 잔류물을 RP-HPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA를 갖는 0-40% ACN/물로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 635.29.
1H NMR (H2O-d2, 500 MHz): δH 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08-7.10 (1H, m), 6.98 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.00 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.60-4.64 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 9.7 Hz), 4.36-4.41 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.2 Hz).
실시예 21
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C21)
화합물 21을 단계 G 시약 2-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서의 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 666.20
실시예 22
(S,Z)-4-((6-(2-(((1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)피페리딘-1-윰 (C22)
단계 A. 2-(2-히드록시에톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF (60 ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (5.0 g, 31 mmol), 브로모에탄올 (6.5 ml, 92 mmol) 및 DBU (4.6 ml, 31 mmol)의 용액을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 208.48.
단계 B. tert-부틸 4-((6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(6-히드록시이소퀴놀린-1-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1-클로로이소퀴놀린-6-올 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 11의 단계 A에 따라 제조된, 실시예 14의 제조로부터의 통상적인 중간체) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 2-(2-히드록시에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (30 mg, 0.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (42 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 이어서 DIAD (0.084 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 검로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 533.38.
단계 C. tert-부틸 4-((6-(2-(아미노옥시)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에탄올 (5 ml) 중 tert-부틸 4-((6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.075 mmol)의 용액에 히드라진 (2.8 μl, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 5ml 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 403.30.
단계 D 내지 단계 F의 절차는 실시예 1의 단계 G 내지 단계 I와 동일하였다. 표제 화합물 22를 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 649.26.
1H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.01 (1H, s), 4.64-4.67 (2H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 4.48-4.51 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 13.1 Hz), 3.20 (2H, t, J = 12.8 Hz), 2.37 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.06-2.14 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.27 (3H, s).
표 5. 실시예 22에 기재된 것과 동일한 절차를 일반적으로 사용하여, 적절한 반응물 및 시약을 치환함으로써, 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
실시예 25
(S,Z)-1-아미노-6-(2-(((1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)이소퀴놀린-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C25)
화합물 25를 단계 B의 시약 1-아미노이소퀴놀린-6-올에 의해 실시예 22에서와 동일한 절차를 일반적으로 사용하여 제조하였다. 표제 화합물 25를 LC/MS에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 566.36.
실시예 26
5-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)-1,2-디메틸-1H-피라졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C26)
화합물 26의 단계 A 내지 단계 C의 절차는 일반적으로 실시예 1의 단계 C 내지 단계 E와 동일한 절차였다.
단계 D: (S)-5-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)아미노)-1,2-디메틸-1H-피라졸-2-윰 아이오다이드의 제조
ACN (1 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 MeI (0.094 ml, 1.511 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 544.23.
단계 E 내지 H는 일반적으로 실시예 15의 단계 B 내지 단계 E의 절차와 동일하였다. 표제 화합물 26을 LC/MS 및 NMR에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 704.43.
1H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.14 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, s), 5.31 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.63 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.28 (3H, s).
실시예 27
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (C27)
단계 A. tert-부틸 (3-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트의 제조
DMF (5 ml) 중 1H-피라졸-3-아민 (0.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 NaH (0.26 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (1.6 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 241.22.
실시예 26에서와 동일한 절차를 일반적으로 사용하여, 화합물 27을 상기 중간체에 의해 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 747.39.
실시예 28
3-(6-(2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C28)
단계 A: tert-부틸 3-(6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 6-아미노피리딘-3-올 및 HCl 염 (2.0 g, 13 mmol)을 EtOH (40 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 중탄산나트륨 (1100 mg, 13 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 모두 용해된 후, tert-부틸 3-(2-클로로아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN 및 0.05% TFA로 완충된 물에 의해 역상 MPLC로 정제하여 생성물의 고체 TFA 염을 수득하였다. 염을 물 (15 ml) 중에 용해시키고, pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 ~7-8로 조정한 후, 생성된 생성물을 IPA: CHCl3의 혼합물 (1:3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF로부터 재결정화하여 tert-부틸 3-(6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 318.08.
단계 B: tert-부틸 3-(6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2-(2-히드록시에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (118 mg, 0.57 mmol), tert-부틸 3-(6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.38 mmol), 및 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.57 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음, DEAD (0.093 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 0-50% EtOAc/에탄올 1:3을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 507.78.
단계 C: tert-부틸 3-(6-(2-(아미노옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (112 mg, 0.22 mmol)를 에탄올 (7 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 이어서 히드라진 (8.5 μl, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM (20 ml) 중에서 15분 동안 교반하였다. DCM 현탁액을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(6-(2-(아미노옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 377.12
단계 D: (Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)에톡시)이미노)아세트산
tert-부틸 3-(6-(2-(아미노옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.23 mmol)를 에탄올 (5.6 ml) 및 클로로포름 (1.9 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (62 mg, 0.226 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 (Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 티아졸-4-일)-2-((2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)에톡시)이미노)아세트산을 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 631.51.
단계 E: tert-부틸 3-(6-(2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)-옥시) 에톡시) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
(Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시-)에톡시)-이미노)아세트산 (0.14 g, 0.22 mmol)을 DMF (4 ml) 중에 용해시키고, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (0.071 g, 0.450 mmol) 및 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (0.094 g, 0.450 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (0.095 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산수소나트륨 (0.076 g, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, ACN 및 0.05% TFA로 완충된 물을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(6-(2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 823.59
단계 F: 3-(6-(2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
tert-부틸 3-(6-(2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노) 옥시) 에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 mg, 6.1 μmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.47 μl, 6.1 μmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 가열 없이 농축시켰다. 잔류물을 ACN 및 0.05% TFA로 완충된 물을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(6-(2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로-아세테이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 623.32.
1H NMR (CD3OD-d1, 500 MHz): 1.29 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.94-1.90
(2H, m), 2.13-2.08 (1H, m), 2.31-2.28 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 3.47-3.39 (2H, m), 3.73-3.71 (1H, m), 4.42-4.39 (1H, m), 4.49-4.46 (1H, m), 4.60 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.74 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.45 (1H, s).
실시예 29
(3S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((1-메틸-2-(피페리딘-1-윰-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰-6-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C29)
단계 A: (3S)-3-((Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰-6-일)옥시)-에톡시)이미노)-아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트의 제조
tert-부틸 3-(6-(2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시) 에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 28의 단계 E) (10 mg, 0.012 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 중에서 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시킨 다음, 아이오도메탄 (7.6 μl, 0.122 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (2.04 mg, 0.024 mmol)을 반응에 첨가하였으며, 이를 43℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 잔류물을 ACN 및 0.05% TFA로 완충된 물을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 838
단계 B: (3S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((1-메틸-2-(피페리딘-1-윰-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰-6-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
(3S)-3-((Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰-6-일)옥시)-에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (8 mg, 9.6 μmol)을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (0.74 μl, 9.6 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 ACN 및 0.05% TFA로 완충된 물을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((1-메틸-2-(피페리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰-6-일)옥시)에톡시)-이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
LC-MS m/z [M+H]+: 637.41.
1H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz): 1.31-1.23 (3H, m), 1.50 (3H, d, J = 5.4 Hz), 1.97-1.90 (2H, m), 2.14-2.11 (1H, m), 2.30-2.28 (1H, m), 3.17-3.05 (1H, m), 3.30-3.28( 1H, m), 3.51-3.38(1H, m), 3.76-3.66 (1H, m), 4.0 (3H, s), 4.45-4.37 (1H, m), 4.51-4.47 (1H, m), 4.63-4.59 (3H, m), 6.98-6.97 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.79 (1H, ddd, J = 9.9, 5.3, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.05( 1H, s), 8.12 (1H, s), 8.45-8.44 (1H, m).
실시예 30 및 31
5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C30) 및 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C31)
단계 A: tert-부틸 3-((5-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-((5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 DMF (16 ml) 중 5-(벤질옥시)-1H-인다졸 (1 g, 4.5 mmol)의 용액에 NaH (60%, 0.27 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물울 첨가하여 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 (3x100mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 394.4.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.79(s, 1H), 7.64-7.62(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.50-7.48(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.44-7.41(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.37-7.36(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12-7.10(dd, J = 2.1Hz 및 9.3Hz, 1H), 6.96-6.95(d, J = 2.1Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.59-4.58(d, J = 6.1Hz, 2H), 4.09-4.05(t, J = 8.2Hz, 2H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.25-3.20(m, 1H), 1.45(s, 9H);
그리고 tert-부틸 3-((5-(벤질옥시)-1H-인다졸-1-일)-메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 394.4,
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.9(s, 1H), 7.50-7.49(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.44-7.41(t, J = 8.0Hz, 2H), 7.38-7.35(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.55-4.53(d, J = 7.6Hz, 2H), 4.06-4.03(t, J = 8.6Hz, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.20-3.15(m, 1H), 1.46(s, 9H).
