KR20180002650A - 헤테로사이클릭 화합물 및 세균성 감염을 예방 또는 치료하는 이의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물 및 세균성 감염을 예방 또는 치료하는 이의 용도 Download PDF

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오드리 카라바노
소피 샤쎄
프란시스 슈브레이유
니콜라스 르콩테
베노아 르두살
프레데릭 르 스트라트
세바스티앙 리샤
크리스토프 시몬
소피 붐쉐이
줄리 브리아
소피아 브리에트
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Abstract

본 발명은 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해, 선택적으로 다른 항균제 및/또는 베타-락탐 화합물과의 조합한, 헤테로사이클릭 화합물, 그들의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 β-락탐아제 억제제로서 및/또는 항균제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 세균성 감염을 예방 또는 치료하는 이의 용도
본 발명은 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해, 선택적으로 다른 항균제 및/또는 베타-락탐 화합물과의 조합한, 헤테로사이클릭 화합물, 그들의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 β-락탐아제 억제제(β-lactamase inhibitors)로서 및/또는 항균제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
공지의 항균성 화합물이 비효율적인 대상인 세균 균주를 유도할 수 있는 항균 내성의 지속적인 진화가 있다는 것이 서술되어 온다.
따라서 세균의 항생제 내성을 극복할 수 있는 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 항균제 및/또는 베타-락탐아제 억제제로 사용될 수 있는 헤테로사이클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 헤테로사이클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 세균의 항생제 내성을 극복할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해, 그리고 세균의 항생제 내성을 극복할 수 있는, 하나 이상의 다른 항균제와 선택적으로 조합하여, 그러한 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
다른 목적들은 본 발명 명세서를 통해 나타날 것이다.
본 발명은 따라서 R1은 A를 나타내고 R2는 B를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 R1은 B를 나타내고 R2는 A를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 기하 이성질체(geometric isomer) 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서
* A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내며;
* B는 수소 원자; 플루오린 원자; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)n-NQ1Q2; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4를 나타내며; 또는
치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환되었으며, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; O-(C1-C3)-플루오로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타냄;
* R3는 -SO3H, -CFHCOOH 또는 -CF2COOH을 나타내며;
* Q1 및 Q2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3을 나타내며; 또는
치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환되었으며, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인-(CH2)m-(적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타냄; 또는
Q1, Q2 및 그들이 결합된 질소 원자는 함께 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함;
* Q3 및 Q4는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며;
* T1는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 플루오린 원자;
-(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-CN; -(X)-(CH2)p-OC(O)Q1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3; -(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-CN; -C(O)-(CH2)n-OC(O)Q1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)n-NH-CH=NQ3; -C(O)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4를 나타내며 또는
T1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환되었으며, -(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); -(X)-(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(C1-C3)-플루오로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -C(O)-(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); -C(O)-(C1-C3)-알킬; -C(O)-(C1-C3)-플루오로알킬; -C(O)O-(C1-C3)-플루오로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타내며;
* T2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 -OH; -NH2; -CONH2를 나타내며;
* m은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
* n은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내며;
* p은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 2 또는 3을 나타내며;
* r은 상기 (CH2)r가 탄소 원자에 직접적으로 연결된 경우 1, 2 또는 3이며, 그렇지 않은 경우 2 또는 3이고, 바람직하게는 r은 2 또는 3이며;
* X는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 O; S; S(O); S(O)2 또는 N(Q3)을 나타내며;
여기서
* 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택된 기 내에 존재하는 임의의 탄소 원자는 C=O 기를 형성하기 위해 산화될 수 있으며;
* 헤테로사이클 내 존재하는 임의의 황 원자는 S=O 기 또는 S(O)2 기를 형성하도록 산화될 수 있으며;
* 헤테로사이클 내 존재하는 또는 삼치환(trisubstituted)되어 삼차 아미노 기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의해 사차화(quaternized)될 수 있음.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물에서,
* A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내며;
* B는 수소 원자; 플루오린 원자; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)n-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)n-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)n-NQ1Q2; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 또는
치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환되었으며, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; O-(C1-C3)-플루오로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타냄;
* R3는 -SO3H, -CFHCOOH 또는 -CF2COOH를 나타내며;
* Q1 및 Q2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자; -(CH2)p-NHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)p-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3을 나타내며; 또는
치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환되었으며, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인-(CH2)m-(적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내며; 또는
Q1, Q2 및 그들이 결합된 질소 원자는 함께 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함;
* Q3 및 Q4는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며;
* T1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 플루오린 원자;
-(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-CN; -(X)-(CH2)p-OC(O)Q1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3; -(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 또는
T1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); -(X)-(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; O-(C1-C3)-플루오로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬　; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬　; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타내며;
* T2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 -OH; -NH2; -CONH2을 나타내며;
* m은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
* n은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내며;
* p은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 2 또는 3을 나타내며;
* X은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 O; S; S(O); S(O)2 또는 N(Q3)을 나타내며;
여기서
* 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택된 기(group) 내 존재하는 임의의 탄소 원자는 C=O 기를 형성하도록 산화될 수 있으며;
* 헤테로사이클 내 존재하는 임의의 황 원자는 S=O 기 또는 S(O)2 기를 형성하도록 산화될 수 있으며;
* 헤테로사이클 내 존재하는 또는 삼치환(trisubstituted)되어 삼차 아미노 기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의해 사차화(quaternized)될 수 있음.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (A) 및 (B)의 화합물들로부터 선택됨.
Figure pct00002
여기서 R1, R2 및 R3는 화학식 (I)에 따라 정의됨.
또한 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (C)의 화합물로부터 선택됨.
Figure pct00003
여기서 R1, R2 및 R3는 B가 수소 원자를 나타내지 않는다면, 화학식 (I)에 따라 정의됨.
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I*), (A*), (B*), (C*)의 화합물들로부터 선택됨.
Figure pct00004
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I), (A), (B) 및 (C)에 따라 각각 정의됨.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다. 바람직한 방식에서, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 탄소-연결된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다.
바람직하게는, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 4-, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 더 바람직하게는, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
동등하게 바람직하게는, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 그리고 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된, 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 그리고 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된, 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클를 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유리하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있다.
더 바람직하게는, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 4-, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타내며, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자 및 가능하다면 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기, 예를 들어 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명은 특히 상기 A가 다음을 나타내는 화합물을 제공한다.
* 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환된, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 또는
* 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환된, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 그리고 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 화학식 (A) 및 (B)의 화합물들이며, 여기서 A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리딜(pyridyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 티아디졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 2-피롤리디노닐(2-pyrrolidinonyl), 이미다졸-2,4-다이온(imidazol-2,4-dione), 1,2,4-옥사디아졸-5-온(1,2,4-oxadiazol-5-one), 1,5-디하이드로피롤릴-2-온(1,5-dihydropyrrolyl-2-one), 피라지논(pyrazinone), 피리다지논(pyridazinone), 피리돈(pyridone), 피리미돈(pyrimidone), 다이옥사닐(dioxanyl), 피롤리디니닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라닐(pyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 다이옥솔라닐(dioxolanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl)로부터 선택된 기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화학식 (A*) 및 (B*)에 상응하는 화합물들은 동등하게 바람직하다.
본 발명에 따라 동등하게 바람직한 화합물들은 화학식 (C)의 화합물들이며, 여기서 A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리딜(pyridyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸라닐(furanyl), 티아디졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 2-피롤리디노닐(2-pyrrolidinonyl), 이미다졸-2,4-다이온(imidazol-2,4-dione), 1,2,4-옥사다이아졸-5-온(1,2,4-oxadiazol-5-one), 1,5-디하이드로피롤릴-2-온(1,5-dihydropyrrolyl-2-one), 피라지논(pyrazinone), 피리다지논(pyridazinone), 피리돈(pyridone), 피리미돈(pyrimidone), 다이옥사닐(dioxanyl), 피롤리디니닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라닐(pyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 다이옥솔라닐(dioxolanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl)로부터 선택된 기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화학식 (C*)에 상응하는 화합물들은 동등하게 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2, -(CH2)m-NQ1C(O)Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; -(CH2)mOQ1; -(CH2)mC(O)OQ1; (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -C(O)(C1-C3)-알킬; -C(O)(CH2)nOQ1, -C(O)(CH2)nC(O)OQ1, -C(O)(CH2)nNQ1Q2, -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1, -(X)-(CH2)nC(O)OQ1, -(X)-(CH2)pNQ1Q2, -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 여기서 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2 는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 치환에 대한 각각의 바람직한 형태들의 조합에 관한 것이다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환된 것을 나타내며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다. 바람직한 방식에서, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 탄소-연결된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2, -(CH2)m-NQ1C(O)Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; 그리고
T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -C(O)(C1-C3)-알킬; -C(O)(CH2)nOQ1, -C(O)(CH2)nC(O)OQ1, -C(O)(CH2)nNQ1Q2, -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1, -(X)-(CH2)nC(O)OQ1, -(X)-(CH2)pNQ1Q2, -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1 -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내고, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, -C(O)NQ1Q2; (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있다; 그리고
B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2, -(CH2)m-NQ1C(O)Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; 그리고
T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다. 바람직한 방식에서, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 탄소-연결된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된, 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 더 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 그리고
B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; 및
T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -C(O)(C1-C3)-알킬; -C(O)(CH2)nOQ1, -C(O)(CH2)nC(O)OQ1, -C(O)(CH2)nNQ1Q2, -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1, -(X)-(CH2)nC(O)OQ1, -(X)-(CH2)pNQ1Q2, -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1 -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, -C(O)NQ1Q2; (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 추가로 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 질소 원자 및 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m, Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다. 바람직하게는, B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; 및
T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 추가로 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된, 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; 및
T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2를 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다. 바람직한 방식에서, A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 탄소-연결된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 더 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 더 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가적인헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H를 나타내며; 및
T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4를 나타내며, 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -C(O)(C1-C3)-알킬; -C(O)(CH2)nOQ1, -C(O)(CH2)nC(O)OQ1, -C(O)(CH2)nNQ1Q2, -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1, -(X)-(CH2)nC(O)OQ1, -(X)-(CH2)pNQ1Q2, -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4를 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1 -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2를 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 더 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H를 나타내고; 및
T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2를 나타내며; 상기 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
바람직하게는 본 발명의 화합물들에서,
A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 더 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N.로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 그러한 헤테로사이클들은 유익하게 O, S, S(O), S(O)2 및 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함할 수 있으며; 및
B는 H를 나타내며; 및
T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2를 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들에서 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄형(straight) 또는 분지형(branched)일 수 있는 지방족-탄화수소기를 의미하며, 달리 특정되지 않는 한 사슬 내 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알킬기는 사슬 내 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 특정 실시예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 메틸 또는 에틸이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 적어도 하나의 플루오르 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다. 플루오로알킬기의 특정 실시예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 탄화수소를 의미하며, 이것은 하나 이상의 불포화(unsaturation)를 가질 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 특정 실시예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함한다. 바람직하게는, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
용어 "플루오로사이클로알킬"은 적어도 하나의 플루오르 원자로 치환된 사이클로알킬기를 의미한다. 상기 용어 "사이클로알킬"은 상기에 정의된 바와 같다. 플루오로사이클로알킬기의 특정 실시예들은 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
본 명세서에 사용되고 특별히 언급되는 다른 정의가 없는, 용어 "헤테로사이클"은 단독 또는 또다른 라디칼과 조합하여, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 탄화수소 라디칼(radical)을 의미하며, 바람직하게는 4 내지 10-원이며, 이는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클은 모노사이클릭의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 탄화수소 라디칼이며, 바람직하게는 4, 5- 또는 6-원이며, 이는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 그리고 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2와 같은 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 상기 헤테로사이클의 탄소 원자는 또한 C(O)로 산화될 수 있다. 적절한 헤테로사이클은 또한 Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, 페이지 2-25 내지 2-26에 개시된다. 시범적인 헤테로사이클기는 이에 제한되는 것은 아니나, 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리딜(pyridyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸라닐(furanyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 2-피롤리디노닐(2-pyrrolidinonyl), 이미다졸-2,4-디온(imidazol-2,4-dione), 1,2,4-옥사디아졸릴-5-온(1,2,4-oxadiazolyl-5-one), 1,5-디하이드로피롤릴-2-온(1,5-dihydropyrrolyl-2-one), 피라지논(pyrazinone), 피리다지논(pyridazinone), 피리돈(pyridone), 피리미돈(pyrimidone), 디옥사닐(dioxanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라닐(pyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 다이옥솔란일(dioxolanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl)을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물에서, 상기 헤테로사이클은 상기 헤테로사이클 (또한 상기 탄소-연결된 헤테로원자)의 탄소 원자에 의해 화합물 구조에 연결된다.
또한 본 발명에 따른 일부 화합물은 염기성 아미노기(basic amino group)을 함유할 수 있고 따라서 산성기 (R3) -OSO3H, -OCFHCO2H 또는 -OCF2CO2H와 함께 내 양성이온 염 (inner zwitterionic salt) (또는 양성이온(zwitterion))을 형성할 수 있으며, 그러한 내 양성이온 염 또한 본 발명에 포함된다.
상기 용어 "선택적으로 치환된"은 "더 정의되는 화학 작용기로 비-치환된 또는 치환된"을 의미하거나 또는 "더 정의되는 비치환된 또는 치환된 화학 작용기"를 의미한다.
상기 용어 "라세미체(racemate)"는 동등한 함량의 두 개의 특정 거울상 이성질체를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.
상기 용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 다른 하나와 겹쳐지지 않는 거울상이지만 반사에 의해 다른 하나와 관계된, 두 개의 특정 입체 이성질체 중 하나를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 따라서 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물의 형태뿐만 아니라 광학 이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일의 이성질체로서 또는 입체화학적인 이성질체 형태의 혼합물로서 본 발명에 사용될 수 있다. 부분입체 이성질체(diastereoisomers), 즉, 겹쳐질 수 없는 입체화학적인 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체 (거울상 이성질체)는 광학적으로 활성인 시작 물질을 사용함으로써, 통상적인 방법에 따라 라세믹 혼합물을 분리함으로써, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리하여 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼(chiral chromatography column)을 사용함으로써 제공할 수 있다.
표현 "약학적으로 허용 가능한"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직에 접촉하였을 때 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.
본 명세서에 사용되는, 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체(derivatives)를 의미하며, 상기 모 화합물(parent 화합물)은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형(modified)된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 실시예는 이에 제한되는 것은 아니나, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기(mineral) 또는 유기 산 염; 카르복시 산과 같은 산성 잔기의 알칼리(alkali) 또는 유기 염; 및 기타를 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 또한, 상기 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 상대적으로 비-독성, 무기(inorganic) 및 유기 산 또는 염기 부가 염을 의미한다. 이러한 염은 상기 화합물의 최종 분리(isolation) 및 정제(purification) 동안 제자리(in situ)에서 제조될 수 있다. 특히, 상기 산 부가 염은 정제된 형태에 있는 정제된 화합물을 유기 또는 무기(inorganic) 산으로 각각 반응함으로써 그리고 그에 따라 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 산 부가 염의 실시예로 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 설파메이트(sulfamate), 설페이트(sulfate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 나이트레이트(nitrate), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 석시네이트(succinate), 옥살레이트(oxalate), 발레르에이트(valerate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 리우레이트(laurate), 보레이트(borate), 벤조에이트(benzoate), 락테이트(lactate), 토실레이트(tosylate), 시트레이트(citrate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 나프틸레이트(naphthylate), 메실레이트(mesylate), 글루코헵타네이트(glucoheptanate), 글루코로네이트(glucoronate), 글루타메이트(glutamate), 락토비오네이트(lactobionate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 메틸렌비스-b-하이드록시나프토에이트(methylenebis-b-hydroxynaphthoate), 겐티신 산(gentisic acid), 이세티오네이트(isethionate), 다이-p-톨루오일타르트레이트(di-p-toluoyltartrate), 에테인설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 사이클로헥실 설파메이트(cyclohexyl sulfamate), 퀴나테스라우릴설포네이트 염(quinateslaurylsulfonate salts), 및 기타가 있다. 염기 부가 염의 실시예는 트로메타민(tromethamine), 메글루민(meglumine), 에폴아민(epolamine) 등과 같은 암모늄 염, 다이사이클로헥실아민 염(dicyclohexylamine salts), N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine)과 같은 유기 염기를 갖는 소듐(sodium), 리튬(lithium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium), 징크(zinc) 또는 마그네슘(magnesium) 염과 같은 금속 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 및 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 동위원소로-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 발견되는 통상적인 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다. 상기에 개시된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C,19F, 18F, 15N, 13N, 33S, 34S, 35S, 36S,　17O 또는 18O에 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 동위원소로-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용된다. 또다른 실시예에서, 중수소 (2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 우수한 대사적 안정성 (예를 들어 증가된 인 비보 반감기 또는 감소된 투여 요구)을 제공한다. 동위원소로-표지된 화합물은 달리 사용된 비-표지된 시약의 위치에 적절한 동위원소로-표지된 시약을 사용하는 방법에 의해 또는 임의의 적합한 방법으로 제조된다.
본 발명은 항균 특성을 갖는 화합물들 및/또는 β-락탐아제 억제제로서 작용하는 화합물들을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*), (C*)의 화합물들 내에 선택된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 일반적인 방법들은 상기 R2가 다양한 치환체를 나타내는, 도식 1, 2, 3 및 4에 나타낸다.
Figure pct00005
도식 1
Figure pct00006
도식 2
Figure pct00007
도식 3
Figure pct00008
도식 4
도식 1, 2, 3 및 4의 방법은 본 발명에 따른 추가적인 화합물들을 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 제조를 위한 추가적인 방법들은 도식 1, 2, 3 및 4의 방법들로부터 유도될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다.
Figure pct00009
바람직하게는 하기 화학식의 화합물들에 관한 것이다.
Figure pct00010
상기 R1, R2은 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, -B(OR)2 또는 SnR3이며, 상기 R은 알킬이며 또는 상기 OR은 예를 들어 5원을 포함하는 사이클을 형성하기 위해 상기 B와 함께 연결되며, 그리고 PG는 예를 들어 알릴, 벤질, 터트부틸디메틸실릴(TBDMS), 터트-부톡시카보닐 (Boc) 등 중 선택된, 보호기이다. 상기 화합물들은 특히 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (B1), (I*), (A*), (B*), (C*)의 화합물들의 제조를 위한 중간체 화합물들이다.
본 발명은 또한 상기 R1, R2 및 R3가 다양한 치환기를 나타내는, 본 발명에 따른 화합물들의 제조를 위해, 본 명세서에서 제공되는 실험부분의 도식에 나타난 특정 방법들을 제공한다. 이 방법들은 또한 본 발명에 따른 추가적인 화합물들의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 제조를 위한 방법들은 본 방법들로부터 유도될 수 있다.
본 발명은 또한 세균의 통제에 있어 본 발명에 다른 화합물들의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 그 다음 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)와 조합하여 사용된다.
표현 "약학적으로 허용 가능한"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직에 접촉하였을 때 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 따라서 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나 이상의 항균제(들)을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 항균제들 중 적어도 하나는 베타-락탐이다.
상기 용어 "베타-락탐(beta-lactam)" 또는 "β-락탐(β-lactam)"은 β-락탐 단위, 즉, β-락탐 화학 작용기(group) 또는 모이어티(moiety)를 포함하는 항균성 화합물을 의미한다.
상기 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 인간 또는 동물에서 2차 반응, 예를 들어 알러지성 반응을 일으키지 않는, 보존 또는 항산화제, 충진제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 용매, 분산매, 코팅제, 항균제, 등장제(isotonic) 및 흡수 지연제 및 기타와 같은 임의의 부형제, 용매, 분산 배지, 흡수 지연제, 희석제 또는 보조제 등을 위해 본 명세서에 사용된다. 부형제의 통상적인, 비-제한적 예는 만니톨, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카라이드, 활석, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로스(sodium croscarmellose), 글루코오스, 젤라틴, 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 수크로오스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 습윤제, 유화제, 용해제, 멸균수, 식염수, pH 완충제, 비-이온성 계면활성제, 윤활제, 안정화제, 결합제 및 피넛 오일, 참깨 오일과 같은 식용유 및 기타를 포함한다. 또한, 당업계에 통상적으로 사용되는 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., pergamon press., 1990)에 개시된 것들을 포함한다. 본 발명에 따른 유효 성분과 양립할 수 없는 임의의 통상적인 매개(media) 또는 첨가제(adjuvant)를 제외하고는, 치료적 조성물에서 이들의 사용이 고려된다.
본 명세서에 사용되는 표현 "항균제(antibacterial agent)"는 세균의 성장을 억제, 감소 또는 예방할 수 있거나, 개체(subject)에서 감염을 발생시키는 세균의 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 환경에서 증식하거나 또는 감염성이 있는 세균의 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 세균의 감염성 또는 병독성(virulence)을 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물 또는 그들의 조합을 의미한다.
