TWI754613B - 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗細菌劑及/或β-內醯胺化合物組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或抗細菌劑之用途。
Description
本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗細菌劑及/或β-內醯胺組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或抗細菌劑之用途。
已描述抗細菌抗性存在不斷地演化，此演化可使得針對細菌菌株的已知抗細菌化合物效率低。
因此需要提供可克服細菌抗生素抗性之有效化合物及組合物。
本發明之目標為提供可用作抗細菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑之雜環化合物。
本發明之目標亦為提供可用於預防或治療細菌感染之雜環化合物。
本發明之另一目標為提供可克服細菌抗生素抗性之雜環化合物。
本發明之一目標亦為提供包含此類雜環化合物之醫藥組合物，視情況與一或多種其他抗細菌劑組合，用於預防或治療細菌感染且其可克服細菌抗生素抗性。
其他目標將在本發明之通篇說明書中呈現。
本發明因此提供選自由以下組成之群的化合物：其中R1表示A且
R2表示B的式(I)化合物；及其中R1表示B且R2表示A的式(I)化合物
其中●未經取代或經一或多個T1取代之A表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；●B表示氫原子、氟原子、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)ONQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)OQ2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)n-NQ1Q2、-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)n-NH-CH=NQ3、-(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4；或未經取代或經一或多個T2取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、O-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基；●R3表示-SO3H、-CFHCOOH或-CF2COOH；●相同或不同的Q1及Q2獨立地表示氫原子、-(CH2)r-NHQ3、-(CH2)r-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)r-NH-CH=NQ3、(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)r-OQ3、-(CH2)n-CONHQ3；或未經取代或經一或多個T2取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、飽和、部分或完全不飽和或芳族-(CH2)m-(包含至少一個氮原子的4員、5員或6員雜環)；或
Q1、Q2與其所鍵結的氮原子一起形成未經取代或經一或多個T2取代之包含1、2或3個雜原子的飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環；●相同或不同的Q3及Q4獨立地表示氫原子或(C1-C3)烷基；●相同或不同的T1獨立地表示氟原子、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)ONQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)OQ2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)m-NH-CH=NQ3、-(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-CN、-(X)-(CH2)p-OC(O)Q1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1、-(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3、-(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-CN、-C(O)-(CH2)n-OC(O)Q1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-OC(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-OC(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-C(O)-(CH2)n-NH-CH=NQ3、-C(O)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4；或
相同或不同的T1獨立地表示未經取代或經一或多個T2取代的-(CH2)m-(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-(X)-(CH2)m-(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(X)-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基、-(X)-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基、-C(O)-(CH2)m-(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(C1-C3)氟烷基、-C(O)O-(C1-C3)氟烷基、-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基、-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基；●相同或不同的T2獨立地表示-OH、-NH2、-CONH2；●相同或不同的m獨立地表示0、1、2或3；●相同或不同的n獨立地表示1、2或3；●相同或不同的p獨立地表示2或3；●當(CH2)r與碳原子直接連接時，r為1、2或3，或否則為2或3，r較佳為2或3；●相同或不同的X獨立地表示O、S、S(O)、S(O)2或N(Q3)；其中●選自烷基、環烷基、氟烷基、環氟烷基及雜環之基團內存在之任何碳原子可經氧化以形成C=O基團；●雜環內存在之任何硫原子可經氧化以形成S=O基團或S(O)2基團；●雜環內存在之任何氮原子或其中氮原子經三取代、從而形成三級胺基之基團內存在的任何氮原子可進一步藉由甲基發生四級銨化；及其外消旋物、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或醫藥學上可接受之鹽。
較佳地，在本發明化合物中：●未經取代或經一或多個T1取代之A表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；●B表示氫原子、氟原子、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)ONQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2、-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2、-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)n-NQ1Q2、-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)n-NH-CH=NQ3、-(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4；或未經取代或經一或多個T2取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、O-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基；●R3表示-SO3H、-CFHCOOH或-CF2COOH；●相同或不同的Q1及Q2獨立地表示氫原子、-(CH2)p-NHQ3、-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)p-NH-CH=NQ3、(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)p-OQ3、-(CH2)n-CONHQ3；或未經取代或經一或多個T2取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、飽和、部分或完全不飽和或芳族-(CH2)m-(包含至少一個氮原子的4員、5員或6員雜環)；或Q1、Q2與其所鍵結的氮原子一起形成未經取代或經一或多個T2取代之包含1、2或3個雜原子的飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環；●相同或不同的Q3及Q4獨立地表示氫原子或(C1-C3)烷基；●相同或不同的T1獨立地表示氟原子、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-
(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)ONQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)OQ2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)m-NH-CH=NQ3、-(CH2)m-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-CN、-(X)-(CH2)p-OC(O)Q1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1、-(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(CH2)p-NH-CH=NQ3、-(X)-(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4，或相同或不同的T1獨立地表示未經取代或經一或多個T2取代之-(CH2)m-(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)、-(X)-(CH2)m-(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、O-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(X)-(CH2)m-(C3-C6)環烷基、-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基、-(X)-(CH2)m-(C3-C6)環氟烷基；●相同或不同的T2獨立地表示-OH、-NH2、-CONH2；●相同或不同的m獨立地表示0、1、2或3；●相同或不同的n獨立地表示1、2或3；●相同或不同的p獨立地表示2或3；●相同或不同的X獨立地表示O、S、S(O)、S(O)2或N(Q3)；其中●選自烷基、環烷基、氟烷基、環氟烷基及雜環之基團內存在之任何碳原子可經氧化以形成C=O基團；
●雜環內存在之任何硫原子可經氧化以形成S=O基團或S(O)2基團；●雜環內存在之任何氮原子或其中氮原子經三取代、從而形成三級胺基之基團內存在的任何氮原子可進一步藉由甲基發生四級銨化；較佳地，根據本發明之化合物選自式(A)及(B)之化合物
其中R1、R2及R3係根據式(I)定義。
亦較佳地，本發明化合物係選自式(C)化合物
其中R1、R2及R3根據式(I)定義，其限制條件為B不表示氫原子。
更佳地，本發明化合物選自式(I*)、(A*)、(B*)、(C*)化合物
其中R1、R2及R3分別根據式(I)、(A)、(B)及(C)定義。
在本發明化合物中，未經取代或經一或多個T1取代之A表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環。在較佳方式中，未經取代或經一或多個T1取代之A表示碳連接型飽和、部分或完全不飽和
或芳族4員至10員雜環。
較佳地，未經取代或經一或多個T1取代之A表示4員、5員或6員單環雜環或8員至10員雙環雜環。更佳地，未經取代或經一或多個T1取代之A表示包含至少一個氮原子的4員、5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子的8員至10員雙環雜環。
同樣較佳地，未經取代或經一或多個T1取代之A表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團。
更佳地，未經取代或經一或多個T1取代之A表示4員、5員或6員單環雜環，且甚至更佳地，表示包含至少一個氮原子且可能包含至少一個其他雜原子或雜原子基團(例如1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團)的4員、5員或6員單環雜環。
值得注意的是，本發明提供一種化合物，其中A表示●未經取代或經一或多個T1取代之包含至少一個氮原子的飽和、部分或完全不飽和或芳族4員、5員或6員雜環；或●未經取代或經一或多個T1取代之包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的飽和、部分或完全不飽和或芳族4員、5員或6員雜環。
根據本發明之較佳化合物為式(A)及(B)之化合物，其中未經取代或經一或多個T1取代之A表示選自以下之基團：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑
基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4-二酮、1,2,4-噁二唑-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二噁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、四氫哌喃基。根據本發明之式(A*)及(B*)之相應化合物同樣為較佳的。
同樣較佳的本發明化合物為式(C)化合物，其中未經取代或經一或多個T1取代之A表示選自以下之基團：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4-二酮、1,2,4-噁二唑-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二噁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、四氫哌喃基。根據本發明之式(C*)之相應化合物同樣為較佳的。
較佳地，在本發明化合物中，B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，Q1及Q2較佳為H或(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，B表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中，B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，Q1及Q2較佳為H或(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，B表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-
(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；未經取代或經一或多個T2取代之-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)(CH2)nOQ1、-C(O)(CH2)nC(O)OQ1、-C(O)(CH2)nNQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)nC(O)OQ1、-(X)-(CH2)pNQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳
地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、C(O)NQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
本發明亦關於針對取代基之各較佳特徵之組合。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；在較佳方式中，未經取代或經一或多個T1取代之A表示碳連接型飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；或A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2為H或(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，B表示H或(C1-C3)烷基；及T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-
(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；未經取代或經一或多個T2取代之-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)(CH2)nOQ1、-C(O)(CH2)nC(O)OQ1、-C(O)(CH2)nNQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)nC(O)OQ1、-(X)-(CH2)pNQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)nmNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2為H或(C1-C3)烷基。較佳地，B表示H或(C1-C3)烷基；及T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳
地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。較佳地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；在較佳方式中，未經取代或經一或多個T1取代之A表示碳連接型飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；或A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2為H或(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，B表示H或(C1-C3)烷基；及T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、
(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；未經取代或經一或多個T2取代之-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)(CH2)nOQ1、-C(O)(CH2)nC(O)OQ1、-C(O)(CH2)nNQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)nC(O)OQ1、-(X)-(CH2)pNQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4；其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-
C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2為H或(C1-C3)烷基。較佳地，B表示H或(C1-C3)烷基；及T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、
Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。較佳地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H或(C1-C3)烷基；及T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。較佳地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如
上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；在較佳方式中，未經取代或經一或多個T1取代之A表示碳連接型飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環；或A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H；及T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；未經取代或經一或多個T2取代之-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)(CH2)nOQ1、-C(O)(CH2)nC(O)OQ1、-C(O)(CH2)nNQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(C1-C3)-、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)nC(O)OQ1、-(X)-(CH2)pNQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-
NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，在本發明化合物中，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H；及
T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如上文所定義，較佳地，Q1、Q2、Q3及Q4各自相同或不同地表示H或-(C1-C3)烷基。較佳地，T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、-C(O)NQ1Q2、(CH2)mNQ1Q2，其中m、Q1及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
較佳地，在本發明化合物中：A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環。此類雜環可有利地包含1、2或3個選自O、S、S(O)、S(O)2及N的其他雜原子或雜原子基團；及B表示H；及T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如上文所定義。較佳地，在本發明化合物中，T1表示(C1-C3)烷基、OQ1、C(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-C(O)NQ1Q2，其中m、Q1
及Q2如上文所定義，較佳地，Q1及Q2表示H或(C1-C3)烷基。
除非另外規定，否則如本文所用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有1至3個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中具有1或2個碳原子。烷基之特定實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基。較佳地，烷基為甲基或乙基。
如本文所用，術語「氟烷基」係指經至少一個氟原子取代之烷基。術語「烷基」如上文所定義。氟烷基之特定實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基。
術語「環烷基」係指3至6個碳原子、較佳3至4個碳原子之飽和單環或雙環非芳族烴環，其可包含一或多個不飽和基團。單環環烷基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。較佳地，環烷基為環丙基或環丁基。
術語「氟環烷基」係指經至少一個氟原子取代之環烷基。術語「環烷基」如上文所定義。氟環烷基之特定實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基。
如本文所用且未具體提及相反定義，單獨或與另一基團組合的術語「雜環」係指單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳指4員至10員烴基，其包含至少一個雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2。較佳地，雜環為單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳為4員至6員烴基，其包含至少一個氮原子及至少一個其他雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2。雜環中之碳原子亦可經氧化以形成C(O)基團。適合雜環亦揭示於Handbook of Chemistry and Physics，第76版，CRC Press,Inc.,1995-1996，第2-25至2-26頁中。例示性雜環基團包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、
噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4二酮、1,2,4-噁二唑-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二噁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、四氫哌喃基。較佳地，在本發明之化合物中，雜環藉由雜環之碳原子連接至化合物之結構(亦稱碳連接型雜環)。
此外，一些根據本發明之化合物可含有鹼性胺基且因此可與酸性基團(R3)-OSO3H、-OCFHCO2H或-OCF2CO2H形成內部兩性離子鹽(或兩性離子)且此類內部兩性離子鹽亦包括於本發明中。
表述「視情況經取代」意謂「非取代或經進一步定義之化學基團取代」或「未經取代或經進一步定義之化學基團取代」。
術語「外消旋物」在本文中用於指等量的兩種特定對映異構體。
術語「對映異構體」在本文中用於指彼此為不可重疊鏡像、但彼此藉由映射相關之兩種特定立體異構體之一。
本發明化合物可包括一或多個不對稱碳原子且因此可以光學異構體形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。本發明化合物可用作單一異構體或立體化學異構體形式之混合物。非對映異構體(亦即非可重疊立體化學異構體)可藉由習知方法(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離。光學異構體(對映異構體)可藉由使用光學活性起始物質、藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由用光學活性酸或鹼處理而形成非對映異構鹽或藉由使用對掌性層析管柱。
如本文所用，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物係藉由製備其酸或鹼鹽來修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫
藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法、自包含鹼性或酸性部分之母化合物合成。此外，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機酸或鹼加成鹽。可在化合物之最終分離及純化期間當場製備此等鹽。特定言之，酸加成鹽可藉由使純化化合物以其純化形式分別與有機或無機酸反應及分離由此形成之鹽來製備。酸加成鹽之實例有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乳糖酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對甲苯醯酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸月桂基磺酸鹽及其類似物。鹼加成鹽之實例包括銨鹽，諸如緩血酸胺、葡甲胺、尹波胺(epolamine)等；金屬鹽，諸如與有機鹼形成之鈉、鋰、鉀、鈣、鋅或鎂鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418頁，P.H.Stahl,C.G.Wermuth,Handbook of Pharmaceutical salts-Properties,Selection and Use,Wiley-VCH,2002及S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci,66：第1-19頁(1977)。
本發明之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於通常發現於自然界中之原子質量或質量數之原子置換。適合包括於上述化合物中之同位素之實例且不限於2H、3H、11C、13C、14C、18F、19F、13N、15N、33S、34S、35S、36S、17O或18O。經同位素標記之化合物適用於藥物及/
或受質組織分佈研究。經較重同位素(諸如氘(2H))取代提供較大代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)。藉由任何適合方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑置換另外使用之未標記試劑之方法製備經同位素標記之化合物。
本發明提供具有抗細菌特性之化合物及/或充當β-內醯胺酶抑制劑之化合物。
本發明亦提供製備本發明化合物之方法。特定而言，本發明提供一種製備選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)、(C*)化合物之化合物的方法。
根據本發明之通用方法表示於流程1、2、3及4中，其中R2表示各種取代基。
流程1、2、3及4之方法可適於製備本發明之其他化合物。製備本發明化合物之其他方法可利用流程1、2、3及4之方法推導。
本發明亦關於下式之化合物
較佳為
其中R1、R2如上文所定義，Y為鹵素、-B(OR)2或SnR3，其中R為烷基或OR與B連接在一起以形成包含例如5個成員的環；且PG為保護基，例如選自烯丙基、苯甲基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁氧基羰基(Boc)等的保護基。化合物尤其為用於製備根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(B1)、(I*)、(A*)、(B*)、(C*)化合物的中間物化合物。
本發明亦提供實驗性部分之方案中所呈現的特定方法，其在本文中為了製備本發明化合物(其中R1、R2及R3表示各種取代基)而提供。此等方法亦可經調適用於製備本發明之其他化合物。製備本發明化合物之其他方法可利用此等方法推導。
本發明亦提供本發明化合物用於控制細菌的用途。本發明之化合物接著通常與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合使用。
表述「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫藥判斷之範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本發明亦提供組合物，較佳為醫藥組合物，其包含至少一種本
發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。本發明組合物因此可包含至少一種選自式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物與醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。