단계 B: tert-부틸 3-((5-히드록시-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
MeOH (50 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트 (1.03 g, 2.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.28 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 psi로 40시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-((5-히드록시-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 304.2
단계 C: tert-부틸 3-((5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
에틸 아세테이트 (100 ml) 중 tert-부틸 3-((5-히드록시-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.89 g, 2.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.81 g, 5.9 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (0.39 ml, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 390.3
단계 D: tert-부틸 3-((5-(2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
-78℃에서 CH2Cl2 (14 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.31 g, 0.80 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1.6 ml, 1.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (3 mL)의 첨가에 이어서 포화 칼륨 타르트레이트 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 혼합물을 DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-((5-(2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1+18)+ = 364.3
단계 E: tert-부틸 3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
t-BuOMe (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(2-옥소에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.47 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 아세트산 (3 ml) 및 시안화나트륨 (0.10 g, 2.04 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃에서 포화 Na2CO3 (100mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (2x100mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 373.3
단계 F: 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산의 제조
0℃에서 MeOH (20 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.56 mmol)의 용액에 20분 동안 HCl (g)을 버블링하고, 이어서 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디옥산 (10 mL) 및 물 (2mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 NaOH (5 ml, 5.00 mmol) 및 Boc2O (0.16 ml, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 수성 상을 DCM (2x10mL)으로 추출한 다음 pH 3로 산성화시키고, 침전물을 DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 392.3
단계 G: tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
MeOH (10 ml) 중 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산 (190 mg, 0.48 mmol)의 용액에 디페닐 디아조메탄 (470 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 558.4
단계 H: tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (4 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (70 mg, 0.43 mmol), 트리페닐포스핀 (141 mg, 0.54 mmol) 및 DEAD (0.085 ml, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 703.5
단계 I: 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 아이오다이드의 제조
아세토니트릴 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.33 mmol)의 용액에 MeI (0.20 ml, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 4일 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 MeI (0.20 ml, 3.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 아이오다이드를 수득하였다.
LC/MS: M+ = 717.6
단계 J: (Z)-5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰의 제조
0℃에서 에탄올 (5 ml) 및 CH2Cl2 (5.00 ml) 중 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 아이오다이드 (240 mg, 0.33 mmol)의 용액에 히드라진 (10 μl, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (134 mg, 0.49 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.0 TFA)을 사용하여 역상 MPLC 칼럼에 의해 정제하여 (Z)-5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 수득하였다.
LC/MS: M+ = 841.5
단계 K: 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰의 제조
DMF (2 ml) 중 (Z)-5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (64 mg, 0.076 mmol)의 용액에 DCC (125 mg, 0.61 mmol) 및 HOBT (47 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (64 mg, 0.30 mmol) 및 중탄산나트륨 (77 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 수득하였다.
LC/MS: M+ = 1033.6
단계 L: 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C30) 및 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C31)의 제조
CH2Cl2 (2 ml) 중 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (70 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 잔류물을 Et2O로 처리하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제하여 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C30, 빠르게 용리한 부분입체이성질체)를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 667.1,
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.68(s, 1H), 7.62-7.60(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45-7.43(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.07(s, 1H), 4.97-4.95(d, J = 7.5Hz, 2H), 4.65(s,1H), 4.49-4.44(m, 2H), 4.24-4.20(t, J = 9.8Hz, 2H), 4.13(s, 3H), 4.10-4.06(t, J = 9.5Hz, 2H), 3.68-3.61(m,1H), 1.32(s, 3H), 0.89(s, 3H);
그리고 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C31, 느리게 용리한 부분입체이성질체)를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 667.1,
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.68(s, 1H), 7.63-7.61(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.45-7.43(dd, J = 10.0Hz 및 1.5Hz, 1H), 7.24(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.02-4.99(m, 1H), 4.97-4.95(d, J = 7.8Hz, 2H), 4.65(s, 1H), 4.46-4.41(m, 2H), 4.24-4.20(t, J = 10.9Hz, 2H), 4.13(s, 3H), 4.10-4.06(t, J = 9.8Hz, 2H), 3.68-3.61(m, 1H), 1.32(s, 3H), 0.95(s, 3H).
실시예 32 및 33
1-(3-아미노프로필)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C32) 및 1-(3-아미노프로필)-5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C33)
화합물 32 및 33을 실시예 30 및 31과 동일한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
화합물 32: 1-(3-아미노프로필)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 655.4
1H NMR(500MHz, D2O): δ 8.66(s, 1H), 7.65-7.63(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.47-7.44(dd, J = 1.6Hz 및 9.4Hz, 1H), 7.47-7.44(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 5.06-5.04(m, 1H), 4.67(s, 1H), 4.46-4.39(m, 2H), 4.28(s, 3H), 3.05-3.02(m, 2H), 2.21-2.17(m, 2H), 1.34(s, 3H), 0.95(s, 3H).
화합물 33: 1-(3-아미노프로필)-5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 655.4,
1H NMR(500MHz, D2O): δ 8.65 (s, 1H), 7.65-7.63(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.46-7.44(dd, J = 9.9Hz 및 2.4Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.02-5.00(m, 1H), 4.69(s, 1H), 4.47-4.41(m, 2H), 4.28(s, 3H), 3.05-3.02(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.2-2.16(m, 2H), 1.32(s, 3H), 0.97(s, 3H).
실시예 34 및 35
5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C34) 및 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C35)
화합물 34 및 35를 실시예 30 및 31과 동일한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
화합물 34: 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 667.4.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.68(s, 1H), 7.76-7.74(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.48-7.46(m, 1H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.05(s, 1H), 5.11-5.10(m, 1H), 4.99-4.97(d, J = 6.7Hz, 2H), 4.68(s, 1H), 4.48-4.40(m, 2H), 4.26(s, 3H), 4.12-4.02(m, 4H), 3.56-3.50(m, 1H), 1.34(s, 3H), 0.93(s, 3H).
화합물 35: 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 667.1,
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.68(s, 1H), 7.76-7.74(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.48-7.46(dd, J = 9.8Hz 및 2.3Hz, 1H), 7.27-7.26(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.05(m, 1H), 4.99-4.97(d, J = 9.2Hz, 2H), 4.49-4.42(m, 2H), 4.26(s, 3H), 4.12-4.01(m, 4H), 3.56-3.49(m, 1H), 1.32(s, 3H), 0.96(s, 3H).
실시예 36
1-(3-아미노프로필)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C36)
단계 A: 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰의 제조
(Z)-5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰을 실시예 30 및 31 중 단계 A-J로부터의 동일한 절차를 수행하여 5-(벤질옥시)-1H-인다졸 및 tert-부틸 (3-아이오도프로필)카르바메이트로부터 제조하였다. DMF (2 ml) 중 (Z)-5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 (54 mg, 0.065 mmol)의 용액에 DCC (67 mg, 0.32 mmol) 및 HOBT (40 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (47 mg, 0.26 mmol) 및 중탄산나트륨 (55 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(3-((tert부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰을 수득하였다.