항균제는 아미노글리코시드(aminoglycosides)계, 베타-락탐(beta-lactams)계, 글리실사이클린(glycylcyclines)계, 테트라사이클린(tetracyclines)계, 퀴놀론(quinolones)계, 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones)계, 글리코펩티드(glycopeptides)계, 리포펩티드(lipopeptides)계, 마크롤라이드(macrolides)계, 케토라이드(ketolides)계, 린코사미드(lincosamides)계, 스트렙토그라민(streptogramins)계, 옥사졸리디논(oxazolidinones)계 및 폴리믹신(polymyxins)계 단독 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 바람직하게는, 추가적인 항균제는 베타-락탐계, 및 더 바람직하게는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporins), 페넴(penems), 카바페넴(carbapenems) 및 모노박탐(monobactam) 단독 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
페니실린 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아즐로실린(azlocillin), 메조실린(mezocillin), 아팔실린(apalcillin), 헤타실린(hetacillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카베니실린(carbenicillin), 술베니실린(sulbenicillin), 테모실린(temocillin), 티카실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 메실리남(mecillinam), 피브메실리남(pivmecillinam), 메티실린(methicillin), 시클라실린(ciclacillin), 탈람파실린(talampacillin), 아스폭시실린(aspoxicillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 나프실린(nafcillin), 및 피밤피실린(pivampicillin) 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
세팔로스포린 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 세파트리아진(cefatriazine), 세파졸린(cefazolin), 세폭시틴(cefoxitin), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세프티족심(ceftizoxime), 세파세트릴(cephacetrile), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프프로질(cefprozil), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프토비프롤 메도카릴(ceftobiprole medocaril), 세프타롤린(ceftaroline), 세프타롤린 포사미닐(ceftaroline fosaminyl), 세팔로늄(cefalonium), 세프미녹스(cefminox), 세포라나이드(ceforanide), 세포테탄(cefotetan), 세프티부텐(ceftibuten), 세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil), 세트디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세프달옥심 세프록사딘(cefdaloxime cefroxadine), 세프톨로잔(ceftolozane) 및 S-649266, 세팔로친(cephalothin), 세폴로리딘(cephaloridine), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파졸린(cefazolin), 세팔레신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세프티조옥심(ceftizoxime), 세파세트릴(cephacetrile), 세포티암(cefotiam), 세포타심(cefotaxime), 세프설로딘(cefsulodin), 세포페라존(cefoperazone), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세포니시드(cefonicid), 세포디자임(cefodizime), 세프피롬(cefpirome), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아손(ceftriaxone), 세프피라미드(cefpiramide), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포조프란(cefozopran), 세페파임(cefepime), 세포셀리스(cefoselis), 세플루프레남(cefluprenam), 세푸조남(cefuzonam), 세프피미졸(cefpimizole), 세프클리딘(cefclidine), 세픽심(cefixime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디니르(cefdinir), 세프포독심 악세틸(cefpodoxime axetil), 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프테람 피복실(cefteram pivoxil), 세페타메트 피복실(cefetamet pivoxil), 세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil), 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 로라카베프(loracarbef), 및 라타모세프(latamoxef), 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
카바페넴 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 이미페넴(imipenem), 도리페넴(doripenem), 메로페넴(meropenem), 비아페넴(biapenem), 에르타페넴(ertapenem) 및 파니페넴(panipenem) 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
모노박탐 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 아즈트레오남(aztreonam), 티게모남(tigemonam), 카루모남(carumonam), BAL30072 및 노카르디신 A(nocardicin A), 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C) (I*), (A*), (B*), (C*)의 적어도 한 화합물 및 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다.
- 본 발명에 따른 약학 조성물, 및
- 하나 이상의 항균제(들)을 포함하는 적어도 하나의 다른 조성물, 바람직하게는 상기 항균제(들) 중 적어도 하나는 베타-락탐임.
상기 두 조성물은 각각 하나의 특정한 약학적으로 허용 가능한 담체로 별도로 제조될 수 있으며, 특별히 즉시 혼합될 수 있다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다.
* 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*), (C*) 의 적어도 한 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및
* 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 약학 조성물.
본 발명은 또한 의약(medicine)으로서 용도를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 중 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항균제로서 이의 용도를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약(medicine)을 포함하는 항균제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약(medicine)을 포함하는 베타-락탐아제 억제제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항균제 및 베타-락탐아제 억제제를 포함하는 의약(medicine)의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 세균성 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도 또는 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 세균성 감염의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*) 중에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도 또는 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 세균에 의한 감염을 예방하기 위해 또는 관련된 감염 및/또는 질병의 발병을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하도록 사용되었다. 상기 용어 "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 또한 감염되기 쉬운 환자, 또는 상기 세균에 의한 감염의 위험에 있는 환자에 투여함으로써, 적어도 하나의 세균성 감염을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 특히 이미 감염을 겪고 있는 환자에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 처방을 투여하는 것을 의미하도록 사용되었다. 본 명세서에 사용되는 상기 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 하기의 목적을 가지고, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 선택적으로 하나 이상의 항균제와 함께 투여하는 것에 관한 것이다.
- 세균성 감염 또는 세균성 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위해, 또는
- 세균성 감염 또는 세균성 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 진전을 지연시키기 위해, 또는
- 세균성 감염 또는 세균성 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 심각성을 감소하기 위해, 또는
- 세균성 감염의 임상증상(clinical manifestation)을 억제하기 위해, 또는
- 상기 세균성 감염의 유해 증상(adverse symptoms)의 징후(manifestation)를 억제하기 위해.
본 명세서에 사용된 표현 "감염" 또는 "세균성 감염"은 대상 내 또는 대상에, 이의 성장이 억제된다면 대상에 이익이 되는 세균의 존재를 포함한다. 그런 의미로, 상기 용어 "감염" 또는 "세균성 감염"은 박테리아의 존재를 의미하는 것에 추가하여, 바람직하지 않은 정상균 무리(normal flora)도 의미한다. 상기 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 그러한 세균성 감염의 예로는 요로 감염, (urinary tract infection, UTI), 신장 감염 (신우신염, pyelonephritis), 부인과(gynecological) 및 산과(obstetrical) 감염, 기도 감염 (respiratory tract indection, RTI), 만성기관지염의 급성 악화 (acute exacerbation of chronic bronchitis, AECB), 지역사회 획득 폐렴(Community-acquired pneumonia, CAP), 원내 폐렴(hospital-acquired pneumonia, HAP), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator associated pneumonia, VAP), 복내 폐렴 (intra-abdominal pneumonia, IAI), 급성 중이염(acute otitis media), 급성 부비동염(acute sinusitis), 폐혈증(sepsis), 카테터-관련 폐혈증(catheter-related sepsis), 무름 궤양(chancroid), 클라미디아(chlamydia), 피부 감염, 균혈증(bacteremia)을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "성장(growth)"은 하나 이상의 미생물의 성장에 관한 것이며, 세균과 같은, 상기 미생물의 번식(reproduction) 또는 인구 팽창(population expansion)을 포함한다. 상기 용어는 또한 미생물을 살아 있게 유지하는 과정을 포함하는, 미생물의 지속적인 대사 과정의 유지를 포함한다.
본 발명에 따르면, 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되며, 바람직하게는 그람-음성균이다. 본 발명에 따르면, 세균은 "베타-락탐아제" 또는 β-락탐아제"를 생산하는 세균 중에서 선택될 수 있다. 상기 세균은 통상의 기술자에 공지된 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "베타-락탐아제" 또는 "β-락탐아제"는 베타-락탐 고리를 분해할 수 있는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 의미한다. 상기 용어 "베타-락탐아제" 또는 "β-락탐아제"는 세균에 의해 생성되고 항균제와 같은 화합물에 존재하는 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
상기 그람-양성균 중에서, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 포도구균속(Staphylococcus), 연쇄구균속(Streptococcus), (황색포도구균(Staphylococcus aureus), 표피포도구균(Staphylococcus epidermidis)을 포함하는) 포도구균속 종, (폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumonia), B군 연쇄구균(Streptococcus agalactiae)을 포함하는) 연쇄구균속 종, (엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)을 포함하는) 엔테로코쿠스속 종(Enterococcus species) 중에서 선택된다.
상기 그람-음성균 중에서, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 (아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)를 포함하는) 아시네토박터속 종, 시트로박터(Citrobacter) 종, (대장균(Escherichia coli)을 포함하는) 대장균속 종, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 모르가넬라모르가니균(Morganella morganii), (폐렴막대균(Klebsiella pneumonia)을 포함하는) 클렙시엘라균(Klebsiella) 종, (엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae)를 포함하는) 엔테로박터(Enterobacter) 종, 임균(Neisseria gonorrhoeae), (버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)를 포함하는) 버크홀데리아속 종, (프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)를 포함하는) 프로테우스속(Proteus) 종, (세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)를 포함하는) 세라티아속(Serratia) 종, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 중에서 선택된다.
본 발명은 따라서 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 감염된 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한, 바람직하게는 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 본 발명에 따른 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균에서 선택되며, 더 바람직하게는 그람-음성균 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 야기된 세균성 감염, 바람직하게는 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균인, 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 감염된 세균성 감염의 치료 또는 예방에서, 이의 필요한 환자에 이것을 동시에, 분리되어 또는 연속적으로 투여하기 위한, 본 발명에 따른 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균에서 선택되며, 더 바람직하게는 그람-음성균 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 야기된 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가적인 항균제, 바람직하게는 상기 추가적인 항균제 중 적어도 하나는 베타 락탐 화합물인, 하나 이상의 추가적인 항균제와의 조합에서 이의 용도를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균에서 선택되며, 더 바람직하게는 그람-음성균이며, 그리고 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물 및 상기 추가적인 항균제는 동시에, 각각 또는 연속적으로 투여된다.
본 발명은 또한 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 야기된, 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물의 용도 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도 또는 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균 내에서 선택되며, 더 바람직하게는 그람-음성균 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 이것이 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (C), (I*), (A*), (B*) 및 (C*)의 화합물들 내에서 선택된 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 본 발명에 따른 키트의 치료적으로 유효한 양의 투여를 포함하는, 세균성 감염, 바람직하게는 하나 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 야기된 세균성 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 세균은 그람-양성균 또는 그람-음성균에서 선택되며, 더 바람직하게는 그람-음성균 중에서 선택된다.
상기 용어 "환자"는 세균에 의해 감염될 위험이 있는 사람 또는 동물을 의미하거나 또는 세균에 의해 감염되는 사람 또는 동물을 의미하며, 여기서 감염은 바람직하게는 그람-양성균 및/또는 그람-음성균에 의한 것이다. 본 명세서에 사용되는 상기 용어 "환자"는 포유동물과 같은 온혈 동물, 바람직하게는 인간 또는 유아를 의미하며, 이들은 여기서 개시된 하나 이상의 감염 및 질환(conditions)으로 고통받는, 또는 고통받을 가능성을 가진 이들이다. 여기에 개시된 질병 및 질환의 치료가 필요한 상기 대상들의 식별은 당업계 통상의 기술자의 능력과 지식 내이다. 당업계의 숙련된 수의사 또는 의사는 임상 시험, 신체 검사, 의료/가족력 또는 생물학적 및 진단 시험을 이용하여 그러한 치료가 필요한 대상들을 손쉽게 식별할 수 있다.
본 명세서에 사용된 표현 "치료적으로 유효한 함량" 또는 "약학적으로 유효한 함량"은 이것이 필요한 환자에 투여되는 때, 화합물이 효용을 갖는 질병-상태, 질환, 또는 장애의 치료에 영향을 주기에 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 함량(amount)을 의미한다. 그러한 함량은 연구자 또는 임상의로부터 발견되는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내기에 충분할 것이다. "치료적으로 유효한 함량"을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 함량은 특히 화합물 자체 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 분비 속도, 치료의 지속기간, 치료되는 질병-상태 또는 장애의 유형 및 이의 심각성, 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 또는 동시적으로 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이상태에 따라 다양할 것이다. 그러한 "치료적으로 유효한 함량"은 통상의 기술자의 지식과 본 개시에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 1일 0.1 내지 30g에 포함되는 함량으로 투여된다.
본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여를 위해 수성 생리 완충액에 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 상기 표현 "단위 용량(unit dose)"은 환자에 투여될 수 있고, 손쉽게 다뤄질 수 있고 포장될 수 있는 단일 용량을 의미한다. 이것은 활성 화합물 스스로 또는 후술하는 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 조성물로서의 활성 화합물을 포함하는, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 존재한다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 약학적으로 허용 가능한 조성물로 제형화될 수 있다. 그러한 단위 용량 조성물은 경구 투여에 의한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 이들은 특히 정제, 단순 캡슐 또는 연질 겔 캡슐의 형태일 수 있으며; 또는 비강내 투여에 의한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 이들은 특히 파우더, 점비액(nasal drops), 또는 에어로졸의 형태일 수 있으며; 또는 피부를 통한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 예를 들어 연고, 크림, 로션, 겔 또는 스프레이로 국소적으로, 또는 경피(trans-dermal) 패치를 통해서일 수 있다.
상기 조성물은 단위 용량 형태로 간편하게 투여될 수 있으며, 제약업계에 잘 알려진 임의의 방법, 예를 들어 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 제제는 본 발명의 화합물이 경구 또는 비경구 투여를 위해 제형화된 약학 조성물을 포함한다.
경구 투여를 위해, 정제, 알약, 파우더, 캡슐, 트로키(troches) 및 기타는 미세결정성 셀룰로오스, 또는 검 트래거캔스(gum tragacanth)와 같은 결합제; 녹말 또는 락토스와 같은 희석제; 녹말 및 셀룰로오스 유도체(derivatives)와 같은 붕괴제(disintegrant); 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드와 같은 윤활제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제 성분들 중 어느 하나 이상, 또는 이들과 유사한 속성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 캡슐은 녹말 캡슐뿐만 아니라, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 이들은 일반적으로 가소제와 선택적으로 혼합되는 젤라틴 혼합물로부터 제조된다. 또한, 용량 단위 형태(dosage unit forms)는 상기 용량 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 물질들, 예를 들어 당 코팅, 쉘락, 또는 장제(enteric agents)을 함유할 수 있다. 다른 경구 용량 형태들 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 감미제, 보존제, 염료, 색소, 및 향미제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 활성 화합물은 속용해, 변형-방출 또는 지연-방출 제조 및 제제로 포함될 수 있으며, 여기서 그러한 지연-방출 제제는 바람직하게는 이-정점(bi-modal)이다. 바람직한 정제는 임의의 조합으로 락토오스, 옥수수전분, 마그네?? 실리케이트, 그로스카멜로오스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크를 함유한다.
비경구 투여를 위한 액체 제조는 멸균 수용액(sterile aqueous solutions) 또는 비-수성 용액(non-aqueous solutions), 현탁액(suspensions), 및 유화액(emulsions)을 포함한다. 상기 액체 조성물은 또한 결합제, 완충액, 보존제, 킬레이팅제, 감미제, 향미제 및 색소제, 및 기타를 포함한다. 비-수성 용매는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 유기 에스터를 포함한다. 수성 담체는 알코올 및 물의 혼합물, 완충된 배지, 및 생리식염수를 포함한다. 특히, 생체 적합한, 생분해성의 락티드 중합체(lactide polymer), 락티드/글리콜리드 공중합체(lactide/glycolide copolymer), 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)는 상기 활성 화합물의 방출을 통제하기 위한 유용한 부형제일 수 있다. 정맥 주사 담체는 링거의 덱스트로스(Ringer's dextrose)에 기반한 것들과 같이 유동액(fluid) 및 영양 보충제(nutrient replenishers), 전해 보충제(electrolyte replenishers) 및 기타를 포함할 수 있다. 상기 활성 화합물들을 위한 다른 잠재적인 유용한 비경구 운반계는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 삽입 주입계(implantable infusion systems), 및 리포좀을 포함한다.
투여의 대안적인 방법은 건조분말, 에어로졸, 또는 점적약제(drops)와 같은 수단을 포함하는 흡입(inhalation)을 위한 제제를 포함한다. 그것들은 예를 들어 점비액의 형태, 또는 비강내로 적용되는 겔로서 투여를 위한 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터(polyoxyethylene-9-lauryl ether), 글리코콜레이트(glycocholate) 및 디옥시콜레이트(deoxycholate), 또는 오일성 용액을 함유하는 수성 용액일 수 있다. 구강 투여(buccal administration)를 위한 제제는 예를 들어 로젠지(lozenges) 또는 파스틸지(pastilles)를 포함하며, 또한 수크로오스 또는 아카시아와 같은 향미 베이스, 및 글리코콜레이트와 같은 다른 부형제를 포함한다. 곧창자좌약식 투여(rectal administration)에 적합한 제제는 바람직하게는 고체 기반의 담체와 함께 단위-용량 좌약(suppositories)으로 나타나며, 살리실레이트(salicylate)를 포함할 수 있다. 피부에의 국소 적용을 위한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취한다. 이용될 수 있는 담체는 바셀린(petroleum jelly), 라놀린(lanolin), 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 또는 이들의 조합을 포함한다.
경피투여(transdermal administration)에 적합한 제제는 분리 패치(discrete patches)로 나타날 수 있으며, 중합체(polymer) 또는 접착제(adhesive)에 용해된 및/또는 분산된, 친지질성 에멀젼 또는 완충된, 수성 용액일 수 있다.
실시예들
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 수단으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 안된다.
첫 번째 부분은 화합물들(중간체들 및 최종 화합물들)의 제조를 나타내며, 반면 두 번째 부분은 본 발명에 따른 화합물들의 항균 활성의 평가를 설명한다.
화합물들의 제조 및 생물학적 활성
본 명세서에 사용된 약어 또는 기호는 다음을 포함한다.
ACHN: 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보나이트릴) (1,1'-azobis(cyclohexanecarbonitrile)
ACN: 아세토나이트릴 (acetonitrile)
AcOH: 아세트산 (acetic acid)
Bn: 벤질 (benzyl)
Boc: 터트-부톡시카보닐 (tert-butoxycarbonyl)
Boc2O: 터트-부톡시카보닐 무수물 (tert-butoxycarbonyl anhydride)
BocON: [2-(터트-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토나이트릴] ([2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitrile])
bs: 넓은 싱글렛 (broad singlet)
버제스 시약 (Burgess reagent): 메틸 N-(트리에틸암모니오설포닐)카바메이트 (methyl N-(triethlammoniosulfonyl)carbamate)
Cbz: 카복시벤질 (carboxybenzyl)
CbzCl 벤질 클로로포메이트 (benzyl chloroformate)
CFU: 콜로니-형성 단위 (colony-forming units)
CLSI: 임상 검사 표준 연구원 (clinical laboratory standards institute)
d: 더블렛 (doublet)
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCM: 다이클로로메테인 (dichloroethane)
DCE: 1,2-다이클로로에테인 (dichloraethane)
dd: 더블렛 오브 더블렛 (doublet of doublet)
ddd　: 더블렛 오브 더블렛 오브 더블렛 (doublet of doublet of doublet)
ddt　: 더블렛 오브 더블렛 오브 트리프렛 (doublet of doublet of triplet)
dq: 더블렛 오브 쿼르텟 (doublet of quartet)
dt　: 더블렛 오브 트리플렛 (doublet of triplet)
DTA: 다이-터트-부틸아조다이카복실레이트 (di-tert-butylazodicarboxylate)
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트 (diethyl azodicarboxylate)
Dess-Martin 페리오디난 (Dess-Martin periodinane):1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)
DIAD: 다이아이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민 (N,N-diisopropylethylamine)
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)
DMSO: 다이메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide)
EtOAc: 에틸 아세테이트 (ethyl acetate)
Et2O: 다이에틸 에터 (diethyl ether)
h: 시간 (hours)
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥소 헥사플루오로포스페이트 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluorophosphate)
iPrOH: 아이소프로판올 (isopropanol)
m　: 멀티플렛 (multiplet)
min: 분 (minutes)
MeOH: 메탄올 (methanol)
MeONa: 소듐 메톡사이드 (sodium methoxide)
MIC: 최소 억제 농도 (minimum inhibitory concentration)
MS: 질량 분광 분석법 (mass spectrometry)
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride)
NBS: N-브로모석신이미드 (N-bromosuccinimide)
NMR: 핵자기 공명 분광학 (nuclear magnetic resonance spectroscopy)
Ns: 노실 (nosyl), 니트로벤젠설포닐 (nitrobenzenesulfonyl)
Pd(Ph3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))
PG: 보호기 (protective group)
PhSH: 티오페놀 (thiophenol)
PMe3: 트리메틸포스핀 (trimethylphosphine)
PPh3: 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine)
Ppm: 백만분율 (parts per million)
q: 쿼르텟 (quartet)
rt: 실온 (room temperature)
s: 싱글렛 (singlet)
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 ([2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl)
t: 트리플렛 (triplet)
td: 트리플렛 오브 더블렛 (triplet of doublet)
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 (tetra-n-butylammonium fluoride)
TBDMSOTf: 트리플루오로메탄설폰 산 터트-부틸디메틸실릴 에스터 (trifluoromehanesulfonic acid tert-butyldimethylsilyl ester)
TBSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (trimethylsilyl 트리플루오로메탄설포네이트)
tBuOK: 포타슘 터트-부톡사이드 (potassium tert-butoxide)
TEA: 트리에틸아민 (triethylamine)
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트 (trifluoromethanesulfonate)
TFA: 트리플루오로아세트 산(trifluoroacetic acid)
THF: 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran)
THP: 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl)
TLC: 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)
TMSI: 아이오도트리메틸실란 (iodotrimethylsilane)
Tr: 트리틸 (trityl) (트리페닐메틸 (triphenylmethyl))
실시예 1: 소듐 (7-옥소-4-피라졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트의 합성
Figure pct00011
1 단계: 중간체 터트- 부틸 4-브로모-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (1b)의 제조
불활성 분위기 하 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 4-브로모-3-옥소-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1a, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3589-3592에 따라 제조되었음) (2.875 g, 10.41 mmol)는 무수 MeOH (50 mL)로 희석되었다. 그 맑은 용액은 얼음 수조로 0　℃까지 냉각되었고 헵타하이드레이트 세륨 클로라이드 (III) (heptahydrate cerium chloride (III))가 그 다음 추가되었다 (4.46 g, 11.97 mmol). NaBH4 (0.492 g, 13.01 mmol)가 20분 동안 분량으로 추가되었다. 얻어진 현탁액은 상기 시작 물질의 완전한 전환까지 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트® 상에서 여과되었고, MeOH (50 mL)로 세척되었다. 상기 여과물은 EtOAc (250 mL)로 희석되었고 0　℃까지 냉각되었다. pH 5-6이 되도록 0.1 M 수성 염산이 추가되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 조 잔류물(crude residue)는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (헵탄/EtOAc 60/40) 목적된 터트-부틸 4-브로모-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1b) (2.85 g, 10.24 mmol, 98%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-(터트-부틸)+H]+) 222-224.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.49 (s, 9H), 2.50 (bs, 1H), 3.66 (dd, J = 13.7/4.0 Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 2H), 4.08 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.24 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H).