本發明之組合物可進一步包含至少一或多種抗細菌劑，較佳地，此等抗細菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
術語「β-內醯胺(beta-lactam/β-lactam)」係指包含β-內醯胺單元(亦即β-內醯胺化學基團或部分)之抗細菌化合物。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」用於在人類或動物中不產生二次反應，例如過敏性反應的任何賦形劑、溶劑、分散介質、吸收阻滯劑、稀釋劑或佐劑等，諸如防腐劑或抗氧化劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。賦形劑之典型非限制性實例包括甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、高嶺土、碳酸鎂、濕潤劑、乳化劑、增溶劑、無菌水、生理食鹽水、pH緩衝液、非離子界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、結合劑及可食用油，諸如花生油、芝麻油及其類似物。另外，可包括此項技術中常用之各種賦形劑。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括以下文獻中所述之彼等物：Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,Easton,USA,1985),Merck Index(Merck & Company,Rahway,N.J.),Gilman等人(編，The pharmacological basis of therapeutics，第8版，Pergamon press.,1990)。除非任何習知介質或佐劑與本發明之活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。
如本文所用，表述「抗細菌劑」係指能夠抑制、減少或防止細菌生長、抑制或降低細菌在個體中產生感染之能力，或抑制或降低細
菌在環境中增殖或保持感染性之能力，或降低細菌之感染力或毒性之任何物質、化合物或其組合。
抗細菌劑可選自以下家族：單獨或混合的胺基糖苷、β-內醯胺、甘胺醯環素(glycylcycline)、四環素(tetracycline)、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、糖肽(glycopeptide)、脂肽(lipopeptide)、巨環內酯(macrolide)、酮內酯(ketolide)、林可醯胺(lincosamide)、鏈黴殺陽菌素(streptogramin)、噁唑啶酮(oxazolidinone)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，其他抗細菌劑選自β-內醯胺家族，且更佳選自單獨或混合的青黴素(penicillin)、頭胞菌素(cephalosporin)、青黴烯類(penems)、碳青黴烯類(carbapenems)及單醯胺菌素(monobactam)。
在青黴素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或混合的阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezocillin)、阿帕西林(apalcillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、卡本西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、哌拉西林(piperacillin)、美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、甲氧西林(methicillin)、環己西林(ciclacillin)、酞氨西林(talampacillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)及匹胺西林(pivampicillin)。
在頭孢菌素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或混合的頭孢三嗪(cefatriazine)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢比普酯(ceftobiprole
medocaril)、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosaminyl)、頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢達肟頭孢沙定(cefdaloxime cefroxadine)、頭孢洛紮(ceftolozane)及S-649266、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭抱力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢瑞南(cefluprenam)、頭孢唑喃(cefuzonam)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢克定(cefclidine)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime axetil)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢特侖酯(cefteram pivoxil)、頭孢他美酯(cefetamet pivoxil)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、氯碳頭孢(loracarbef)及拉氧頭孢(latamoxef)。
在碳青黴烯類中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或混合的亞胺培南(imipenem)、多尼培南(doripenem)、美羅培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)及帕尼培南(panipenem)。
在單醯胺菌素中，抗細菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或混合的安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡蘆莫南(carumonam)、BAL30072及諾卡菌素A(nocardicin A)。
本發明亦關於包含至少本發明之式(I)、、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)、(C*)化合物及頭孢他啶(ceftazidime)之組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含：■根據本發明之醫藥組合物，及■包含一或多種抗細菌劑之至少一種其他組合物，較佳地，此等抗細菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
兩種組合物可各自分別藉由一種特定的醫藥學上可接受之載劑製備，且接著可混合，尤其臨時地混合。
本發明亦關於一種套組，其包含：■包含至少本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)、(C*)化合物的醫藥組合物；及■包含頭孢他啶之醫藥組合物。
本發明亦關於一種選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物的化合物，其用作藥物。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物的化合物，其用於製備藥物。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物的化合物，其用作抗細菌劑。
本發明亦關於一種選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途，係用於製備包含抗細菌劑之藥物。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途，係
用於製備包含β-內醯胺酶抑制劑之藥物。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途，係用於製備包含抗細菌劑及β-內醯胺酶抑制劑的藥物。
本發明亦關於選自式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途或本發明之套組的用途，係用於治療或預防至少一種細菌感染。
本發明亦關於選自本發明式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途或本發明之套組的用途，係用於治療或預防至少一種細菌感染。
如本文所用，術語「預防(prevention/prevent/preventing)」意指投與本發明之化合物或組合物以預防細菌感染或預防相關感染及/或疾病之發生。術語「預防」亦涵蓋投與本發明之化合物或組合物以預防至少一種細菌感染，其藉由向易患感染，或另外處於受此細菌感染之風險下之患者投藥。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」尤其意指向罹患感染之患者投與包含本發明之化合物或組合物之療法。如本文所用，術語「治療」亦指依序投與本發明之化合物或組合物視情況與一或多種其他抗細菌劑的組合：■減少或消除細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀，或■阻滯細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之進展，或■減輕細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之嚴重程度，或■抑制細菌感染之臨床表現，或■抑制由細菌感染引起之不良症狀之表現。
如本文所用，表述「感染」或「細菌感染」包括個體體內或體
表上存在細菌，若細菌生長被抑制，則將對個體有益。因此，術語「感染」或「細菌感染」除了指存在非所要的細菌以外，亦指存在非所要的正常菌群。術語「感染」包括由細菌引起之感染。此類細菌感染之實例為泌尿道感染(UTI)、腎臟感染(腎盂腎炎)、婦科及產科感染、呼吸道感染(RTI)、慢性支氣管炎之急性惡化(AECB)、社區獲得性肺炎(CAP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)、腹內肺炎(IAI)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、敗血症、導管相關性敗血症、軟下疳、衣原體、皮膚感染、菌血症。
如本文所用，術語「生長」係指一或多種微生物之生長且包括微生物(諸如細菌)之繁殖或群體擴增。術語亦包括維持正在進行的微生物代謝過程，包括保持微生物存活之過程。
根據本發明，細菌選自革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。根據本發明，細菌亦可選自產生「β-內醯胺酶」之細菌。此等細菌已為熟習此項技術者所熟知。如本文所用，術語「β-內醯胺酶」係指能夠分解β-內醯胺環之任何酶或蛋白質或任何其他物質。術語「β-內醯胺酶」包括由細菌產生且具有使存在於諸如抗細菌劑之化合物中之β-內醯胺環部分或完全水解之能力的酶。
在革蘭氏陽性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、葡萄球菌種(包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、鏈球菌種(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae))、腸球菌種(包括糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium))。
在革蘭氏陰性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自不動桿菌種(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii))、檸檬酸桿菌
(Citrobacter)種、埃希氏菌(Escherichia)種(包括大腸桿菌(Escherichia coli))、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、克雷伯氏菌(Klebsiella)種(包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia))、腸桿菌種(包括陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae))、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、伯克霍爾德氏菌種(包括洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia))、(變形桿菌(Proteus)種(包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis))、沙雷菌(Serratia)種(包括黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。
因此較佳地，本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物或本發明之醫藥組合物或本發明之套組，其用於治療或預防細菌感染，較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染。細菌較佳選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途，係用於製備藥物，該藥物用於治療或預防細菌感染，較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染。細菌較佳選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於根據本發明之套組，其在治療或預防細菌感染(較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染)時同時、分開或依序投與有需要之患者。細菌較佳選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物，其與一或多種其他抗細菌劑組合使用，其他抗細菌劑中的至少一者較佳為β內醯胺化合物，用於治療或預防
細菌感染，較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌，且其中選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物及其他抗細菌劑係同時、分開或依序投與。
本發明亦關於本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物之化合物的用途或本發明之醫藥組合物的用途或本發明之套組的用途，係用於預防或治療細菌感染，較佳為較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染。細菌較佳選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於一種治療或預防細菌感染(較佳為由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起的細菌感染)的方法，包含向有需要之患者投與治療有效量之選自本發明之式(I)、(A)、(B)、(C)、(I*)、(A*)、(B*)及(C*)化合物的化合物或本發明之醫藥組合物或本發明之套組。細菌較佳選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌。
術語「患者」意謂處於細菌感染風險下之個人或動物，或受細菌(較佳為革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌，更佳為革蘭氏陰性細菌)感染之個人或動物。如本文所用，術語「患者」係指溫血個人或動物，諸如哺乳動物，較佳為人類或人類兒童，其罹患或可能罹患一或多種本文所述之感染及病狀。鑑別需要治療本文所述疾病及病狀之之彼等個體完全在熟習此項技術者之能力及知識範圍內。此項技術中熟練的獸醫或醫師可容易使用臨床測試、身體檢查、醫藥或家族病史或生物學及診斷測試來鑑別需要此類治療之彼等個體。
如本文所用，表述「治療有效量」或「醫藥學上有效量」係指本發明化合物的量，當投與有需要之患者時，其足以對化合物具有效
用之疾病狀態、病狀或病症達成治療。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者之生物學或醫學反應。構成「治療有效量」之本發明化合物之量明顯根據以下因素來變化：化合物本身及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之分泌速率、治療持續時間、治療之疾病狀態或病症之類型及其嚴重程度、與本發明化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食。此類「治療有效量」可藉由熟習此項技術者考慮自身知識及本發明來確定。本發明化合物的投與量較佳包含每天0.1g至30g。
本發明化合物可以生理緩衝水溶液提供以便非經腸投與。本發明化合物亦能夠以單位劑型投與，其中表述「單位劑量」意謂能夠投與患者的單次劑量，且其可容易處置及包裝，從而保持包含活性化合物本身或醫藥學上可接受之組合物的物理及化學穩定單位劑量形式，如本文所述。本文提供之化合物可藉由與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合而調配為醫藥組合物。此類單位劑量組合物可製備成藉由經口投與使用，特定言之，呈錠劑、簡單膠囊或軟凝膠膠囊形式；或鼻內，特定言之，呈散劑、鼻滴劑或氣溶膠形式；或真皮，例如呈軟膏、乳膏、洗劑、凝膠或噴霧劑局部投與，或經由經皮貼片。
醫藥組合物宜以單位劑型投與且可藉由醫藥技術中熟知的任何方法製備，例如如以下文獻中所述：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版；Gennaro,A.R.編；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000。
較佳調配物包括其中本發明化合物針對經口或非經腸投與而調配的醫藥組合物。
對於經口投與而言，錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有任何以下成分中之一或多者，或具有類似性質之化合物：
黏合劑，諸如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如澱粉及纖維素衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可呈硬膠囊或軟膠囊形式，其一般由視情況與塑化劑摻合之明膠摻合物製得，以及澱粉膠囊。另外，單位劑型可含有修改劑量單位之物理形式的各種其他物質，例如糖、蟲膠或腸溶劑之包衣。其他口服劑型糖漿或酏劑可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑及調味劑。另外，活性化合物可併入快速溶解型、調節釋放型或持續釋放型製劑及調配物中，且其中此類持續釋放型調配物較佳為雙峰的。較佳錠劑含有乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石的任何組合。
用於非經腸投與的液體製劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液及乳液。液體組合物亦可包括黏合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑及著色劑，及其類似物。非水性溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載劑包括醇及水、緩衝介質及生理食鹽水之混合物。特定言之，生物相容性、可生物降解交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為控制活性化合物釋放的適用賦形劑。靜脈內媒劑可包括流體及營養物補充劑、電解質補充劑，諸如基於林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)的彼等物，及其類似物。活性化合物之其他潛在適用非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。
替代投藥方式包括用於吸入之調配物，其包括諸如乾粉、氣溶膠或滴劑之方式。其可為包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或以滴鼻劑形式或鼻內施用之凝膠形式投與的油性溶液。頰內投與之調配物包括例如口含錠或片劑且亦可包括調
味基質，諸如蔗糖或阿拉伯膠，及其他賦形劑，諸如甘膽酸鹽。適合直腸投與之調配物較佳使用基於固體之載劑、以單位劑量栓劑呈遞，且可包括水楊酸酯。局部施用於皮膚之調配物較佳呈軟膏、乳膏、洗劑、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可使用之載劑包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其組合。
適合經皮投與之調配物可以不連續貼片形式呈遞且可為親脂性乳液或緩衝水溶液，其溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。
以下實例係為了說明本發明之目的而提供且決不應解釋為限制本發明之範疇。
第一部分表示化合物(中間物及最終化合物)之製備，而第二部分描述本發明化合物之抗細菌活性之評估。
本文所使用的縮寫或符號包括：
在惰性氛圍下，在250mL圓底燒瓶中，4-溴-3-側氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1a，根據Tetrahedron Lett.,1994,35,3589-3592製備)(2.875g，10.41mmol)用無水MeOH(50mL)稀釋。透明溶
液用冰浴冷卻至0℃且接著添加七水合氯化鈰(III)(4.46g，11.97mmol)。歷經20分鐘，分多份添加NaBH4(0.492g，13.01mmol)。攪拌所得懸浮液，直至起始物質完全轉化。反應混合物在celite®上過濾，用MeOH(50mL)洗滌。濾液用EtOAc(250mL)稀釋且冷卻至0℃。添加0.1M鹽酸水溶液以達到pH 5-6。用EtOAc(3×75mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 60/40)純化，得到所要4-溴-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1b)(2.85g，10.24mmol，98%)。
MS m/z([M-(第三丁基)+H]+)222-224.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.49(s,9H),2.50(bs,1H),3.66(dd,J=13.7/4.0Hz,1H),3.73-3.90(m,2H),4.08(d,J=18.3Hz,1H),4.24(bs,1H),6.20(bs,1H)。
在惰性氛圍下，向4-溴-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1b)(2.85g，10.25mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加N-(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(3.97g，15.37mmol)、PPh3(8.06g，30.74mmol)及DIAD(6.05mL，30.74mmol)。淡黃色溶液變為橙色懸浮液。反應物在室溫下攪拌12小時且接著在減壓下濃縮。將淡橙色殘餘物溶解於DCM(50mL)中且在減壓下濃縮，得到橙色油狀物。藉由矽膠急驟層析(甲苯/Et2O 85/15)純化，得到呈淡黃色油狀之純3-[烯丙氧基-(4-硝基苯基)磺醯基-胺基]-4-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1c)(3.73g，7.20mmol，71%)。
MS m/z([M-(第三丁基)+H]+)462-464.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.39(bs,9H),3.11-3.42(m,1H),3.64(d,J=18.8Hz,1H),3.93-4.56(m,4H),4.64(bs,1H),5.17-
5.33(m,2H),5.75-5.92(m,1H),6.43(bs,1H),7.64(d,J=7.1Hz,1H),7.72-7.87(m,2H),8.18(d,J=7.1Hz,1H)。
在惰性氛圍下，在100mL圓底燒瓶中，在室溫下，用ACN(70mL)稀釋3-[烯丙氧基-(4-硝基苯基)磺醯基-胺基]-4-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1c)(3.72g，7.18mmol)。向透明的黃色溶液中添加硫酚(3.68mL，35.88mmol)及K2CO3(7.44g，53.82mmol)。所得黃色懸浮液變為橙色且攪拌12小時。在0.45μm PTFE膜上過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。粗化合物藉由矽膠急驟層析法(甲苯/丙酮98/2)純化，得到所要3-烯丙氧基胺基-4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1d)(1.84g，5.51mmol，77%)。
MS m/z([M+H]+)331-333.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.52(bs,9H),3.32(dd,J=13.6/3.7Hz,1H),3.57-3.83(m,2H),4.05-4.40(m,4H),5.17-5.39(m,2H),5.82(bs,1H),5.90-6.08(m,1H),6.26(bs,1H)。
在250mL圓底燒瓶中，在惰性氛圍下，3-烯丙氧基胺基-4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1d)(1.84g，5.51mmol)於無水DCM(150mL)中稀釋。接著歷經10分鐘緩慢添加TMSI(1.23mL，8.26mmol)。所得黃色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘直至起始物質完全轉化。反應混合物用冰浴冷卻至0℃且用MeOH(10mL)淬滅。所得淡黃色溶液在減壓下濃縮至乾燥，得到含有粗3-烯丙氧基胺基-4-溴-5,6-二氫吡啶的褐色膠狀物(2.09g)，其不經進一步純化即參與下一步驟。
在惰性氛圍下，在500mL圓底燒瓶中，用無水ACN(150mL)稀釋粗3-烯丙氧基胺基-4-溴-5,6-二氫吡啶。將黃色溶液冷卻至0℃且添加TEA(3.07mL，22.03mmol)。歷經1小時緩慢添加ACN(60mL)中稀釋的雙光氣(366μL，3.03mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時直至起始物質完全轉化。淡褐色溶液在減壓下濃縮且將褐色殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，接著用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(甲苯/EtOAc 85/15)純化且得到呈淡黃色固體狀的純6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(638mg，2.46mmol，45%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)259-261.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.20(d,J=10.9Hz,1H),3.53(dd,J=10.9/3.1Hz,1H),3.72(dd,J=18.0/2.1Hz,1H),3.85(dd,J=18.0/3.4Hz,1H),4.05-4.09(m,1H),4.39-4.56(m,2H),5.31-5.46(m,2H),6.00-6.13(m,2H)。
在惰性氛圍下，在5mL密封管中，在室溫下，用無水甲苯(3.1mL)稀釋6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(79.3mg，0.306mmol)。添加無水Cs2CO3(133mg，0.408mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.204mmol)。使氬氣鼓泡通過所得白色懸浮液10分鐘且接著添加PEPPSI催化劑(10.4mg，0.015mmol)。混合物在微波下、在100℃加熱50分鐘以使起始物質達到最大轉化。經由0.45μm膜過濾混合物，褐色濾液用EtOAc(10mL)稀釋且用鹽水(2x 2mL)洗滌。用EtOAc(2×2mL)萃取水層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃
縮，得到粗物質(148mg)。藉由矽膠急驟層析法(DCM/EtOAc 100/0至70/30)進一步純化，得到呈淡黃色油狀之純4-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(1f)(34mg，0.098mmol，32%)。
MS m/z([M+H]+)347.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.51(s,9H),3.04(d,J=10.8Hz,1H),3.45(dd,J=10.9/2.8Hz,1H),3.68(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),3.80(dd,J=18.8/2.8Hz,1H),3.93(bd,J=2.7Hz,1H),4.21-4.38(m,2H),5.13-5.28(m,2H),5.68-5.72(m,1H),5.80-5.95(m,1H),7.58(d,J=0.9Hz,1H),7.87(bs,1H)。
向4-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(1f)(27mg，0.078mmol)於無水DCM(1mL)中之溶液中添加冰AcOH(9μL，0.156mmol)及Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，向反應混合物中添加吡啶(1mL)及三氧化硫吡啶複合物(62mg，0.390mmol)。所得白色懸浮液避光攪拌隔夜直至反應完成。過濾懸浮液，用DCM(3×5mL)洗滌固體，在真空下濃縮濾液且接著藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至25/75)純化，得到三苯基-(丙烯基)-鏻4-(7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯硫酸鹽(1g)(35mg)。
MS m/z([M-H]-)385.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
將溶解於H2O(200μL)中的三苯基-(丙烯基)-鏻4-(7-側氧基-1,6-
二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯硫酸鹽(1g)(35mg)施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且經H2O洗滌直至中性pH)上。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且凍乾，得到呈白色非晶型固體狀之4-(7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯硫酸鈉(1h)(17.5mg，0.265mmol，55%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)385.