LC/MS: M+= 991.6
단계 B: 1-(3-아미노프로필)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (2 ml) 중 5-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 (42 mg, 0.042 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.0-5%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-아미노프로필)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-메틸-1H-인다졸-2-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (보다 극성의 부분입체이성질체)를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+= 625.4,
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H),7.82-7.80(d, J = 9.8Hz, 1H), 7.57-7.55(d, J = 9.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.20(s, 1H), 4.81-4.66(m, 2H), 4.42(s, 3H), 4.16-4.15(d, J = 1.7Hz, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.13-3.10(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.32-2.22(m, 2H), 1.43(d, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 37 및 38
(S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (C37) 및 (R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (C38)
단계 A: (2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산의 제조
아세트산칼륨 (178 mg, 1.8 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (49 mg, 0.060 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (184 mg, 0.72 mmol), 및 tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 6)(221 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 용기에서 진공/N2 재충전 3회에 의해 탈기한 다음, 이어서 디옥산 (4 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공/N2 재충전 3회에 의해 추가로 탈기하고, 이어서 100℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC (150 g 칼럼) 에 상에서 정제하여 (2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 332.2
단계 B: tert-부틸 3-((6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 THF (40 ml) 및 에탄올 (20 mL) 중 (2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조- [1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (950 mg, 2.9 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (1400 mg, 17 mmol) 및 과산화수소 (1.2 ml, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 티오술페이트 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 수성 상을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 304.2
단계 C: tert-부틸 3-((6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
에틸 아세테이트 (20 ml) 중 tert-부틸 3-((6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.46 g, 3.3 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.18 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 잔류물을 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 390.3
단계 D: tert-부틸 3-((6-(2,2-디히드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
-78℃에서 DCM (12 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 1.04 mmol)의 용액에 DIBAL-H (DCM) (2.1 ml 중 1M, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (4 mL) 및 포화 칼륨 타르트레이트 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물을 DCM 중 30% IPA (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4, 농축 상에서 건조시켜 tert-부틸 3-((6-(2,2-디히드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 364.3
단계 E: tert-부틸 3-((6-(2-시아노-2-히드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
메틸 tert-부틸 에테르 (10 ml), 아세트산 (2 ml) 및 물 (2 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2,2-디히드록시-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.52 g, 1.4 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (0.10 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 얼음에 첨가하고, 포화 Na2CO3 (150 mL)을 냉각시키고, 혼합물을 DCM 중 EtOAc (100 mL) 및 30% IPA (2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-시아노-2-히드록시-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 373.3
단계 F: 메틸 3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트의 제조
0℃에서 MeOH (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-시아노-2-히드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.46 mmol)의 용액을 HCl (기체)로 10분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하여 메틸 3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 306.2
단계 G: tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-3-메톡시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
CH2Cl2 (12 ml) 중 메틸 3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (140 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 Boc2O (0.14 ml, 0.59 mmol), 물 (24 ml), 디옥산 (12.00 ml), 및 트리에틸아민 (0.317 mL,2.276 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-3-메톡시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 406.3
단계 H: 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로판산
THF (20 ml), MeOH (20 ml) 및 물 (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-3-메톡시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (185 mg, 0.46 mmol)의 용액에 NaOH (6 ml, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질 증발시킨 후, 수성 상을 1N HCl에 의해 pH 3로 산성화시켰다. 혼합물을 동결건조한 다음, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로판산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 392.3
단계 I: tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
MeOH (5 ml) 중 3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-2-히드록시프로판산 (82 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디페닐 디아조메탄 (205 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 558.4
단계 J: tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (2 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.084 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (16.50 mg, 0.101 mmol), 트리페닐포스핀 (33.2 mg, 0.126 mmol), 및 DEAD (0.020 ml, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 703.4
단계 K: (Z)-2-(((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산의 제조
CH2Cl2 (2ml) 및 EtOH (2 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.041 mmol)의 용액에 히드라진 (2.6 μl, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (33 mg, 0.12 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 (Z)-2-(((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 827.4
단계 L: tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (2 ml) 중 (Z)-2-(((1-(벤즈히드릴옥시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산 (36 mg, 0.043 mmol)의 용액에 DCC (71 mg, 0.34 mmol) 및 HOBt (26 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (36 mg, 0.17 mmol) 및 중탄산나트륨 (72 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.0%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈히드릴옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 1019.8
단계 M: (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일-메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 및 (R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)-프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 제조
CH2Cl2 (2 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(3-(벤즈-히드록시옥시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.016 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 37: (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (빠르게 용리한 부분입체이성질체)을 수득하였다.
LC/MS:: (M+1)+=653.16,
1H NMR (D2O, 500MHz): δ 8.56(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.62-7.60(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J = 10.0Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.67(s, 1H), 4.45-4.40(m, 2H), 4.16-4.13(t, J = 10.3Hz, 2H), 3.91-3.87(t, J = 9.3Hz, 2H), 3.36-3.29(m, 1H), 3.16-3.14(d, J = 7.9Hz, 2H), 1.37(s, 3H), 1.04(s, 3H);
그리고 화합물 38: (R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(아제티딘-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (느리게 용리한 부분입체이성질체)을 수득하였다.
LC/MS:: (M+1)+=653.16, 1H NMR (D2O, 500MHz): δ 8.19(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.63-7.61(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.57-7.54(dd, J = 9.1Hz 및 2.4Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.43-4.42(m, 2H), 4.16-4.13(t, J = 9.5Hz, 2H), 3.91-3.87(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.36-3.14(d, J = 8.0Hz, 2H), 1.36(s, 3H), 1.07(s, 3H).
실시예 39 및 40
6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C39) 및 6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C40)
단계 A: tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
t-BuOMe (6 ml) 중 tert-부틸 3-(6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 37 및 38의 단계 B) (1.1 g, 3.6 mmol) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (2.1 g, 14.5 mmol)의 현탁액에 염화리튬 (0.15 g, 3.6 mmol) 및 NaH (0.29 g, 7.2 mmol, 60%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 추가의 수소화나트륨 (0.145 g) 및 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.04 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3x70 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 448.3
단계 B: tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (4 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.69 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (136 mg, 0.83 mmol), 트리페닐포스핀 (273 mg, 1.039 mmol), 및 DEAD (0.165 ml, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+=593.1
단계 C: 6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 아이오다이드의 제조
아세토니트릴 (8 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 0.62 mmol)의 용액에 MeI (0.12 ml, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 아이오다이드를 수득하였다.
LC/MS: M+ = 607.4
단계 D: (Z)-6-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰의 제조
에탄올 (8 ml) 및 CH2Cl2 (8 ml) 중 6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 아이오다이드 (0.47 g, 0.64 mmol)의 용액에 히드라진 (0.030 ml, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (0.26 g, 0.96 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다.
생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 (Z)-6-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰을 수득하였다.
LC/MS: M+=731.3
단계 E: 6-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)- 옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰의 제조
DMF (4 ml) 중 (Z)-6-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 (120 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCC (270 mg, 1.3 mmol) 및 HOBt (100 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (138 mg, 0.66 mmol) 및 중탄산나트륨 (275 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역 MPLC에 의해 정제하여 6-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+/2 = 462.4
단계 F: 6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
CH2Cl2 (2 ml) 중 6-(3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 (106 mg, 0.115 mmol)의 용액을 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 고체를 수집하고, 고진공 상에서 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제하여 화합물 39: 6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (빠른 용리액)를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 667.1,
1H NMR (500MHz, D2O), δ 8.19-8.18(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.73-7.71(d, J = 11.0Hz, 2H), 7.62-7.59(dd, J = 9.8Hz 및 3.0Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.68(s, 1H), 4.50-4.43(m, 2H), 4.24-4.20(t, J = 11.6Hz, 2H), 3.95-3.90(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.21-3.19(d, J = 6.2Hz, 2H), 1.38(s, 3H), 1.02(s, 3H).
그리고 화합물 40: 6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (느린 용리액)를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 667.0,
1H NMR (500MHz, D2O), δ 8.21-8.20(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.75-7.73(t, J = 4.9Hz, 2H), 7.64-7.61(dd, J = 10.3Hz 및 2.8Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 5.04-5.02(m, 1H), 4.48-4.44(m, 2H), 4.25-4.20(m, 2H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.21-3.19(d, J = 7.7Hz, 2H), 1.38(s, 3H), 1.06(s, 3H).
실시예 41 및 42
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C41) 및 3-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C42)
단계 A: tert-부틸 (3-((5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)-카르바메이트의 제조
0℃에서 DMF (8 ml) 중 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올 (1.06 g, 5.9 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.49 g, 5.9 mmol), 및 DMF (6 mL) 중 tert-부틸 (3-아이오도프로필)-카르바메이트 (1.7 g, 5.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 3회로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-((5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 338.6
단계 B: 2-((3-아미노프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (30 ml) 중 tert-부틸 (3-((5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트 (2.5 g, 7.3 mmol)의 용액에 BBr3 (22 ml, 22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켜 2-((3-아미노프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올을 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 224.2
단계 C: tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트의 제조
디옥산 (50 ml) 및 물 (50.0 ml) 중 2-((3-아미노프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (1.6 g, 7.3 mmol)에 K2CO3 (5.1 g, 37 mmol) 및 Boc2O (5.6 ml, 24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH (20 ml, 20 mmol) 및 추가의 BOC2O (5.61 ml, 24.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 수성 상에 MeOH (40 mL) 및 THF (80 mL) 및 NaOH (1N, 80 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 수성 상을 DCM 3회로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시-카르보닐)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 424.3
단계 D: tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트의 제조
0℃에서 DCM (50 ml) 중 tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트 (0.73 g, 1.7 mmol)의 용액에 DIEA (0.60 ml, 3.4 mmol), 및 SEM-Cl (0.37 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 554.5
단계 E: tert-부틸 (3-((5-히드록시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트의 제조
THF (10 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 tert-부틸 (3-((5-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트 (0.91 g, 1.6 mmol)의 용액에 NaOH (6.6 ml, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 수성 상을 pH 8로 산성화시킨 다음, 포화 NaHCO3 (100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3-((5-히드록시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)-카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 454.8
단계 F: 에틸 2-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아세테이트의 제조
K2CO3 (0.43 g, 3.1 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.21 ml, 1.8 mmol), 및 tert-부틸 (3-((5-히드록시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트 (0.7 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 에틸 2-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아세테이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 540.5
단계 G: tert-부틸 (3-((5-(2-옥소에톡시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트의 제조
-78℃에서 CH2Cl2 (30 ml) 중 에틸 2-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아세테이트 (0.71 g, 1.3 mmol)의 용액에 DIBAL-H (2.6 ml, 2.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 포화 칼륨 타르트레이트 (100 mL)와 함께 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 3회로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 tert-부틸 (3-((5-(2-옥소에톡시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1+18)+: 514.4
단계 H: tert-부틸 (3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-1-((2-(트리메틸-실릴)-에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트의 제조
0℃에서 t-BuOMe (16 ml) 및 물 (3 ml) 중 tert-부틸 (3-((5-(2-옥소에톡시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)-프로필)카르바메이트 (0.96 g, 1.9 mmol)의 용액에 아세트산 (4 ml) 및 NaCN (0.19 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 Na2CO3 (200 mL)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 tert-부틸 (3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 523.4
단계 I: 3-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산의 제조
0℃에서 MeOH (20 ml) 중 tert-부틸 (3-((5-(2-시아노-2-히드록시에톡시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로필)카르바메이트 (0.83 g, 1.6 mmol)의 용액을 HCl로 15분 동안 버블링하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 수성 상을 0℃에서 포화 NaOH의 첨가에 의해 pH 10로 염기성화시켰다. 이어서, 디옥산 (20 mL) 및 Boc2O (0.92 ml, 4.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 수성 상을 DCM으로 추출한 다음, pH 4로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 3-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산을 수득하였다.