2 단계: 중간체 터트- 부틸 3-[알릴옥시-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]-4-브로모-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1c)의 제조
불활성 분위기 하에서, THF (100 mL) 내 터트-부틸 4-브로모-3-하이드록시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1b) (2.85 g, 10.25 mmol)의 용액에 N-(알릴옥시)-2-나이트로벤젠설폰아미드 (3.97 g, 15.37 mmol), PPh3 (8.06 g, 30.74 mmol) 및 DIAD (6.05 mL, 30.74 mmol)가 추가되었다. 연노란색 용액이 주황색 현탁액으로 되었다. 상기 반응은 실온에서 12시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 상기 연주황 잔류물은 DCM (50 mL)에서 취해졌고 감압 하에서 농축되어 주황색 오일을 제공하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로의 정제 (톨루엔/Et2O 85/15)로 연노란 오일로서 순수한 터트-부틸 3-[알릴옥시-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]-4-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1c) (3.73 g, 7.20 mmol, 71%)을 제공하였다.
MS m/z ([M-(터트-부틸)+H]+) 462-464.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.39 (bs, 9H), 3.11-3.42 (m, 1H), 3.64 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.93-4.56 (m, 4H), 4.64 (bs, 1H), 5.17-5.33 (m, 2H), 5.75-5.92 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72-7.87 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
3 단계: 중간체 터트- 부틸 3-알릴옥시아미노-4-브로모-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트 (1d)의 제조
불활성 분위기 하 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 3-[알릴옥시-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]-4-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (1c) (3.72 g, 7.18 mmol)가 실온에서 ACN (70 mL)으로 희석되었다. 맑은 노란색 용액에 티오페놀 (3.68 mL, 35.88 mmol) 및 K2CO3 (7.44 g, 53.82 mmol)가 추가되었다. 얻어진 노란 현탁액이 주황색으로 되었고 12시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 0.45　μm PTFE 막 상에서 여과되었고, 상기 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 상기 조 화합물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 98/2) 목적된 터트-부틸 3-알릴옥시아미노-4-브로모-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1d) (1.84 g, 5.51 mmol, 77%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 331-333.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.52 (bs, 9H), 3.32 (dd, J = 13.6/ 3.7 Hz, 1H), 3.57-3.83 (m, 2H), 4.05-4.40 (m, 4H), 5.17-5.39 (m, 2H), 5.82 (bs, 1H), 5.90-6.08 (m, 1H), 6.26 (bs, 1H).
4 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e)의 제조
불활성 분위기 하 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 3-알릴옥시아미노-4-브로모-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1d) (1.84 g, 5.51 mmol)가 무수 DCM (150 mL)으로 희석되었다. TMSI (1.23 mL, 8.26 mmol)가 그 다음 천천히 10분에 거쳐 추가되었다. 얻어진 노란 현탁액은 상기 시작 물질의 완전한 전환까지 10분동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 수조로 0℃까지 냉각되었고 MeOH (10 mL)로 급냉(quench)되었다. 얻어진 연노란색 용액은 감압 하에서 건조까지 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 포함되는 조(crude) 3-알릴옥시아미노-4-브로모-5,6-디하이드로피리딘을 함유하는 갈색 검 (2.09 g)을 제공하였다.
불활성 분위기 하 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 조 3-알릴옥시아미노-4-브로모-5,6-다이하이드로피리딘이 무수 ACN (150 mL)로 희석되었다. 상기 노란색 용액이 0℃로 냉각되었고, TEA (3.07 mL, 22.03 mmol)가 추가되었다. ACN (60 mL) 내 희석된 디포스겐(Diphosgene) (366 μL, 3.03 mmol)이 1시간에 거쳐 천천히 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 시작 물질의 완전한 전환까지 0　℃에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 연갈색 용액은 감압 하에서 농축되었고 상기 갈색 잔류물은 EtOAc (200 mL)에서 취해졌고, 그 다음 포화된 수성 소듐 하이드로겐카보네이트 용액 (50 mL) 및 염수(brine) (50 mL)로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 상기 조 물질은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되었고(톨루엔/EtOAc 85/15) 연노란색 고체로서 순수한 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e)을 제공하였다 (638 mg, 2.46 mmol, 2 단계들에 거쳐 45%).
MS m/z ([M+H]+) 259-261.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9/ 3.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 18.0/ 2.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 18.0/ 3.4 Hz, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.39-4.56 (m, 2H), 5.31-5.46 (m, 2H), 6.00-6.13 (m, 2H).
5 단계: 중간체 터트- 부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 (1f)의 제조
불활성 분위기 하 5 mL 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (79.3 mg, 0.306 mmol)이 무수 톨루엔(3.1 mL)으로 실온에서 희석되었다. 무수 Cs2CO3 (133 mg, 0.408 mmol) 및 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (60 mg, 0.204 mmol)가 추가되었다. 아르곤이 10분 동안 그 얻어진 흰색 현탁액을 통해 버블(bubbled)되었고 PEPPSI 촉매가 그 다음 추가되었다 (10.4 mg, 0.015 mmol). 상기 혼합물은 상기 출발 물질의 최대 전환에 도달하도록 50분 동안 100 ℃에서 마이크로파(microwave) 하에서 가열되었다. 상기 혼합물은 0.45 μm 막을 통해 여과되었고, 상기 갈색 여과물은 EtOAc (10 mL)로 희석되었고 염수 (2x 2 mL)로 세척되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 물질 (148 mg)을 제공하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제 (DCM/EtOAc 100/0 내지 70/30)로 노란빛 오일로서 순수한 터트-부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 (1f)를 제공하였다 (34 mg, 0.098 mmol, 32%).
MS m/z ([M+H]+) 347.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.51 (s, 9H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9/ 2.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 18.8/ 2.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 18.8/ 2.8 Hz, 1H), 3.93 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 5.13-5.28 (m, 2H), 5.68-5.72 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 7.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H).
6 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 터트- 부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1g)의 제조
무수 DCM (1 mL) 내 터트-부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 (1f) (27 mg, 0.078 mmol)의 용액에 빙초산 (glacial AcOH) (9 μL, 0.156 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol)가 추가되었다. 실온에서 45분의 교반 후, 피리딘 (1 mL) 및 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (62 mg, 0.390 mmol)이 상기 반응 혼합물에 추가되었다. 상기 얻어진 흰색 현탁액은 빛으로부터 보호되었드며 상기 반응이 완결될 때까지 밤사이에(overnight) 교반되었다. 상기 현탁액은 여과되었고, 상기 고체는 DCM (3 x 5 mL)으로 세척되었고, 상기 여과물은 진공 하에서 농축되었고, 그 다음 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤: 100/0 내지 25/75)에 의해 정제되어 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 터트-부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1g) (35 mg)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 385.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
7 단계: 중간체 소듐 터트- 부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1h)의 제조
H2O (200 μL)에 용해된 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 터트-부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1g) (35 mg)가 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH 수용액으로 저장되고 H2O로 중성 pH까지 세척된 수소 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되고 동결건조되어 흰색 무정형 고체로서 소듐 터트-부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1h) (17.5 mg, 0.265 mmol, 2 단계들에 거쳐 55%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 385.
8 단계: 소듐 (7-옥소-4-피라졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 1)의 제조
2 mL 밀봉된 튜브에서, 소듐 터트-부틸 4-(7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 설페이트 (1h) (14.4 mg, 0.035 mmol)가 DMSO (600 μL)로 희석되었다. 그 얻어진 용액은 아르곤으로 포화되었고 5분 동안 140 ℃에서 마이크로파 하에서 가열되었다. 상기 용액은 노란색으로 되었고 직접적으로 동결되고 동결건조되었다. 상기 잔류물은 H2O (2 mL)로 취해졌고, 0.20 μm 막으로 여과되었고, 한번 더 동결건조되었다. 상기 연노란색 고체는 H2O (200　μL)에 용해되었고 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH 수용액으로 저장되고 H2O로 중성 pH까지 세척된 수소 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되고 동결건조되어 연노란색 고체로서 소듐 (7-옥소-4-피라졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 1) (5.4 mg, 0.018 mmol, 49%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 285.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.2/ 3.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 18.6/ 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18.6/ 1.7 Hz, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 5.91-5.94 (m, 1H), 7.78-7.83 (bs, 2H).
실시예 2: 소듐 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00012
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (2a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (30 mg, 0.116 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론 산 피나콜 에스터 (28.9 mg, 0.139 mmol) 및 무수 CsCO3 (75.4 mg, 0.232 mmol)가 무수 THF (1.3 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 버블링 아르곤에 의해 가스제거되었고 Pd(PPh 3 ) 4 (4.0 mg, 0.003 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 90분 동안 60 ℃에서 가열되었다. H2O (1 mL)가 추가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (2 x 1 mL)로 추출되었다. 유기 층이 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 진공 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (preparative TLC) (톨루엔/아세톤: 8/2)로 정제되어 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (2a) (8.8 mg, 0.034 mmol, 29%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 261.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.23 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.83-4.05 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.28-4.44 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 2H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.82-5.96 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (2b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (2a) (52 mg, 0.198 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 80/20 내지 0/100)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (2b) (56.7 mg)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 301.
MS m/z ([M-H]-) 299.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계　: 소듐 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 2)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (2b) (56.7　mg)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후에 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(2-메틸피라졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 2) (34.6 mg, 0.107 mmol, 54% 2 단계들에 거쳐)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 301.
MS m/z ([M-H]-) 299.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.53-357 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 5H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.53-4.54 (m, 1H), 6.00 (bs, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
실시예 3: 소듐 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00013
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(옥사졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (3a)의 제조
실시예 2 (1 단계)에 설명된 방법을 통하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (30 mg, 0.116 mmol)가 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥사졸 (27.1 mg, 0.139 mmol)을 이용하고 분취 TLC (톨루엔/아세톤: 8/2)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(옥사졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (3a) (2.4 mg, 0.010 mmol, 8.4%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 248, ([M+Na]+) 270.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.9/3.0 Hz, 1H), 3.84-4.00 (m, 2H), 4.17-4.18 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 2H), 5.29-5.36 (m, 2H), 5.94-6.07 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (3b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(옥사졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (3a) (47 mg, 0.190 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 80/20 내지 10/90)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (3b) (60.6 mg)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
MS m/z ([M-H]-) 286.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계　: 소듐 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 3)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (3b) (60.6　mg)가 이온 교환 후에 (Dowex 소듐 형성 칼럼), 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 3) (25.2 mg, 0.081 mmol, 2 단계들에 거쳐 43%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (dd, J = 11.4/0.7 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 11.4/3.1/0.7 Hz, 1H), 3.87-4.12 (m, 2H), 4.73-4.74 (m, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 4: 소듐 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00014
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(옥사졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (4a)의 제조.
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (30 mg, 0.116 mmol), 2-(트리-n-부틸스타닐)옥사졸 (53.9 mg, 0.0.151 mmol) 및 무수 CuI (22.0 mg, 0.116 mmol)가 무수 DMF (1.2 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 버블링 아르곤에 의해 기체제거되었고 Pd(PPh 3 ) 4 (13.4 mg, 0.012 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 80℃에서 2시간 동안 교반되었다. EtOAc (1 mL)가 추가되었고, 포타슘 플루오라이드 (1 mL)의 포화용액이 뒤따랐다. 상기 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 유기 층은 분리되었고, 염수 (2 mL)로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되어, 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (톨루엔/아세톤: 7/3)에 의해 정제되어 상기 목적된 6-알릴옥시-4-(옥사졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (4a) (8.4 mg, 0.034 mmol, 29%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248, ([M+Na]+) 270.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.0/3.0 Hz, 1H), 3.83-4.03 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 2H), 4.75-4.76 (m, 1H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.50-6.51 (m, 1H), 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (4b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(옥사졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (4a) (71 mg, 0.287 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 80/20 내지 10/90)로의 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (4b)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
MS m/z ([M-H]-) 286.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계　: 소듐 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 4)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (4b)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후에, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 4) (24.4 mg, 0.079 mmol, 2 단계들에 거쳐 27%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.47 (dd, J = 11.4/0.7 Hz 1H), 3.79 (ddd, J = 11.4/3.7/0.7 Hz 1H), 3.92-4.16 (m, 2H), 5.01-5.02 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
실시예 5: 소듐 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트의 합성
Figure pct00015
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (5a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (30 mg, 0.116 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소옥사졸 (27.1 mg, 0.139 mmol) 및 무수 Cs2CO3 (75.4 mg, 0.232 mmol)가 무수 THF (1.3 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 아르곤 버블링에 의해 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 (4.0 mg, 0.003 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 실온에서 45분 동안 교반되었다. H2O (1 mL)가 추가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (2 x 1 mL)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (톨루엔/아세톤: 8/2)로 정제되어 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (5a) (3.0 mg, 0.012 mmol, 10%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.23 (dd, J = 10.9/0.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 10.9/3.4/0.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 18.8/2.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18.8/3.4 Hz, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 5.34-5.48 (m, 2H), 5.85-5.90 (m, 1H), 5.96-6.13 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (5b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (5a) (35 mg, 0.142 mmol)이 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (5b) (57 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
MS m/z ([M-H]-) 286.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계　: 소듐 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 5)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (5b) (57 mg)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후에, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 (7-옥소-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 5) (19.4 mg, 0.062 mmol, 2 단계들에 거쳐 44%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4/3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 18.8/3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 18.8/2.0 Hz, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
실시예 6: 리튬 다이플루오로-(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-아세테이트의 합성
Figure pct00016
1 단계: 중간체 6-하이드록시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (6a)의 제조
무수 DCM (16 mL) 내 6-알릴옥시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (5a) (400　mg, 1.62 mmol) 및 빙초산 (185 μL, 3.24 mmol)의 용액에 실온에서 분량의 Pd(PPh3)4 (935 mg, 0.81 mmol)가 추가되었다. 20분 교반 후, 상기 혼합물은 질소 환류 하에서 증발되었다. 그 유성의 잔류물은 실리카ㅏ 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 7/3)로 정제되어 6-하이드록시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (6a) (275 mg, 1.33 mmol, 82%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 208.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.22 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 3.2/11.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.2/18.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 3.2/18.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 1.1/2.5 Hz, 1H), 5.84-5.86 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
2 단계: 중간체 에틸 2,2-다이플루오로-2-[(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시]아세테이트 (6b)의 제조
6-하이드록시-4-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (6a) (227 mg, 1.09 mmol)이 DMF (12 mL) 내에서 -20　℃에서 DBU (179 μL, 1.20 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (702 μL, 5.48 mmol)와 함께 가용화되었다. 1시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 질소 환류 하에서 증발되었다. 그 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/Et2O 9/1)로 정제되어 에틸 2,2-다이플루오로-2-[(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시]아세테이트 (6b)를 제공하였고 이는 MTBE (214 mg, 0.65 mmol, 59%)로 분말화(triturated)되었다.
MS m/z ([M+H]+) 330.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.7/11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 2.1/18.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.4/18.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.91-5.95 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
3 단계: 리튬 다이플루오로-(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-아세테이트 (실시예 6)의 제조
에틸 2,2-다이플루오로-2-[(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시]아세테이트 (6b) (188 mg, 0.57 mmol)가 0　℃에서 THF (3.3 mL) 및 H2O (2.1　mL) 내에 가용화되었다. LiOH 1N 용액 (730 μL, 0.73 mmol)이 그 다음 한방울씩 추가되었다. 상기 혼합물은 0　℃에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 HCl 0.5N (330　μL, 0.16 mmol)로 산성화되었으며 THF를 제거하기 위해 농축되었다. 얻어진 수성 층은 동결되었고 동결건조되었다. 얻어진 염은 iPrOH로 가용화되었고 실리카 겔 케이크(silica gel cake) 상에서 여과되었다. 상기 여과물은 농축되었고 그 잔류물은 MTBE로 분말화되어 흰색 고체로서 리튬 다이플루오로-(4-이소옥사졸-4-일-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-아세테이트 (실시예 6) (131 mg, 0.43 mmol, 76%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 208.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 2.8/11.3 Hz, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 1.7/18.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
실시예 7: 소듐 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00017
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (7a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (30 mg, 0.116 mmol), 4-피리딘보론산 피나콜 에스터 (28.5 mg, 0.139 mmol) 및 Cs2CO3 (75.4 mg, 0.232 mmol)이 무수 톨루엔 (1.2 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 아르곤을 버블링함으로써 기체제거되었고 PEPPSI 촉매 (3.9 mg, 0.139 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 100 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. H2O (1 mL)가 추가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (2 x 1 mL)로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (톨루엔/아세톤 55/45)로 정제되어 상기 목적된 6-알릴옥시-4-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (7a) (6.0 mg, 0.023 mmol, 20%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9/3.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 19.0/2.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 19.0/2.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 5.34-5.36 (m, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 6.13-6.17 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 8.59-8.63 (m, 2H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (7b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (7a) (50 mg, 0.194 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 아세톤/피리딘 96/4)로의 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (7b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 7)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (7b)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형의 고체로서 소듐 [4-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 7) (3.9 mg, 0.013 mmol, 7　% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.47 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.3/3.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 19.2/3.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 19.2/2.2 Hz, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 8.47-8.51 (m, 2H).
실시예 8: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00018
1 단계: 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-4-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (1e) (10.0 mg, 0.039 mmol), KOAc (11.4 mg, 0.116 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (11.8 mg, 0.046　mmol)이 무수 THF (0.5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 아르곤을 버블링함으로써 기체제거되었고 Pd(dppf)Cl2 (1.6 mg, 0.002 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 80　℃에서 60분 동안 교반되었다. H20 (1 mL)가 추가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (2 x 1 mL)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 8/2)에 의해 정제되어 상기 목적된 생성물 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-엔-7-온 (8a) (2.2 mg, 0.007 mmol, 19%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 307.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.24 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 3.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.7/2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 19.2/1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 19.2/3.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 2H), 5.25 (dq, J = 10.4/1.2 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 17.2/1.5 Hz, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H).
2 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8b)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (30 mg, 0.098 mmol), 5-브로모-N-메틸피리딘-2(1H)-온 (22.1 mg, 0.118 mmol) 및 Cs2CO3 (63.8 mg, 0.196 mmol)이 무수 THF (0.7 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 아르곤을 버블링함으로써 기체제거되었고 PEPPSI 촉매 (3.3 mg, 0.005 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 80　℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 분취 TLC (DCM/EtOAc 60/40)로 정제되어 상기 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8b) (4.0 mg, 0.014 mmol, 14%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 10.8/3.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 18.7/2.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 18.7/3.4 Hz, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.33-4.51 (m, 2H), 5.25-5.36 (m, 2H), 5.60-5.64 (m, 1H), 5.89-6.05 (m, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H).
3 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (8c)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8b) (33 mg, 0.115 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (8c)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
4 단계: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 8)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (8c)가 이온 교환 후 (Dowex 소듐 형성 칼럼), 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 8) (10.8　mg, 0.031 mmol, 2 단계들에 거쳐 27%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 18.9/3.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 18.8/2.1 Hz, 1H), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H).
실시예 9: 소듐 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00019
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (9a)의 제조
바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol), 3-브로모피리딘 (155 mg, 0.980 mmol), 건조 Cs2CO3 (424 mg, 1.306 mmol)가 무수 THF (4 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 1시간 동안 80　℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)로 정제되어 검(gum)으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (9a) (68 mg, 0.264 mmol, 27%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.8/3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 18.8/2.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18.8/3.4 Hz, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 4.41-4.54 (m, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8/1.6 Hz, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (9b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (9a) (102 mg, 0.397 mmol)은 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (9b)로 전환되었다. 조 생성물은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 9)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (9b)가 이온 교환 후 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 소듐 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트로 전환되었다. 동결 건조 후, 상기 잔류물은 C18 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 99/1)에 의해 정제되었다. G10 칼럼 상의 통과 (H2O 용출 (H2O elution)) 후, 소듐 [4-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 9) (5.3 mg, 0.017 mmol, 5% 2 단계들에 거쳐)는 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로 수복되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3/3.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 18.9/3.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 18.9/1.9 Hz, 1H), 4.76-4.78 (m, 1H), 6.16-6.19 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0/4.9 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H).
실시예 10: 소듐 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00020
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (10a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (250 mg, 0.816 mmol), 5-브로모피리미딘 (156　mg, 0.980 mmol), 건조 Cs2CO3 (530 mg, 1.630 mmol)는 무수 톨루엔 (5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 PEPPSI 촉매 (28 mg, 0.041 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 1.5 시간 동안 100　℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의해 정제되어 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (10a) (55 mg, 0.213 mmol, 26%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 259.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.9/3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 19.0/2.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 19.0/3.4 Hz, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.39-4.54 (m, 2H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.11 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (10b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (10a) (102 mg, 0.397 mmol)은 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (10b)로 전환되었다. 조 생성물은 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 299.