在2mL密封管中，用DMSO(600μL)稀釋4-(7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-4-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯硫酸鈉(1h)(14.4mg，0.035mmol)。所得溶液用氬氣飽和且在微波下、在140℃加熱5分鐘。溶液變為黃色且直接冷凍且凍乾。殘餘物用H2O(2mL)溶解，經0.20μm膜過濾且再次凍乾。將淡黃色固體溶解於H2O(200μL)中且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)上。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且凍乾，得到呈淡黃色固體狀的(7-側氧基-4-吡唑-4-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉(實例1)(5.4mg，0.018mmol，49%)。
MS m/z([M-H]-)285.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.46(d,J=11.2Hz,1H),3.71(dd,J=11.2/3.6Hz,1H),3.82(dd,J=18.6/3.6Hz,1H),3.99(dd,J=18.6/1.7Hz,1H),4.65-4.67(m,1H),5.91-5.94(m,1H),7.78-7.83(bs,2H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(30mg，0.116mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-
酸頻哪醇酯(28.9mg，0.139mmol)及無水CsCO3(75.4mg，0.232mmol)溶解於無水THF(1.3mL)中。藉由使氬氣鼓泡10分鐘來使溶液脫氣且添加Pd(PPh3)4(4.0mg，0.003mmol)。反應混合物在60℃加熱90分鐘。添加H2O(1mL)且用EtOAc(2×1mL)萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(甲苯/丙酮：8/2)純化，得到所要產物6-烯丙氧基-4-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(2a)(8.8mg，0.034mmol，29%)。
MS m/z([M+H]+)261.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.23(m,1H),3.58-3.63(m,1H),3.83-4.05(m,3H),3.86(s,3H),4.28-4.44(m,2H),5.23-5.31(m,2H),5.74-5.77(m,1H),5.82-5.96(m,1H),6.17(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮80/20至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(2a)(52mg，0.198mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-甲基吡唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(2b)(56.7mg)。
MS m/z([M+H]+)301.
MS m/z([M-H]-)299.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-甲基吡唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(2b)(56.7mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(2-甲基吡唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例2)(34.6mg，0.107mmol，54%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)301.
MS m/z([M-H]-)299.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.53-357(m,1H),3.73-3.95(m,5H),4.07-4.14(m,1H),4.53-4.54(m,1H),6.00(bs,1H),6.41(d,J=2.2Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H)。
使用實例2(步驟1)中所述的程序，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噁唑(27.1mg，0.139mmol)且在藉由製備性TLC(甲苯/丙酮：8/2)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(30mg，0.116mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(噁唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(3a)(2.4mg，0.010mmol，8.4%)。
MS m/z([M+H]+)248,([M+Na]+)270.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(a,J=10.9Hz,1H),3.60(dd,J=10.9/3.0Hz,1H),3.84-4.00(m,2H),4.17-4.18(m,1H),4.35-4.46(m,2H),5.29-5.36(m,2H),5.94-6.07(m,2H),7.01(s,1H),7.81(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮80/20至10/90)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(噁唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(3a)(47mg，0.190mmol)轉化成呈非晶型
固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(3b)(60.6mg)。
MS m/z([M+H]+)288.
MS m/z([M-H]-)286.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(3b)(60.6mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例3)(25.2mg，0.081mmol，43%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)288
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(dd,J=11.4/0.7Hz,1H),3.75(ddd,J=11.4/3.1/0.7Hz,1H),3.87-4.12(m,2H),4.73-4.74(m,1H),6.22-6.24(m,1H),7.22(s,1H),8.12(s,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(30mg，0.116mmol)、2-(三-正丁基錫烷基)噁唑(53.9mg，0.151mmol)及無水CuI(22.0mg，0.116mmol)溶解於無水DMF(1.2mL)中。藉由使氬氣鼓泡5分鐘來使溶液脫氣且添加Pd(PPh3)4(13.4mg，0.012mmol)。在80℃攪拌反應物2小時。添加EtOAc(1mL)，隨後氟化鉀飽和溶液(1mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。分離有機層，用鹽水(2mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(甲苯/丙酮：7/3)純化，得到所要6-烯丙氧基-4-(噁唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4a)(8.4mg，0.034mmol，29%)。
MS m/z([M+H]+)248,([M+Na]+)270.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.14(d,J=11.0Hz,1H),3.60(dd,J=11.0/3.0Hz,1H),3.83-4.03(m,2H),4.36-4.46(m,2H),4.75-4.76(m,1H),5.24-5.35(m,2H),5.95-6.05(m,1H),6.50-6.51(m,1H),7.14(d,J=0.8Hz,1H),7.60(bs,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮80/20至10/90)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(噁唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4a)(71mg，0.287mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(4b)。
MS m/z([M+H]+)288.
MS m/z([M-H]-)286.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(4b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例4)(24.4mg，0.079mmol，27%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)288.
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.47(dd,J=11.4/0.7Hz 1H),3.79(ddd,J=11.4/3.7/0.7Hz 1H),3.92-4.16(m,2H),5.01-5.02(m,1H),6.69-6.71(m,1H),7.23(d,J=0.9Hz,1H),7.86(d,J=0.9Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(30mg，0.116mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異噁唑(27.1mg，0.139mmol)及無水CsCO3(75.4mg，0.232mmol)溶解於無水THF(1.3mL)中。藉由使氬氣鼓泡10分鐘來使溶液脫氣且添加Pd(PPh3)4(4.0mg，0.003mmol)。將反應物在室溫下攪拌45分鐘。添加H2O(1mL)且用EtOAc(2×1mL)萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(甲苯/丙酮：8/2)純化，得到所要產物6-烯丙氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5a)(3.0mg，0.012mmol，10%)。
MS m/z([M+H]+)248.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.23(dd,J=10.9/0.4Hz,1H),3.64(ddd,J=10.9/3.4/0.4Hz,1H),3.87(dd,J=18.8/2.1Hz,1H),3.99(dd,J=18.8/3.4Hz,1H),4.04-4.08(m,1H),4.39-4.57(m,2H),5.34-5.48(m,2H),5.85-5.90(m,1H),5.96-6.13(m,1H),8.36(s,1H),8.42(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5a)(35mg，0.142mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻(7-側氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鹽(5b)(57mg)。
MS m/z([M+H]+)288.
MS m/z([M-H]-)286.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻(7-側氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鹽(5b)(57mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之(7-側氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉(實例5)(19.4mg，0.062mmol，44%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)288.
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.50(d,J=11.4Hz,1H),3.74(dd,J=11.4/3.0Hz,1H),3.87(dd,J=18.8/3.5Hz,1H),4.04(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),4.65-4.69(m,1H),6.06-6.11(m,1H),8.65(s,1H),8.75(s,1H)。
在室溫下，向6-烯丙氧基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5a)(400mg，1.62mmol)及冰AcOH(185μL，3.24mmol)於無水DCM(16mL)中之溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(935mg，0.81mmol)。攪拌20分鐘之後，在氮氣流動下蒸發混合物。油性殘餘物藉由矽膠層析(DCM/丙酮7/3)純化，得到6-羥基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6a)(275mg，1.33mmol，82%)。
MS m/z([M+H]+)208.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.22(d,J=11.3Hz,1H),3.63(dd,J=3.2/11.3Hz,1H),3.84(dd,J=2.2/18.8Hz,1H),3.93(dd,J=3.2/18.8Hz,1H),4.07(dd,J=1.1/2.5Hz,1H),5.84-5.86(m,1H),8.35(s,1H),8.47(s,1H)。
在-20℃，將6-羥基-4-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6a)(227mg，1.09mmol)與DBU(179μL，1.20mmol)及2-溴-2,2-
二氟-乙酸酯(702μL，5.48mmol)一起溶解於DMF(12mL)中。攪拌1小時之後，在氮氣流動下蒸發反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/Et2O 9/1)純化，得到2,2-二氟-2-[(4-異噁唑-4-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]乙酸乙酯(6b)，其隨MTBE(214mg，0.65mmol，59%)一起濕磨。
MS m/z([M+H]+)330.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.29(d,J=11.4Hz,1H),3.70(dd,J=2.7/11.4Hz,1H),3.93(dd,J=2.1/18.8Hz,1H),4.05(dd,J=3.4/18.8Hz,1H),4.28(d,J=2.7Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.91-5.95(m,1H),8.37(s,1H),8.52(s,1H)。
在0℃，將2,2-二氟-2-[(4-異噁唑-4-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]乙酸乙酯(6b)(188mg，0.57mmol)溶解於THF(3.3mL)及H2O(2.1mL)中。接著滴入1N LiOH溶液(730μL，0.73mmol)。在0℃攪拌混合物1小時。反應混合物用0.5N HCl(330μL，0.16mmol)酸化且濃縮以移除THF。所得水層經冷凍及凍乾。所得鹽用iPrOH溶解且在矽膠餅上過濾。濃縮濾液且殘餘物隨MTBE一起濕磨，得到呈白色固體狀之二氟-(4-異噁唑-4-基-7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸鋰(實例6)(131mg，0.43mmol，76%)。
MS m/z([M+H]+)208.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)3.29(d,J=11.2Hz,1H),3.42(dd,J=2.8/11.3Hz,1H),3.73-3.81(m,1H),3.92(dd,J=1.7/18.6Hz,1H),4.44(d,J=2.3Hz,1H),6,03-6.07(m,1H),8.96(s,1H),9.28
(s,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(30mg，0.116mmol)、4-吡啶
酸頻哪醇酯(28.5mg，0.139mmol)及Cs2CO3(75.4mg，0.232mmol)溶解於無水甲苯(1.2mL)中。藉由使氬氣鼓泡10分鐘來使溶液脫氣且添加PEPPSI催化劑(3.9mg，0.004mmol)。反應物在微波下、在100℃攪拌2小時。添加H2O(1mL)且用EtOAc(2×1mL)萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(甲苯/丙酮55/45)純化，得到所要6-烯丙氧基-4-(4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7a)(6.0mg，0.023mmol，20%)。
MS m/z([M+H]+)258.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.9Hz,1H),3.69(dd,J=10.9/3.0Hz,1H),3.90(dd,J=19.0/2.0Hz,1H),4.03(dd,J=19.0/2.0Hz,1H),4.29(d,J=2.3Hz,1H),4.43-4.58(m,2H),5.34-5.36(m,1H),5.37-5.42(m,1H),6.00-6.10(m,1H),6.13-6.17(m,1H),
7.26-7.30(m,2H),8.59-8.63(m,2H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至丙酮/吡啶96/4)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7a)(50mg，0.194mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(7b)。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(7b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例7)(3.9mg，0.013mmol，7%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.47(d,J=11.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.3/3.2Hz,1H),3.92(dd,J=19.2/3.5Hz,1H),4.07(dd,J=19.2/2.2Hz,1H),4.82-4.85(m,1H),6.39-6.42(m,1H),7.47-7.50(m,2H),8.47-8.51(m,2H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-4-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e)(10.0mg，0.039mmol)、KOAc(11.4mg，0.116mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(11.8mg，0.046mmol)溶解於無水THF(0.5mL)中。藉由使氬氣鼓泡10分鐘來使溶液脫氣且添加Pd(dppf)Cl2(1.6mg，0.002mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌60分鐘。添加H2O(1mL)且用EtOAc(2×1mL)萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc 8/2)純化，得到所要產物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(2.2mg，0.007mmol，19%)。
MS m/z([M+H]+)307.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.24(s,6H),1.25(s,6H),3.04(d,J=10.7Hz,1H),3.45(dd,J=10.7/2.9Hz,1H),3.74(dd,J=19.2/1.9Hz,1H),3.86(dd,J=19.2/3.1Hz,1H),4.10(d,J=2.9Hz,
1H),4.34-4.48(m,2H),5.25(dq,J=10.4/1.2Hz,1H),5.35(dq,J=17.2/1.5Hz,1H),5.96-6.08(m,1H),6.41-6.45(m,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(30mg，0.098mmol)、5-溴-N-甲基吡啶-2(1H)-酮(22.1mg，0.118mmol)及Cs2CO3(63.8mg，0.196mmol)溶解於無水THF(0.7mL)中。藉由使氬氣鼓泡10分鐘來使溶液脫氣且添加PEPPSI催化劑(3.3mg，0.005mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(DCM/EtOAc 60/40)純化，得到6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8b)(4.0mg，0.014mmol，14%)。
MS m/z([M+H]+)288.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.09(d,J=10.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.55(dd,J=10.8/3.0Hz,1H),3.74(dd,J=18.7/2.1Hz,1H),3.87(dd,J=18.7/3.4Hz,1H),3.98-4.01(m,1H),4.33-4.51(m,2H),5.25-5.36(m,2H),5.60-5.64(m,1H),5.89-6.05(m,1H),6.47-6.52(m,1H),7.20-7.35(m,2H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8b)(33mg，0.115mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽
(8c)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(8c)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例8)(10.8mg，0.031mmol，27%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.46(d,J=11.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.71-3.76(m,1H),3.85(dd,J=18.9/3.6Hz,1H),4.02(dd,J=18.8/2.1Hz,1H),4.68-4.71(m,1H),5.96-6.00(m,1H),6.61-6.65(m,1H),7.74-7.78(m,2H)。
在小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)、3-溴吡啶(155mg，0.980mmol)、乾燥Cs2CO3(424mg，1.306mmol)溶解於無水THF(4mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化，得到呈膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(9a)(68mg，0.264mmol，27%)。
MS m/z([M+H]+)258.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.8Hz,1H),3.65(dd,J=10.8/3.0Hz,1H),3.86(dd,J=18.8/2.1Hz,1H),3.99(dd,J=18.8/3.4Hz,1H),4.22-4.24(m,1H),4.41-4.54(m,2H),5.29-5.33(m,1H),5.33-5.40(m,1H),5.94-5.97(m,1H),5.98-6.07(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.66-7.70(m,1H),8.52(dd,J=4.8/1.6Hz,1H),8.61-8.64(m,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，使用中間物6-烯丙氧基-4-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(9a)(102mg，0.397mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(9b)。粗產物不經純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(9b)轉化成[4-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。凍乾之後，殘餘物藉由C18層析(H2O/ACN 99/1)純化。通過G10管柱(H2O溶離)之後，凍乾之後，回收呈白色非晶型固體狀之[4-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例9)(5.3mg，0.017mmol，5%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(d,J=11.3Hz,1H),3.76(dd,J=11.3/3.1Hz,1H),3.90(dd,J=18.9/3.4Hz,1H),4.05(dd,J=18.9/1.9Hz,1H),4.76-4.78(m,1H),6.16-6.19(m,1H),7.44(dd,J=8.0/4.9Hz,1H),7.86-7.91(m,1H),8.40-8.44(m,1H),8.56-8.59(m,
1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(250mg，0.816mmol)、5-溴嘧啶(156mg，0.980mmol)、無水Cs2CO3(530mg，1.630mmol)溶解於無水甲苯(5mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加PEPPSI催化劑(28mg，0.041mmol)。反應物在微波下、在100℃攪拌1.5小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化，得到呈膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(10a)(55mg，0.213mmol，26%)。
MS m/z([M+H]+)259.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.9Hz,1H),3.66(dd,J=10.9/3.0Hz,1H),3.86(dd,J=19.0/2.1Hz,1H),4.00(dd,J=19.0/3.4Hz,1H),4.18-4.21(m,1H),4.39-4.54(m,2H),5.29-5.40
(m,2H),5.94-6.06(m,2H),8.73(s,2H),9.11(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，使用中間物6-烯丙氧基-4-(嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(10a)(102mg，0.397mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(10b)。粗產物不經純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)299.