LC /MS: (M+1)+: 412.3
화합물 41/42를 화합물 37/38에 대해 기재된 바와 같이 3-((2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로판산으로부터 단계 I-M에 따라 제조하였다.
화합물 41: 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (빠르게 용리한 부분입체이성질체).
LC/MS: (M+1)+ = 673.6,
1H NMR (500MHz, D2O): δ 7.47-7.46(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.10-7.09(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.05-7.03(dd, J = 2.3Hz 및 9.2Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 8.08-8.07(m, 1H), 4.61(s, 1H), 4.50-4.41(m, 2H), 3.38-3.33(t, J = 7.9Hz, 2H), 3.10-3.07(t, J = 7.7Hz, 2H), 2.07-2.04(m, 2H), 1.32(s, 3H), 0.99(s, 3H).
화합물 42: 3-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (느리게 용리한 부분입체이성질체).
LC/MS: (M+1)+ = 673.6,
1H NMR(500MHz, D2O): δ 7.47-7.46(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.11-7.10(d, J = 3.1Hz, 1H), 7.05-7.03(dd, J = 8.4Hz 및 2.6Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 5.02-5.00(m,1H), 4.62(s, 1H), 4.47-4.40(m, 2H), 3.36-3.33(t, J = 8.0Hz, 2H), 3.10-3.07(t, J = 8.0Hz, 2H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.31(s, 3H), 0.93 (s, 3H).
실시예 43
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C43)
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-브로모벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트의 제조
t-BuOMe (8 ml) 중 tert-부틸 옥시란-2-카르복실레이트 (1.44 g, 10.0 mmol), 2-브로모벤조[d]티아졸-6-올 (0.92 g, 4.0 mmol), 및 분자체 (4Å) (1000 mg) 및 (R,R)-코발트 야콥슨 촉매 (중간체 2) (0.17 g, 0.20 mmol) (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086-6087] 참조)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((2-브로모벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 374.1, 376.1
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((2-브로모벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트의 제조
아세토니트릴 (4 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((2-브로모-벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.34 g, 0.91 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.31 g, 4.5 mmol), TBS-Cl (0.20 g, 1.4 mmol), 및 DMAP (5.6 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((2-브로모벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로파노에이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 488.3, 490.2
단계 C: (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 0.71 mmol), tert-부틸 (R)-3-((2-브로모-벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로파노에이트 (290 mg, 0.59 mmol) 및 탄산세슘 (580 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 진공/N2 재충전으로 3회 탈기한 후, 이어서 Ruthphos 전-촉매 G2 (92 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 진공/N2 재충전으로 3회 탈기하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 580.5
단계 D: (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-벤조[d]-티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 THF (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.40 mmol)의 용액에 TBAF (0.40 ml, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 466.3
단계 E: (S)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (2 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)-아제티딘-1-카르복실레이트 (48 mg, 0.10 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (18 mg, 0.11 mmol), 트리페닐포스핀 (38 mg, 0.14 mmol), 및 DEAD (0.023 ml, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 611.4
단계 F: (S)-tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 EtOH (4 ml) 및 DCM (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)-아제티딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.087 mmol)의 용액에 히드라진 (3.3 μl, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 481.4
단계 G: (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산의 제조
EtOH (6 ml) 및 DCM (6mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.087 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3) (36 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 735.4
단계 H: tert-부틸 3-((6-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (2 ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (24 mg, 0.033 mmol)의 용액에 DCC (34 mg, 0.16 mmol) 및 HOBt (20 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (27 mg, 0.13 mmol) 및 중탄산나트륨 (27 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 DCC (33.7 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 연속적으로 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 927.6
단계 I: 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)-벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (1 ml) 중 tert-부틸 3-((6-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.018 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴(0.05%TFA)/물(0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 671.1,
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.46-7.44(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.35-7.34(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-6.98(dd, J = 8.8Hz 및 2.2Hz, 1H), 5.22-5.20(m, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 4.54-4.29(m, 2H), 4.47-4.43(t, J = 9.9Hz, 2H), 4.33-4.29(m, 2H), 3.53-3.49(m, 1H), 1.54(s, 3H), 1.31(s, 3H).
실시예 44
3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C44)
단계 A: (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)- 아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산
DMF (2 ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)벤조[d]-티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (실시예 43의 단계 G)(24 mg, 0.033 mmol)의 용액에 DCC (34 mg, 0.16 mmol) 및 HOBt (20.01 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (2S,3S)-3-아미노-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (23 mg, 0.13 mmol) 및 중탄산나트륨 (27 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 DCC (33.7 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 계속해서 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 897.5
단계 B: 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-카르복시에톡시)벤조-[d]티아졸-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
CH2Cl2 (1 ml) 중 (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)-벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸-4-옥소아제티딘-1-술폰산 (21 mg, 0.023 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 641.4,
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 7.45-7.43(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.36-7.35(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.02-7.00(dd, J = 8.6Hz, 2.5Hz, 1H), 5.20-5.18(m, 1H), 4.77-4.74(m, 1H), 4.58-4.55(m, 2H), 4.47-4.43(t, J = 9.8Hz, 2H), 4.42-4.41(d, J = 3.2Hz, 1H), 4.34-4.30(m, 2H), 4.00-3.99(m, 1H), 1.44-1.43(d, J = 6.3Hz, 3H).
실시예 45 및 46
3-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C45) 및 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C46)
단계 A: 에틸 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트의 제조
EtOAc (100 ml) 중 2-클로로퀴놀린-6-올 (5.3 g, 30 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.1 g, 44 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (3.9 ml, 35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 에틸 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+= 266.7
단계 B: 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)에탄-1,1-디올의 제조
-78℃에서 DCM (100 ml) 중 에틸 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트 (5.9 g, 22 mmol)의 용액에 DIBAL-H (25 ml, 25 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 포화 칼륨 타르트레이트 (500 mL) 및 DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)에탄-1,1-디올을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+=239.9
단계 C: 3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로판니트릴의 제조
THF (60 ml), 아세트산 (20 ml) 및 물 (5 ml) 중 2-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)에탄-1,1-디올 (4.2 g, 18 mmol)의 혼합물에 시안화나트륨 (1.7 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃에서 물 300 mL 중 탄산나트륨 (60 g)의 용액에 적가하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 2회로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시프로판니트릴을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+= 248.8
단계 D: 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로판니트릴의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중 3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)-2-히드록시-프로판니트릴 (4.3 g, 17 mmol), 이미다졸 (5.9 g, 87 mmol), 및 TBS-Cl (6.6 g, 43 mmol)의 용액에 DMAP (0.212 g, 1.737 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로판니트릴을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+= 363.1
단계 E: 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린의 제조
톨루엔 (100 ml) 중 디부틸주석 옥시드 (0.83 g, 3.4 mmol) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로판니트릴 (6.1 g, 17 mmol)의 혼합물에 TMS-N3 (6.7 ml, 50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (200mL)와 포화 NH4Cl (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl 2회로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 406.1
단계 F: 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린 및 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린의 제조
DCE (100 ml), 물 (50 ml) 및 아세토니트릴 (50 ml) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린 (5.4 g, 11 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 수화물 (0.33 g, 1.1 mmol), K2CO3 (4.6 g, 33 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.7 ml, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 혼합물을 DCM (200 mL) 중에 현탁시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2종의 위치이성질체 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린, 및 6-(2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 527.7
단계 G: tert-부틸 3-((6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 1.7 mmol), 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)-2-클로로퀴놀린 (810 mg, 1.54 mmol), 탄산세슘 (1500 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 진공/N2 재충전으로 3회 탈기하고, 이어서 Ruthphos 예비-촉매 G2 (240 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 진공 /N2 재충전으로 3회 탈기하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 662.6
단계 H: tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.53 g, 0.80 mmol)의 용액에 TBAF (0.80 ml, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-2-(2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 548.2
단계 I: tert-부틸 3-((6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (20 ml) 중 트리페닐포스핀 (0.16 g, 0.59 mmol), tert-부틸 3-((6-(2-히드록시-2-(2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.46 mmol), 및 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.082 g, 0.50 mmol)의 용액에 DEAD (0.097 ml, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 693.9
단계 J: tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 에탄올 (10 ml) 및 DCE (20 ml)의 혼합물 용매 중 tert-부틸 3-((6-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.52 mmol)의 용액에 히드라진 (0.018 ml, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 563.4
단계 K: (Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산의 제조
에탄올 (10 ml) 및 DCE (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-(아미노옥시)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.43 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (중간체 3)(139 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 (Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 817.4
단계 L: (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산의 제조
(Z)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산 (350 mg, 0.43 mmol)이 들은 플라스크에 TFA (4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 TFA (4 ml)에 재용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 497.3
단계 M: (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산의 제조
0℃에서 DMF (4 ml) 중 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산 (210 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TEA (0.476 ml, 3.42 mmol) 및 Boc2O (0.12 ml, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 용액을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)-퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산을 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 597.4
단계 N: tert-부틸 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (6 ml) 중 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((2-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트산 화합물 (142 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DCC (270 mg, 1.3 mmol) 및 HOBt (200 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (168 mg, 0.80 mmol) 및 중탄산나트륨 (235 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/ 물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+ = 789.4
단계 O: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 및 (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염의 제조
CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.150 mmol)의 용액에 TFA (5 ml, 64.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염을 TFA 염(빠른 용리액)으로서 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+: 689.2.