MS m/z ([M-H]-) 297.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 10)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (10b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후 소듐 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트로 전환되었다. 동결 건조 후, 상기 잔류물은 C18 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 99/1)로 정제되어 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 10) (2.4 mg, 0.007 mmol, 2 단계들에 거쳐 4%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 299.
MS m/z ([M-H]-) 297.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4/3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 19.2/3.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 19.2/2.1 Hz, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 8.87 (s, 2H), 9.04 (s, 1H).
실시예 11: 소듐 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00021
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (11a)의 제조
실시예 10 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (50 mg, 0.163 mmol)은 2-브로모피리딘 (31 mg, 0.196 mmol), PEPPSI 촉매 (22 mg, 0.032 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 80/20)에 의한 정제 후, 6-알릴옥시-4-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (11a) (19 mg, 0.074 mmol, 45%)으로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.9/3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 19.0/2.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 19.0/3.4 Hz, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 5.84-5.99 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.5/4.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7/1.8 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.9/1.8/1.0 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (11b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (11a) (100 mg, 0.389 mmol)는 정제 없이 다음 단계에서 사용된 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (11b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 11)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (11b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후 소듐 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트로 전환되었다. 동결 건조 후, 상기 잔류물은 C18 상의 크로마토그래피 (H2O/ACN 99/1)에 의해 정제되어 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서, 소듐 [4-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 11) (1.2 mg, 0.004 mmol, 1　% 2 단계들에 거쳐)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.3/3.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 19.1/3.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 19.1/2.1 Hz, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H).
실시예 12: 소듐 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00022
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (12a)의 제조
실시예 10 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (250 mg, 0.817 mmol)은 2-브로모피라진 (195 mg, 1.220 mmol), PEPPSI 촉매 (111 mg, 0.163 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 80/20)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (12a) (57 mg, 0.221 mmol, 27%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 259.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.9/2.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 19.2/2.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 19.2/3.4 Hz, 1H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.91-4.94 (m, 1H), 5.21-5.32 (m, 2H), 5.86-6.00 (m, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.5/1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (12b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (12a) (57 mg, 0.220 mmol)은 정제 없이 다음 단계에서 사용된 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (12b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 12)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (12b)은 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후 소듐 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트로 전환되었다. 동결 건조 후, 상기 잔류물은 C18 상 크로마토그래피 (H2O/ACN 99/1)에 의해 정제되어 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 12) (1.2 mg, 0.004 mmol, 2 단계들에 거쳐 2%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4/3.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 19.4/3.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 19.4/2.0 Hz, 1H), 5.12-5.15 (m, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H).
실시예 13: 소듐 [4-( N -메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00023
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-2-옥소-4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (13a)의 제조
실시예 10 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (250 mg, 0.817 mmol)은 4-브로모-N-메틸-피리딘-2-온 (230 mg, 1.220 mmol), PEPPSI 촉매 (111 mg, 0.163 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (13a) (100 mg, 0.348 mmol, 43%)으로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 10.9/3.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 19.1/2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 19.1/3.4 Hz, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 5.28-5.39 (m, 2H), 5.96-6.05 (m, 1H), 6.05-6.08 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 7.1/2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (13b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (13a) (57 mg, 0.220 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후에 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (13b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 13)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (13b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 13) (18.2 mg, 0.052 mmol, 2 단계들에 거쳐 15%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8/3.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 19.4/3.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 19.4/2.0 Hz, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 6.30-6.33 (m, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
실시예 14: 소듐 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00024
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (14a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 5-브로모-1-메틸-피라진-2-온 (150 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후, 6-알릴옥시-4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (14a) (65 mg, 0.225 mmol, 35%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 2H), 4.32-4.47 (m, 2H), 4.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26-5.36 (m, 2H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.04-6.08 (m, 1H), 7.24 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (14b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (14a) (65 mg, 0.225 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (14b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 14)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (14b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(4-메틸-5-옥소-피라진-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 14) (20 mg, 0.057 mmol, 26% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, DMSO): d (ppm) 3.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 11.0/3.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 18.7/3.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 18.7/1.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 6.18-6.22 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
실시예 15: 소듐 [4-( N -메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00025
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (15a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 5-브로모-N-메틸-피리미딘-2-온 (150 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후, 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (15a) (55 mg, 0.190 mmol, 30%)으로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 10.9/2.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 18.8/2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 18.8/3.3 Hz, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (15b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (15a) (55 mg, 0.190　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (15b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-( N -메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 15)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (15b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-2-옥소-피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 15) (5.9 mg, 0.017 mmol, 9% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.4/3.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 18.9/3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 18.9/2.0 Hz, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
실시예 16: 소듐 [4-( N --메틸-2-옥소--3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00026
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-2-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (16a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 3-브로모-N-메틸-피리딘-2-온 (149 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (16a) (117 mg, 0.407 mmol, 63%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.87 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 5.82-5.95 (m, 2H), 6.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.8/2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 6.9/2.0 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-2-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (16b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-2-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (16a) (117 mg, 0.407 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (16b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-( N -메틸-2-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 16)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-2-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (16b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형의 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-2-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 16) (24　mg, 0.068 mmol, 17% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 11.2/3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 18.8/3.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.8/2.0 Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 6.15-6.18 (m, 1H), 6.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H).
실시예 17: 소듐 [4-(1-메틸-6--피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00027
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (17a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 6-브로모-2-메틸-피리다진-3-온 (150 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후, 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (17a) (140 mg, 0.486 mmol, 75%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0/3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 19.1/2.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 19.1/3.4 Hz, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.34 (m, 2H), 5.89-6.00 (m, 1H), 6.09-6.12 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (17b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (17a) (140 mg, 0.486　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (17b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 17)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (17b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 17) (36 mg, 0.103 mmol, 22% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4/3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 19.2/3.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 19.2/2.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 18: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00028
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-6-옥소-2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (18a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 6-브로모-N-메틸-피리딘-2-온 (150 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (18a) (51 mg, 0.177 mmol, 28%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 10.9/2.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 18.9/1.9 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.23-4.40 (m, 2H), 5.20-5.28 (m, 2H), 5.76-5.87 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 6.8/1.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.1/1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1/6.8 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (18b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (18a) (51 mg, 0.177 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (18b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 18)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (18b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-6-옥소-2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 18) (7.5　mg, 0.021 mmol, 12% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 328.
MS m/z ([M-H]-) 326.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (s, 3H), 3.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4/2.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 19.0/3.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 19.0/1.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.08-6.11 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 7.0/0.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0/0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0/7.0 Hz, 1H).
실시예 19: 소듐 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00029
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (19a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 5-브로모-2-메틸-피리다진-3-온 (186 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)를 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 20/80)에 의한 정제 후에 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (19a) (65 mg, 0.225 mmol, 35%)으로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8/3.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 19.6/2.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 19.2/3.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 5.30-5.38 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.18 (s, 1H),6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (19b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (19a) (65 mg, 0.225　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (19b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 19)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (19b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후의 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 19) (7.4 mg, 0.021 mmol, 10% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 11.6 / 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 19.2 / 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 19.2 / 2.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.53-6.58 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 20: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00030
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-( N -메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (20a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (200 mg, 0.653 mmol)은 4-브로모-N-메틸-피리미딘-6-온 (149 mg, 0.790 mmol), PEPPSI 촉매 (89 mg, 0.130 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 40/60)에 의한 정제 후 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (20a) (10 mg, 0.035 mmol, 6%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2 / 3.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 19.6 / 2.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 19.6 / 3.2 Hz, 1H), 4.36-4.46 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, 2H), 5.95-6.06 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-( N -메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (20b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(N-메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (20a) (49 mg, 0.170　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (20b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-( N -메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 20)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(N-메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (20b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(N-메틸-6-옥소-피리미딘-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 20) (2.5 mg, 0.007 mmol, 5% 2 단계들에 거쳐)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 11.2/3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 19.6/3.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 19.6/2.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 21: 소듐 (7-옥소-3-티아졸-2-일-4-메틸-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트의 합성
Figure pct00031
1 단계: 중간체 터트- 부틸 4-메틸-5-옥소-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트 (21a)의 제조
불활성 분위기 하, Ni(COD)2 (322 mg, 1.20 mmol) 및 PPh3 (613 mg, 2.34 mmol)가 기체제거된 톨루엔 (140 mL) 내 3-Boc-아제티디논 (4 g, 23.36 mmol) 및 트리부틸(프로프-1-인닐)스타난 (8.9 g , 26.87 mmol)의 용액에 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 60 ℃에서 교반되었고, 진공에서 농축되었으며, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/Et2O 100/0 내지 80/20)에 의해 정제되어 무색 오일로서 터트-부틸 4-메틸-5-옥소-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21a) (6.45 g, 12.89 mmol, 55%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+Na]+) 524.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 0.88-1.47 (m, 36H), 2.01 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 4.00 (bs, 2H), 4.06 (bs, 2H).
2 단계: 중간체 터트- 부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트 (21b)의 제조
불활성 분위기 하 건조 MeOH (50 mL) 내 터트-부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21a) (3 g, 6.00 mmol)가 얼음 수조로 0℃까지 냉각되었다. NaBH4 (295 mg, 7.80 mmol)가 15분 동안 분량 추가되었다. 상기 반응은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 또다른 분량의 NaBH4 가 맑은 노란색 용액에 추가되었다 (90 mg, 2.40 mmol). 3시간 후, 상기 반응이 중단되었고, 감압 하에서 약 20 mL까지 농축되었다. 그 얻어진 용액은 EtOAc (100 mL)로 희석되었고, 염수 (30 mL)로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30) 흰색 고체 및 수복된 출발 케토 유도체 (21a)의 깨끗한 분획으로서 목적된 터트-부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21b) (1.62 g, 3.23 mmol, 54%)을 제공하였다 (703 mg, 1.41 mmol, 23%).
MS m/z ([M+Na]+) 526.
3 단계: 중간체 터트 -부틸 4-메틸-3-하이드록시-5-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트 (21c)의 제조
두 개의 25 mL의 밀봉된 튜브가 터트-부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(트리스타닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21b) (810 mg, 1.613 mmol)로 충진되었고 DMF (16 mL)로 희석되었다. 각 튜브에서, 2-브로모티아졸 (397 mg, 2.42 mmol)이 추가되었고 뒤따라 CuI (I) (307 mg, 1.61 mmol)가 추가되었다. 양자의 현탁액이 아르곤으로 기체제거되었고 Pd(PPh 3 ) 4 (186 mg, 0.161 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 시작 물질의 완전한 전환까지 아르곤 하 50℃에서 교반되었다. 그 얻어진 맑은 초록색 용액이 결합되었고, 감압 하에서 농축되었다. 그 잔류물은 DCM (20 mL) 내로 취해졌고, PTFE 0.45 μm 상에서 여과되었다. 상기 여과물은 감압 하에서 농축되었고 실리카 겔 상 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 30/70) 그 다음 역상 (H2O/ACN 98/2 내지 40/60)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 목적된 중간체 터트-부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21c) (348 mg, 1.17 mmol, 36%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 297.
4 단계: 중간체 터트 -부틸 4-메틸-3-[알릴옥시-(2-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-5-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트 (21d)의 제조
실시예 1 (2 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 터트-부틸 4-메틸-5-하이드록시-3-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21c) (348 mg, 1.17 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 연노란색 오일로서 터트-부틸 4-메틸-5-[알릴옥시-(2-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-3-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21d) (351 mg, 0.654 mmol, 56%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 537.
5 단계: 중간체 터트 -부틸 4-메틸-3-알릴옥시아미노-5-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21e)의 제조
실시예 1 (3 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 터트-부틸 4-메틸-5-[알릴옥시-(2-나이트로-벤젠설포닐)-아미노]-3-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21d) (533 mg, 0.933 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/Et2O 90/10 내지 20/80)에 의한 정제 후 터트-부틸 4-메틸-5-알릴옥시아미노-3-(티아졸-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21e) (280 mg, 0.797 mmol, 80%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 352.
6 단계: 중간체 3-알릴옥시아미노-4-메틸-5-티아졸-2-일-5,6-다이하이드로피리딘 (21f)의 제조
실시예 1 (4 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 터트-부틸 4-메틸-3-알릴옥시아미노-5-(티아졸-2-일)-5,6-하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (21e) (280 mg, 0.797 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 연노란색 고체로서 6-알릴옥시-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (21f)으로 전환되었다 (140 mg, 0.505 mmol, 2 단계들에 거쳐 63%).
MS m/z ([M+H]+) 278.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 2.01 (s, 3H), 3.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.7/2.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 18.2/1.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 4.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 5.91-6.04 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
7 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (21g)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (21f) (140 mg, 0.505 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 25/75)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (21g) (245mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 317.
MS m/z ([M-H]-) 316.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
8 단계: 소듐 (7-옥소-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 21)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 (7-옥소-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (21g) (245 mg)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 (7-옥소-4-메틸-3-티아졸-2-일-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 21)로 전환되었다 (89.8 mg, 0.265 mmol, 2 단계들에 거쳐 55%).
MS m/z ([M-H]-) 316.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 1.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0/3.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
실시예 22: 소듐 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00032
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (22a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (300 mg, 0.980 mmol), 메틸 5-브로모티아졸-4-카복실레이트 (261 mg, 1.176 mmol), 건조 Cs2CO3 (639 mg, 1.96 mmol)이 무수 THF (9.8 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 아르곤 하 5분 동안 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 촉매 (226 mg, 0.196 mmol)가 추가되었다. 반응은 마이크로파 하 8시간 동안 80　℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 60/40 내지 0/100)로 정제되어 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (22a) (177 mg, 0.551 mmol, 56%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 322.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.81-4.01 (m, 5H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.20-4.39 (m, 2H), 5.13-5.28 (m, 2H), 5.71-5.90 (m, 2H), 8.68 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (22b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (22a) (155 mg, 0.482　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 50/50 내지 0/100)에 의한 정제 후의 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (22b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 362.
MS m/z ([M-H]-) 360.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 22)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (22b)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(4-(2-메톡시-2-옥소-메틸)-티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 22) (36 mg, 0.094 mmol, 2 단계들에 거쳐 19%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 362.
MS m/z ([M-H]-) 360.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.63-3.68 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.3/3.1 Hz, 1H), 3.90-3.96 (m, 5H), 4.61 (dd, J = 2.8/1.2 Hz, 1H), 5.95-6.09 (m, 1H), 8.94 (s, 1H).
실시예 23: 소듐 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00033
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (23a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (411 mg, 1.342 mmol)는 5-브로모-1,3-디메틸우라실 (353 mg, 1.611 mmol), PEPPSI 촉매 (182 mg, 0.268 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 30/70)에 의한 정제 후, 노란색 오일로서 6-알릴옥시-4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (23a) (73 mg, 0.229 mmol, 17%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 319.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.32-4.40 (m, 3H), 5.24-5.33 (m, 2H), 5.72-5.75 (m, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (23b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (23a) (73 mg, 0.229 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 90/10 내지 50/50)에 의한 정제 후 노란색 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (23b) (26 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 357.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 23)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (23b) (26 mg)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(1,3-디메틸우라실-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 23) (10 mg, 0.027 mmol, 2 단계들에 거쳐 11%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 359.
MS m/z ([M-H]-) 357.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.30 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.2/ 3.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 18.8/ 3.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 18.8/ 2.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 24: 소듐 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00034
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (24a)의 제조
실시예 9 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (404 mg, 1.324 mmol)은 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (300 mg, 1.589 mmol), PEPPSI 촉매 (180 mg, 0.265 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 70/30)에 의한 정제 후, 노란색 오일로서 6-알릴옥시-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (24a) (111 mg, 0.385 mmol, 29%)로 전환된다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8/ 3.0 Hz, 1H), 3.75-3.88 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8/ 3.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 2H), 5.22-5.40 (m, 2H), 5.88-5.90 (m, 1H), 5.94-6.09 (m, 1H), 8.51 (s, 2H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (24b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (24a) (111 mg, 0.385 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 90/10 내지 50/50)에 의한 정제 후 노란색 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (24b) (60 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 327.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 24)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (24b) (60 mg)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 연-노란색 무정형 고체로서 소듐 [4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 24) (31 mg, 0.088 mmol, 2 단계들에 거쳐 25%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 329.
MS m/z ([M-H]-) 327.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2/ 3.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 18.8/ 3.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.07 (dd, J = 18.8/ 2.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 8.63 (s, 2H).
실시예 25: 소듐 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00035
1 단계: 중간체 (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트 (25b)의 제조
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 기체 하, tBuOK (2.7 g, 24.07 mmol)가 무수 THF (180 mL)에 용해되었고 그 얻어진 용액은 0℃로 냉각되었다. 무수 THF (60 mL) 내 용해된 화합물 N-벤질-N-아세토닐글리시네이트 (25a) (6 g, 24.07 mmol) (문헌 (J.Org.Chem. 2006, 71(21), 8256, J.Med.Chem. 2012, 55(11), 5403, WO2013/181741)에 설명된 방법에 따라 합성됨)가 5분 동안 드로핑 펀넬 (dropping funnel)을 사용하여 추가되었다. 그 얻어진 점성있는 용액은 0℃에서 30분 교반되었다 (LC/MS는 그 상응하는 다이온의 형성을 보여주었다 m/z ([M+H]+ 204, [M+H2O+H]+ 222, [M-H]- 202).
0℃에서, THF (20 mL)에 용해된 상기 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (9.7 g, 24.07 mmol)가 추가되었고 상기 반응은 추가적인 30분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Et2O로 희석되었고 상기 용액은 H2O로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 95/5 또는 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50)에 의해 정제되어 (1-벤질-5-옥소-2,6-디하이드로피리딘-3-일) 트리플루오로메탄설포네이트 (25b)를 제공하였고, 이는 -78℃에서 석유 에터/에터 (9/1)의 혼합물로 분말화(triturated)되었다. 여과 후, 화합물 (25b)는 흰색 결정형 고체 (5.80 g, 17.29 mmol, 71%)로서 제공되었고 냉동기(freezer)에 보관되었다.
MS m/z ([M+H]+) 336.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.27 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.17 (t, J = 1.3 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 1-벤질-5-옥사졸-2-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (25c)의 제조
밀봉된 플라스크에서, (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (3.12 g, 9.305 mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)-1,3-옥사졸 (5 g, 13.96 mmol)이 무수 DMF (93 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 아르곤 하 기체제거되었고 Pd(Ph3)4 (1.08 g, 0.931 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 출발 물질 (25b)의 완전한 전환까지 45분 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 감압하에 농축되어 조 물질을 제공하였으며, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30) 노란색 오일로서 상기 목적된 커플링 화합물 1-벤질-5-옥사졸-2-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (25c) (1.35 g, 5.31 mmol, 57%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 255.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.26 (bs, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.77 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
3 단계: 중간체 벤질 3-옥사졸-2-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (25d)의 제조
1-벤질-5-옥사졸-2-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (25c) (649 mg, 2.55 mmol)이 DCE (25 mL)에 용해되었고 벤질 클로로포르메이트 (1.1 mL, 7.66 mmol)가 추가되었다. 그 얻어진 혼합물은 실온에서 4일 교반되었다. 상기 반응은 진공에서 농축되었고 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30) 벤질 3-옥사졸-2-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (25d) (663 mg, 2.22 mmol, 87%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 299.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.81 (bs, 2H), 5.22 (bs, 2H), 6.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
4 단계: 중간체 벤질 3-하이드록시-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (25e)의 제조
벤질 3-옥사졸-2-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (25d) (680 mg, 2.28 mmol)가 0℃에서 MeOH (23 mL)에 용해되었다. NaBH4 (103 mg, 2.74 mmol)가 소량 추가되었고, 그 반응 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되었다. 상기 반응은 거의 MeOH의 4-5 mL까지 진공에서 농축되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 상기 벤질 3-하이드록시-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25e)는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 301.
5 단계: 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (25f)의 제조
실온에서 불활성 분위기 하, N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (813 mg, 3.15 mmol) 및 PPh3 (718 mg, 2.74 mmol)의 존재에서, 무수 THF (2 mL) 내 DIAD (539 μL, 2.74 mmol)가 건조 THF (23 mL)에 용해된 벤질 3-하이드록시-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25e) (2.28 mmol)의 용액에 한 방울씩 추가되었다. 실온에서 1시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30) 그 다음 C18 역상 (H2O/ACN 80/20 내지 0/100) 상에서 크로마토그래피로 정제되어 흰색 거품(foam)으로서 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25f) (1.08 g, 2.00 mmol, 88%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 541.
6 단계: 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (25g)의 제조
불활성 분위기 하, PhSH (238 μL, 2.32 mmol)의 존재에서 K2CO3 (481 mg, 3.48 mmol)가 무수 ACN (8 mL) 내 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25f) (251 mg, 0.464 mmol)의 용액에 추가되었다. 실온에서 12시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 celite® 상에 여과되었고, 상기 케이크(cake)는 DCM (10 mL)으로 세척되었다. 상기 여과물은 농축되었고 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 80/20) 노란색 거품으로서 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25g) (138 mg, 0.388 mmol, 84%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 356.
7 단계: 중간체 N -알릴옥시-5-옥사졸-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (25h)의 제조
불활성 분위기 하, TMSI (87 μL, 0.582 mmol)가 무수 DCM (3.9 mL) 내 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25g) (138 mg, 0.388 mmol)의 용액에 추가되었다. 실온에서 3시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 celite® 상에 여과되었고 상기 케이크(cake)는 DCM (10 mL)으로 세척되었다. 상기 여과물은 농축되었고 그 조 잔류물은 EtOAc (50 mL)로 희석되었고 NaHCO3의 포화된 수성 용액 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척되었다. 상기 조 잔류물은 C18 역상 상의 플래시 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 30/70)로 정제되어 무색 오일로서 N-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (25h) (81 mg, 0.366 mmol, 94%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 222.