MS m/z([M-H]-)297.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(10b)轉化成[4-(嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。凍乾之後，殘餘物藉由C18層析(H2O/ACN 99/1)純化，凍乾之後，得到呈白色非晶型固體狀之[4-(嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例10)(2.4mg，0.007mmol，4%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)299.
MS m/z([M-H]-)297.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.53(d,J=11.4Hz,1H),3.81(dd,J=11.4/3.2Hz,1H),3.96(dd,J=19.2/3.5Hz,1H),4.10(dd,J=19.2/2.1Hz,1H),4.82-4.85(m,1H),6.34-6.37(m,1H),8.87(s,2H),9.04(s,1H)。
使用實例10(步驟1)中所述的程序，使用2-溴吡啶(31mg，0.196mmol)、PEPPSI催化劑(22mg，0.032mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至80/20)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(50mg，0.163mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a)(19mg，0.074mmol，45%)。
MS m/z([M+H]+)258.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.9Hz,1H),3.63(dd,J=10.9/3.1Hz,1H),3.87(dd,J=19.0/2.2Hz,1H),4.00(dd,J=19.0/3.4Hz,1H),4.31-4.45(m,2H),4.98-5.02(m,1H),5.19-5.25(m,1H),5.28-5.30(m,1H),5.84-5.99(m,1H),6.30-6.34(m,1H),7.16(ddd,J=7.5/4.9Hz,J=1.0Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.65(dd,J=7.7/1.8Hz,1H),8.54(ddd,J=4.9/1.8/1.0Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，將中間物6-烯丙氧基-4-(2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a)(100mg，0.389mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(11b)，其不經純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(11b)轉化成[4-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。凍乾之後，殘餘物藉由C18層析(H2O/ACN 99/1)純化，凍乾之後，得到呈白色非晶型固體狀之[4-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例11)(1.2mg，0.004mmol，1%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(d,J=11.3Hz,1H),3.80(dd,J=11.3/3.2Hz,1H),3.94(dd,J=19.1/3.5Hz,1H),4.10(dd,J=19.1/2.1Hz,1H),5.02-5.04(m,1H),6.48-6.51(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.87-7.92(m,1H),8.48-8.51(m,1H)。
使用實例10(步驟1)中所述的程序，使用2-溴吡嗪(195mg，1.220mmol)、PEPPSI催化劑(111mg，0.163mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至80/20)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(250mg，0.817mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(吡嗪-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a)(57mg，0.221mmol，27%)。
MS m/z([M+H]+)259.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.18(d,J=10.9Hz,1H),3.67(dd,J=10.9/2.9Hz,1H),3.91(dd,J=19.2/2.2Hz,1H),4.04(dd,J=19.2/3.4Hz,1H),4.32-4.45(m,2H),4.91-4.94(m,1H),5.21-5.32(m,2H),5.86-6.00(m,1H),6.48-6.52(m,1H),8.44(d,J=2.5Hz,1H),8.50(dd,J=2.5/1.5Hz,1H),8.77(d,J=1.5Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，將中間物6-烯丙氧基-4-(吡嗪-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a)(57mg，0.220mmol)轉
化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(12b)，其不經純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(12b)轉化成[4-(吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。凍乾之後，殘餘物藉由C18層析(H2O/ACN 99/1)純化，凍乾之後，得到呈白色非晶型固體狀之[4-(吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例12)(1.2mg，0.004mmol，2%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.50(d,J=11.4Hz,1H),3.82(dd,J=11.4/3.1Hz,1H),3.98(dd,J=19.4/3.5Hz,1H),4.13(dd,J=19.4/2.0Hz,1H),5.12-5.15(m,1H),6.65-6.68(m,1H),8.49-8.52(m,1H),8.58-8.61(m,1H),8.79-8.81(m,1H)。
使用實例10(步驟1)中所述的程序，使用4-溴-N-甲基-吡啶-2-酮(230mg，1.220mmol)、PEPPSI催化劑(111mg，0.163mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(250mg，0.817mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(13a)(100mg，0.348mmol，43%)。
MS m/z([M+H]+)288.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.12(d,J=10.9Hz,1H),3.50(s,3H),3.61(dd,J=10.9/3.0Hz,1H),3.83(dd,J=19.1/2.0Hz,1H),3.95(dd,J=19.1/3.4Hz,1H),4.19-4.22(m,1H),4.37-4.48(m,2H),5.28-5.39(m,2H),5.96-6.05(m,1H),6.05-6.08(m,1H),6.19(dd,J=7.1/2.0Hz,1H),6.49(d,J=1.9Hz,1H),7.22(d,J=7.1Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(13a)(57mg，0.220mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(13b)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(13b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例13)(18.2mg，0.052mmol，15%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.40(d,J=11.3Hz,1H),3.49(s,3H),3.75(dd,J=10.8/3.1Hz,1H),3.87(dd,J=19.4/3.4Hz,1H),4.05(dd,J=19.4/2.0Hz,1H),4.69-4.72(m,1H),6.30-6.33(m,1H),6.51-6.55(m,1H),6.55-6.58(m,1H),7.52(d,J=7.1Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用5-溴-1-甲基-吡嗪-2-酮(150mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(4-甲基-5-側氧基-吡嗪-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14a)(65mg，0.225mmol，35%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.15(d,J=10.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.58-3.64(m,1H),3.82-3.97(m,2H),4.32-4.47(m,2H),4.51(d,J=2.7Hz,1H),5.26-5.36(m,2H),5.90-6.01(m,1H),6.04-6.08(m,1H),7.24(bs,1H),8.10(bs,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙
酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(4-甲基-5-側氧基-吡嗪-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14a)(65mg，0.225mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-甲基-5-側氧基-吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(14b)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-甲基-5-側氧基-吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(14b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(4-甲基-5-側氧基-吡嗪-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例14)(20mg，0.057mmol，26%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm)3.21(d,J=11.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.45(dd,J=11.0/3.0Hz,1H),3.68(dd,J=18.7/3.6Hz,1H),3.80(dd,J=18.7/1.9Hz,1H),4.62(d,J=1.9Hz,1H),6.18-6.22(m,1H),7.94(bs,1H),8.01(d,J=0.9Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用5-溴-N-甲基-嘧啶-2-酮(150mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(15a)(55mg，0.190mmol，30%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.18(d,J=10.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.62(dd,J=10.9/2.9Hz,1H),3.83(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),3.95(dd,J=18.8/3.3Hz,1H),4.00-4.04(m,1H),4.39-4.57(m,2H),5.33-5.43(m,2H),5.77-5.81(m,1H),5.95-6.10(m,1H),7.68(d,J=3.3Hz,1H),8.63(d,J=3.3Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(15a)(55mg，0.190mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(15b)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(15b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-2-側氧基-嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例15)(5.9mg，0.017mmol，9%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(d,J=11.3Hz,1H),3.61(s,3H),3.75(dd,J=11.4/3.1Hz,1H),3.89(dd,J=18.9/3.5Hz,1H),4.04(dd,J=18.9/2.0Hz,1H),4.66-4.69(m,1H),6.07-6.11(m,1H),8.22(d,J=3.2Hz,1H),8.74(d,J=3.2Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用3-溴-N-甲基-吡啶-2-酮(149mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(16a)(117mg，0.407mmol，63%)。
MS m/z([M+H]+)288.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.32(d,J=10.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.55-3.59(m,1H),3.87(d,J=2.6Hz,2H),4.25-4.40(m,2H),4.51(d,J=2.6Hz,1H),5.18-5.28(m,2H),5.82-5.95(m,2H),6.18(t,J=6.8Hz,1H),7.27(dd,J=6.8/2.0Hz,1H),7.37(dd,J=6.9/2.0Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙
酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(16a)(117mg，0.407mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(16b)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(16b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例16)(24mg，0.068mmol，17%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.54(d,J=11.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.74(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),3.84(dd,J=18.8/3.4Hz,1H),4.07(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),4.74-4.76(m,1H),6.15-6.18(m,1H),6.50(t,J=6.9Hz,1H),7.58-7.63(m,2H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用6-溴-2-甲基-噠嗪-3-酮(150mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(17a)(140mg，0.486mmol，75%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.10(d,J=11.0Hz,1H),3.61(dd,J=11.0/3.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.85(dd,J=19.1/2.1Hz,1H),3.98(dd,J=19.1/3.4Hz,1H),4.33-4.45(m,2H),4.90(d,J=2.4Hz,1H),5.24-5.34(m,2H),5.89-6.00(m,1H),6.09-6.12(m,1H),6.91(d,J=9.7Hz,1H),7.43(d,J=9.7Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(17a)(140mg，0.486mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(17b)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(17b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例17)(36mg，0.103mmol，22%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.44(d,J=11.3Hz,1H),3.78(dd,J=11.4/3.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.93(dd,J=19.2/3.5Hz,1H),4.09(dd,J=19.2/2.1Hz,1H),5.20(d,J=2.2Hz,1H),6.41-6.44(m,1H),7.05(d,J=9.6Hz,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用6-溴-N-甲基-吡啶-2-酮(150mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至50/50)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(18a)(51mg，0.177mmol，28%)。
MS m/z([M+H]+)288.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.23(d,J=10.9Hz,1H),3.41(s,3H),3.65(dd,J=10.9/2.9Hz,1H),3.86(dd,J=18.9/1.9Hz,1H),3.94-4.01(m,2H),4.23-4.40(m,2H),5.20-5.28(m,2H),5.76-5.87(m,2H),6.15(dd,J=6.8/1.3Hz,1H),6.54(dd,J=9.1/1.3Hz,1H),7.28(dd,J=9.1/6.8Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(18a)(51mg，0.177mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(18b)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(18b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-6-側氧基-2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例18)(7.5mg，0.021mmol，12%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)328.
MS m/z([M-H]-)326.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(s,3H),3.68(d,J=11.4Hz,1H),3.80(dd,J=11.4/2.9Hz,1H),3.94(dd,J=19.0/3.3Hz,1H),4.11(dd,J=19.0/1.8Hz,1H),4.54(d,J=2.2Hz,1H),6.08-6.11(m,1H),6.56(dd,J=7.0/0.8Hz,1H),6.63(dd,J=9.0/0.8Hz,1H),7.63(dd,J=9.0/7.0Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用5-溴-2-甲基-噠嗪-3-酮(186mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至20/80)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(1-甲基-6-側氧基噠嗪-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19a)(65mg，0.225mmol，35%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.10(d,J=10.8Hz,1H),3.63(dd,J=10.8/3.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.86(dd,J=19.6/2.0Hz,1H),3.98(dd,J=19.2/3.2Hz,1H),4.15(d,J=2.0Hz,1H),4.38-4.48(m,2H),5.30-5.38(m,2H),5.95-6.05(m,1H),6.18(s,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19a)(65mg，0.225mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(19b)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(19b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例19)(7.4mg，0.021mmol，10%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.48(d,J=11.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.79(dd,J=11.6/2.8Hz,1H),3.96(dd,J=19.2/2.8Hz,1H),4.12(dd,J=19.2/2.0Hz,1H),4.80(m,1H),6.53-6.58(m,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用4-溴-N-甲基-嘧啶-6-酮(149mg，0.790mmol)、PEPPSI催化劑(89mg，0.130mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至40/60)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(200mg，0.653mmol)轉化成6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(20a)(10mg，0.035mmol，6%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.10(d,J=11.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.50(d,J=11.2Hz,1H),3.62(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),3.88(dd,J=19.6/2.0Hz,1H),4.00(dd,J=19.6/3.2Hz,1H),4.36-4.46(m,2H),5.29-5.37(m,2H),5.95-6.06(m,1H),6.45(s,1H),6.72(m,1H),8.04(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(N-甲基-6-側氧基-嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(20a)(49mg，0.170mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-嘧啶-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(20b)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(N-甲基-6-側氧基-嘧啶-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(20b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(N-甲基-6-側氧基-嘧啶-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例20)(2.5mg，0.007mmol，5%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.45(d,J=11.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.79(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),3.96(dd,J=19.6/3.2Hz,1H),4.13(dd,J=19.6/2.0Hz,1H),4.91(d,J=2.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.76-6.80(m,1H),8.38(s,1H)。
在惰性氛圍下，將Ni(COD)2(322mg，1.20mmol)及PPh3(613mg，2.34mmol)添加至3-Boc-氮雜環丁酮(4g，23.36mmol)及三丁基(丙-1-炔基)錫烷(8.9g，26.87mmol)於經脫氣甲苯(140mL)中之溶液中。反應混合物在60℃攪拌2小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(石油醚/Et2O 100/0至80/20)純化，得到呈無色油狀之4-甲基-5-側氧基-3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21a)(6.45g，12.89mmol，55%)。
MS m/z([M+Na]+)524.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.88-1.47(m,36H),2.01(t,J=2.5Hz,3H),4.00(bs,2H),4.06(bs,2H)。
4-甲基-5-側氧基-3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21a)(3g，6.00mmol)於無水MeOH(50mL)中之溶液在惰性氛圍下經由冰浴冷卻至0℃。歷經15分鐘分多份添加NaBH4(295mg，7.80mmol)。反應物在0℃攪拌1小時。將另一份NaBH4添加至黃色透明溶液(90mg，2.40mmol)中。3小時之後，停止反應，在減壓下濃縮至約20mL。所得溶液用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化，得到呈白色固體狀之所要4-甲基-5-羥基-3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21b)(1.62g，3.23mmol，54%)及經回收之起始酮基衍生物(21a)之純淨溶離份(703mg，1.41mmol，23%)。
MS m/z([M+Na]+)526.
將4-甲基-5-羥基-3-(三丁基錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21b)(810mg，1.613mmol)裝入兩個25mL密封管中且用DMF(16mL)稀釋。在每個管中添加2-溴噻唑(397mg，2.42mmol)，隨後添加CuI(I)(307mg，1.61mmol)。兩種懸浮液用氬氣脫氣且添加Pd(PPh3)4(186mg，0.161mmol)。反應物在氬氣下、在50℃攪拌直至起始物質完全轉化。合併所得透明綠色溶液，在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中，在PTFE 0.45μm上過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析法(庚烷/EtOAc 100/0至30/70)純化，接著藉由逆相急驟層析法(H2O/ACN 98/2至40/60)純化，得到所要中間物4-甲基-5-羥基-3-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21c)(348mg，1.17mmol，36%)。
MS m/z([M+H]+)297.