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 8.36-8.34(d, J = 9.8Hz, 1H), 7.83-7.81(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.12-7.11(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.12-6.10(m, 1H), 5.18-5.12(m, 1H), 4.75-4.72(m, 2H), 4.58-4.55(m,H), 4.54(s, 1H), 4.34-4.29(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.04(s, 3H),
그리고 (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((2-(아제티딘-3-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염을 TFA 염 (느린 용리액)으로서 수득하였다.
LC/MS: (M+1)+: 689.2.
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 8.35-8.33(d, J = 10.6Hz, 1H), 7.81-7.79(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.12-7.10(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.08-6.06(t, J = 4.8Hz, 1H), 5.17-5.11(m, 1H), 4.83-4.81(m, 2H), 4.56(s, 1H), 4.58-4.53(m, 2H), 4.34-4.30(m, 2H), 1.5(s, 3H).1.28(s, 3H).
실시예 47 및 48
4-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C47) 및 4-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C48)
화합물 47 및 48을 실시예 45 및 46에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 47: 4-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+ = 717.1,
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.30-8.28(d, J = 10.1Hz, 1H), 7.86-7.84(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.47-7.46(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.12-6.10(m, 1H), 4.87-4.84(m, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 4.55(s, 1H), 4.25-4.21(m, 1H), 3.60-3.57(d, J = 13.2Hz, 2H), 3.25-3.20(t, J = 12.9Hz, 2H), 2.41-2.38(d, J = 15. Hz, 2H), 1.94-1.88(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.09(s, 3H);
화합물 48: 4-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)퀴놀린-2-일)아미노)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 717.0,
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.30-8.28(d, J = 9.4Hz, 1H), 7.85-7.83(d, J = 9.4Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.48-7.47(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.08-6.06(t, J = 4.8Hz, 1H), 4.83-4.82(d, J = 6.8Hz, 2H), 4.58(s, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 3.60-3.57(d, J = 13.2Hz, 2H), 3.26-3.21(t, J = 13.0Hz, 2H), 2.40-2.37(d, J = 14.2Hz, 2H), 1.95-1.87(m, 2H), 1.50(s, 3H), 1.30(s, 3H).
실시예 49 및 50
2-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C49) 및 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (C50)
화합물 49 및 50을 실시예 45 및 46에 기재된 유사한 절차에 따라 일반적으로 제조하였다.
화합물 49: 2-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+=677.1,
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.41-8.40(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.60-7.59(d, J = 6.1Hz, 1H), 7.49-7.47(d, J = 7.1Hz, 2H), 7.28-7.27(d, J = 7.1Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.17-6.15(m, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 4.87-4.82(m, 2H), 4.53(s, 1H), 3.99-3.88(m, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.00(s, 3H).
화합물 50: 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-(2H-테트라졸-5-일)에톡시)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
LC/MS: (M+1)+= 677.3,
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 4.82-4.80(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.60-7.59(d, J = 6.5Hz, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.26-7.24(d, J = 6.9Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.13-6.11(m, 1H), 5.03-4.98(m, 1H), 4.55(s, 1H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.47-3.45(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.50(s, 3H), 1.27(s, 3H).
실시예 51
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((R)-3-아미노-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸-디메틸실릴)옥시)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
2-프로판올 (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (2.35 g, 7.55 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (3-아미노-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)카르바메이트 (2.53 g, 8.30 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (5.71 ml, 22.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 566.5.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-((2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.31 g, 2.32 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.453 g, 2.78 mmol), 트리페닐포스핀 (0.911 g, 3.47 mmol), 및 DEAD (0.567 ml, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 711.6.
단계 C: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (30 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (2.06 g, 2.32 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.306 ml, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 725.6.
단계 D: 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 CH2Cl2 (15 ml) 및 EtOH (15 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.68 g, 2.32 mmol)의 용액에 히드라진 (0.087 ml, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 595.6.
단계 E: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸-디메틸실릴)옥시)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
MeOH (12 mL) 및 CH2Cl2 (12 mL) 중 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.25 g, 2.10 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.743 g, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: [M]+= 849.6.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 THF (20 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰(1.78 g, 2.10 mmol)의 용액에 TBAF (5.24 ml, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔기를 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 735.5.
단계 G: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
DMF (10 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.0 g, 1.36 mmol)의 용액에 DCC (1.68 g, 8.15 mmol) 및 HOBT (0.832 g, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (0.857 g, 4.08 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.14 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: [M]+= 927.8.
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((R)-3-아미노-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (4 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (711 mg, 0.766 mmol)의 용액에 TFA (8 ml, 104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O로부터 침전하였다. Et2O 상을 피펫으로 플라스크에 옮기고, 과정을 3회 반복하였다. 고체를 추가로 진공 하에 건조시키고, 이어서 DMSO (5.5 mL)에 용해시키고, 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OAc)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: [M+1]+= 671.5.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.74(s, 1H), 7.64-7.62(d, J=8.2Hz, 1H), 7.48-7.46(d, J=8.2Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.97-4.90(m, 3H), 4.44-4.35(m, 3H), 4.20(s, 3H), 3.38-3.35(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.04(s, 3H).
실시예 52
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-아미노프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
2-프로판올 (4 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.5 g, 1.61 mmol) 및 tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (0.308 g, 1.77 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (1.22 ml, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: [M+1]+: 436.3.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (0.302 g, 0.693 mmol)의 용액에 2-히드록시-이소인돌린-1,3-디온 (0.136 g, 0.832 mmol), 트리페닐포스핀 (0.273 g, 1.04 mmol), 및 DEAD (0.170 ml, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 581.4.
단계 C: (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (379 mg, 0.653 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.079 ml, 0.718 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 595.4.
단계 D: (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
에탄올 (5 ml) 및 CH2Cl2 (5mL) 중 (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (389 mg, 0.653 mmol)의 용액에 히드라진 (0.029 ml, 0.914 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 465.3
단계 E: (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염
0℃에서 아세토니트릴 (60 ml) 중 2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 히드로클로라이드 (4.02 g, 13.02 mmol)의 혼합물에 피리딘 (3.16 ml, 39.1 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (5.47 g, 26.0 mmol), 및 EDC (6.24 g, 32.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 30% IPA/DCM (300 mL)과 염수 (200 ML) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 465.1.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
MeOH (5 ml) 및 CH2Cl2 (5.00 ml) 중 (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)- 아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (304 mg, 0.653 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (425 mg, 0.914 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물 (0.1% 포름산)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 911.6.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-아미노프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시-에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐-)아미노)- 티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (306 mg, 0.336 mmol)의 용액에 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O 3회로 처리하였다. 생성된 고체를 고진공 하에 건조시키고, 이어서 DMSO에 용해시키고, 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.1%포름산) /물 (0.1%포름산)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 655.3.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.73(s, 1H), 7.67-7.65(d, J=9.9Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.79-4.75(d, J=8.8Hz, 2H), 4.53-4.44(m, 3H), 4.19(s, 3H), 3.13-3.10(t, J=7.8Hz, 2H), 2.40-2.35(m, 2H), 1.37(s, 3H), 0.94 (s,1H).