8 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (25i)의 제조
불활성 분위기 하, N-알릴옥시-5-옥사졸-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (25h) (80 mg, 0.362 mmol)이 무수 ACN (30 mL)에 용해되었고 얼음 수조로 0℃까지 냉각되었다. TEA (201 μL, 1.45 mmol)가 추가되었고 디포스겐 (5 mL 의 무수 ACN에 용해된 24 μL, 0.199 mmol)이 뒤따랐다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 그 잔류물은 EtOAc (15 mL)에 희석되었고 NaHCO3의 포화 수용액(5 mL)으로 세척되었다. 수성 층은 EtOAc (5 mL)로 세척되었고 결합된 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 건조 되었다. 그 조 혼합물은 C18 역상 상에서 플래시 크로마토그래피 (H2O/ACN 80/20 내지 0/100)로 정제되어 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (25i) (19 mg, 0.077 mmol, 21%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 3H), 5.31-5.45 (m, 2H), 5.97-6.14 (m, 1H), 7.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
9 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (25j)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (25i) (19 mg, 0.077 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (25j)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
10 단계　: 소듐 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 25)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (25j)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후, 흰색 고체로서 소듐 [3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 25) (3.9 mg, 0.013 mmol, 2 단계들에 거쳐 17%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 17.8/1.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 17.8/2.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.2/2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
실시예 26: 소듐 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00036
1 단계: 중간체 1-벤질-5-이소옥사졸-4-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (26a)의 제조
밀봉된 플라스크에서, (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (750 mg, 2.24 mmol) 및 4-이소옥사졸보론산 피나콜 에스터 (1.62 g, 3.58 mmol.)가 Cs2CO3 (1.46 g, 4.47 mmol) 존재에서, 무수 THF (23 mL)에 용해되었다. 그 현탁액은 10분동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 Pd(PPh 3 ) 4 (124 mg, 0.108 mmol)가 추가되었다. 반응은 시작 물질 (25b)의 완전한 전환까지 30분 동안 55℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 노란색 오일로서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30), 상기 목적된 커플링 화합물 1-벤질-5-이소옥사졸-4-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (26a) (445 mg, 1.74 mmol, 78%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 255.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.31 (bs, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.40 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
2 단계: 중간체 벤질 3-이소옥사졸-4-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (26b)의 제조
1-벤질-5-이소옥사졸-4-일-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (26a) (601 mg, 2.36 mmol)은 DCE (20 mL)에 용해되었고 벤질 클로로포르메이트 (1.7 mL, 11.82 mmol)가 추가되었다. 그 반응 혼합물은 실온에서 16시간 교반되었다. 반응은 진공에서 농축되었고 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30) 및 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 80/20 내지 0/100)로 정제되어 화합물 벤질 3-이소옥사졸-4-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (26b) (632 mg, 2.12 mmol, 90%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 299.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.57 (bs, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H).
3 단계: 중간체 벤질 3-하이드록시-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (26c)의 제조
벤질 3-이소옥사졸-4-일-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (26b) (632 mg, 2.12 mmol)가 0℃에서 MeOH (20 mL)에 용해되었다. NaBH4 (96 mg, 2.54 mmol)가 소량 추가되었고 반응 혼합물은 5분 동안 0℃에서 교반되었다. 그 반응물은 약 4-5 mL의 MeOH까지 진공에서 농축되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물 벤질 3-하이드록시-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (26c)는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 301.
4 단계: 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (26d)의 제조
실시예 25 (5 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질 3-하이드록시-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (26c) (2.10 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 90/10 내지 50/50)에 의한 정제 후, 노란색 거품으로서 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (26d)로 전환되었다 (632 mg, 1.17 mmol, 56%).
MS m/z ([M+H]+) 541.
5 단계: 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (26e)의 제조
실시예 25 (6 단계)에 사용된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (26d) (632 mg, 1.17 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 80/20) 및 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 80/20 내지 15/85)로 정제 후, 노란색 거품으로 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (26e)로 전환되었다 (92 mg, 0.259 mmol, 22%).
MS m/z ([M+H]+) 356
6 단계: 중간체 N -알릴옥시-5-이소옥사졸-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (26f)의 제조
실시예 25 (7 단계)에 사용된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-이소옥사졸-4-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (25e) (92 mg, 0.259 mmol)는 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 30/70)에 의한 정제 후, 노란빛 오일로서 N-알릴옥시-5-이소옥사졸-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (26f) (45 mg, 0.203 mmol, 79%)으로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 222.
7 단계 : 중간체 6-알릴옥시-3-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (26g)의 제조
실시예 25 (8 단계)에 사용된 방법을 이용하여, 상기 중간체 N-알릴옥시-5-이소옥사졸-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (26f) (45 mg, 0.203 mmol)은 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 100/0 내지 20/80)에 의한 정제 후, 6-알릴옥시-3-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (26g)으로 전환되었다 (9 mg, 0.036 mmol, 18%).
MS m/z ([M+H]+) 248.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 17.3/2.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.3/2.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 17.3/0.9 Hz, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 5.29-5.42 (m, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.54-6.58 (m, 1H), 8.34 (s, 2H).
8 단계 : 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (26h)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-이소옥사졸-4-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (26g) (9 mg, 0.036 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (26h)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
9 단계　: 소듐 염의 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 26)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (26h)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후, 흰색 고체로서 소듐 [3-(이소옥사졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 26) (3.8 mg, 0.012 mmol, 2 단계들에 거쳐 34%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4/2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 17.7/0.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 17.7/2.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.3/2.7 Hz, 1H), 6.57-6.64 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
실시예 27: 소듐 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00037
1 단계: 중간체 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-벤질-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (27a)의 제조
밀봉된 플라스크에서, (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일)트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (1.51 g, 4.503 mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)-1,3-벤조티아졸 (2.1 g, 4.954 mmol)은 무수 DMF (45 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 10분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 CuI (I) (0.858 g, 4.503 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (0.520 g, 0.45 mmol)가 연속적으로 추가되었다. 상기 반응은 시작 물질 (25b)의 완전한 전환까지 45분 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Isolute Si-TMT 상에서 여과되었고, 상기 여과물은 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 70/30) 노란색 고체로서 상기 목적된 커플링 화합물 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-벤질-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (27a) (0.761 g, 2.375 mmol, 53%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 321.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.28 (bs, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.05 (bs, 2H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H).
2 단계: 중간체 벤질 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (27b)의 제조
실시예 26 (2 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-벤질-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (27a) (761 mg, 2.375 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 70/30)에 의한 정제 후, 노란색 고체로서 벤질 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (27b)로 전환되었다 (621 mg, 1.704 mmol, 72%).
MS m/z ([M+H]+) 365.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.32 (bs, 2H), 5.02 (bs, 2H), 5.23 (bs, 2H), 6.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H).
3 단계: 중간체 벤질 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (27c)의 제조
벤질 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (27b) (0.798 g, 2.19 mmol)는 0℃에서 THF/MeOH 1/5 (26 mL)의 혼합물에 용해되었다. NaBH4 (99 mg, 2.628 mmol)가 소량 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되었다. 상기 반응은 약 4-5 mL의 MeOH까지 진공에서 농축되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/EtOAc 95/5 내지 40/60) 노란색 검으로서 상기 화합물 벤질 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27c)를 제공하였다 (434 mg, 1.184 mmol, 54%).
MS m/z ([M+H]+) 367.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.53-3.96 (m, 2H), 4.40-4.78 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 7.30-7.49 (m, 7H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H).
4 단계: 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (27d)의 제조
실시예 25 (5 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질 5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27c) (434 mg, 1.184 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 50/50) 그 후 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 70/30 내지 0/100)에 의한 정제 후, 흰색 거품으로서 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27d)로 전환되었다 (631 mg, 1.040 mmol, 88%).
MS m/z ([M+H]+) 607, ([2M+H]+) 1213.
5 단계: 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (27e)의 제조
실시예 25 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27d) (752 mg, 1.24 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후, 노란색 검으로서 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27e)로 전환되었다 (355 mg, 0.842 mmol, 68%).
MS m/z ([M+H]+) 422, ([2M+H]+) 843.
6 단계: 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (27f)의 제조
질소 기체 하 0℃에서 무수 DCM (7.2 mL) 내 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27e) (302 mg, 0.716 mmol)의 용액에 TEA (200 μL, 1.433 mmol)가 추가되었고 디포스겐 (112 μL, 0.931 mmol)이 뒤따라 추가되었다. 상기 혼합물은 5분 동안 0℃에서 교반되었고 DCM (10 mL)으로 희석되었고 염수 (5 mL)로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어 추가 정제없이 다음 단계에 사용된 화합물 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27f)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 484/486.
7 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (27g)의 제조
질소 기체 하, TFA (5.8 mL)가 한 방울씩 무수 DCM (1.4 mL) 내 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (27f) (0.716 mmol)의 용액에 추가되었다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물은 40℃에서 20시간 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고, 바로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/ 0 내지 50/50)로 정제되어 주황색 검으로서 화합물 6-알릴옥시-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (27g) (85.6 mg, 0.273 mmol, 2 단계들에 거쳐 38%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 314, ([2M+H]+) 627.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9/2.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.2/2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 18.0/2.1 Hz, 1H), 4.42-4.57 (m, 3H), 5.31-5.42 (m, 2H), 5.96-6.10 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H).
8 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (27h)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (27g) (98 mg, 0.313 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (27h)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 352.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
9 단계　: 소듐 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 27)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (27h)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 고체로서, 소듐 [3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 27)로 전환되었다 (53 mg, 0.141 mmol, 3 단계들에 거쳐 45%).
MS m/z ([M+H]+) 354.
MS m/z ([M-H]-) 352.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.41 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.4/2.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 5.3/2.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.4/1.3 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H).
실시예 28: 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00038
1 단계: 중간체 1-벤질-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (28a)의 제조
실시예 26 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일) 트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (800 mg, 2.39 mmol)가 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온 (785 mg, 3.34 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/iPrOH 100/0 내지 80/20)에 의한 정제 후, 노란색 오일로서 1-벤질-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (28a)으로 전환된다 (395 mg, 1.34 mmol, 56%).
MS m/z ([M+H]+) 295.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.25 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.78 (bs, 2H), 6.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.5/2.7 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 벤질 3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (28b)의 제조
1-벤질-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (28a) (395 mg, 1.34 mmol)은 DCE (15 mL)에 용해되었고 CbzCl (0.67 mL, 4.70 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 55℃에서 1시간 교반되었다. 반응은 진공에서 농축되었고, 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 50/50) 화합물 벤질 3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (28b)을 제공하였다 (341 mg, 1.01 mmol, 75%).
MS m/z ([M+H]+) 339.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.62 (s, 3H), 4.22 (bs, 2H), 4.56 (bs, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.53-7.75 (m, 2H).
3 단계: 중간체 벤질 3-하이드록시-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (28c)의 제조
벤질 3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (28b) (341 mg, 1.01 mmol)가 헵타하이드레이트 CeCl3 (431 mg, 1.16 mmol)와 함께 0℃에서 MeOH (10 mL) 및 THF (3 mL)에 용해되었다. NaBH4 (44 mg, 1.16 mmol)가 소량 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 15분 동안 0℃에서 교반되었다. 반응은 약 4-5 mL의 MeOH까지 진공에서 농축되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었다. 사기 혼합물은 여과되었고, 0℃까지 냉각되었다. pH가 HCl의 0.2 N 수성 용액으로 4-5로 조정되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 벤질 3-하이드록시-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28c) (341 mg, 1.00 mmol, 99%)가 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 341.
4 단계: 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (28d)의 제조
실시예 25 (5 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질 3-하이드록시-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28c) (1.00 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/iPrOH 100/0 내지 70/30)에 의한 정제 후, 노란 거품으로서 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28d) (431 mg, 0.74 mmol, 74%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 581.
5 단계: 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (28e)의 제조
실시예 25 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질-3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28d) (431 mg, 0.74 mmol)은 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 90/10 내지 0/100)에 의한 정제 후, 노란색 거품으로서 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28e)로 전환되었다 (199 mg, 0.503 mmol, 68%).
MS m/z ([M+H]+) 396.
6 단계: 중간체 N -알릴옥시- N -[1-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-일]카보닐 클로라이드 (28f)의 제조
불활성 분위기 하, 디포스겐 (79 μL, 0.654 mmol)이 TEA (140 μL, 1.01 mmol)의 존재에서 0℃에서 무수 DCM (5 mL) 내 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (28e) (199 mg, 0.503 mmol)의 용액에 추가되었다. 실온에서 30분 교반 후, 상기 반응은 DCM (5 mL)으로 희석되었고 NaH2PO4의 2 M 수성 용액 (3 mL)으로 세척되었다. 유기 층은Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 조 물질은 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 50/50)로 정제되어 연노란 거품으로서 N-알릴옥시-N-[1-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일]카바모일 클로라이드 (28f)를 제공하였다 (183 mg, 0.400 mmol, 80%).
MS m/z ([M+H]+) 458/460.
7 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (28g)의 제조
불활성 분위기 하, 상기 중간체 N-알릴옥시-N-[1-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일]카바모일 클로라이드 (28f) (120 mg, 0.262 mmol)는 무수 DCM (2.6 mL)에 용해되었다. TBDMSOTf (237 μL, 1.31 mmol)가 추가되었고, 얻어진 용액은 24시간 동안 45℃까지 가온되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃까지 냉각되었고, TEA가 추가되었고 (1.18 mL, 8.50 mmol) 감압 하에서 농축되었다. 그 잔류물은 DCM (5 mL)으로 희석되었고 NaH2PO4의 2 M 수성 용액(3 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 건조되었고, 그 조 잔류물은 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 50/50)로 정제되어 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (28g) (41 mg, 0.143 mmol, 54%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 288.
8 단계 : 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 28)의 제조
불활성 분위기 하, 빙초산 (16 μL, 0.279 mmol)이 있는 무수 DCM (2.8 mL) 내 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (28g) (40 mg, 0.140 mmol)의 용액에 분량의 Pd(Ph3)4 (81 mg, 0.070 mmol)가 추가되었다. 실온에서 2시간 교반 후, 상기 반응은 완료되었다. 상기 용액에 무수 피리딘 (2.8 mL)가 추가되었고 뒤이어 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (111 mg, 0.698 mmol)이 추가되었고, 그 얻어진 현탁액은 빛으로부터 보호되었고 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고, DCM으로 희석되었고 여과되었다. 상기 여과물은 진공 하에서 건조되었고 ACN (0.5 mL)에 희석되었고 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액으로 저장되고 H2O로 중성 pH까지 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되었고 동결건조되어 소듐 염으로서 목적된 화합물 및 비-항산화된 화합물의 혼합물 (16 mg)을 최종적으로 제공하였다. 상기 혼합물은 피리딘으로 희석되었고 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체가 추가되었다 (52 mg, 0.324 mmol). 그 현탁액은 빛으로부터 보호되었고 60시간 동안 45℃로 가온되었다. 용매가 감압 하에서 제거되었고 잔류물은 H2O (5 mL)로 희석되었고 약 400 μL까지 농축되었다. 이 현탁액은 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액으로 저장되고 중성 pH까지 H2O로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 분획들이 모아졌고, 농축되어 건조되었고 C18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 80/20)로 정제되었다. 결합된 분획들이 동결-건조되어 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 28) (3.8 mg, 0.011 mmol, 7%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 326.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.29 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 11.1/2.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 17.7/2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.4/2.4 Hz, 1H).
실시예 29: 소듐 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00039
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (29a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (150 mg, 0.490 mmol), 4-브로모-이소티아졸 (121 mg, 0.735 mmol), 건조 Cs2CO3 (319 mg, 0.98 mmol)가 무수 THF (9.8 mL)에 용해되었다. 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 촉매 (113 mg, 0.098 mmol)가 추가되었다. 반응은 마이크로파 하에서 4시간 동안 80　℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (DCM/EtOAc 80/20)로 정제되어 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (29a) (61.5 mg, 0.233 mmol, 48%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 264.
MS m/z ([M-H]-) 262.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.8/ 3.0 Hz, 1H), 3.81-4.01 (m, 2H), 4.17-4.18 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 5.29-5.39 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (29b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (29a) (61.5 mg, 0.233　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 20/80)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (29b) (95 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 304.
MS m/z ([M-H]-) 302.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 29)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (29b) (95 mg)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(이소티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 29)로 전환되었다 (48 mg, 0.147 mmol, 2 단계들에 거쳐 63%).
MS m/z ([M+H]+) 304.
MS m/z ([M-H]-) 302.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.47 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4/3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 19.0/ 3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 19.0/ 2.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 30: 소듐 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00040
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (30a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (150 mg, 0.490 mmol), 5-브로모-이소티아졸 (121 mg, 0.735 mmol), 건조 Cs2CO3 (319 mg, 0.98 mmol)가 무수 THF (4.9 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거 되었고 Pd(PPh3)4 촉매 (113 mg, 0.098 mmol)가 추가되었다. 반응은 1시간 30 동안 80℃에서 교반되었고 마이크로파 하 2시간 동안 100℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 H2O로 세척되었다. 유기 상은 Na2S2O4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 분취 TLC (사이클로헥산/EtOAc 40/60)로 정제되어 무색의 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (30a) (64.8 mg, 0.246 mmol, 50%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 264.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9/ 3.0 Hz, 1H), 3.81-4.02 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 5.29-5.39 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (30b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(이소티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (30a) (65 mg, 0.246　mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 30/70)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (30b) (79.3 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 304.
MS m/z ([M-H]-) 302.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 30)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (31b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(이소티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 30) (36 mg, 0.111 mmol, 2 단계들에 거쳐 45%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 304.
MS m/z ([M-H]-) 302.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 19.4/ 3.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.4/ 2.3 Hz, 1H), 4.76-4.77 (m, 1H), 6.15-6.30 (m, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
실시예 31: 소듐 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00041
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-(티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (31a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (114 mg, 0.372 mmol), 4-브로모티아졸 (91 mg, 0.558 mmol), 건조 Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol)가 무수 THF (3.7 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 촉매 (86 mg, 0.074 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로 파 하 5시간 동안 100　℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 H2O로 세척되었다. 유기 상은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 분취 TLC (디클로로메탄/EtOAc 60/40)로 정제되어 무색의 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-(티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (31a) (31 mg, 0.118 mmol, 32%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 264.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8/ 3.1 Hz, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.52-4.53 (m, 1H), 5.26-5.36 (m, 2H), 5.93-6.06 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (31b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-(티아졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (31a) (30 mg, 0.114　mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 30/70)로 정제된 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (31b) (34.6 mg)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 304.
MS m/z ([M-H]-) 302.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 소듐 (실시예 31)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (31b) (34.6 mg)가 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-(티아졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 31) (13 mg, 0.040 mmol, 2 단계들에 거쳐 35%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 302.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 19.1/ 3.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 19.1/ 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
실시예 32: 소듐 [4-[2-(아미노메틸)티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00042
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-4-[2-[( 터트- 부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (32a)의 제조
Wheaton 바이알에서, (6-알릴옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (8a) (269 mg, 0.879 mmol), 터트-부틸((2-브로모티아졸-5-일)메틸)카바메이트 (309 mg, 1.054 mmol), 건조 CsCO3 (573 mg, 1.76 mmol)는 무수 THF (8.8 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 Pd(PPh 3 ) 4 (203 mg, 0.176 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 마이크로파 하 5시간 동안 80　℃에 교반되었다. 상기 반응 혼합물은EtOAc로 희석되었고 H2O로 세척되었다. 유기 상은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 생성물을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/EtOAc 70/30 내지 30/70) 무색의 검으로서 상기 목적된 생성물 6-알릴옥시-4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (32a) (132 mg, 0.336 mmol, 38%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 393.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.39 (s, 9H), 3.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.0/3.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 19.4/2.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 19.4/3.4 Hz, 1H), 4.31-4.42 (m, 4H), 4.78-4.79 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 5.85-5.99 (m, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐) 포스포늄 [4-[2-[( 터트- 부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (32a) (150 mg, 0.382　mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 30/70)에 의한 정제 후 무정형 고체로서 트리페닐-(프로페닐) 포스포늄 [4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32b)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 432.
MS m/z ([M-H]-) 431.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [4-[2-[( 터트- 부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32c)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐) 포스포늄 [4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 소듐 [4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32c) (43.4 mg, 0.092 mmol, 2 단계들에 거쳐 24%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 431.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 1.41 (s, 9H), 3.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 19.6/3.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.6/2.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 2.8/1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H).
4 단계: [4-[2-(아미노메틸)티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 하이드로겐 설페이트 (실시예 32)의 제조
Wheaton 바이알에서, 소듐 [4-[2-[(터트-부톡시카보닐아미노)메틸]티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (32c) (20 mg, 48.4 μmol)이 무수 ACN (0.485 mL)에 용해되었고 TMSI (25 μL, 0.174 mmol)가 추가되었다. 실온에서 6시간 후, 형성된 고체가 여과되었고, 냉 ACN으로 세척되었다. 그 다음 C18 역상 상에서 플래시 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2)로 정제되어, 동결 건조 후 흰색 무정형 고체로서 상기 목적된 화합물 [4-[2-(아미노메틸)티아졸-5-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 하이드로겐 설페이트 (실시예 32) (3.4 mg, 10.2 μmol, 21%)을 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 331.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ (ppm) 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72-4.16 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 2.8/1.3 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 7.82 (s, 1H).