使用實例1(步驟2)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化之後，將中間物4-甲基-5-羥基-3-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21c)(348mg，1.17mmol)轉化成呈淡黃色油狀之4-甲基-5-[烯丙氧基-(2-硝基-苯磺醯基)-胺基]-3-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21d)(351mg，0.654mmol，56%)。
MS m/z([M+H]+)537.
使用實例1(步驟3)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(甲苯/Et2O 90/10至20/80)純化之後，將中間物4-甲基-5-[烯丙氧基-(2-硝基-苯磺醯基)-胺基]-3-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21d)(533mg，0.933mmol)轉化成4-甲基-5-烯丙氧基胺基-3-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21e)(280mg，0.797mmol，80%)。
MS m/z([M+H]+)352.
使用實例1(步驟4)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)純化之後，將中間物4-甲基-3-烯丙氧基胺基-5-(噻唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(21e)(280mg，0.797mmol)轉化成呈淡黃色固體狀的6-烯丙氧基-4-甲基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(21f)(140mg，0.505mmol，63%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)278.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)2.01(s,3H),3.22(d,J=10.6Hz,1H),3.62(dd,J=10.7/2.5Hz,1H),3.81(dd,J=18.2/1.0Hz,1H),3.91(d,J=18.2Hz,1H),4.37-4.49(m,2H),4.96(d,J=3.1Hz,1H),5.25-5.35(m,2H),5.91-6.04(m,1H),7.42(d,J=3.3Hz,1H),7.87(d,J=3.3Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至25/75)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-甲基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(21f)(140mg，0.505mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻(7-側氧基-4-甲基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鹽(21g)(245mg)。
MS m/z([M+H]+)317.
MS m/z([M-H]-)316.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻(7-側氧基-4-甲基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鹽(21g)(245mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之(7-側氧基-4-甲基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鹽(實例21)(89.8mg，0.265mmol，55%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)316.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)1.89(s,3H),3.49(d,J=11.0
Hz,1H),3.75(dd,J=11.0/3.0Hz,1H),3.83(d,J=18.6Hz,1H),4.04(d,J=18.6Hz,1H),4.88(d,J=3.1Hz,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.83(d,J=3.3Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(300mg，0.980mmol)、5-溴噻唑-4-甲酸甲酯(261mg，1.176mmol)、無水Cs2CO3(639mg，1.96mmol)溶解於無水THF(9.8mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4催化劑(226mg，0.196mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌8小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析(環己烷/EtOAc 60/40至0/100)純化，得到呈膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基-甲基)-噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(22a)(177mg，0.551mmol，56%)。
MS m/z([M+H]+)322.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.48(d,J=11.0Hz,1H),3.61-3.68(m,1H),3.81-4.01(m,5H),4.16-4.20(m,1H),4.20-4.39(m,2H),5.13-5.28(m,2H),5.71-5.90(m,2H),8.68(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮50/50至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基-甲基)-噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(22a)(155mg，0.482mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基-甲基)-噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(22b)。
MS m/z([M+H]+)362.
MS m/z([M-H]-)360.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基-甲基)-噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(22b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(4-(2-甲氧基-2-側氧基-甲基)-噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例22)(36mg，0.094mmol，19%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)362.
MS m/z([M-H]-)360.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.63-3.68(m,1H),3.82(dd,J=11.3/3.1Hz,1H),3.90-3.96(m,5H),4.61(dd,J=2.8/1.2Hz,1H),5.95-6.09(m,1H),8.94(s,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用5-溴-1,3-二甲基尿嘧啶(353mg，1.611mmol)、PEPPSI催化劑(182mg，0.268mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至30/70)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(411mg，1.342mmol)轉化成呈黃色油狀之6-烯丙氧基-4-(1,3-二甲基尿嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(23a)(73mg，0.229mmol，17%)。
MS m/z([M+H]+)319.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.35(s,3H),3.36(s,3H),
3.85(d,J=2.7Hz,2H),4.32-4.40(m,3H),5.24-5.33(m,2H),5.72-5.75(m,2H),5.87-6.00(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=3.9Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮90/10至50/50)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(1,3-二甲基尿嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(23a)(73mg，0.229mmol)轉化成呈黃色非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1,3-二甲基尿嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(23b)(26mg)。
MS m/z([M-H]-)357.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(1,3-二甲基尿嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(23b)(26mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(1,3-二甲基尿嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例23)(10mg，0.027mmol，11%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)359.
MS m/z([M-H]-)357.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.30(s,3H),3.42(s,3H),3.51(d,J=11.2Hz,1H),3.71(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),3.81(dd,J=18.8/3.2Hz,1H),4.04(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),4.65(d,J=2.8Hz,1H),
6.07(m,1H),7.69(s,1H)。
使用實例9(步驟1)中所述的程序，使用5-溴-2-甲氧基嘧啶(300mg，1.589mmol)、PEPPSI催化劑(180mg，0.265mmol)且藉由矽膠層析(DCM/丙酮100/0至70/30)純化之後，將中間物(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(404mg，1.324mmol)轉化成呈黃色油狀之6-烯丙氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(24a)(111mg，0.385mmol，29%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.20(d,J=11.2Hz,1H),3.64(dd,J=10.8/3.0Hz,1H),3.75-3.88(m,1H),3.98(dd,J=10.8/3.0Hz,1H),4.02(s,3H),4.14(m,1H),4.37-4.53(m,2H),5.22-5.40(m,2H),5.88-5.90(m,1H),5.94-6.09(m,1H),8.51(s,2H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮90/10至50/50)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(24a)(111mg，0.385mmol)轉化成呈黃色非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(24b)(60mg)。
MS m/z([M-H]-)327.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(24b)(60mg)轉化成呈淡黃色非晶型固體狀之[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例24)(31mg，0.088mmol，25%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)329.
MS m/z([M-H]-)327.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.52(d,J=11.2Hz,1H),3.78(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),3.92(dd,J=18.8/3.2Hz,1H),4.02(s,3H),4.07(dd,J=18.8/2.0Hz,1H),4.77(m,1H),6.18(m,1H),8.63(s,2H)。
在500mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將tBuOK(2.7g，24.07mmol)溶解於中無水THF(180mL)中且所得溶液在0℃冷卻。歷經5分鐘，經由滴液漏斗添加溶解於無水THF(60mL)中的化合物N-苯甲基-N-丙酮基丙胺酸鹽(25a)(根據文獻(J.Org.Chem. 2006,71(21),8256,J.Med.Chem. 2012,55(11),5403；WO2013/181741)中所述的程序合成)(6g，24.07mmol)。所得黏稠溶液在0℃攪拌30分鐘(LC/MS顯示形成相應二酮m/z([M+H]+ 204,[M+H2O+H]+ 222,[M-H]- 202)。
在0℃，添加溶解於THF(20mL)中的N-(5-氯-2-吡啶基)雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(9.7g，24.07mmol)，且反應物另攪拌30分鐘。反應混
合物用Et2O稀釋且溶液用H2O洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(甲苯/丙酮100/0至95/5或環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50)純化，得到(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)，將其在石油醚/乙醚(9/1)之混合物中、在-78℃濕磨。過濾之後，獲得呈白色結晶固體狀之化合物(25b)(5.80g，17.29mmol，71%)且在冷凍機中儲存。
MS m/z([M+H]+)336.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.27(s,2H),3.49(s,2H),3.73(s,2H),6.17(t,J=1.3Hz,1H)。
在密封燒瓶中，將(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(3.12g，9.305mmol)及2-(三丁基錫烷基)-1,3-噁唑(5g，13.96mmol)溶解於無水DMF(93mL)中。溶液在氬氣下脫氣10分鐘且添加Pd(Ph3)4(1.08g，0.931mmol)。反應物在60℃攪拌45分鐘直至起始物質(25b)完全轉化。在減壓下濃縮混合物，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈黃色油狀之所要偶合化合物1-苯甲基-5-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-3-酮(25c)(1.35g，5.31mmol，57%)。
MS m/z([M+H]+)255.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.26(bs,2H),3.79(s,2H),3.82(bs,2H),6.83(t,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=0.6Hz,1H),7.32-7.38(m,5H),7.77(d,J=0.6Hz,1H)。
將1-苯甲基-5-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-3-酮(25c)(649mg，2.55mmol)溶解於DCE(25mL)中且添加氯甲酸苯甲酯(1.1mL，7.66
mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4天。真空濃縮反應物且藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化粗殘餘物，得到3-噁唑-2-基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(25d)(663mg，2.22mmol，87%)。
MS m/z([M+H]+)299.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)4.28(s,2H),4.81(bs,2H),5.22(bs,2H),6.87(t,J=1.6Hz,1H),7.32-7.44(m,6H),7.79(d,J=0.6Hz,1H)。
在0℃將3-噁唑-2-基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(25d)(680mg，2.28mmol)溶解於MeOH(23mL)中。小份添加NaBH4(103mg，2.74mmol)且反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應物真空濃縮至約4-5mL MeOH，接著用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。3-羥基-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25e)不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)301.
在惰性氛圍下，在室溫下，在N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(813mg，3.15mmol)及PPh3(718mg，2.74mmol)存在下，將含有DIAD(539μL，2.74mmol)的無水THF(2mL)逐滴添加至3-羥基-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25e)(2.28mmol)溶解於無水THF(23mL)中的溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，反應混合物在真空下濃縮且藉由矽膠急驟層析法(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化，接著藉由C18逆相層析(H2O/ACN 80/20至0/100)純化，得到呈白色泡沫狀
之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25f)(1.08g，2.00mmol，88%)。
MS m/z([M+H]+)541.
在惰性氛圍下，在PhSH(238μL，2.32mmol)存在下，將K2CO3(481mg，3.48mmol)添加至3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25f)(251mg，0.464mmol)於無水ACN(8mL)中之溶液中。在室溫下攪拌12小時之後，反應混合物在celite®上過濾且用DCM(10mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至80/20)純化，得到呈黃色泡沫狀之3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25g)(138mg，0.388mmol，84%)。
MS m/z([M+H]+)356.
在惰性氛圍下，將TMSI(87μL，0.582mmol)添加至3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25g)(138mg，0.388mmol)於無水DCM(3.9mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，反應混合物在celite®上過濾且用DCM(10mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且粗殘餘物用EtOAc(50mL)稀釋且用NaHCO3飽和水溶液(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由C18逆相急驟層析(H2O/ACN 98/2至30/70)純化，得到呈無色油狀之N-烯丙氧基-5-噁唑-2-基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(25h)(81mg，0.366mmol，94%)。
MS m/z([M+H]+)222.
在惰性氛圍下，將N-烯丙氧基-5-噁唑-2-基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(25h)(80mg，0.362mmol)溶解於無水ACN(30mL)中且用冰浴冷卻至0℃。添加TEA(201μL，1.45mmol)，隨後添加雙光氣(24μL，0.199mmol，溶解於5mL無水ACN中)。在0℃攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物在EtOAc(15mL)中稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(5mL)洗滌。水層用EtOAc(5mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下乾燥。粗混合物藉由C18逆相急驟層析(H2O/ACN 80/20至0/100)純化，得到6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(25i)(19mg，0.077mmol，21%)。
MS m/z([M+H]+)248
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.9Hz,1H),3.56-3.54(m,1H),4.07-4.17(m,2H),4.34-4.51(m,3H),5.31-5.45(m,2H),5.97-6.14(m,1H),7.16(d,J=0.7Hz,1H),7.17-7.19(m,1H),7.62(d,J=0.7Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(25i)(19mg，0.077mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(25j)。
MS m/z([M-H]-)286
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(25j)轉化成呈白色固體狀之[3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例25)(3.9mg，0.013mmol，17%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.23(d,J=11.3Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.96(dd,J=17.8/1.5Hz,1H),4.05(dd,J=17.8/2.0Hz,1H),4.34(dd,J=5.2/2.5Hz,1H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),7.62(d,J=0.8Hz,1H)。
在密封燒瓶中，在Cs2CO3(1.46g，4.47mmol)存在下，將(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(750mg，2.24mmol)及4-異噁唑
酸頻哪醇酯(1.62g，3.58mmol)溶解於無水THF(23mL)中。懸浮液在氬氣下脫氣10分鐘且添加Pd(PPh3)4(124mg，0.108mmol)。反應物在55℃攪拌30分鐘直至起始物質(25b)完全轉化。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈黃色油狀之所要偶合化合物1-苯甲基-5-異噁唑-4-基-2,6-二氫吡啶-3-酮(26a)(445mg，1.74
mmol，78%)。
MS m/z([M+H]+)255.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.31(bs,2H),3.56(s,2H),3.80(s,2H),6.40(t,J=1.4Hz,1H),7.34-7.42(m,5H),8.49(s,1H),8.60(s,1H)。
將1-苯甲基-5-異噁唑-4-基-2,6-二氫吡啶-3-酮(26a)(601mg，2.36mmol)溶解於DCE(20mL)中且添加氯甲酸苯甲酯(1.7mL，11.82mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應物且粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化且藉由C18逆相層析(H2O/ACN 80/20至0/100)純化，得到化合物3-異噁唑-4-基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(26b)(632mg，2.12mmol，90%)。
MS m/z([M+H]+)299.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)4.26(s,2H),4.57(bs,2H),5.21(s,2H),6.43(t,J=1.7Hz,1H),7.32-7.42(m,5H),8.53(s,1H),8.77(bs,1H)。
在0℃將3-異噁唑-4-基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(26b)(632mg，2.12mmol)溶解於MeOH(20mL)中。小份添加NaBH4(96mg，2.54mmol)且反應混合物在0℃攪拌5分鐘。反應物真空濃縮至約4-5mL MeOH，接著用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物3-羥基-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(26c)不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)301.
使用實例25(步驟5)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮90/10至50/50)純化之後，將中間物3-羥基-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(26c)(2.10mmol)轉化成呈黃色泡沫狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(26d)(632mg，1.17mmol，56%)。
MS m/z([M+H]+)541.
使用實例25(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至80/20)且藉由C18逆相層析(H2O/ACN 80/20至15/85)純化之後，將中間物3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(26d)(632mg，1.17mmol)轉化成呈黃色泡沫狀之3-(烯丙氧基胺基)-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(26e)(92mg，0.259mmol，22%)。
MS m/z([M+H]+)356
使用實例25(步驟7)中所述的程序，在藉由C18逆相層析(H2O/ACN 98/2至30/70)純化之後，將中間物3-(烯丙氧基胺基)-5-異噁唑-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(25e)(92mg，0.259mmol)轉化成呈淡黃色油狀之N-烯丙氧基-5-異噁唑-4-基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(26f)(45mg，0.203mmol，79%)。
MS m/z([M+H]+)222.
使用實例25(步驟8)中所述的程序，在藉由C18逆相層析(H2O/ACN 100/0至20/80)純化之後，將中間物N-烯丙氧基-5-異噁唑-4-基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(26f)(45mg，0.203mmol)轉化成6-烯丙氧基-3-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26g)(9mg，0.036mmol，18%)。
MS m/z([M+H]+)248.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.6Hz,1H),3.54-3.60(m,1H),3.94(dd,J=17.3/2.2Hz,1H),4.02(dd,J=5.3/2.2Hz,1H),4.08(dd,J=17.3/0.9Hz,1H),4.36-4.50(m,2H),5.29-5.42(m,2H),5.97-6.08(m,1H),6.54-6.58(m,1H),8.34(s,2H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-異噁唑-4-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26g)(9mg，0.036mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(異噁唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(26h)。
MS m/z([M-H]-)286.