실시예 53
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((2-((3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (7 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시-프로파노에이트 (1.4 g, 4.50 mmol) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.95 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (3.40 ml, 13.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 464.3.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소-프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.17 g, 2.52 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.453 g, 2.78 mmol), 트리페닐포스핀 (0.993 g, 3.79 mmol), 및 DEAD (0.599 ml, 3.79 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 609.4.
단계 C: (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (4 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.822 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.109 ml, 0.986 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 623.4.
단계 D: (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
에탄올 (5 ml) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (512 mg, 0.821 mmol)의 용액에 ℃에서 히드라진 (0.028 ml, 0.903 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 493.3.
단계 E: (S,Z)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
MeOH (2mL) 및 CH2Cl2 (2mL) 중 (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (405 mg, 0.821 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (268 mg, 0.985 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 747.4.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
DMF (8 ml) 중 (S,Z)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)-옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)-3-히드록시-아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (614 mg, 0.821 mmol)의 용액에 DCC (678 mg, 3.28 mmol) 및 HOBT (377 mg, 2.463 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (518 mg, 2.46 mmol) 및 중탄산나트륨 (690 mg, 8.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 용리 용매로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물(0.05% TFA)을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M]+= 939.5.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((2-((3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (287 mg, 0.305 mmol)의 용액에 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 생성된 고체를 고진공 하에 건조시키고, DMSO (3mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 (0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산)을 사용하여 정제하였다. 생성된 생성물을 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴/아세트산암모늄 (20 mM) 완충제를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 683.4.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.79(s, 1H), 7.62-7.60(d, J=9Hz, 1H), 7.47-7.45(dd, J=2.3Hz 및 9.0Hz, 1H), 7.24(d, J=2.3Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.96-4.94(m, 1H), 4.41-4.36(m, 4H), 4.17(s, 3H), 4.11-4.06(t, J=8.8Hz, 2H), 1.35(s, 3H), 0.98(s, 3H).
실시예 54
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((2-((3-카르바모일아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (8 ml) 중 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.36 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로-페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.36 g, 4.36 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리부틸포스핀 (3.30 ml, 13.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 491.4.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소-프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
THF (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트 (325 mg, 0.663 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (130 mg, 0.795 mmol), 트리페닐포스핀 (261 mg, 0.994 mmol), 및 DEAD (0.157 ml, 0.994 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 636.5.
단계 C: (S)-tert-부틸 3-((5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (8 ml) 및 EtOH (8 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트 (421 mg, 0.662 mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 (0.025 ml, 0.795 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (20 mL) 중에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 506.5.
단계 D: (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-카르바모일아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-5-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)아세트산
CH2Cl2 (10 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트 (335 mg, 0.663 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (180 mg, 0.663 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 760.5.
단계 E: tert-부틸 3-((5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소-에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
0℃에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 (S,Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-3-((2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-카르바모일아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-5-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (313 mg, 0.412 mmol)의 용액에 EDC (237 mg, 1.24 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (260 mg, 1.24 mmol), 및 피리딘 (0.133 ml, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+= 952.6.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-카르바모일아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸)-3-카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트 (203 mg, 0.213 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (35.8 mg, 0.426 mmol) 및 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.028 ml, 0.256 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+= 966.6.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((2-((3-카르바모일아제티딘-3-일)-메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-3-카르바모일아제티딘-3-일)메틸)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (80 mg, 0.083 mmol)의 용액에 TFA (4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O로 처리하고, 생성된 고체를 진공 하에 건조시키고, 이어서 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05%TFA)/물 (0.05%TFA)을 사용하여 역상 HPLC (C18)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1])+= 710.5.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.77(s, 1H), 7.65-7.65(d, J=10.7Hz, 1), 7.51-7.49(d, J=10.7Hz, 1H), 7.26(s,1H), 7.04(s, 1H), 5.32(s, 1H), 5.08-5.06(m, 1H), 4.50-4.45(m, 4H), 4.40-4.36(m, 2H), 4.13(s, 3H), 1.35(s, 3H), 0.95(s, 3H).
실시예 55
(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-아미노-2-(아미노메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)메틸)-프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트
2-프로판올 (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.32 g, 4.25 mmol) 및 디-tert-부틸 (2-(아미노메틸)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1.29 g, 4.25 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (3.22 ml, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 565.5.
단계 B: (S)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-메틸)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트
THF (20 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시-카르보닐)아미노)메틸)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-히드록시프로파노에이트 (1.1 g, 1.95 mmol)의 용액에 2-히드록시-이소인돌린-1,3-디온 (0.381 g, 2.34 mmol), 트리페닐포스핀 (60.8 g, 2.92 mmol), 및 DEAD (0.463 ml, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 710.6
단계 C: (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (20 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-메틸)프로필)-2H-인다졸-5-일)옥시)-2-((1,3-디옥소-이소인돌린-2-일)옥시)프로파노에이트 (1.29 g, 1.82 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.240 ml, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 724.6.
단계 D: (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 및 EtOH (10.00 ml) 중 (S)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.32 g, 1.82 mmol)의 용액에 히드라진 (0.068 ml, 2.180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 594.6.
단계 E: (S,Z)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시-카르보닐)-아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
CH2Cl2 (10 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 (S)-5-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.08 g, 1.82 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.643 g, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 848.7.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
DMF (10 ml) 중 (S,Z)-5-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일) (카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시-카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (1.52 g, 1.79 mmol)의 용액에 DCC (1.48 g, 7.16 mmol) 및 HOBT (0.823 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (1.13 g, 5.37 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.50 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 이동상으로서 아세토니트릴 (0.05% TFA)/물 (0.05% TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: M+: 1041.4.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-아미노-2-(아미노메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (4 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)프로필)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (780 mg, 0.749 mmol)의 용액에 TFA (8 mL, 104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (10 mL)로 처리하였다. 생성된 고체를 수집하고, Et2O 용액을 농축시키고, 고체와 합하였다. 고체를 DMSO (6.5mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (0.1% 포름산) / 물 (0.1% 포름산)을 사용하여 역상 HPLC (C18 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: [M+1]+: 684.5.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.80(s, 1H), 7.64-7.62(d, J=10.1Hz, 1H), 7.49-7.47(d, J=10.1Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.88-4.87(d, J=7.2Hz, 2H), 4.46-4.43(m, 2H), 4.21(s, 3H), 3.53-3.48(m,1H), 3.27-3.22(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.86-2.80(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.00(s, 3H).
실시예 56
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((1-메틸-2-((R)-피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: tert-부틸 (R)-3-(5-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 (2 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)-2-히드록시프로파노에이트 (300 mg, 0.964 mmol) 및 (R)-(+)-1-Boc-3-아미노피롤리딘의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리-n-부틸포스핀 (0.729 ml, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 448.21 (M+H)+.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소-프로폭시)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
실온에서 THF (4.29 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (288 mg, 0.644 mmol)의 용액에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (126 mg, 0.772 mmol), 트리페닐포스핀 (253 mg, 0.965 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (190 μl, 0.965 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-70% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (40 g)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 593.17 (M+H)+.
단계 C: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
0℃에서 아세토니트릴 (6 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.607 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄-술포네이트 (73.6 μl, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: m/e 607.23 (M)+.
단계 D: 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시 카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
에탄올 (4.1 ml) 및 CH2Cl2 (4.1 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (0.369 g, 0.607 mmol)의 용액에 히드라진 (0.023 ml, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 477.21 (M)+.
단계 E: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
MeOH (3.04 ml) 및 CH2Cl2 (3.04 ml) 중 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐) 피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (0.290 g, 0.607 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.198 g, 0.728 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 731.24 (M)+.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
실온에서 DMF (4047 μl) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시- 카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (444 mg, 0.607 mmol)의 용액에 DCC (376 mg, 1.82 mmol) 및 HOBT (279 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (383 mg, 1.82 mmol) 및 NaHCO3 (510 mg, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 10-100% 아세토니트릴 (0.05% TFA) /물 (0.05% TFA)을 사용하여 역상 MPLC (C18, 100 g 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 923.22 (M+H)+.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((1-메틸-2-((R)-피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (2 ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (70 mg, 0.076 mmol)의 용액에 TFA (4 ml, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. Et2O로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 RP-HPLC (길슨) (선파이어, 정제용 C18, OBD, 10um, 30x150mm, 5-25% MeCN/0.05% TFA를 갖는 H2O, 12분) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 667.06 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0.86 (s, 3 H); 1.30 (s, 3 H); 2.67-2.59 (m, 1 H); 2.83 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1 H); 3.68-3.54 (m, 2 H); 3.79 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1 H); 4.07 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1 H); 4.17 (s, 3 H); 4.40 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H); 4.48-4.46 (m, 1 H); 4.64 (s, 1H); 5.07 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H); 5.76 (t, J = 6.7 Hz, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1 H); 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 8.88 (s, 1 H).