실시예 33: 소듐 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00043
1 단계: 중간체 1-벤질-5-브로모-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (33a)의 제조
질소 기체 하 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일) 트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (4.77 g, 14.22 mmol)이 아세톤 (142 mL)으로 희석되었다. 무수 LiBr이 추가되었다 (3.71 g, 42.68 mmol). 얻어진 연노란색 용액이 45℃에서 2시간 교반되었고 그 다음 감압 하에 증발되어 건조되었다. 그 잔류물은 EtOAc로 희석되었고 H2O로 세척되었다. 유기 층은 진공에서 농축되어 DCM으로 희석되어 0.45 μm PTFE를 거쳐 여과되었다. 농축 후, 노란색 오일로서 1-벤질-5-브로모-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (33a)이 제공되었다. -20℃에서 하루 밤 후, 상기 생성물은 결정 연노란색 고체였으며 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 266/268.
2 단계: 중간체 벤질 3-브로모-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (33b)의 제조
1-벤질-5-브로모-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (33a) (14.22 mmol)이 DCE (142 mL)에 용해되었고 CbzCl (10.1 mL, 71 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응은 진공 (저온~30℃)에서 농축되었고 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 40/60) 무색 검으로서 벤질 3-브로모-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (33b) (2.43 g, 7.83 mmol, 2 단계들에 거쳐 55%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 308/310.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.17 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H), 5.18 (bs, 2H), 6.60-6.61 (m, 1H), 7.36 (bs, 5H).
3 단계: 중간체 벤질 5-브로모-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (33c)
3-브로모-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (33b) (2.277 g, 7.342 mmol)가 0℃에서 THF/MeOH의 혼합물 (2/1, 73 mL)에 용해되었다. NaBH4 (277 mg, 7.342 mmol)가 소량 첨가되었고 반응 혼합물은 10분 동안 0℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 과량의 MeOH를 제거하기 위해 진공에서 농축되었고, 그 다음EtOAc로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 상기 중간체 벤질 5-브로모-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33c)가 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 312/314, ([M+H-H2O]+) 294/296.
4 단계: 중간체 벤질 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (33d)의 제조
실온에서 질소 기체 하, DIAD (1.73 mL, 8.81 mmol)가 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (2.27 g, 8.81 mmol) 및 PPh3 (2.31 g, 8.81 mmol)의 존재에서 건조 THF (73 mL)에 용해된 화합물 벤질 5-브로모-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33c) (7.342 mmol)의 용액에 한 방울씩 추가되었다. 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 40/60)로 정제되어 벤질 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33d)을 제공하였으며, 이는 과량의 미반응된 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드로 오염된 무색의 오일로서 제공되었고, 이는 그대로 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 552/554
5 단계: 중간체 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-브로모-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (33e)의 제조
실시예 25 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 벤질 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33d) (7.342 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄/ EtOAc 100/0 내지 40/60)에 의한 정제 후, 무색의 검으로서 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33e) (2.04 g, 5.55 mmol, 3 단계들에 거쳐 76%)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 367/369.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.31-3.44 (m, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.93-4.42 (m, 5H), 5.12-5.40 (m, 5H), 5.89 (bs, 1H), 6.13 (bs, 1H), 7.34-7.37 (m, 5H).
6 단계: 중간체 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33f)의 제조
질소 기체 하 0℃에서 무수 DCM (3.8 mL) 내 벤질 3-(알릴옥시아미노)-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33e) (139 mg, 0.378 mmol)의 용액에 TEA (106 μL, 0.757 mmol)가 추가되었고 뒤따라 디포스겐 (59 μL, 0.492 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 5-10분 동안 0℃에서 교반되었고, DCM (10 mL)으로 희석되었고 염수 (4 mL)로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된 화합물 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33f)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 429/431.
7 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33g)의 제조
질소 기체 하, 메탄설폰 산 (0.443 mL, 6.82 mmol)은 무수 DCM (3.4 mL) 내 벤질 3-[알릴옥시(클로로카보닐)아미노]-5-브로모-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (33f) (0.341 mmol)의 용액에 한방울씩 추가되었다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었고 TEA (2.4 mL, 17.05 mmol)가 추가되었다. 0℃에서 30분 교반 후, 이것은 농축되었고 바로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 0/100)로 정제되어 무색 오일로서 화합물 6-알릴옥시-3-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33g) (77.5 mg, 0.299 mmol, 2 단계들에 거쳐 88%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 259/261.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 10.9/2.8/1.0 Hz, 1H), 3.82-4.01 (m, 3H), 4.34-4.47 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.93-6.06 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H).
8 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33h)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-3-브로모-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33g) (78 mg, 0.301 mmol), 피리딘-4-보론산 피나콜 에스터 (86 mg, 0.421 mmol), 건조 Cs2CO3 (196 mg, 0.60 mmol)는 무수 THF (3 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 비스(디-터트-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) 촉매 (Pd(Amphos)Cl2) (21 mg, 0.030 mmol)가 추가되었다. 반응은 30분 동안 55　℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 isolute Si-TMT 수지 상에 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 C-18 역상 상에서 플래시 크로마토그래피 (H2O/ACN 98/2 내지 20/80)로 정제되어 맑은 노란색 검으로서 6-알릴옥시-3-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33h) (48 mg, 0.185 mmol, 62%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 3H), 4.35-4.48 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.94-6.07 (m, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 8.53-8.55 (m, 2H).
9 단계: 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 염의 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (33i)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(4-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (33h) (48 mg, 0.185 mmol)가 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100, 그 다음 아세톤/iPrOH 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (33i)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
10 단계　: 소듐 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 33)의 제조
상기 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (33i)가 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액에 저장되고 중성 pH까지 H2O로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되고 동결건조되어 흰색 고체로서 소듐 [3-(4-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 33) (6.1 mg, 0.019 mmol, 3단계들에 거쳐 10%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.2/3.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.7/2.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.4/2.7 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 8.44-8.46 (m, 2H).
실시예 34: 소듐 [3-이미다졸-1-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00044
1 단계: 중간체 1-벤질-5-아이오도-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (34a)의 제조
질소 기체 하 1 L 둥근 바닥 플라스크에, 비닐 트리플레이트 (25b) (16.1 g, 48.02 mmol)가 아세톤 (480 mL)으로 희석되었다. 무수 LiI가 추가되었고 (12.9 g, 96.03 mmol) 얻어진 연노란색 용액이 3.5시간 동안 45℃에서 교반되었다. 이것은 감압하에서 증발되어 건조되었다. 그 잔류물은 DCM (350 mL)으로 희석되어 염 침전물을 형성하였고, 이것은 celite ® 패드에 거쳐 여과되었다. 상기 여과물은 H2O (2 x 100 mL)로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 농축 후, 분말화(triturated)되는 연노란색 고체로서 1-벤질-5-아이오도-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (34a) (15.3 g, 예상된 15.0 g)가 제공되었다.
MS m/z ([M+H]+) 314.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.29 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 6.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H).
2 단계: 중간체 1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-올 (34b)의 제조
질소 기체 하 1 L 삼-목 둥근 바닥 플라스크에서, 1-벤질-5-아이오도-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (34a) (15.3 g, 이론적 48.02 mmol)이 5/1 MeOH/THF 혼합물에 용해되었고 (0.16 M) 0℃까지 냉각되었다. 15분 후, NaBH4 (2.1 g, 55.2 mmol)가 10분 동안 소량 첨가되었다. 상기 반응은 10분 내에 완료되었다. 용매가 약 60 mL의 부피까지 주변 온도 (ambient temperature) 감압 하에서 제거되었다. 상기 혼합물은 그 다음 DCM (500 mL)으로 희석되었고 으깨진 얼음/ 물 (100 mL)로 세척되었다. 수성 층은 DCM (2 x 30 mL)으로 취해졌다. 결합된 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 증발되어 건조되었고, 조(crude) 1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-올 (34b) (15.4 g, 예상된 15.1)이 연한 고체로서 제공되었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 316.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 2.36 (bs, 1H), 2.57 (dd, J = 12.0/2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.0/2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H).
3 단계: 중간체 N -알릴옥시- N- (1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (34c)의 제조
실시예 33 (4 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-올 (34b) (15.4 g, 이론적 48.02 mmol)이 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/Et2O 100/0 내지 40/60)에 의한 정제 후 N-알릴옥시-N-(1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (34c) (39.0 g, 예상된 26.7 g)로 전환되었고, 이는 과량의 미반응 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드 및 환원된(reduced) DIAD로 오염된 것이다. 유성의 잔류물은 차가운 디이소프로필 에터로 덮였고, 환원된 DIAD를 부분적으로 침전물로 만들었다. 상기 흰색 고체의 여과 후, 34 g이 수복되었고, 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 556.
4 단계: 중간체 N -알릴옥시-1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-아민 (34d)의 제조
질소 기체 하, K2CO3 (50.0 g, 360.1 mmol)가 PhSH (25.0 mL, 240.1 mmol)의 존재에서 ACN (400 mL) 내 N-알릴옥시-N-(1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (34c) (이론적 48.02 mmol)의 용액에 추가되었다. 실온에서 3시간 교반 후, 상기 반응 혼합물은 celite® 상에 여과되었고 그 케이크는 DCM (3 x 150 mL)으로 세척되었다. 여과물은 농축되었고 조 노란색의 슬러리 (60 g)가 헵탄 (500 mL)으로 부어졌고, 이는 환원된 DIAD 침전물을 만들었다. 여과 및 증발 후, 맑은 노란색 오일이 제공되었다 (51 g). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/ Et2O 100/0 내지 40/60)에 의한 첫 번째 정제 및 뒤이은 두 번째 정제 (DCM 100% 그 다음 DCM/EtOAc 15/85)는 분말화 후 연노란색 고체로서 목적된 N-알릴옥시-1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-아민 (34d) (12.2 g, 4 단계들에 거쳐 68%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 371.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 2.48 (dd, J = 11.7/3.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.34 (d, J = 16.5Hz, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 2H), 5.73 (bs, 1H), 5.84-5.96 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H).
5 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e)의 제조
불활성 분위기 하 추가의 펀넬 및 물 냉각기(condenser)이 있는 2 L 삼 목 둥근 바닥 플라스크에서, N-알릴옥시-1-벤질-5-아이오도-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-아민 (34d) (12.2 g, 32.96 mmol)이 무수 DCE (350 mL)에 희석되었다. DCE (150 mL) 내 트리포스겐 (12.7 g, 42.84 mmol)의 용액이 실온에서 5분 동안 추가되었고, 상기 용액은 연한 노란 용액이 흰색 현탁액으로 변할때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 20분 동안 55℃에서 가열되었다.
건조 아세톤 (170 mL) 내 건조 NaI (49.2 g, 329.6 mmol)의 용액이 그 다음 한 방울씩 추가되었고, 노란빛 현탁액은 갈색 슬러리로 변했고 이는 25분 동안 65℃로 가열되었다. 피리딘 (66 mL, 823.9 mmol)이 10분 동안 조심스럽게 한 방울씩 추가되었다. 반응은 30분 동안 65℃에서 교반되었다. 반응은 0℃까지 냉각되었고, DCM (600 mL)으로 희석되었고, celite® 상에 여과되었고 감압 하에서 농축되어 건조되었다. 갈색 잔류물은 DCM (600 mL)으로 희석되었고, 한 번 더 celite® 상에서 여과되었고 NaH2PO4의 수성 0.2M 용액 (2 x 200 mL) 및 Na2S2O3 1M 수성 용액 (2 x 200 mL)으로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 조 화합물은 (14.5 g)은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (석유 에테르/에터 100/0 내지 40/60) 오렌지 오일로서 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (7.1 g, 23.2 mmol, 70%)을 제공하였다. 400 mg의 시작 물질(34d)이 또한 수복되었다.
MS m/z ([M+H]+) 307.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 18.0/2.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.0/1.4 Hz, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 5.28-5.46 (m, 2H), 5.95-6.13 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H).
6 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-이미다졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34f)의 제조
불활성 분위기 하 2 mL 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (10 mg, 0.033 mmol)이 무수 DMF (650 μL)로 희석되었다. 이미다졸 (5.6 mg, 0.082 mmol), 프롤린 (1.5 mg, 0.013 mmol) 및 건조 Cs2CO3 (21.3 mg, 0.065 mmol)이 연속적으로 추가되었고 상기 혼합물은 5분동안 아르곤으로 기체제거 되었다. CuI (1.2 mg, 0.007 mmol)가 추가되었다. 파란색 현탁액은 85℃에서 가열되었고 급격하게 초록색으로 변했다. 1.5시간 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 전환을 보여주었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되었고, DCM (3 mL)으로 희석되고 0.20 μm PTFE에 거쳐 여과되었다. 상기 여과물은 TMT 스캐빈저 프리팩트 수지 (TMT scavenger prepacked resin) (500 mg)에 부어졌고 DCM으로 용출되었다. RP18 실리카 (200 mg)가 상기 용액에 추가되었다. 감압 하 증발 후, 상기 고체-상태는 C-18 역상 상에서 크로마토그래피 (H2O/ACN 95/5 내지 50/50)에 의해 정제되어 노란빛 오일로서 목적된 6-알릴옥시-3-이미다졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34f) (3 mg, 0.012 mmol, 38%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 247.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.16 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1/2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 17.3/1.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 5.6/2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 5.31-5.53 (m, 2H), 5.98-6.09 (m, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H).
7 단계: 소듐 [3-이미다졸-1-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 34)의 제조
빙초산 (1.2 μL, 0.023 mmol)이 있는 무수 무수 DCM (210 μL) 내 화합물 6-알릴옥시-3-이미다졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34f) (3 mg, 0.010 mmol)의 용액에 분량의 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)가 추가되었다. 불활성 분위기 하 실온에서 30분 교반 후, 반응이 종결되었다. 상기 용액에 무수 피리딘 (210 μL)이 추가되었고 뒤이어 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (8.3 mg, 0.052 mmol)가 추가되었고, 얻어진 현탁액은 빛으로부터 보호되고 상기 황산화(sulfation)가 완료될때까지 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 진공 하에서 농축되었고, DCM으로 희석되었고 여과되었다. 잔류물은 ACN (500 μL)로 취해졌고 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH 수성 용액으로 저장되고 중성 pH까지 H2O로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되고 동결건조되어 흰색 고체로서 소듐 [3-이미다졸-1-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 34) (1.5 mg, 0.005 mmol, 47% 2 단계들에 거쳐)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 285.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.46 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1/2.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.5/1.9 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 7.07 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H).
실시예 35: 소듐 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00045
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-옥사졸-5-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (35a)의 제조
불활성 분위기 하 25 mL 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (250 mg, 0.817 mmol)이 무수 THF (9 mL)로 희석되었다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥사졸 (203 mg, 1.307 mmol), 및 건조 Cs2CO3 (266 mg, 0.817 mmol)가 연속적으로 추가되었고 상기 혼합물은 5분 동안 아르곤으로 기체제거되었다. Pd(PPh3)4 (76 mg, 0.065 mmol)가 추가되었다. 상기 노란색 현탁액이 60℃에서 가열되었고 급격하게 주황색으로 변화되었다. 5시간 후, LCMS는 시작 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물은 실온까지 냉각되었고 0.20 μm PTFE를 거쳐 여과되었다. 상기 여과물은 TMT 스캐빈저 프리팩드 수지 (500 mg)에 부어졌고 DCM으로 용출되었다. 실리카 (3 g)이 상기 용액에 추가되었다. 감압 하에서 증발 후, 상기 고체-상은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤 100/0 내지 70/30) 노란색 고체로서 6-알릴옥시-3-옥사졸-5-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (35a) (186 mg, 0.752 mmol, 92%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.16 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1/2.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 17.3/1.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 5.6/2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 5.31-5.53 (m, 2H), 5.98-6.09 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (35b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-옥사졸-5-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (35a) (186 mg, 0.752 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (35b)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 35)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (35b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 고체로서 소듐 [3-(옥사졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 35) (67 mg, 0.217 mmol, 3 단계들에 거쳐 29%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 17.8/1.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 17.8/2.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.2/2.5 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
실시예 36: 소듐 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00046
1 단계: 중간체 1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴 (36a)의 제조
불활성 분위기 하 50 mL 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서, (1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-일) 트리플루오로메탄설포네이트 (25b) (1.6 g, 4.772 mmol)가 무수 DMF (23.9 mL)에 희석되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 아르곤으로 기체제거되었고 징크 시아나이드 (zinc cyanide) (0.672 mg, 5.726 mmol), 뒤이어 Pd(PPh 3 ) 4 (276 mg, 0.239 mmol)가 추가되었다. 상기 노란색 현탁액은 2시간 동안 60℃로 가열되었다. 상기 갈색 혼합물은 실온까지 냉각되었고 celite® 패드에 거쳐 여과되었고 DCM으로 세척되었다. 감압 하에서 상기 여과물의 증발 후, 그 조물질(crude)은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 60/40) 노란색 검으로서 1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴 (36a) (487.1 mg, 2.295 mmol, 48%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 213.
MS m/z ([M-H]-) 211.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.27 (bs, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.71 (bs, 2H), 6.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).
2 단계: 중간체 1-벤질-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-5-카보나이트릴 (36b)의 제조
0℃에서 1-벤질-5-옥소-2,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴 (36a) (0.487 g, 2.294 mmol)은 CeCl3 헵타하이드레이트 (0.940 g, 2.524 mmol)와 함께 THF/MeOH의 혼합물 (2/1, 22.9 mL)에 용해되었다. NaBH4 (0.095 g, 2.524 mmol)가 소량 첨가되었고 반응 혼합물은은 15분 동안 0℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되어 과량의 MeOH가 제거되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 상기 중간체 1-벤질-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-카보나이트릴 (36b)은 추가 정제 없이 그 다음 단계에 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 215, ([M+H-H2O]+) 197.
3 단계: 중간체 N -알릴옥시- N -(1-벤질-5-시아노-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36c)의 제조
질소 기체 하 실온에서, DIAD (0.542 mL, 2.753 mmol)가 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (652 mg, 2.523 mmol) 및 PPh3 (722 mg, 2.753 mmol)의 존재에서 건조 THF (22.9 mL)에 용해된 1-벤질-3-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-카보나이트릴 (36b) (2.294 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 3시간 교반 후, 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제되어, 과량의 미반응 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드로 오염된 맑은 노란색 검으로서 N-알릴옥시-N-(1-벤질-5-시아노-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36c)를 제공하였고, 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
MS m/z ([M+H]+) 455.
4 단계 : 중간체 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-1-벤질- N -하이드록시-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-5-카복스아미딘 (36d)의 제조
MeOH (3.9 mL) 및 EtOH (3.9 mL) 내 N-알릴옥시-N-(1-벤질-5-시아노-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일)-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36c) (1.73 mmol), NH2OH.HCl (162 mg, 2.33 mmol) 및 TEA (1.30 mL, 9.33 mmol)의 용액은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축되었고 DCM으로 희석되었고 H2O로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 농축되었으며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 90/10 내지 0/90)에 의해 정제되어 연노란색 거품으로서 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-1-벤질-N-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-카복스아미딘 (36d) (415 mg, 0.851 mmol, 3단계들에 거쳐 49%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 488.
1H NMR (300 MHz, MeOD): d (ppm) 2.36-2.64 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.24-3.50 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43-4.60 (m, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 2H), 5.84-5.98 (m, 1H), 6.05 (bs, 1H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.64-8.19 (m, 6H).
5 단계: 중간체 N -알릴옥시- N -[1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-일]-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36e)의 제조
3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-1-벤질-N-하이드록시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-5-카복스아미딘 (36d) (396 mg, 0.812 mmol)은 p-톨루엔설포닉 애씨드 모노하이드레이트 (15.5 mg, 0.081 mmol)가 있는 트리에틸 오쏘포르메이트 (4.05 mL, 24.4 mmol)에 용해되었다. 반응 혼합물은은 50℃에서 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 진공 하에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 50/50) 무색 검으로서 N-알릴옥시-N-[1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일]-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36e) (294 mg, 0.591 mmol, 73%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 498.
1H NMR (300 MHz, MeOD): d (ppm) 2.55-2.90 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 2H), 3.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 5.81-5.94 (m, 1H), 6.61 (bs, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.67-8.14 (m, 4H), 9.11 (s, 1H).
6 단계: 중간체 N -알릴옥시-1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-3-아민 (36f)의 제조
질소 기체 하, K2CO3 (612 mg, 4.43 mmol)가 PhSH (303 μL, 2.95 mmol)의 존재에서 무수 ACN (8.9 mL) 내 N-알릴옥시-N-[1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-일]-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (36e) (294 mg, 0.591 mmol)의 용액에 추가되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 그 케이크는 DCM으로 희석되었다. 상기 여과물은 농축되었고 그 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 20/80) 노란색 검으로서 N-알릴옥시-1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-아민 (36f) (157 mg, 0.503 mmol, 85%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 313.
1H NMR (300 MHz, MeOD): d (ppm) 2.73 (dd, J = 11.6/4.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 11.6/5.3 Hz, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 5.14-5.29 (m, 2H), 5.85-5.99 (m, 1H), 6.95 (dt, J = 3.8/1.9 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H), 9.15 (s, 1H).
7 단계 : 중간체 6-알릴옥시-3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (36g)의 제조
20 mL 마이크로파 튜브에서, N-알릴옥시-1-벤질-5-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-3-아민 (36f) (152 mg, 0.485 mmol)은 불활성 분위기 하 무수 DCE (9.7 mL)에 용해되었다. 트리포스겐 (187 mg, 0.631 mmol)이 추가되었고 상기 용액은 연 노란색 용액이 흰색 현탁액으로 전환될 때까지 교반되었다. 상기 혼합물은 그 다음 LCMS에 의해 쿼터너리 벤질릭 암모늄 (MS m/z [M]+ 339)의 거의 완전한 형성이 관찰될 때까지 20분 동안 55℃로 가열되었다.