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(異噁唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(26h)轉化成呈白色固體狀之[3-(異噁唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例26)(3.8mg，0.012mmol，34%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.36(d,J=11.4Hz,1H),3.58(dd,J=11.4/2.4Hz,1H),3.96(dd,J=17.7/0.6Hz,1H),4.11(dd,J=17.7/2.2Hz,1H),4.36(dd,J=5.3/2.7Hz,1H),6.57-6.64(m,1H),8.56(s,1H),8.59(s,1H)。
在密封燒瓶中，將(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(1.51g，4.503mmol)及2-(三丁基錫烷基)-1,3-苯并噻唑(2.1g，4.954mmol)溶解於無水DMF(45mL)中。溶液在氬氣下脫氣10分鐘且依次添加CuI(I)(0.858g，4.503mmol)及Pd(Ph3)4(0,520g，0.45mmol)。反應物在60℃攪拌45分鐘直至起始物質(25b)完全轉化。反應混合物在Isolute Si-TMT上過濾，在減壓下濃縮濾液，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(甲苯/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈黃色固體狀之所要偶合化合物5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-苯甲基-2,6-二氫吡啶-3-酮(27a)(0.761g，2.375mmol，53%)。
MS m/z([M+H]+)321.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.28(bs,2H),3.84(s,2H),4.05(bs,2H),6.79(t,J=1.7Hz,1H),7.28-7.37(m,5H),7.44-7.54(m,2H),7.87-7.94(m,1H),8.03-8.09(m,1H)。
使用實例26(步驟2)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30)純化之後，將中間物5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1-苯甲基-2,6-二氫吡啶-3-酮(27a)(761mg，2.375mmol)轉化成呈黃色固體狀之3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(27b)(621mg，1.704mmol，72%)。
MS m/z([M+H]+)365.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)4.32(bs,2H),5.02(bs,2H),5.23(bs,2H),6.82(t,J=1.8Hz,1H),7.32-7.39(m,5H),7.46-7.58(m,2H),7.91-7.94(m,1H),8.10-8.13(m,1H)。
在0℃，將3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(27b)(0.798g，2.19mmol)溶解於THF/MeOH 1/5混合物(26mL)中。小份添加NaBH4(99mg，2.628mmol)且反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應物真空濃縮至約4-5mL MeOH，接著用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 95/5至40/60)純化，得到呈黃色膠狀之化合物5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27c)(434mg，1.184mmol，54%)。
MS m/z([M+H]+)367.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.53-3.96(m,2H),4.40-4.78(m,3H),5.20(s,2H),6.74-6.79(m,1H),7.30-7.49(m,7H),7.82-7.85(m,1H),7.98-8.01(m,1H)。
使用實例25(步驟5)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化、隨後C18逆相層析(H2O/ACN 70/30至0/100)之後，將中間物5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27c)(434mg，1.184mmol)轉化成呈白色泡沫狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27d)(631mg，1.040mmol，88%)。
MS m/z([M+H]+)607,([2M+H]+)1213.
使用實例25(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至0/100)純化之後，將中間物3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)
磺醯基-胺基]-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27d)(752mg，1.24mmol)轉化成呈黃色膠狀之3-(烯丙氧基胺基)-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27e)(355mg，0.842mmol，68%)。
MS m/z([M+H]+)422,([2M+H]+)843.
在氮氣氛圍下，在0℃，向3-(烯丙氧基胺基)-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27e)(302mg，0.716mmol)於無水DCM(7.2mL)中之溶液中添加TEA(200μL，1.433mmol)，隨後添加雙光氣(112μL，0.931mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，用DCM(10mL)稀釋且用鹽水(5mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到化合物3-[烯丙氧基(氯羰基)胺基]-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27f)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z([M+H]+)484/486.
在氮氣氛圍下，將TFA(5.8mL)逐滴添加至3-[烯丙氧基(氯羰基)胺基]-5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(27f)(0.716mmol)於無水DCM(1.4mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物在40℃加熱20小時。在真空下濃縮反應混合物且直接藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到呈橙色膠狀之化合物6-烯丙氧基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(27g)(85.6mg，0.273mmol，38%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)314,([2M+H]+)627.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.9Hz,1H),3.62(dd,J=10.9/2.9Hz,1H),4.14(dd,J=5.2/2.7Hz,1H),4.31(dd,J=18.0/2.1Hz,1H),4.42-4.57(m,3H),5.31-5.42(m,2H),5.96-6.10(m,1H),7.15(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.96-7.99(m,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(27g)(98mg，0.313mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(27h)。
MS m/z([M-H]-)352.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(27h)轉化成呈白色固體狀之[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例27)(53mg，0.141mmol，45%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M+H]+)354.
MS m/z([M-H]-)352.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.41(d,J=11.4Hz,1H),3.73(dd,J=11.4/2.9Hz,1H),4.22(d,J=1.7Hz,2H),4.57(dd,J=5.3/2.6
Hz,1H),7.14(dd,J=5.4/1.3Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.79-7.82(m,1H)。
使用實例26(步驟1)中所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-酮(785mg，3.34mmol)且在藉由矽膠急驟層析(DCM/iPrOH 100/0至80/20)純化之後，將中間物(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(800mg，2.39mmol)轉化成呈黃色油狀之1-苯甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-2,6-二氫吡啶-3-酮(28a)(395mg，1.34mmol，56%)。
MS m/z([M+H]+)295.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.25(bs,2H),3.54(bs,2H),3.59(s,3H),3.78(bs,2H),6.33(t,J=1.5Hz,1H),6.63(d,J=9.5Hz,1H),7.31-7.41(m,5H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.52(dd,J=9.5/2.7Hz,1H)。
將1-苯甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-2,6-二氫吡啶-3-酮(28a)(395mg，1.34mmol)溶解於DCE(15mL)及添加CbzCl(0.67mL，4.70mmol)中。在55℃攪拌反應混合物1小時。真空濃縮反應物且粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至50/50)純化，得到化合物3-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(28b)(341mg，1.01mmol，75%)。
MS m/z([M+H]+)339.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.62(s,3H),4.22(bs,2H),4.56(bs,2H),5.21(s,2H),6.37(t,J=1.6Hz,1H),6.65(d,J=9.6Hz,1H),7.31-7.44(m,5H),7.53-7.75(m,2H)。
在0℃，將3-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(28b)(341mg，1.01mmol)與七水合CeCl3(431mg，1.16mmol)一起溶解於MeOH(10mL)及THF(3mL)中。小份添加NaBH4(44mg，1.16mmol)且反應混合物在0℃攪拌15分鐘。反應物真空濃縮至約4-5mL MeOH，接著用EtOAc稀釋。過濾混合物，冷卻至0℃。用0.2N HCl水溶液將pH調節至4-5。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。3-羥基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸
苯甲酯(28c)(341mg，1.00mmol，99%)不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)341.
使用實例25(步驟5)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/iPrOH 100/0至70/30)純化之後，將中間物3-羥基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(28c)(1.00mmol)轉化成呈黃色泡沫狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(28d)(431mg，0.74mmol，74%)。
MS m/z([M+H]+)581.
使用實例25(步驟6)中所述的程序，在藉由C18逆相層析(H2O/ACN 90/10至0/100)純化之後，將中間物3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(28d)(431mg，0.74mmol)轉化成呈黃色泡沫狀之3-(烯丙氧基胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(28e)(199mg，0.503mmol，68%)。
MS m/z([M+H]+)396.
在惰性氛圍下，在0℃，在TEA(140μL，1.01mmol)存在下，將雙光氣(79μL，0.654mmol)添加至3-(烯丙氧基胺基)-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(28e)(199mg，0.503
mmol)於無水DCM(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，反應物用DCM(5mL)稀釋且用2M NaH2PO4水溶液(3mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由C18逆相層析(H2O/ACN 98/2至50/50)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之N-烯丙氧基-N-[1-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基]胺甲醯氯(28f)(183mg，0.400mmol，80%)。
MS m/z([M+H]+)458/460.
在惰性氛圍下，將中間物N-烯丙氧基-N-[1-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基]胺甲醯氯(28f)(120mg，0.262mmol)溶解於無水DCM(2.6mL)中。添加TBDMSOTf(237μL，1.31mmol)且所得溶液溫熱至45℃維持24小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加TEA(1.18mL，8.50mmol)且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM(5mL)稀釋且用2M NaH2PO4水溶液(3mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下乾燥且粗殘餘物藉由C18逆相層析(H2O/ACN 98/2至50/50)純化，得到6-烯丙氧基-3-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(28g)(41mg，0.143mmol，54%)。
MS m/z([M+H]+)288.
在惰性氛圍下，向6-烯丙氧基-3-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(28g)(40mg，0.140mmol)與冰AcOH(16μL，0.279mmol)於無水DCM(2.8mL)中的溶液中一次性添加Pd(Ph3)4(81mg，0.070mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，完成反應。向此溶液中添加無水吡啶(2.8mL)，隨後添加三氧化硫吡啶複合
物(111mg，0.698mmol)且所得懸浮液避光攪拌隔夜。反應混合物在真空下濃縮，用DCM稀釋且過濾。濾液在真空下乾燥且在ACN(0.5mL)中稀釋且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)上。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且凍乾，最後得到呈鈉鹽形式之所要化合物與非硫酸化化合物之混合物(16mg)。此混合物用吡啶稀釋且添加三氧化硫吡啶複合物(52mg，0.324mmol)。懸浮液避光溫熱至45℃維持60小時。在減壓下移除溶劑且用H2O(5mL)稀釋殘餘物且濃縮至約400μL。將此懸浮液施加於Dowex鈉型管柱(Dowex®50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)。合併溶離份，濃縮至乾燥且藉由C18逆相層析(H2O/ACN 98/2至80/20)純化。將合併的溶離份凍乾，得到[3-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例28)(3.8mg，0.011mmol，7%)。
MS m/z([M-H]-)326.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.29(d,J=11.1Hz,1H),3.45(s,3H),3.55(dd,J=11.1/2.4Hz,1H),3.96(d,J=17.7Hz,1H),4.08(dd,J=17.7/2.4Hz,1H),4.35(dd,J=5.6/2.7Hz,1H),6.48(d,J=9.4Hz,1H),6.52-6.54(m,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=9.4/2.4Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(150mg，0.490mmol)、4-溴-異噻唑(121mg，0.735mmol)、無水Cs2CO3(319mg，0.98mmol)溶解於無水THF(9.8mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4催化劑(113mg，0.098mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌4小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(DCM/EtOAc 80/20)純化，得到呈膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(異噻唑-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(29a)(61.5mg，0.233mmol，48%)。
MS m/z([M+H]+)264.
MS m/z([M-H]-)262.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.15(d,J=10.8Hz,1H),3.62(dd,J=10.8/3.0Hz,1H),3.81-4.01(m,2H),4.17-4.18(m,1H),4.39-4.53(m,2H),5.29-5.39(m,2H),5.95-6.08(m,2H),8.45(s,1H),8.53(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至20/80)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(異噻唑-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(29a)(61.5mg，0.233mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(異噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(29b)(95mg)。
MS m/z([M+H]+)304.
MS m/z([M-H]-)302.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(異噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(29b)(95mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(異噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例29)(48mg，0.147mmol，63%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)304.
MS m/z([M-H]-)302.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.47(d,J=11.3Hz,1H),3.74(dd,J=11.4/3.1Hz,1H),3.86(dd,J=19.0/3.5Hz,1H),4.04(dd,J=19.0/2.1Hz,1H),4.76(d,J=3.6Hz,1H),6.15(s,1H),8.63(s,1H),8.80(s,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(150mg，0.490mmol)、5-溴-異噻唑(121mg，0.735mmol)、無水Cs2CO3(319mg，0.98mmol)溶解於無水THF(4.9mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4催化劑(113mg，0.098mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌1小時30分鐘且在100℃攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。有機相經Na2S2O4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(環己烷/EtOAc 40/60)純化，得到呈無色膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(異噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(30a)(64.8mg，0.246mmol，50%)。
MS m/z([M+H]+)264.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.9Hz,1H),3.62(dd,J=10.9/3.0Hz,1H),3.81-4.02(m,2H),4.18-4.20(m,1H),4.38-4.52(m,2H),5.29-5.39(m,2H),5.95-6.10(m,2H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至30/70)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(異噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(30a)(65mg，0.246mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(異噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(30b)(79.3mg)。
MS m/z([M+H]+)304.
MS m/z([M-H]-)302.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(異噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(31b)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(異噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例30)(36mg，0.111mmol，45%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)304.
MS m/z([M-H]-)302.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.50(d,J=11.4Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),3.90(dd,J=19.4/3.6Hz,1H),4.06(dd,J=19.4/2.3Hz,1H),4.76-4.77(m,1H),6.15-6.30(m,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(114mg，0.372mmol)、4-溴噻唑(91mg，0.558mmol)、無水Cs2CO3(242mg，0.74mmol)溶解於無水THF(3.7mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4催化劑(86mg，0.074mmol)。反應物在微波下、在100℃攪拌5小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由製備性TLC(二氯甲烷/EtOAc 60/40)純化，得到呈無色膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-(噻唑-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(31a)(31mg，0.118mmol，32%)。
MS m/z([M+H]+)264.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.8Hz,1H),3.63(dd,J=10.8/3.1Hz,1H),3.85-4.04(m,2H),4.36-4.49(m,2H),4.52-4.53(m,1H),5.26-5.36(m,2H),5.93-6.06(m,1H),6.36-6.39(m,1H),7.22(d,J=1.9Hz,1H),8.77(d,J=1.9Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至30/70)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-4-(噻唑-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(31a)(30mg，0.114mmol)轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(31b)(34.6mg)。
MS m/z([M+H]+)304.
MS m/z([M-H]-)302.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-(噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(31b)(34.6mg)轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-(噻唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例31)(13mg，0.040mmol，35%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)302.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(d,J=11.3Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),3.91(dd,J=19.1/3.6Hz,1H),4.10(dd,J=19.1/2.2Hz,1H),4.90-4.91(m,1H),6.40-6.43(m,1H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),8.98(d,J=1.9Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將(6-烯丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8a)(269mg，0.879mmol)、((2-溴噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(309mg，1.054mmol)、無水CsCO3(573mg，1.76mmol)溶解於無水THF(8.8mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4(203mg，0.176mmol)。反應物在微波下、在80℃攪拌5小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 70/30至30/70)純化，得到呈無色膠狀之所要產物6-烯丙氧基-4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(32a)(132mg，0.336mmol，38%)。
MS m/z([M+H]+)393.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.39(s,9H),3.08(d,J=11.0Hz,1H),3.54(dd,J=11.0/3.0Hz,1H),3.78(dd,J=19.4/2.4Hz,1H),3.91(dd,J=19.4/3.4Hz,1H),4.31-4.42(m,4H),4.78-4.79(m,1H),4.91(bs,1H),5.16-5.28(m,2H),5.85-5.99(m,1H),6.20-6.22(m,1H),
7.48-7.49(m,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，將中間物6-烯丙氧基-4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(32a)(150mg，0.382mmol)在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至30/70)純化之後，轉化成呈非晶型固體狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(32b)。
MS m/z([M+H]+)432.
MS m/z([M-H]-)431.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，將三苯基-(丙烯基)-鏻[4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(32b)在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，轉化成呈白色非晶型固體狀之[4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(32c)(43.4mg，0.092mmol，24%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)431.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)1.41(s,9H),3.43(d,J=11.3Hz,1H),3.75-3.80(m,1H),3.88(dd,J=19.6/3.6Hz,1H),4.06(dd,J=19.6/2.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.94(dd,J=2.8/1.2Hz,1H),6.43(s,1H),7.60(bs,1H)。
在Wheaton小瓶中，將[4-[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]噻唑-5-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(32c)(20mg，48.4μmol)溶解於無水ACN(0.485mL)中且添加TMSI(25μL，0.174mmol)。在室溫下6小時之後，將所形成的固體過濾且用冷ACN洗滌。接著藉由C18逆相急驟層析(H2O/ACN 98/2)純化，在凍乾之後，得到呈白色非晶型固體狀之所要化合物[4-[2-(胺基甲基)噻唑-5-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸氫鹽(實例32)(3.4mg，10.2μmol，21%)。
MS m/z([M-H]-)331.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.49(d,J=11.4Hz,1H),3.72-4.16(m,3H),4.42(s,2H),4.97(dd,J=2.8/1.3Hz,1H),6.59-6.62(m,1H),7.82(s,1H)。
在氮氣氛圍下，在250mL圓底燒瓶中，用丙酮(142mL)稀釋(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(4.77g，14.22mmol)。添加無水LiBr(3.71g，42.68mmol)。所得淡黃色溶液在45℃攪拌2小時，接著在減壓下蒸發至乾。殘餘物用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。真空濃縮有機層，接著用DCM稀釋且經0.45μm PTFE過濾。濃縮之後，獲得呈黃色油狀之1-苯甲基-5-溴-2,6-二氫吡啶-3-酮(33a)。在-20℃一夜之後，產物為淡黃色結晶固體且不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)266/268.