표 6. 실시예 57 내지 63의 화합물을 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 64
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((2-((3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (12ml) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.24 mmol) 및 이미다졸 (210 mg, 3.09 mmol)의 용액에 실온에서 TBDMS-Cl (224 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 10-10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (40g)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 (3R, 4S)-3-아미노-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 578.23 (M+H)+.
단계 C: tert-부틸 (3R, 4S)-3-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 (3R, 4S)-3-(5-((R)-3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 723.24 (M+H)+.
단계 D: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 tert-부틸 (3R, 4S)-3-(5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 737.22 (M)+.
단계 E: 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R, 4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 607.28 (M)+.
단계 F: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 861.47 (M)+.
단계 G: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
실온에서 THF (3ml) 중 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌) 아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰 (274 mg, 0.318 mmol)의 용액에 TBAF (382 μl, 0.382 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시키고, C18 칼럼 (150g, 10-100% MeCN (0.05%TFA)/H2O (0.05%TFA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 747.22 (M)+.
단계 H: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 939.31 (M+H)+.
단계 I: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1-카르복시-2-((2-((3R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
표제 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-1-메틸-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0.92 (s, 3 H); 1.37 (s, 3 H); 3.68 (m, 2 H); 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1 H); 4.15 (d, J = 10.4 Hz, 1 H); 4.26 (s, 3 H); 4.50 (m, 1 H); 4.55 (m, 1 H); 4.82 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 5.80 (m, 1 H); 7.10 (s, 1 H); 7.33 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 9.02 (s, 1 H).
LC/MS: m/e 683.67 (M+H)+.
표 7. 실시예 65 및 66의 화합물을 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 실시예 64의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 67
(3S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((1S)-2-((2-(아제티딘-3-일메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A: (S)-1-알릴-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-1-윰
3-아이오도프로프-1-엔 (569 μl, 6.22 mmol)을 실온에서 CH3CN 중 (S)-tert-부틸 3-((5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2H-인다졸-2-일)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (737 mg, 1.244 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (80g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM (0-15%)로 용리시키면서 정제하고, C18 칼럼 (150g, 0-100% MeCN/H2O (0.05%TFA)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: m/e 633.45 (M)+.
단계 B: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시-카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰
실온에서 CH2Cl2 (9 ml) 중 (S)-1-알릴-5-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-1-윰 (294 mg, 0.464 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (163 mg, 1.392 mmol) 및 사산화오스뮴 (2.36 mg, 9.28 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 Na2S2O3으로 켄칭하고, IPA/CHCl3 (1:3) (3x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 C-18 칼럼 (150g, 0-100% MeCN/H2O w/ 0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 537.67 (M)+.
단계 D: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 791.00 (M)+.
단계 E: 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰
표제 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: m/e 983.92 (M+H)+.
단계 F: (3S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((1S)-2-((2-(아제티딘-3-일메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰-5-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
상기 화합물을 5-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,3-디히드록시프로필)-2H-인다졸-1-윰을 사용하여 실시예 56에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0.89 (d, J = 7.3 Hz, 3 H); 1.30 (s, 3 H); 3.58-3.55 (m, 3 H); 4.03 (m, 3 H); 4.18 (m, 2 H); 4.45-4.40 (m, 2 H); 4.64-4.67 (m, 2H): 4.75-4.79 (m, 1H); 5.04-5.00 (m, 3 H); 7.01 (s, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
LC/MS: m/e 727.22 (M+H)+.
실시예 68
(S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((3-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-7-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
단계 A. tert-부틸 (R)-3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((3-클로로이소퀴놀린-7-일)옥시)프로파노에이트 (I-4, 300 mg, 0.685 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (191 mg, 1.03 mmol), 2 세대 Ruphos 전촉매 (106 mg, 0.137 mmol) 및 Cs2CO3 (558 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. N2로 탈기 및 재충전한 후, 반응을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl, 물, 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (40g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (40%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 589.52.
단계 B. tert-부틸 (R)-3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시) 이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.221 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF (0.221 ml, 0.221 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (12g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (30%, 15cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 474.42.
단계 C. tert-부틸 (S)-3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (1 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.253 mmol)의 용액을 실온에서 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.050 g, 0.304 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.080 g, 0.304 mmol)에 이어서 DIAD (0.059 ml, 0.304 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (24g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (70% 15cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 619.36
단계 D. (S)-7-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰 아이오다이드의 제조
ACN (0.5 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(((7-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)이소퀴놀린-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.129 mmol)의 용액에 MeI (0.081 ml, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 633.44
단계 E. (S)-7-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰 아이오다이드의 제조
ACN (1 ml) 중 (S)-7-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰 아이오다이드의 용액에 히드라진 (3.96 μl, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 DCM (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 503.28
단계 F. (S,Z)-7-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰, 아이오다이드의 제조
EtOH (1.5 ml) 및 CH2ClCH2Cl (0.5 ml) 중 (S)-7-(2-(아미노옥시)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰, 아이오다이드 (60 mg, 0.095 mmol) 및 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (33 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 757.49
단계 G. (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-7-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트의 제조
DMF (2 ml) 중 (S,Z)-7-(3-(tert-부톡시)-2-((((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-3-옥소프로폭시)-3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸-이소퀴놀린-2-윰 (84 mg, 0.095 mmol)의 용액에 DCC (58.8 mg, 0.285 mmol), 및 HOBt (43.6 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산수소염 (49.9 mg, 0.238 mmol) 및 중탄산나트륨 (39.9 mg, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과물을 RP (C-18 칼럼) (130g) 상에서 0.05% TFA (10 CV)를 함유하는 20-100% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 949.83
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2-((3-((아제티딘-3-일메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-7-일)옥시)-1-카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트의 제조
CH2Cl2 (1 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-3-((3-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸이소퀴놀린-2-윰-7-일)옥시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (30 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 2회 세척한 다음, DMSO (0.5 mL)에 용해시키고, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼) 상에서 0.05% TFA를 함유하는 2-40% ACN/물로 용리시키면서 (12분) 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 692.23.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (1H,s), 7.73 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.09 (1H, s), 5.18 (1H, s), 4.62-4.54 (4H, m), 4.21 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.98(2H, t), 3.71 (2H, d), 3.39 (1H, m), 3.15 (1H, m), 1.37 (3H, s), 0.94 (3H, s).
실시예 69
(S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로판산
단계 A: (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로판산
DMSO (0.5 ml) 중 (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-프로판산 (실시예 3, 15 mg, 0.019 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (6.89 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (7.88 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (길슨 C-18 칼럼 (20-100% ACN/0.05% TFA를 함유하는 물로 용리시킴 (12분)) 상에 충전하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 862.79.
단계 B: (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-3-((2-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)프로판산
CH2Cl2 (0.25 ml) 중 (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)-3-((2-((1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-피페리딘-4-일)아미노)-퀴놀린-6-일)옥시)프로판산 (5 mg, 5.12 μmol)의 용액에 TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시킨 다음, RP-HPLC (길슨) (C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA (12분)을 함유하는 0-40% ACN/물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 760.57.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.99 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.04 (1H, d), 4.64-4.42 (4H, m), 4.21 (2H, t), 4.12 (1H, m), 4.02 (2H, t), 3.58 (2H, d), 3.49 (3H, m), 3.16 (2H, m), 2.33 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.31 (3H, s), 0.91 (3H, s).
표 8. 실시예 70 및 71의 화합물을 실시예 69의 절차에 따라 실시예 9에 의해 출발하고 적절한 시약을 사용하여 제조하였다.
실시예 72
(S)-3-((2-((3-아미노프로필)(아제티딘-3-일메틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
단계 A. tert-부틸 (R)-3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소-프로폭시)퀴놀린-2-일)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (18 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-((2-클로로퀴놀린-6-일)옥시)프로파노에이트 (I-4, 1 g, 2.28 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.18 g, 3.42 mmol), 2 세대 Ruphos 전촉매 (0.266 g, 0.342 mmol) 및 Cs2CO3 (1.49 g, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 N2로 탈기 및 재충전하였다. 반응물을 75℃에서 밤새 가열하고, 이어서 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디(Redi) 40g 금에 의해 EtOAc/헥산 30%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 745.87.
단계 B. tert-부틸 (S)-3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)-퀴놀린-2-일)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (5 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.403 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF (0.403 ml, 0.403 mmol, 1M)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (레디 12g 금) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-70%, 6cv; 70%, 10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 631.59.