건조 아세톤 (2.4 mL) 내 건조 NaI (726 mg, 4.85 mmol)의 용액이 그 다음 추가되었다. 노란색 현탁액은 갈색 슬러리로 변화되었고 이는 25분 동안 55℃로 가열되었다.
피리딘 (980 μL, 12.13 mmol)이 조심스럽게 5분에 거쳐 드롭방식으로 추가되었다. 상기 반응은 65℃에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 여과되었고, 농축되어 감압 하에서 건조되었고, 바로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 30/70)로 정제되어 갈색 검으로서 6-알릴옥시-3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (36g) (78.7 mg, 0.317 mmol, 65%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 249, ([2M+H]+) 497.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.32-4.50 (m, 3H), 5.28-5.41 (m, 2H), 5.94-6.08 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
8 단계: 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (36h)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (36g) (79 mg, 0.317 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (36h)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 287.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
9 단계: 소듐 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 36)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (36h)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, C-18 역상 (H2O/ACN 95/5 내지 80/20) 상에서의 크로마토그래피가 뒤따르는 동결건조 후 흰색 고체로서 소듐 [3-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 36) (31 mg, 0.100 mmol, 3 단계들에 거쳐 32%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 287.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 17.8/1.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.9/2.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 5.3/2.7 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 9.14 (s, 1H).
실시예 37: 리튬 다이플루오로-(3-졸-3-일-7-옥소-1,6-다이아자사이클로[3.2.1]-3-엔-6-일옥시]-아세테이트의 합성
Figure pct00047
1 단계: 중간체 터트- 부틸 3-하이드록시-3-옥사졸-2-일-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (37a)의 제조
실온에서 아르곤 기체 하 THF (2 mL, 2.0 mmol) 내 보레인 테트라하이드로푸란 복합체 용액 1.0 M의 용액에 옥사졸 (0.133 mL, 2.0 mmol)이 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었고 그 다음 -78℃까지 냉각되었다. 헥산 (1.33 ml, 2.13 mmol) 내 n-부틸리튬 용액 1.6 M이 드롭방식으로 추가되었고 상기 혼합물은 30분 동안 상기 온도로 유지되었다. 무수 THF (0.7 mL) 내 1-메틸-2,6-다이하이드로피리딘-3-온 (200 mg, 1.01 mmol)의 용액이 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 2시간 동안 -78℃에서 교반되었다. 5% AcOH를 함유하는 EtOH (2.6 mL)가 추가되었고, 상기 혼합물은 5시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 추가되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 결합된 유기 층은 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (석유 에테르/아세톤: 100/0 내지 80/20) 터트-부틸 3-하이드록시-3-옥사졸-2-일-2,6-다이하이드로피리딘-1-카복실레이트 (37a) (68 mg, 0.26 mmol, 25%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 267.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1.41-1.44 (m, 9H), 3.70-4.11 (m, 5H), 6.03 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
2 단계: 중간체 터트 -부틸 3-브로모-5-옥사졸-2-일-3,6-하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (37b)의 제조
0℃에서 무수 DCM (1.38 mL) 내 TEA (58 μL, 0.41 mmol) 및 터트-부틸 3-하이드록시-3-옥사졸-2-일-2,6-하이드로피리딘-1-카복실레이트 (37a) (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 티오닐 브로마이드 (32 μL, 0.41 mmol)가 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 50분 동안 0℃에서 교반되었고 그 다음 얼음 및 H2O의 혼합물에 부어졌다. 층이 분리되었다. 수성 층은 DCM으로 추출되었다. 결합된 유기 층은 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 갈색 오일로서 터트-부틸 3-브로모-5-옥사졸-2-일-3,6-하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37b) (124 mg, 0.38 mmol, 99%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1.51 (s, 9H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
3 단계: 중간체 터트- 부틸 3-[알릴옥시-(2-나이트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (37c)의 제조
질소 기체 하 0℃에서 무수 DMF (4 mL) 내 오일 (97 mg, 2.42 mmol) 내 NaH 60%의 현탁액에 N-알릴옥시-2-나이트로-벤젠설폰아미드 (624 mg, 2.42 mmol)가 소량(portionwise) 추가되었다. 상기 혼합물은 15분 동안 0℃에서 교반되었고, 그 다음 무수 DMF (2 mL) 내 터트-부틸 3-브로모-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37b) (692 mg, 2.10 mmol)가 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 0℃에서 90분 동안 교반되었고 그 다음 H2O가 추가되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 두 번 추출되었다. 유기 층은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (석유 에테르/아세톤: 100/0 내지 80/20) 고체로서 터트-부틸 3-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37c) (513 mg, 1.01 mmol, 48%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 507.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1.46 (s, 9H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.25-4.50 (m, 4H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.16-5.27 (m, 2H), 5.71-5.83 (m, 1H), 6.48 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9/ 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7/ 1.4 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.7/ 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9/ 1.4 Hz, 1H).
4 단계: 중간체 터트- 부틸 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (37d)의 제조
터트-부틸 3-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37c) (512 mg, 1.01 mmol)가 ACN (6.3 mL) 내 용해되었고 K2CO3 (978 mg, 7.08 mmol) 및 티오페놀 (415 μL, 4.04 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 5시간 동안 실온에서 교반되었고 상기 혼합물은 DCM으로 희석되었고 실리카 겔 패드 상에 여과되어 과량의 티오페놀을 제거하였다. 그 다음 상기 패드는 (9/1)DCM/MeOH로 세척되었고 상기 여과물은 진공에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤: 100/0 내지 90/10) 터트-부틸 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37d) (263 mg, 0.82 mmol, 81%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 322.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1.50 (s, 9H), 3.35-3.95 (m, 3H), 4.17-4.27 (m, 3H), 4.35-4.60 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.89-6.00 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H).
5 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37e)의 제조
아르곤 하 0℃에서 무수 DCM (4 mL) 내 터트-부틸 3-(알릴옥시아미노)-5-옥사졸-2-일-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (37d) (257 mg, 0.80 mmol)의 용액에 TEA (223 μL, 1.60 mmol) 및 디포스겐 (125.5 μL, 1.04 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었고, DCM으로 희석되었고 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 무수 디옥세인 (1 mL)에 용해되었고 디옥세인 (8 mL) 내 4 M HCl 용액에 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 0℃에서 냉각된 무수 디클로로메탄 (8 mL)에 용해되었고 트리에틸아민 (446 μL, 3.20 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고 그 다음 염수로 세척되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤: 100/0 내지 80/20) 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37e) (155 mg, 0.63 mmol, 78%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 18.2/ 1.1 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.58 (s, 1H).
6 단계: 중간체 3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37f)의 제조
무수 DCM (6.5 mL) 내 6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37e) (160 mg, 0.65 mmol) 및 빙초산 (59.5 μL, 1.04 mmol)의 용액에 분량의 Pd(PPh3)4 (374 mg, 0.32 mmol)가 실온에서 추가되었다. 30분 교반 후, 상기 혼합물은 질소 환류 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM/아세톤: 100/0 내지 50/50)로 정제되어 3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37f) (122 mg, 0.59 mmol, 91%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 208.
7 단계: 중간체 에틸 2,2-다이플루오로-2-[(3-옥사졸-2-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시]-아세테이트 (37g)의 제조
3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (37f) (122 mg, 0.59 mmol)이 -20℃에서 DBU (97 μL, 0.65 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트 (340 μL, 2.65 mmol)로 DMF (6.5 mL) 내 가용화되었다. 상기 반응은 -20℃에서 1시간 15 동안 교반되었다. H20가 추가되었고 상기 혼합물은 EtOAc로 두 번 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 조물질(crude)은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (석유 에테르/아세톤 100/0 내지 70/30) 에틸 2,2-다이플루오로-2-[(3-옥사졸-2-일-7--1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-)옥시]-아세테이트 (37g) (121 mg, 0.37 mmol, 63.5%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 330.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 18.0/ 2.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.3/ 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 18.0/ 1.4 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
8 단계 : 리튬 2,2-다이플루오로-2-[(3-옥사졸-2-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시]아세테이트 (실시예 37)의 제조
에틸 2,2-다이플루오로-2-[(3-옥사졸-2-일-7-옥소-1,6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시]-아세테이트 (37g) (10 mg, 0.03 mmol)가 0℃에서 THF (0.25 mL) 및 H2O (2 μL)에 가용화되었다. LiOH 0.1N (320 μL, 0.73 mmol)의 용액이 그 다음 드롭방식으로 추가되었다. 상기 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반되었다. H2O가 추가되었고 (0.5 mL) 수성 층은 EtOAc로 세척되었디. 얻어진 수성 층은 동결되고 동결건조되어 흰색 고체로서 리튬 2,2-다이플루오로-2-[(3-옥사졸-2-일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시]아세테이트 (실시예 37) (8 mg, 0.03 mmol, 86%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 302.
MS m/z ([M-H]-) 300.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 17.8/ 1.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 17.8/ 2.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).
실시예 38: [3-[5-(아미노메틸)티아졸-2-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 하이드로겐 설페이트의 합성
Figure pct00048
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a)의 제조
불활성 분위기 하 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (250 mg, 0.817 mmol) 및 헥사메틸디틴 (hexamethyldithin) (340 μL, 1.633 mmol)이 무수 THF (8.2 mL)에 용해되었다. 아르곤이 10분 동안 상기 용액을 통해 버블되었으며 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0)이 추가되었다 (112 mg, 0.123 mmol). 상기 혼합물은 마이크로파 하 80　℃에서 45분동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0.20 μm 막을 통해 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (헵탄/아세톤 95/5 내지 90/10) 6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (41a) (144 mg, 0.420 mmol, 51%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 341/343/345.
2 단계: 중간체 [2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38b)의 제조
6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a) (0.095 g, 0.28 mmol)이 (2-브로모-티아졸-5-일메틸)-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (97 mg, 0.33 mmol)로 THF (6 mL) 내 가용화되었고, 상기 용액은 아르곤 하에서 15분 동안 기체제거되었다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0) (0.0.38 g, 0.04 mmol) 및 건조 CuI (0.008 g, 0.04 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 마이크로파 하 100℃에서 1시간 동안 가열되었다. 상기 반응은 PTFE를 거쳐 여과되었고 상기 여과물은 질소 환류 하에 증발되었다. 상기 조 생성물은 실리카 겔 상에서 정제되어 (헵탄/아세톤: 100/0 내지 60/40) [2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (1b) (43 mg, 0.11 mmol, 40%)를 제공하였다.
MS m/z([M+H]+) 393
1H NMR (400 MHz, CDl3) d (ppm) : 1.45 (s, 9H, 3.13 (d, J=1.8 z, 1H), 3.54 (dd, J = 1.6/ 10.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 2.6/ 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 2.0/ 18.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 5H), 4.93 (bs, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 5.26-5.40 (m, 1H), 5.94-6.02 (m, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 7.52 (s, 1H).
3 단계: 중간체 2-(6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38c)의 제조
불활성 분위기 하 무수 DCM (3 mL) 내 [2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38b) (52 mg, 0.132 mmol)의 용액에 연속적으로 AcOH (0.015 mL, 0.264 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.076 g, 0.066 mmol)이 추가되었다. 실온에서 20분동안 교반 후, 상기 혼합물은 진공에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤 80/20 내지 0/100) 2-(6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38c) (25 mg, 0.07 mmol, 54%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 353.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) : 1.44 (s, 9H), 3.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 1.7/ 10.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 5.2/ 2.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 17.9/ 2.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 18.0/ 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.25 (bs, 1H), 6.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H).
4 단계: 중간체 소듐 [2-(7-옥소-6-설포옥시-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38d)의 제조
불활성 분위기 하 무수 피리딘 (1 mL) 내 2-(6-하이드록시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38c) (25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (0.046 g, 0.287 mmol)가 추가되었다. 16시간 동안 교반 후, 상기 비균질 혼합물은 진공에서 농축되었다. DCM이 잔류물에 추가되었고 고체가 여과되었다. 조 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/MeOH : 100/0 내지 80/20) 0.04 g의 고체를 제공하였고, 이는 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액에 저장되고 중성 pH까지 물로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되고 동결건조되어 소듐 [2-(7-옥소-6-설포옥시-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38d) (17 mg, 0.04 mmol, 53%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 433.
5 단계: [3-[5-(아미노메틸)티아졸-2-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 하이드로겐 설페이트 (실시예 38)의 제조
소듐 [2-(7-옥소-6-설포옥시-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)-티아졸-5-일메틸]-카바믹 애씨드 터트-부틸 에스터 (38d) (17 mg, 0.037 mmol)가 불활성 분위기 하 0℃에서 TFA (0.3 mL, 3.92 mmol)에 용해되었다. 실온에서 10분 동안 교반 후, 상기 혼합물은 진공에서 농축되었다. 고체가 20분 동안 ACN에서 분말화(triturated)되었다. 흰색 고체가 여과되었고 ACN으로 세척되었다. 상기 고체는 물 MilliQ®로 분말화되었고 동결건조되어 [3-[5-(아미노메틸)티아졸-2-일]-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 하이드로겐 설페이트 (실시예 1) (11.4 g, 0.034 mmol, 95%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 331
1H NMR (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 0.6/ 17.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 2.1/ 17.4 Hz, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.35 (dd, J = 5.4/ 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.18 bs, 3H).
실시예 39: 소듐 [3-(2-메톡시티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00049
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(2-메톡시티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (39a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (500 mg, 1.63 mmol), 2-메톡시-5-(트리부틸스타닐)티아졸 (725 mg, 2.45 mmol), CuI (325 mg, 1.63 mmol)가 무수 디옥세인 (12.5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 (188 mg, 0.163 mmol)이 추가되었다. 반응은 밤새 70　℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (헵탄/아세톤 50/50) 6-알릴옥시-3-(2-메톡시티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (39a) (240 mg, 0.818 mmol, 50%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 294.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.22 (dd, J = 17.3/ 1.1 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 5.25-5.43 (m, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 5.4/ 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H).
2 단계: 소듐 [3-(2-메톡시티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 39)의 제조
질소 기체 하 무수 DCM (12 mL) 내 6-알릴옥시-3-(2-메톡시티아졸-5-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (39a) (240 mg, 0.818 mmol)의 용액에 연속적으로 AcOH (94 μL, 0.818 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (476 mg, 0.082 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었고 그 다음 진공에서 농축되었다. 그 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤: 75/25 내지 50/50) 예상된 중간체 및 트리페닐포스핀 옥사이드의 혼합물을 제공하였다. 상기 혼합물은 t-BuOH (2.6 mL) 및 H2O (2.6 mL)의 혼합물에 용해되었다. TEA (28.4 μL, 0.204 mmol) 및 설퍼 트리옥사이드 트리메틸아민 복합체 (136 mg, 0.982 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었고 그 다음 진공에서 농축되었다. 반응 혼합물은 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 분취 TLC (DCM/아세톤: 50/50)로 정제되었다. 예상된 중간체를 함유하는 분획들이 결합되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 H2O (1 mL)에 용해되었고 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후 소듐 [3-(2-메톡시티아졸-5-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 39) (10 mg, 0.028 mmol, 3.4%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 332.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2/ 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.08 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 17.4/ 1.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H).
실시예 40: 소듐 (7-옥소-3-티아졸o[5,4- b ]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트
Figure pct00050
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (40a)의 제조
불활성 분위기 하 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a) (144 mg, 0.420 mmol) 및 2-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘 (108 mg, 0.504 mmol)은 무수 THF (4.2 mL)에 용해되었다. 아르곤은 10분 동안 상기 용액을 통해 버블되었고, 그 다음 구리 아이오다이드 (12 mg, 0.063 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0) (58 mg, 0.0.63 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 60분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열되었다. 반응 혼합물은 0.20 μm 막을 통해 여과되었고 감압 하에서 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (헵탄/아세톤 90/10 내지 50/50) 6-알릴옥시-3-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (40a) (20 mg, 0.064 mmol, 15%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 315.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.8/ 2.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 18.0/ 2.1 Hz, 1H), 4.40-4.57 (m, 3H), 5.33-5.37 (m, 2H), 6.00-6.06 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1/ 4.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1/ 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.5/ 1.5 Hz, 1H).
2 단계: 소듐 (7-옥소-3-티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 40)의 제조
무수 DCM (1.6 mL) 내 빙초산 (20 μL, 0.318 mmol)과 함께 불활성 분위기 하 6-알릴옥시-3-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (40a) (50 mg, 0.159 mmol)의 용액에 분량의 Pd(PPh3)4 (92 mg, 0.080 mmol)가 추가되었다. 실온에서 30분 교반 후, 상기 반응은 완료되었다. 상기 용액에 무수 피리딘 (1.6 mL)이 추가되었고 뒤따라 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (127 mg, 0.795 mmol)가 추가되었고 얻어진 현탁액이 빛으로부터 보호되었고 밤새 40 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었고, DCM으로 희석되었고 여과되었다. 상기 여과물은 진공 하에서 농축되었고 그 다음 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤: 100/0 내지 0/100)로 정제되었다. 예정된 중간체를 함유하는 분획들이 결합되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 ACN/물 혼합물에 용해되었고 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액에 저장되고 중성 pH까지 물로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되었고 동결건조 되어 노란빛 고체로서 소듐 (7-옥소-3-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일) 설페이트 (실시예 40) (23 mg, 0.061 mmol, 2 단계들에 거쳐 38%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 353.
MS m/z ([M+H]+) 355.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): d (ppm) 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.0/ 1.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.6/ 1.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 5.2/ 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2/ 4.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2/ 1.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7/ 1.4 Hz, 1H).
실시예 41: 소듐 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00051
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (41a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (200 mg, 0.653 mmol), 피리딘-3-보론산 피나콜 에스터 (161 mg, 0.784 mmol), 건조 Cs2CO3 (426 mg, 1.31 mmol)가 무수 THF (6.5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (107 mg, 0.131 mmol)이 추가되었다. 반응은 밤새 60　℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 isolute Si-TMT 수지 상에 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 C-18 역상 (H2O/ACN 90/10 내지 0/100) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 맑은 노란색 검으로서 6-알릴옥시-3-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (41a) (85 mg, 0.329 mmol, 50%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 10.7/ 2.9/ 1.2 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2/ 6.0/ 2.1 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 17.6/ 1.2 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.36 (dq, J = 17.6/ 1.5 Hz, 1H), 5.94-6.10 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.0/ 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0/ 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8/ 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.4/ 0.8 Hz, 1H).
2 단계: 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (41b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(3-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (41a) (85 mg, 0.329 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)로 정제 후 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (41b)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 41)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (41b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후, 동결 건조 후 흰색 고체로서 소듐 [3-(3-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 41) (19.8 mg, 0.062 mmol, 3 단계들에 거쳐 19%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 296.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.12 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.8/ 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2/ 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.2/ 2.0 Hz, 1H), 8.37-8.44 (m, 2H).
실시예 42: 소듐 [7-옥소-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00052
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (42a)의 제조
6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a) (150 mg, 0.437 mmol)은 2-브로모피리딘 (83 mg, 0.525 mmol)가 있는 무수 THF (4.5 mL) 내에 가용화되었고, 상기 용액은 아르곤 하에서 15분 동안 기체제거되었다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (60 mg, 0.066 mmol) 및 건조 CuI (12.5 mg, 0.066 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 70℃에서 16시간 동안 가열되었다. 상기 반응은 SiTMT 스캐빈저 카트리지 (500 mg)에 부어졌고 DCM (3 x 2 mL)으로 용출되었다. 상기 여과물은 감압 하에 증발되어 건조되었다. 그 조 생성물은 실리카 겔 상에서 정제되어 (DCM/아세톤 100/0 내지 80/20) 6-알릴옥시-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (42a) (35 mg, 0.136 mmol, 31%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 258.
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (42b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (41a) (85 mg, 0.329 mmol)은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)에 의한 정제 후 흰색 거품으로서 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (42b)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 296.
MS m/z ([M+H]+) 298.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [7-옥소-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 42)의 제조
실시예 1 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(2-피리딜)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (42b)는 이온 교환 (Dowex 소듐 형성 칼럼) 후 흰색 고체로서 소듐 [7-옥소-3-(2-피리딜)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 42) (17.7 mg, 0.055 mmol, 3 단계들에 거쳐 41%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 296, ([2M-H]-) 593.
MS m/z ([M+H]+) 298.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2/2.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 17.8/1.6 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9/5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 43: 소듐 [7-옥소-3-(1 H -피라졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00053
1 단계: 중간체 터트- 부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)피라졸-1-카복실레이트 (43a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (200 mg, 0.653 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (230 mg, 0.784 mmol), 건조 Cs2CO3 (425 mg, 1.30 mmol)가 무수 THF (6.5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 질소 하에 기체제거되었고 Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol)가 추가되었다. 반응은 22시간 동안 55　℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (디클로로메탄/EtOAc 100/0 내지 80/20) 흰색 고체로서 터트-부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)피라졸-1-카복실레이트 (43a) (107 mg, 0.309 mmol, 47%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 347.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.63 (s, 9H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 10.7/2.8/1.3 Hz, 1H), 3.84-4.02 (m, 2H), 4.08 (dt, J = 17.4/1.3 Hz, 1H), 4.30-4.51 (m, 2H), 5.23-5.42 (m, 2H), 5.91-6.11 (m, 1H), 6.49-6.59 (m, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1- 터트- 부톡시카보닐피라졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (43b)의 제조
실시예 1 (6 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 터트-부틸 4-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)피라졸-1-카복실레이트 (43a) (83 mg, 0.240 mmol)는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤 100/0 내지 0/100, 그 다음 아세톤/iPrOH 100/0 내지 50/50)에 의한 정제 후 무색 오일로서 30 mg의 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1-터트-부톡시카보닐피라졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (43b)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 385.