將1-苯甲基-5-溴-2,6-二氫吡啶-3-酮(33a)(14.22mmol)溶解於DCE(142mL)中且添加CbzCl(10.1mL，71mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。真空濃縮反應物(在~30℃低溫下)且粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至40/60)純化，得到呈無色膠狀之3-溴-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸苯甲酯(33b)(2.43g，7.83mmol，55%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)308/310.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)4.17(bs,2H),4.52(bs,2H),5.18(bs,2H),6.60-6.61(m,1H),7.36(bs,5H)。
在0℃，將3-溴-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸酯(33b)(2.277g，7.342mmol)溶解於THF/MeOH混合物(2/1，73mL)中。小份添加NaBH4(277mg，7.342mmol)且反應混合物在0℃攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，以移除過量的MeOH，接著用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。中間物5-溴-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33c)不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)312/314,([M+H-H2O]+)294/296。
在氮氣氛圍下，在室溫下，在N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(2.27g，8.81mmol)及PPh3(2.31g，8.81mmol)存在下，將DIAD(1.73mL，8.81mmol)逐滴添加至化合物5-溴-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33c)(7.342mmol)溶解於無水THF(73mL)中之溶液中。攪拌隔夜之後，反應混合物在真空下濃縮且藉由矽膠層析(庚烷
/EtOAc 100/0至40/60)純化，得到呈無色膠狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33d)，其被過量的未反應N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺污染，其原樣用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)552/554
使用實例25(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至40/60)純化之後，將中間物3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33d)(7.342mmol)轉化成呈無色膠狀之3-(烯丙氧基胺基)-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33e)(2.04g，5.55mmol，76%，歷經3步驟)。
MS m/z([M+H]+)367/369.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.31-3.44(m,1H),3.65(bs,1H),3.93-4.42(m,5H),5.12-5.40(m,5H),5.89(bs,1H),6.13(bs,1H),7.34-7.37(m,5H)。
在0℃，在氮氣氛圍下，向3-(烯丙氧基胺基)-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33e)(139mg，0.378mmol)於無水DCM(3.8mL)中之溶液中添加TEA(106μL，0.757mmol)，隨後添加雙光氣(59μL，0.492mmol)。混合物在0℃攪拌5至10分鐘，用DCM(10mL)稀釋且用鹽水(4mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到化合物3-[烯丙氧基(氯羰基)胺基]-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33f)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z([M+H]+)429/431.
在氮氣氛圍下，將甲烷磺酸(0.443mL，6.82mmol)逐滴添加至3-[烯丙氧基(氯羰基)胺基]-5-溴-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(33f)(0.341mmol)於無水DCM(3.4mL)中之溶液中。在室溫下2小時之後，將反應混合物冷卻至0℃且添加TEA(2.4mL，17.05mmol)。在0℃攪拌30分鐘之後，將其濃縮且直接藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 100/0至0/100)純化，得到呈無色油狀之化合物6-烯丙氧基-3-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(33g)(77.5mg，0.299mmol，88%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M+H]+)259/261.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.11(d,J=10.9Hz,1H),3.44(ddd,J=10.9/2.8/1.0Hz,1H),3.82-4.01(m,3H),4.34-4.47(m,2H),5.28-5.38(m,2H),5.93-6.06(m,1H),6.58-6.62(m,1H).
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-溴-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(33g)(78mg，0.301mmol)、吡啶-4-
酸頻哪醇酯(86mg，0.421mmol)、無水Cs2CO3(196mg，0.60mmol)溶解於無水THF(3mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)催化劑(Pd(Amphos)Cl2)(21mg，0.030mmol)。在55℃攪拌反應物30分鐘。反應混合物在isolute Si-TMT樹脂上過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由C-18逆相急驟層析(H2O/ACN 98/2至20/80)純化，得到呈透明黃色膠狀之6-烯丙氧基-3-(4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(33h)(48mg，0.185mmol，62%)。
MS m/z([M+H]+)258.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.12(d,J=10.8Hz,1H),3.50-3.59(m,1H),4.00-4.24(m,3H),4.35-4.48(m,2H),5.28-5.38(m,2H),5.94-6.07(m,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),8.53-8.55(m,2H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100，接著丙酮/iPrOH 100/0至50/50)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-(4-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(33h)(48mg，0.185mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(33i)。
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(33i)施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-(4-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例33)(6.1mg，0.019mmol，10%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.43(d,J=11.2Hz,1H),3.69(dd,J=11.2/3.2Hz,1H),4.15(d,J=18.3Hz,1H),4.33(dd,J=17.7/2.2Hz,1H),4.52(dd,J=5.4/2.7Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),7.34-7.36(m,2H),8.44-8.46(m,2H)。
在氮氣氛圍下，在1L圓底燒瓶中，用丙酮(480mL)稀釋三氟甲磺酸乙烯酯(25b)(16.1g，48.02mmol)。添加無水LiI(12.9g，96.03mmol)且所得淡黃色溶液在45℃攪拌3.5小時。在減壓下蒸發至乾。用DCM(350mL)稀釋殘餘物，產生鹽沈澱物，經celite®墊過濾。濾液用H2O(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮之後，一經濕磨便獲得呈淡黃色固體狀之1-苯甲基-5-碘-2,6-二氫吡啶-3-酮(34a)(15.3g，預期15.0g)。
MS m/z([M+H]+)314.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.29(bs,2H),3.66(bs,2H),3.73(bs,2H),6.89(t,J=1.7Hz,1H),7.29-7.37(m,5H)。
在氮氣氛圍下，在1L三頸圓底燒瓶中，將1-苯甲基-5-碘-2,6-二氫吡啶-3-酮(34a)(15.3g，理論值48.02mmol)溶解於5/1 MeOH/THF混合物(0.16M)中且冷卻至0℃。15分鐘之後，歷經10分鐘小份添加NaBH4(2.1g，55.2mmol)。10分鐘內完成反應。在環境溫度下，在減壓下移除溶劑，直至體積為約60mL。混合物接著用DCM(500mL)稀釋且用碎冰/水(100mL)洗滌。水層用DCM(2×30mL)吸收。合併之有機層經Na2SO4乾燥，蒸發至乾且獲得呈蒼白固體狀之粗1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-醇(34b)(15.4g，預期15.1)且不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)316.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)2.36(bs,1H),2.57(dd,J=12.0/2.4Hz,1H),2.86(dd,J=12.0/2.4Hz,1H),3.04(d,J=16.3Hz,1H),3.43(d,J=16.3Hz,1H),3.61(d,J=11.5Hz,1H),3.66(d,J=11.5Hz,1H),3.99-4.06(m,1H),6.52-6.57(m,1H),7.28-7.38(m,5H)。
使用實例33(步驟4)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(石油醚/Et2O 100/0至40/60)純化之後，將中間物1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-醇(34b)(15.4g，理論48.02mmol)轉化成N-烯丙氧基-N-(1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(34c)(39.0g，預期26.7g)，其被過量的未反應N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺及經還原之DIAD污染。油性殘餘物被冷二異丙基醚覆蓋，部分地產生經還原之DIAD沈澱物。過濾白色固體之後，回收34g且原樣用於下一步驟。
MS m/z([M+H]+)556.
在氮氣氛圍下，在PhSH(25.0mL，240.1mmol)存在下，將K2CO3(50.0g，360.1mmol)添加至N-烯丙氧基-N-(1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(34c)(理論48.02mmol)於ACN(400mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，反應混合物在celite®上過濾且用DCM(3×150mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且將黃色粗漿液(60g)傾注於庚烷(500mL)中，產生經還原之DIAD沈澱物。過濾且蒸發之後，獲得黃色透明油狀物(51g)。藉由矽膠急驟層析(石油醚/Et2O 100/0至40/60)進行第一次純化，隨後進行第二次純化(100% DCM，接著DCM/EtOAc 15/85)，濕磨之後，得到呈淡黃色固體狀的所要N-烯丙氧基-1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-胺(34d)(12.2g，68%，歷經4個步驟)。
MS m/z([M+H]+)371.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)2.48(dd,J=11.7/3.4Hz,1H),2.96-3.08(m,2H),3.34(d,J=16.5Hz,1H),3.57(bs,1H),3.60(d,J=13.5Hz,1H),3.65(d,J=13.5Hz,1H),4.09-4.22(m,2H),5.15-5.30(m,2H),5.73(bs,1H),5.84-5.96(m,1H),6.37-6.43(m,1H),7.25-7.38(m,5H)。
在惰性氛圍下，在配有加料漏斗及水冷凝器的2L三頸圓底燒瓶中，將N-烯丙氧基-1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-3-胺(34d)(12.2g，32.96mmol)在無水DCE(350mL)中稀釋。在室溫下歷經5分鐘添加三光氣(12.7g，42.84mmol)於DCE(150mL)中之溶液且攪拌溶液直至淡黃色溶液變為白色懸浮液。反應混合物接著在55℃加熱20分
鐘。
接著逐滴添加無水NaI(49.2g，329.6mmol)於無水丙酮(170mL)中之溶液且黃色懸浮液變為褐色漿液，在65℃加熱25分鐘。歷經10分鐘小心地逐滴添加吡啶(66mL，823.9mmol)。將反應物在65℃攪拌30分鐘。將反應物冷卻至0℃，用DCM(600mL)稀釋，在celite®上過濾且在減壓下濃縮至乾燥。褐色殘餘物用DCM(600mL)稀釋，在celite®上再次過濾且用0.2M NaH2PO4水溶液(2×200mL)及1M Na2S2O3水溶液(2×200mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。粗化合物(14.5g)藉由矽膠急驟層析法(石油醚/乙醚100/0至40/60)純化，得到呈橙色油狀之6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(7.1g，23.2mmol，70%)。亦回收400mg起始物質(34d)。
MS m/z([M+H]+)307.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.21(d,J=10.8Hz,1H),3.51-3.58(m,1H),3.83-3.86(m,1H),3.90(dd,J=18.0/2.2Hz,1H),4.07(dd,J=18.0/1.4Hz,1H),4.36-4.53(m,2H),5.28-5.46(m,2H),5.95-6.13(m,1H),6.87-6.97(m,1H)。
在惰性氛圍下，在2mL密封管中，用無水DMF(650μL)稀釋6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(10mg，0.033mmol)。依次添加咪唑(5.6mg，0.082mmol)、脯胺酸(1.5mg，0.013mmol)及無水Cs2CO3(21.3mg，0.065mmol)且混合物用氬氣脫氣5分鐘。添加CuI(1.2mg，0.007mmol)。藍色懸浮液在85℃加熱且快速變為綠色。1.5小時之後，LCMS顯示起始物質完全轉化。將混合物冷卻至室溫，用DCM(3mL)稀釋且經0.20μm PTFE過濾。將濾液傾注
於預裝填TMT清除劑的樹脂(500mg)上且用DCM溶離。向溶液中添加RP18二氧化矽(200mg)。在減壓下蒸發之後，固態藉由C-18逆相層析(H2O/ACN 95/5至50/50)純化，得到呈淡黃色油狀之所要6-烯丙氧基-3-咪唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34f)(3mg，0.012mmol，38%)。
MS m/z([M+H]+)247.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.16(d,J=11.1Hz,1H),3.58(dd,J=11.1/2.5Hz,1H),4.06(dd,J=17.3/1.8Hz,1H),4.12(dd,J=5.6/2.5Hz,1H),4.27(d,J=17.3Hz,1H),4.38-4.52(m,2H),5.31-5.53(m,2H),5.98-6.09(m,1H),6.35-6.39(m,1H),7.05(bs,1H),7.12(bs,1H),7.63(bs,1H)。
向化合物6-烯丙氧基-3-咪唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34f)(3mg，0.010mmol)於含有冰AcOH(1.2μL，0.023mmol)之無水DCM(210μL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)。在室溫下、在惰性氛圍下攪拌30分鐘之後，反應完成。向此溶液中添加無水吡啶(210μL)，隨後添加三氧化硫吡啶複合物(8.3mg，0.052mmol)且所得懸浮液避光攪拌隔夜直至硫酸化完成。過濾反應混合物且在真空下濃縮，用DCM稀釋且過濾。將殘餘物溶解於ACN(500μL)中且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且且凍乾，得到呈白色固體狀之[3-咪唑-1-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例34)(1.5mg，0.005mmol，47%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)285.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.46(d,J=11.1Hz,1H),3.67(dd,J=11.1/2.5Hz,1H),4.23(d,J=17.5Hz,1H),4.36(dd,J=17.5/1.9Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),6.58-6.60(m,1H),7.07(bs,1H),7.34(bs,1H),7.88(bs,1H)。
在惰性氛圍下，在25mL密封管中，用無水THF(9mL)稀釋6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(250mg，0.817mmol)。依次添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噁唑(203mg，1.307mmol)及無水Cs2CO3(266mg，0.817mmol)且混合物用氬氣脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(76mg，0.065mmol)。黃色懸浮液在60℃加熱且快速變為橙色。5小時之後，LCMS顯示起始物質完全轉化。將混合物冷卻至室溫且經0.20μm PTFE過濾。將濾液傾注於預裝填TMT清除劑的樹脂(500mg)上且用DCM溶離。向溶液中添加二氧
化矽(3g)。在減壓下蒸發之後，固態藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至70/30)純化，得到呈黃色固體狀之6-烯丙氧基-3-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(35a)(186mg，0.752mmol，92%)。
MS m/z([M+H]+)248.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.16(d,J=11.1Hz,1H),3.58(dd,J=11.1/2.5Hz,1H),4.06(dd,J=17.3/1.8Hz,1H),4.12(dd,J=5.6/2.5Hz,1H),4.27(d,J=17.3Hz,1H),4.38-4.52(m,2H),5.31-5.53(m,2H),5.98-6.09(m,1H),6.74-6.77(m,1H),6.98(s,1H),7.82(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(35a)(186mg，0.752mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(35b)。
MS m/z([M-H]-)286.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(35b)轉化成呈白色固體狀之[3-(噁唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例35)(67mg，0.217mmol，29%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.35(d,J=11.3Hz,1H),3.58-3.62(m,1H),3.98(dd,J=17.8/1.5Hz,1H),4.11(dd,J=17.8/2.0Hz,1H),4.40(dd,J=5.2/2.5Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),7.03(s,1H),8.02(s,1H)。
在惰性氛圍下，在50mL密封圓底燒瓶中，將(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(25b)(1.6g，4.772mmol)在無水DMF(23.9mL)中稀釋。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘且添加氰化鋅
(0.672mg，5.726mmol)，隨後添加Pd(PPh3)4(276mg，0.239mmol)。黃色懸浮液在60℃加熱2小時。將褐色混合物冷卻至室溫且經celite®墊過濾且用DCM洗滌。在減壓下蒸發濾液之後，粗物質藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 100/0至60/40)純化，得到呈黃色膠狀之1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-甲腈(36a)(487.1mg，2.295mmol，48%)。
MS m/z([M+H]+)213.
MS m/z([M-H]-)211.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.27(bs,2H),3.39-3.42(m,2H),3.71(bs,2H),6.60(t,J=2.0Hz,1H),7.26-7.36(m,5H)。
在0℃，將1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-甲腈(36a)(0.487g，2.294mmol)與七水合CeCl3(0.940g，2.524mmol)一起溶解於THF/MeOH混合物(2/1，22.9mL)中。小份添加NaBH4(0.095g，2.524mmol)且反應混合物在0℃攪拌15分鐘。真空濃縮反應混合物，以移除過量的MeOH，接著用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。中間物1-苯甲基-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲腈(36b)不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)215,([M+H-H2O]+)197.
在室溫下，在氮氣氛圍下，在N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(652mg，2.523mmol)及PPh3(722mg，2.753mmol)存在下，將DIAD(0.542mL，2.753mmol)逐滴添加至1-苯甲基-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲腈(36b)(2.294mmol)溶解於無水THF(22.9mL)中之溶液中。攪拌3小時之後，反應混合物在真空下濃縮且藉由矽膠急驟層析法(環
己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到呈透明黃色膠狀之N-烯丙氧基-N-(1-苯甲基-5-氰基-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(36c)，其被過量的未反應N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺污染，其原樣用於下一步驟中。
MS m/z([M+H]+)455.