단계 C. tert-부틸 (S)-3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소-프로폭시)퀴놀린-2-일)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (2 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(((6-(3-(tert-부톡시)-2-히드록시-3-옥소프로폭시)퀴놀린-2-일)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)아미노)-메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.22g, 0.349 mmol)의 용액에 실온에서 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.068 g, 0.419 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.110 g, 0.419 mmol)에 이어서 DIAD (0.081 ml, 0.419 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (레디 24g 금), 용리, EtOAc/헥산 (70%, 15cv)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]: m/z 776.82.
단계 D-G는 실시예 1의 단계 E-H와 동일한 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 736.89.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.09 (1H, s), 5.17 (1H, d), 4.58-4.50 (2H, m), 4.19 (1H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.25 (2H, d), 3.10 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.11 (2H, m), 1.35 (3H, s), 0.86 (3H, s).
실시예 73
(S)-3-((4-아미노-2-((아제티딘-3-일메틸)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
실시예 73의 화합물을 실시예 72의 절차에 따라 출발 물질로서의 중간체 12 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
LC-MS [M + H]+: m/z 692.5.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.55 (1H, s), 5.82 (1H, s), 4.77 (1H, d), 4.73 (1H, d), 4.51-4.41(2H, m), 4.02 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.06 (2H, m), 1.47 (3H, s), 1.30 (3H, s)
생물학적 검정
항생제 활성: 성장 억제 농도의 결정
박테리아의 다양한 균주의 성장을 억제하는데 요구되는 화합물의 농도를, 600 nm (OD600)에서 광학 밀도를 측정함으로써 박테리아 성장을 평가하는 검정에서 결정하였다. 시험된 박테리아 균주는 임상 균주인 NDM-1을 발현하는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (CLB30016), KPC-1을 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) (CL6569), TEM-1, AmpC, 및 Oxa-24/40을 발현하는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii) (CL6188) 및 AmpC를 발현하는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (CL5701)를 포함하였다. 모든 화합물을 384-웰 마이크로플레이트에서 β 락타마제 억제제 (BLi, 렐레박탐)의 존재 하에 시험하였다.
임상 균주는 동결된 단일 사용 스톡으로서 저장하고, 해동시키고, 1.1X 양이온-조정된 뮐러-힌톤 II 브로쓰로 희석하여 대략 2 x 105 CFU/mL를 달성하였다. 시험 화합물은 DMSO에 용해시키고 검정에서 1:50으로 희석하여 100 μM 내지 0.098 μM의 최종 농도 범위로 생성하였다. 검정일에, 1 μL의 시험 화합물을 플레이트에 첨가한 다음, MOPS 완충제 중 50 μg/mL BLi 4 μL 및 희석된 박테리아 45 μL를 첨가하였다. 플레이트를 30초 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 1분 동안 대략 800 rpm에서 진탕하고, 22시간 동안 35 ± 2℃에서 인큐베이션하였다. 검정에 사용된 BLi의 농도는 4 μg/mL였다. 인큐베이션의 종료시, 분광광도계를 사용하여 600 nm에서의 흡광도를 결정하였다. 억제는 박테리아의 성장의 95%를 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 최저 농도를 확인함으로써 정량화하였다. 실시예 1-73에 대한 결과는 박테리아 성장의 95%를 억제하는 화합물의 농도 (최소 억제 역치 농도; MITC95)로서 나타낸 표 I에 기재한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 성장 억제 효과를 나타냈다. 예를 들어, 실시예 1-73의 대표적인 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 성장을 억제하는 것으로 결정되었다.
표 I. 화합물 1-73의 항박테리아 활성
Claims (27)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd, -ORe, 또는 -C(O)NRcRd이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C6 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;
HetA는 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 N, NH, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 하기이고:
(a) -C1-C6 알킬,
(b) -C2-C6 알케닐,
(c) -C2-C6 알키닐,
(d) 할로겐,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re,
(i) -OC(O)Re,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 시클로알킬,
(w) -O-C3-C6시클로알킬,
(x) -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(y) -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3알킬렌-HetA,
(cc) -O-C1-C3알킬렌-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는
(gg) -O-C1-C3알킬렌-AryA,
여기서 상기 C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetA, O-HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, -O-C1-C3 알킬렌-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 및 -O-C1-C3알킬렌-AryA는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이며, 여기서 -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(=NH)-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 및 -NHS(O)m-는 1 내지 4개의 R7로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이고;
M은 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, 및 -C1-C3알킬렌-HetA로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 형성하고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, -OC1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3 알킬렌-HetA이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg은 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬, 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 1 또는 2이고;
각각의 q는 0, 1, 2 또는 3이다. - 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
W는 결합 또는 O이고;
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rx 및 Rz는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X는 N 또는 CR1이고;
R1은 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며; 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 -ORe이고;
Z는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 -C1-C6 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이고;
HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이고;
Y는 결합, O, NR2, S, 또는 CH2이고;
R2는 수소, -C1-C3 알킬, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, 또는 -S(O)mNRcRd이며, 여기서 상기 -C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
A1은 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로 하기이고:
(a) -C1-C6 알킬,
(b) -C2-C6 알케닐,
(c) -C2-C6 알키닐,
(d) 할로겐,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re,
(i) -OC(O)Re,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 시클로알킬,
(w) -O-C3-C6시클로알킬,
(x) -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(y) -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3알킬렌-HetA,
(cc) -O-C1-C3알킬렌-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는
(gg) -O-C1-C3알킬렌-AryA,
여기서 상기 C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -C3-C6 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C3알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetA, O-HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, -O-C1-C3 알킬렌-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 및 -O-C1-C3알킬렌-AryA는 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되고;
L은 결합, -O-, -C1-C6알킬렌-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6알킬렌-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, 또는 -NHS(O)m-이고;
R3은 수소 또는 -C1-C3 알킬이고;
M은 N(R3)2, N+(C1-C3알킬)3, C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 또는 AryA이며, 여기서 상기 C2-C6알킬, C3-C7 시클로알킬, HetA, 및 AryA는 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)nNRcRd, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), 및 -N(Rc)(S(O)mRe)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C3알킬렌-HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3알킬렌-HetA이며, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 치환되거나;
또는, 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 시클로헤테로알킬을 임의로 형성하고;
각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6 알케닐, -OH, -OC1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C3 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, AryA, -C1-C3 알킬렌-AryA, 또는 -C1-C3 알킬렌-HetA이며; 여기서 각각의 Re는 1 내지 3개의 Rh로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rg은 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이며; 여기서 상기 -C1-C6 알킬, -OC1-C4 알킬, 및 -S(O)mC1-C4 알킬은 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 1 또는 2이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 CR1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, X는 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W는 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 화학식 IA 또는 IB를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이며, 여기서 상기 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 1 내지 7개의 플루오린으로 임의로 치환되고;
Rb1, Rb2, 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 - P(O)(Re)p이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환되며, 여기서 상기 AryA 및 HetA는 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
A1은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 11-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되고;
M은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) N(R3)2,
(b) N+(C1-C3알킬)3,
(c) N(R3)2로 치환되고, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 및 -ORe로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬,
(d) N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리; 및
(e) N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리;
다른 모든 가변기는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제6항에 있어서, Rb1 및 Rb2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐 또는 -C(O)ORe이고; Rb3은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리 원자를 임의로 함유하는 9- 또는 10-원 비시클릭 방향족 고리이며, 1 또는 2개의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다조[1,2-a]피리딘, 인다졸, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸, 또는 나프탈렌이며, 여기서 A1은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
A1은
이며, 여기서 **는 L에 대한 부착 지점을 나타내고 *는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, M은 -CH2OH, -NH2, -NHCH3, 또는 -N+(CH3)3이며, 여기서 M은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, M은 -NH2, -NHCH3, 또는 -N+(CH3)3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
M은
N(R3)2로 치환된 C3-C7 시클로알킬;
N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리; 또는
N 및 4급 염으로서의 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 C1-C6알킬로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
M은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
M은
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Rz는 메틸이거나, 또는 Rx는 메틸이고 Rz는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항의 화합물의 트리플루오로아세트산 염.
- 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 트리플루오로아세트산 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항 또는 제20항의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 치료 유효량의 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물 중 적어도 1종이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합하여 투여하거나, 또는 (ii) 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 박테리아 감염을 치료하기 위해 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합하여, 또는 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합하여, 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물 중 적어도 1종이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법 또는 용도.
- 제24항 내지 제26항에 있어서, 박테리아 감염이 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 에스케리키아 종(Escherichia spp.), 모르가넬라 종(Morganella spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 세라티아 종(Serratia spp.) 또는 아시네토박터 종(Acintetobacter spp.)으로 인한 것인 방법 또는 용도.
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