MS m/z ([M+H]+) 303 (트리페닐-프로페닐-포스포늄).
3 단계: 소듐 [7-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 43)의 제조
트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [3-(1-터트-부톡시카보닐피라졸-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (43b)는 Dowex 소듐 형성 칼럼 (Dowex® 50WX8 2N NaOH의 수성 용액에 저장되고 중성 pH까지 물로 세척된 하이드로겐 형태) 상에 적용되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고 농축되어 10 mg의 고체를 제공하였다. 상기 고체는 C-18 역상 (물/아세토나이트릴 95/5 내지 0/100) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 상기 목적하는 화합물을 함유하는 분획들이 결합되었고, 동결되었고 동결건조되어 흰색 고체로서 소듐 [7-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 43) (3 mg, 0.010 mmol, 3 단계들에 거쳐 4%)를 제공하였다.
MS m/z ([M-H]-) 285, ([2M-H]-) 571.
MS m/z ([M+H]+) 287.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.33-3.53 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 17.6/1.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 17.6/2.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 5.3/2.8 Hz, 1H), 6.58 (dt, J = 4.9/1.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H).
실시예 44: 소듐 [(5 R )-3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 44)의 합성
Figure pct00054
1 단계: 중간체들 (5 R )-6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (44a) 및 (5 S )-6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (44b)의 제조
6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (25i) (3.94 g, 15.9 mmol)의 두 거울상 이성질체가 예비적 키랄 크로마토그래피 (CHIRALPAK® ID 5 μm, 250*30 mm, 헵탄/DCM 30/70, 42.5 mL/min)를 이용하여 분리되어 (5R)-6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (44a) (1.70 g , 6.88 mmol, 43%, 98.7 ee) 및 (5S)-6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (44b) (1.55 g , 6.27 mmol, 39%, 99.4 ee)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 248.
(44a) (44b) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 3H), 5.31-5.45 (m, 2H), 5.97-6.14 (m, 1H), 7.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
2 단계: 소듐 [(5 R )-3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 44)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 (5R)-6-알릴옥시-3-옥사졸-2-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (44a) (1.60 g, 6.47 mmol)은 동결 건조 후, 소듐 [(5R)-3-(옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 44) (0.82 g, 2.65 mmol, 41%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 286.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 17.8/1.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 17.8/2.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.2/2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
실시예 45: 소듐 [7-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트의 합성
Figure pct00055
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (45a)의 제조
Wheaton 바이알에서 아르곤 기체 하, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (206 mg, 0.67 mmol), 2-피롤리디논 (86 mg, 1.01 mmol), 건조 CuI (13 mg, 0.067 mmol), K2CO3 (186 mg, 1.35 mmol) 및 다이피발로이메탄 (dipivaloymethane) (27 μL, 0.13 mmol)이 DMSO (3.3 mL)에 용해되었다. 상기 반응은 밤새 100　℃에서 교반되었고, 여과되었고, DCM으로 세척되었고 진공에서 농축되었다. 조물질(crude)은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/0 내지 95/5), 뒤이어 분취 TLC (DCM/MeOH 97/3)로 정제되어 옅은 색상의 오일로서 6-알릴옥시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (45a) (47 mg, 0.179 mmol, 27%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 264, ([2M+H]+) 527.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.99-2.11 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 5.4/2.5 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 2H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.34 (dq, J = 17.2/1.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 5.6/1.3 Hz, 1H), 5.92-6.08 (m, 1H).
2 단계: 소듐 [7-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트 (실시예 45)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (Xa) (47 mg, 0.179 mmol)은 [7-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트 (실시예 45)로 전환될 수 있다.
실시예 46: 소듐 [7-옥소-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트의 합성
Figure pct00056
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (46a)의 제조
실시예 45 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (250 mg, 0.817 mmol)은 2-아제티디논 (87 mg, 1.224 mmol)을 이용하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 98/2 내지 0/100) 뒤이어 분취 TLC (DCM/아세톤 75/25)로 정제 후, 옅은 색의 오일로서 6-알릴옥시-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (46a) (114 mg, 0.457 mmol, 56 %)으로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 250.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 2.91-2.95 (m, 2H), 3.10 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8/2.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 5.4/2.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 17.8/1.8 Hz, 1H), 4.28-4.47 (m, 3H), 5.23-5.38 (m, 2H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.92-6.05 (m, 1H).
2 단계: 소듐 [7-옥소-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트 (실시예 46)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (46a) (114 mg, 0.457 mmol)은 소듐 [7-옥소-3-(2-옥소아제티딘-1-일)-1,6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트 (실시예 46)로 전환될 수 있다.
실시예 47: 소듐 (7-옥소-3-피라졸-1-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)설페이트의 합성
Figure pct00057
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-피라졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (47a)의 제조
실시예 45 (1 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (20 mg, 0.065 mmol)는 피라졸 (5 mg, 0.078 mmol)을 이용하고 분취 TLC (사이클로헥산/EtOAc 50/50)에 의한 정제 후 노란색 오일로서 6-알릴옥시-3-피라졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (47a) (5 mg, 0.020 mmol, 31 %)로 전환되었다.
MS m/z ([M+H]+) 247.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8/ 2.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6/ 2.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 17.6/ 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 5.28-5.31 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4/ 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
2 단계: 소듐 (7-옥소-3-피라졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)설페이트 (실시예 47)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-피라졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (47a) (105 mg, 0.427 mmol)은 동결 건조 후 옅은 노란색 고체로서 소듐 (7-옥소-3-피라졸-1-일-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)설페이트 (실시예 47) (69 mg,0.224 mmol, 52%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 285.
1H NMR (400 MHz, D2O): d (ppm) 3.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3/2.8 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
실시예 48: 소듐 [3-(1 H -이미다졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00058
1 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (48a)의 제조
불활성 분위기 하 밀봉된 튜브에서, 6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a) (100 mg, 0.291 mmol) 및 2-[(2-아이오도이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (114 mg, 0.349 mmol)이 무수 THF (2.9 mL)에 용해되었다. 아르곤이 10분 동안 상기 용액을 통해 버블되었고, 그 다음 CuI (9 mg, 0.043 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0) (40 mg, 0.0.43 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 밤새 80　℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 Si-TMT 수지 상에서 여과되었고 감압 하에 농축되어 조 물질을 제공하였고, 이는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100) 6-알릴옥시-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (48a) (15 mg, 0.040 mmol, 14%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 377.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 0.00 (s, 9H), 0.82-0.99 (m, 2H), 3.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.62 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 5.3/ 2.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 17.9/ 0.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.9/ 2.1 Hz, 1H), 4.35-4.51 (m, 2H), 5.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.26-5.41 (m, 3H), 5.94-6.10 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 소듐 [7-옥소-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (48b)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (48a) (15 mg, 0.040 mmol)은 소듐 [7-옥소-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (48b)로 전환될 수 있었다.
3 단계: 소듐 [3-(1 H -이미다졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 48)의 제조
실시예 39 (5 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 소듐 [7-옥소-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-2-일]-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (48b)는 소듐 [3-(1H-이미다졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 48)로 전환될 수 있었다.
실시예 49: 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]설페이트의 합성
Figure pct00059
1 단계: 중간체 2-메틸-5-트리메틸스타닐-피리다진-3-온 (49a)의 제조
Wheaton 바이알에서, 헥사메틸디틴 (0.26 mL, 1.27 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg,0.02 mmol)이 디옥세인 (2.5 mL) 내 5-아이오도-2-메틸-피리다진-3-온 (100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 추가되었다. 상기 반응은 5시간 동안 110℃에서 가열되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 조물질(crude)은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (DCM/아세톤 100/0 내지 40/60) 2-메틸-5-트리메틸스타닐-피리다진-3-온 (49a) (106 mg, 0.39 mmol, 92%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 0.37 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
2 단계: 중간체 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (49b)의 제조
Wheaton 바이알에서, 6-알릴옥시-3-아이오도-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (34e) (99 mg, 0.323 mmol), 2-메틸-5-트리메틸스타닐-피리다진-3-온 (49a) (106 mg, 0.388 mmol)은 디옥세인 (4 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 5분 동안 아르곤 하에서 기체제거되었고 그 다음 CuI (61 mg, 0.323 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol)가 추가되었다. 반응은 4시간 동안 70 ℃에서 가열되었고 밤새 실온에서 교반되었다. 상기 혼합물은 진공에서 농축되었고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 0/100)로 정제되어 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (49b) (20 mg, 0.068 mmol, 18%)을 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 289.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 17.6/ 2.1 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 5.31-5.41 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
3 단계: 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 49)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 6-알릴옥시-3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (49b) (47 mg, 0.179 mmol)은 소듐 [3-(1-메틸-6-옥소-피리다진-4-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 49)로 전환될 수 있다.
실시예 50: 소듐 [3-(4-카바모일옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트의 합성
Figure pct00060
1 단계: 중간체 2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)옥사졸-4-카복스아미드 (50a)의 제조
6-알릴옥시-3-트리메틸스타닐-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (38a) (0.160 g, 0.47 mmol)이 2-브로모옥사졸-4-카복스아미드 (107 mg, 0.56 mmol)와 함께 THF (10 mL)에 가용화되었고, 상기 용액은 아르곤 하에서 15분 동안 기체제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.081 g, 0.07 mmol) 및 dry CuI (0.013 g, 0.07 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 밤새 80℃에서 가열되었다. 반응은 PTFE를 거쳐 여과되었고, 상기 여과물은 질소 환류 하에 증발되어 2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)옥사졸-4-카복스아미드 (50a) (44 mg, 0.15 mmol, 32%)를 제공하였다.
MS m/z ([M+H]+) 291.
2 단계: 소듐 [3-(4-카바모일옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 50)의 제조
실시예 34 (7 단계)에 설명된 방법을 이용하여, 상기 중간체 2-(6-알릴옥시-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)옥사졸-4-카복스아미드 (50a) (44 mg, 0.151 mmol)가 동결 건조 후 소듐 [3-(4-카바모일옥사졸-2-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일] 설페이트 (실시예 50) (10.5 mg, 0.030 mmol, 20%)로 전환되었다.
MS m/z ([M-H]-) 329.
1H NMR (300 MHz, D2O): d (ppm) 3.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 18.0/1.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 15.9/2.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 5.3/2.7 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 51: 생물학적 활성
방법 1: β-락탐아제 억제제 활성, IC 50 의 측정 (표 1)
효소 활성은 나이트로세핀 (NCF - TOKU-E, N005) 가수분해의 485 nmm, 실온에서의 분광 광도 측정에 의해 관찰되었고, 분석기 내 완충제 A는 100mM 포스페이트 pH7, 2% 글리세롤 및 0.1mg/　mL 소혈청 알부민 (Sigma, B4287)이었다. 효소는 E. coli 발현 벡터에 클론(cloned)되었고, 통상적인 방법을 사용한 하우스에 발현되고 정제되었다. 투명한 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3628)에 각 웰 당 5μL DMSO 또는 DMSO 내 억제 희석물 및 완충제 A 내 80μL 효소가 추가되었다. 플레이트는 백그라운드 감산이 가능하도록 마이크로플레이트 분광 광도기(BioTek, PowerWave HT) 485 nm에서 즉시 읽혀졌다. 실온에서 30분의 전-배양(pre-incubation) 후, 15μL의 NCF (200μM 최종)가 마지막으로 각 웰에 추가되었다. 최종의 효소 농도는 0.1nM (TEM-1), 0.075nM (SHV-1), 0.4nM (CTX-M-15), 1nM (KPC-2), 0.2nM (P99 AmpC), 0.2nM (CMY-37), 0.4nM (AmpC P. aeruginosa), 0.2nM (OXA-1), 1.2nM (OXA-11), 0.4nM (OXA-15) 및 0.3nM (OXA-48)이었다. 실온에서 20분 배양 후, 플레이트는 다시 485 nm에서 읽혀졌다. 효소 활성은 백그라운드에 의해 최종 신호를 감산하여 제공되었고, 억제되지 않은 웰들을 이용하여 효소 억제로 전환되었다. IC50 곡선은 XLFIT (IDBS)를 사용하여 Hill 기울기가 있는 통상적인 Langmuir 평형 모델에 맞춰졌다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
표 1: β-락탐아제 억제 활성을 위한 IC 50 (μM)
방법 2: 화합물들의 MIC 및 세균 분리체들에 대한 세프타지딤과의 시너지 (표 2 및 3)
본 발명의 화합물들은 유전형 세균주 단독 또는 β-락탐 세프타지딤 (CAZ)과의 조합에 대해 평가되었다. 상기 분석들에서, 상기 화합물들, 또는 상기 화합물들의 고정된 농도에서의 세프타지딤의 MICs가 임상 검사 표준 연구원 (CLSI - M7-A7)에 따른 배지 미세 희석법(broth microdilution method)에 의해 측정되었다. 간략하게, 본 발명에 따른 화합물 단독은 DMSO에서 제조되었고 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 점지되었다 (각각 2μL). 화합물들 및 세프타지딤 희석물들은 DMSO에서 제조되었고 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 점지되었다 (각각 1μL). 로그 상(log phase)의 세균의 현탁액은 양이온-조정된 Mueller-Hinton 배지 (Becton-Dickinson)에서 최종 밀도 5x105 cfu/　mL로 조정되었고, 각 웰에 추가되었다 (98μL). 마이크로플레이트는 주위의 대기에서 35　℃에서 16-20 시간동안 배양되었다. 화합물들의 MIC는 시진(visual inspection)으로 읽힌 바와 같이, 세균 성장을 예방한 상기 화합물의 최저 농도로 정의되었다. 각 화합물 농도에서 세프타지딤의 MIC는 시진으로 읽힌 바와 같이, 세균 성장을 예방한 세프타지딤의 최저 농도로 정의되었다.
Figure pct00064
표 2: MIC 측정에 사용된 세균 종
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
표 3: 화합물들의 MIC
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
표 4: 세프타지딤(Ceftazidime)/화합물 조합의 MIC

Claims (19)

  1. R1은 A를 나타내고 R2는 B를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 R1은 B를 나타내고 R2는 A를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 기하 이성질체(geometric isomer) 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00073

    여기서
    * A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환되었으며, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4- 내지 10-원(membered) 헤테로사이클(heterocycle)을 나타내며;
    * B는 수소 원자; 플루오린 원자; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)n-NQ1Q2; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4을 나타내거나; 또는
    치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; O-(C1-C3)-플루오로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타냄;
    * R3는 -SO3H, -CFHCOOH 또는 -CF2COOH를 나타내며;
    * Q1 및 Q2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3를 나타내거나; 또는
    치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 -(CH2)m-(적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타냄; 또는
    Q1, Q2 및 그들이 결합된 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함하는, 치환되지 않은 또는 하나 이상의 T2로 치환된, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성함;
    * Q3 및 Q4는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며;
    * T1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 플루오린 원자;
    -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-OC(O)Q1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)OQ1; -(CH2)m-OC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)ONQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)OQ2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)m-NH-CH=NQ3; -(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-CN; -(X)-(CH2)p-OC(O)Q1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1; -(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3; -(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-CN; -C(O)-(CH2)n-OC(O)Q1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-OC(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -C(O)-(CH2)n-NH-CH=NQ3; -C(O)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4을 나타내거나 또는
    T1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); -(X)-(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클); (C1-C3)-알킬; (C1-C3)-플루오로알킬; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(C1-C3)-플루오로알킬; 바람직하게는 O-(C1-C3)-플루오로알킬); -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -(X)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -C(O)-(CH2)m-(4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 헤테로사이클);; -C(O)-(C1-C3)-알킬;; -C(O)-(C1-C3)-플루오로알킬;; -C(O)O-(C1-C3)-플루오로알킬; -;-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로알킬;; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬; -C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-사이클로플루오로알킬을 나타냄;
    * T2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 -OH; -NH2; -CONH2을 나타내며;
    * m은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    * n은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내며;
    * p는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 2 또는 3을 나타내며;
    * r은 상기 (CH2)r이 탄소 원자에 직접적으로 연결된 경우 1, 2 또는 3이며, 그렇지 않은 경우 2 또는 3이며, 바람직하게는 r은 2 또는 3이며;
    * X는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 O; S; S(O); S(O)2 또는 N(Q3)을 나타내며;
    여기서
    * 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택된 기(group) 내 존재하는 임의의 탄소 원자는 C=O 기를 형성하도록 산화될 수 있으며;
    * 헤테로사이클 내 존재하는 임의의 황 원자는 S=O 기 또는 S(O)2 기를 형성하도록 산화될 수 있으며;
    * 헤테로사이클 내 존재하는 또는 삼치환(trisubstituted)되어 삼차 아미노 기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의해 사차화(quaternized)될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 A는 다음을 나타내는 것인 화합물.
    * 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 또는
    * 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자 및 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I*), (A), (B), (A*) 및 (B*)의 화합물들로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00074

    여기서 R1, R2 및 R3는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같음.
  4. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (C) 및 (C*)의 화합물들로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00075

    여기서 B가 수소 원자를 나타내지 않는다면, R1, R2 및 R3는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같음.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 B가 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2, -(CH2)m-NQ1C(O)Q2을 나타내며, 여기서 T2, m, Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고, 바람직하게는 B는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 T1이 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, -C(O)(C1-C3)-알킬; -C(O)(CH2)nOQ1, -C(O)(CH2)nC(O)OQ1, -C(O)(CH2)nNQ1Q2, -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NQ1Q2; -C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1, -(X)-(CH2)nC(O)OQ1, -(X)-(CH2)pNQ1Q2, -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4을 나타내고; 여기서 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타내며, 바람직하게는, T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며, 여기서 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타내며, 바람직하게는, T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, (CH2)mC(O)OQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mNQ1Q2을 나타내며, 상기 T2, m Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내며; 상기 m Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서
    A는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T1로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 그리고 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 그리고 O, S, S(O), S(O)2 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기를 포함하는, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 및
    B는 H 또는 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2을 나타내며, 여기서 T2, m, Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬임; 및
    T1은 -(C1-C3)-알킬, -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)Q2; -(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NQ1Q2; -C(O)-(C1-C3)-알킬, -C(O)-(CH2)nOQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1; -C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2; -C(O)-(CH2)n-NQ1Q2; -(X)-(C1-C3)-알킬; -(X)-(CH2)pOQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)OQ1; -(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2; -(X)-(CH2)p-NQ1Q2을 나타내며; 여기서 T2, m, n, p, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 동일하거나 또는 상이하며 H 또는 -(C1-C3)-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 여기서 T1은 치환되지 않았거나 또는 하나 이상의 T2로 치환된, (C1-C3)-알킬; (CH2)mOQ1, -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; (CH2)mC(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2을 나타내고, 여기서 T2, m Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는, T1은 (C1-C3)-알킬; OQ1, C(O)OQ1, (CH2)mNQ1Q2, -C(O)NQ1Q2을 나타내고; 여기서 m Q1 및 Q2는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Q1 및 Q2는 H 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 B는 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항균성(antibacterial) 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 바람직하게는 β-락탐(β-lactam) 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 약학 조성물.
    * 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 단일 화합물;
    * 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 항균성 화합물;
    * 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물;
    * 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 하나 이상의 항균성 화합물 및 하나 이상의 β-락탐 화합물.
  13. 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서
    * 상기 항균성 화합물은 아미노글리코시드(aminoglycosides), β-락탐(β-lactams), 글리실시클린(glycylcyclines), 테트라시클린(tetracyclines), 퀴놀론(quinolones), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones), 글리코펩티드(glycopeptides), 리포펩티드(lipopeptides), 매크롤리드(macrolides), 케토리드(ketolides), 린코사미드(lincosamides), 스트렙토그라민(streptogramins), 옥사졸리디논(oxazolidinones), 폴리마이신(polymyxins) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인; 또는
    * 상기 β-락탐 화합물은 β-락탐 및 이의 혼합물, 바람직하게는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosp또는ins), 페넴(penems), 카르바페넴(carbapenems) 및 모노박탐(monobactam)으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 한 화합물 및 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 두 번째 조성물을 포함하는 키트(kit).
  16. 다음을 포함하는 키트.
    * 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 한 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및
    * 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 약학 조성물.
  17. 다음의 용도를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
    - 의약(medicine)으로서의 이의 용도; 또는
    - 세균성 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 이의 용도; 또는
    - 항균제로서 및/또는 β-락탐아제(β-lactamase) 억제제로서의 이의 용도; 또는
    - 하나 이상의 β-락탐아제를 생산하는 세균에 의해 야기된 세균성 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 이의 용도; 또는
    - 그람-양성균 또는 그람-음성균에 의해 야기된 세균성 감염, 바람직하게는 그람-음성균에 의해 야기된 세균성 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 이의 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 키트는 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 동시, 별개 또는 순차적으로 투여하는 것에 의해 세균성 감염을 치료 또는 예방하기 위한 것인 키트.
  19. 하기 화학식의 화합물
    Figure pct00076

    바람직하게는 하기 화학식의 화합물
    Figure pct00077

    여기서 R1, R2는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, -B(OR)2 또는 SnR3이며, 여기서 R은 알킬이며 또는 상기 OR은 예를 들어 5원을 포함하는 사이클을 형성하기 위해 상기 B와 함께 연결되며; 그리고 PG는 보호기, 예를 들어 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 터트부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl, TBDMS), 터트-부톡시카보닐 (tert-butoxycarbonyl, Boc) 중에서 선택된, 보호기(protective group)임.
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