N-烯丙氧基-N-(1-苯甲基-5-氰基-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(36c)(1.73mmol)、NH2OH.HCl(162mg，2.33mmol)及TEA(1.30mL，9.33mmol)於MeOH(3.9mL)及EtOH(3.9mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空下濃縮，用DCM稀釋且用H2O洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 90/10至0/90)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-1-苯甲基-N-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲脒(36d)(415mg，0.851mmol，49%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M+H]+)488.
1H NMR(300MHz,MeOD)：δ(ppm)2.36-2.64(m,2H),3.00-3.12(m,1H),3.24-3.50(m,2H),3.66(d,J=12.9Hz,1H),4.43-4.60(m,2H),4.68-4.75(m,1H),5.23-5.33(m,2H),5.84-5.98(m,1H),6.05(bs,1H),7.23-7.33(m,3H),7.64-8.19(m,6H)。
將3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-1-苯甲基-N-羥基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-甲脒(36d)(396mg，0.812mmol)與單水合對甲苯磺酸(15.5mg，0.081mmol)溶解於原甲酸三乙酯(4.05mL，24.4mmol)中。反應混合物在50℃攪拌2小時，接著在真空下濃縮。殘餘物藉由
矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到呈無色膠狀之N-烯丙氧基-N-[1-苯甲基-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基]-2-硝基-苯磺醯胺(36e)(294mg，0.591mmol，73%)。
MS m/z([M+H]+)498.
1H NMR(300MHz,MeOD)：δ(ppm)2.55-2.90(m,2H),3.25-3.38(m,1H),3.47-3.65(m,2H),3.77(d,J=12.8Hz,1H),4.45-4.60(m,2H),4.79-4.86(m,1H),5.19-5.30(m,2H),5.81-5.94(m,1H),6.61(bs,1H),7.20-7.37(m,5H),7.67-8.14(m,4H),9.11(s,1H)。
在氮氣氛圍下，在PhSH(303μL，2.95mmol)存在下，將K2CO3(612mg，4.43mmol)添加至N-烯丙氧基-N-[1-苯甲基-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-基]-2-硝基-苯磺醯胺(36e)(294mg，0.591mmol)於無水ACN(8.9mL)之溶液中。在室溫下攪拌4小時之後，過濾反應混合物且用DCM洗滌濾餅。濃縮濾液且粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80)純化，得到呈黃色膠狀之N-烯丙氧基-1-苯甲基-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-胺(36f)(157mg，0.503mmol，85%)。
MS m/z([M+H]+)313.
1H NMR(300MHz,MeOD)：δ(ppm)2.73(dd,J=11.6/4.4Hz,1H),2.83(dd,J=11.6/5.3Hz,1H),3.35-3.54(m,2H),3.71-3.85(m,3H),4.15-4.19(m,2H),5.14-5.29(m,2H),5.85-5.99(m,1H),6.95(dt,J=3.8/1.9Hz,1H),7.28-7.45(m,5H),9.15(s,1H)。
在惰性氛圍下，在20mL微波管中，將N-烯丙氧基-1-苯甲基-5-
(1,2,4-噁二唑-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-3-胺(36f)(152mg，0.485mmol)在無水DCE(9.7mL)中稀釋。添加三光氣(187mg，0.631mmol)且攪拌溶液直至淡黃色溶液變為白色懸浮液。接著在55℃加熱混合物20分鐘，直至藉由LCMS觀測到四級苯甲銨幾乎完全形成(MS m/z[M]+ 339)。
接著添加無水NaI(726mg，4.85mmol)於無水丙酮(2.4mL)中之溶液。黃色懸浮液變為褐色漿液，在55℃加熱25分鐘。
歷經5分鐘小心地逐滴添加吡啶(980μL，12.13mmol)。在65℃攪拌反應物4小時。過濾反應物，在減壓下濃縮至乾且直接藉由矽膠急驟層析法(環己烷/EtOAc 100/0至30/70)純化，得到呈褐色膠狀之6-烯丙氧基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(36g)(78.7mg，0.317mmol，65%)。
MS m/z([M+H]+)249,([2M+H]+)497.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.9Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),4.06-4.15(m,2H),4.32-4.50(m,3H),5.28-5.41(m,2H),5.94-6.08(m,1H),7.38-7.43(m,1H),8.63(s,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(36g)(79mg，0.317mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(36h)。
MS m/z([M-H]-)287.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾、隨後進行C-18逆相層析(H2O/ACN 95/5至80/20)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(36h)轉化成呈白色固體狀之[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例36)(31mg，0.100mmol，32%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)287.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.45(d,J=11.4Hz,1H),3.67-3.73(m,1H),4.18(dd,J=17.8/1.2Hz,1H),4.29(dd,J=17.9/2.1Hz,1H),4.55(dd,J=5.3/2.7Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),9.14(s,1H)。
在室溫下，在氬氣氛圍下，向1.0M硼烷四氫呋喃複合溶液於THF(2mL，2.0mmol)中的溶液中逐滴添加噁唑(0.133mL，2.0mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6M溶液(1.33ml，2.13mmol)且混合物在此溫度下維持30分鐘。逐滴添加1-甲基-2,6-二氫吡啶-3-酮(200mg，1.01mmol)於無水THF(0.7mL)中的溶液。混合物在-78℃攪拌2小時。添加含有5% AcOH的EtOH(2.6mL)且混合物在室溫下攪拌5小時。添加水。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用NaHCO3飽和溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮：100/0至80/20)純化，得到3-羥基-3-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(37a)(68mg，0.26mmol，25%)。
MS m/z([M+H]+)267.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.41-1.44(m,9H),3.70-4.11(m,5H),6.03(s,2H),7.10(s,1H),7.65(s,1H)。
在0℃，將亞硫醯溴(32μL，0.41mmol)逐滴添加至TEA(58μL，0.41mmol)及3-羥基-3-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(37a)(100mg，0.38mmol)於無水DCM(1.38mL)中之溶液中。在0℃攪拌混合物50分鐘，接著傾注於冰與H2O之混合物中。分離各層。用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈褐色油狀之3-溴-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37b)(124mg，0.38mmol，99%)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.51(s,9H),3.78-3.89(m,
2H),3.98-4.06(m,1H),4.20-4.36(m,1H),4.80-4.83(m,1H),6.90-6.91(m,1H),7.18(s,1H),7.63(s,1H)。
在氮氣氛圍下，在0℃，向含60% NaH之油狀物(97mg，2.42mmol)於無水DMF(4mL)中之懸浮液中逐份添加N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(624mg，2.42mmol)。混合物在0℃攪拌15分鐘，接著逐滴添加3-溴-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37b)(692mg，2.10mmol)於無水DMF(2mL)中的溶液。在0℃攪拌混合物90分鐘，接著添加H2O。用EtOAc萃取混合物兩次。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮：100/0至80/20)純化，得到呈固體狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37c)(513mg，1.01mmol，48%)。
MS m/z([M+H]+)507.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.46(s,9H),3.68-3.80(m,2H),4.25-4.50(m,4H),4.68-4.75(m,1H),5.16-5.27(m,2H),5.71-5.83(m,1H),6.48(bs,1H),7.13(s,1H),7.57(s,1H),7.64(dd,J=7.9/1.3Hz,1H),7.75(td,J=7.7/1.4Hz,1H),7.82(td,J=7.7/1.5Hz,1H),8.16(dd,J=7.9/1.4Hz,1H)。
將3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37c)(512mg，1.01mmol)溶解於ACN(6.3mL)中且添加K2CO3(978mg，7.08mmol)及硫酚(415μL，4.04mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時且混合物用DCM稀釋且在矽膠墊
上過濾以消除過量的硫酚。接著用(9/1)DCM/MeOH洗滌矽膠墊且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至90/10)純化，得到3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37d)(263mg，0.82mmol，81%)。
MS m/z([M+H]+)322.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.50(s,9H),3.35-3.95(m,3H),4.17-4.27(m,3H),4.35-4.60(m,1H),5.17-5.23(m,1H),5.25-5.33(m,1H),5.44(bs,1H),5.89-6.00(m,1H),6.72(s,1H),7.15(s,1H),7.60(s,1H)。
在0℃，在氬氣下，向化合物3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(37d)(257mg，0.80mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中添加TEA(223μL，1.60mmol)及雙光氣(125.5μL，1.04mmol)。混合物在0℃攪拌1小時，用DCM稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於無水二噁烷(1mL)中且逐滴添加至4M HCl於二噁烷中之溶液(8mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時且真空濃縮。將殘餘物溶解於在0℃冷卻之無水二氯甲烷(8mL)中且添加三乙胺(446μL，3.20mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至80/20)純化，得到6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(37e)(155mg，0.63mmol，78%)。
MS m/z([M+H]+)248.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.14(d,J=10.8Hz,1H),3.54-3.59(m,1H),4.05-4.12(m,2H),4.36(dd,J=18.2/1.1Hz,1H),
4.37-4.49(m,2H),5.28-5.40(m,2H),5.96-6.07(m,1H),7.11-7.15(m,2H),7.58(s,1H)。
在室溫下，向6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(37e)(160mg，0.65mmol)及冰AcOH(59.5μL，1.04mmol)於無水DCM(6.5mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(374mg，0.32mmol)。攪拌30分鐘之後，在氮氣流動下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/丙酮：100/0至50/50)純化，得到3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(37f)(122mg，0.59mmol，91%)。
MS m/z([M+H]+)208.
在-20℃，將3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(37f)(122mg，0.59mmol)與DBU(97μL，0.65mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(340μL，2.65mmol)溶解於DMF(6.5mL)中。在-20℃攪拌反應物1小時15分鐘。添加H2O且用EtOAc萃取混合物兩次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮100/0至70/30)純化，得到2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]-乙酸乙酯(37g)(121mg，0.37mmol，63.5%)。
MS m/z([M+H]+)330.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.37(t,J=7.2Hz,3H),3.23(d,J=11.2Hz,1H),3.67-3.70(m,1H),4.17(dd,J=18.0/2.1Hz,1H),4.28(dd,J=5.3/2.5Hz,1H),4.33-4.41(m,2H),4.45(dd,J=18.0/1.4Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.15(s,1H),7.62(s,1H)。
在0℃，將2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]-乙酸乙酯(37g)(10mg，0.03mmol)溶解於THF(0.25mL)及H2O(2μL)中。接著逐滴添加0.1N LiOH溶液(320μL，0.73mmol)。在0℃攪拌混合物2小時。添加H2O(0.5mL)且用EtOAc洗滌水層。將所得水層冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基]乙酸鋰(實例37)(8mg，0.03mmol，86%)。
MS m/z([M+H]+)302.
MS m/z([M-H]-)300.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.44(d,J=11.4Hz,1H),3.67-3.71(m,1H),4.21(dd,J=17.8/1.5Hz,2H),4.28(dd,J=17.8/2.1Hz,1H),4.48(dd,J=5.4/2.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.20-7.24(m,1H),7.83(s,1H)。
在惰性氛圍下，在密封管中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(250mg，0.817mmol)及六甲基二錫(340μL，1.633mmol)溶解於無水THF(8.2mL)中。使氬氣鼓泡通過溶液10分鐘且添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(112mg，0.123mmol)。在微波下、在80℃加熱混合物45分鐘。反應混合物經由0.20μm膜過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(庚烷/丙酮95/5至90/10)純化，得到6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(41a)(144mg，0.420mmol，51%)。
MS m/z([M+H]+)341/343/345.
將6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(38a)(0.095g，0.28mmol)與(2-溴-噻唑-5-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(97mg，0.33mmol)一起溶解於THF(6mL)中且溶液在氬氣下脫氣15分鐘。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.038g，0.04mmol)及無水CuI(0.008g，0.04mmol)。混合物在微波下、在100℃加熱1小時。反應物經PTFE過濾且在氮氣流動下蒸發濾液。粗產物在矽膠上純化(庚烷/丙酮：100/0至60/40)，得到[2-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(1b)(43mg，0.11mmol，40%)。
MS m/z([M+H]+)393
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.45(s,9H),3.13(d,J=10.8Hz,1H),3.54(dd,J=1.6/10.8Hz,1H),4.04(dd,J=2.6/5.2Hz,1H),4.14(dd,J=2.0/18.0Hz,1H),4.33-4.44(m,5H),4.93(bs,1H),4.29-4.31(m,1H),5.26-5.40(m,1H),5.94-6.02(m,1H),6.83-6.94(m,1H),7.52(s,1H)。
在惰性氛圍下，向[2-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(38b)(52mg，0.132mmol)於無水DCM(3mL)中的溶液中依次添加AcOH(0.015mL，0.264mmol)及Pd(PPh3)4(0.076g，0.066mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮80/20至0/100)純化，得到2-(6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環
[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(38c)(25mg，0.07mmol，54%)。
MS m/z([M+H]+)353.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.44(s,9H),3.12(d,J=10.8Hz,1H),3.55(dd,J=1.7/10.9Hz,1H),4.04(dd,J=5.2/2.7Hz,1H),4.10(dd,J=17.9/2.1Hz,1H),4.32(dd,J=18.0/1.2Hz,1H),4.40(m,2H),5.25(bs,1H),6.96(d,J=4.9Hz,1H),7.53(s,1H)。
在惰性氛圍下，向2-(6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(38c)(25mg，0.07mmol)於無水吡啶(1mL)中的溶液中添加三氧化硫吡啶複合物(0.046g，0.287mmol)。攪拌16小時之後，真空濃縮異質混合物。將DCM添加至殘餘物中且過濾固體。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH：100/0至80/20)純化，得到0.04g固體，將其施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且凍乾，得到[2-(7-側氧基-6-磺醯氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(38d)(17mg，0.04mmol，53%)。
MS m/z([M+H]+)433.
在惰性氛圍下，在0℃，將[2-(7-側氧基-6-磺醯氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-噻唑-5-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(38d)(17mg，0.037mmol)溶解於TFA(0.3mL，3.92mmol)中。在室溫下攪拌
10分鐘之後，真空濃縮混合物。固體於ACN中濕磨20分鐘。過濾白色固體且用ACN洗滌。固體用water MilliQ®濕磨且凍乾，得到[3-[5-(胺基甲基)噻唑-2-基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸氫鹽(實例1)(11.4g，0.034mmol，95%)。
MS m/z([M-H]-)331
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)：3.27(d,J=10.8Hz,1H),3.41-3.46(m,1H),4,03(dd,J=0.6/17.4Hz,1H),4.16(dd,J=2.1/17.4Hz,1H),4.32(bs,2H),4.35(dd,J=5.4/2.5Hz,1H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),7.85(s,1H),8.18bs,3H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(500mg，1.63mmol)、2-甲氧基-5-(三丁基錫烷基)噻唑(725mg，2.45mmol)、CuI(325mg，1.63mmol)溶解於無水二噁烷(12.5mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4(188mg，0.163mmol)。在70℃攪拌反應物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(庚烷/丙酮50/50)純化，得到6-烯丙氧基-3-(2-甲氧基噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮
(39a)(240mg，0.818mmol，50%)。
MS m/z([M+H]+)294.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.14(d,J=10.7Hz,1H),3.47-3.57(m,1H),3.95-4.03(m,2H),4.07(s,3H),4.22(dd,J=17.3/1.1Hz,1H),4.37-4.49(m,2H),5.25-5.43(m,2H),5.98-6.08(m,1H),6.28(dd,J=5.4/1.6Hz,1H),6.92(s,1H)。
在氮氣氛圍下，向6-烯丙氧基-3-(2-甲氧基噻唑-5-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(39a)(240mg，0.818mmol)於無水DCM(12mL)中的溶液中依次添加AcOH(94μL，0.818mmol)及Pd(PPh3)4(476mg，0.082mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：75/25至50/50)純化，得到預期中間物與氧化三苯基膦之混合物。將混合物溶解於t-BuOH(2.6mL)與H2O(2.6mL)之混合物中。添加TEA(28.4μL，0.204mmol)及三氧化硫三甲胺複合物(136mg，0.982mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著真空濃縮。過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備性TLC(DCM/丙酮：50/50)純化殘餘物。將含有預期中間物之溶離份合併且真空濃縮。將殘餘物溶解於H2O(1mL)中且在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後轉化成[3-(2-甲氧基噻唑-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例39)(10mg，0.028mmol，3.4%)。
MS m/z([M-H]-)332.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.35(d,J=11.2Hz,1H),3.59(dd,J=11.2/2.3Hz,1H),3.97(s,3H),4.08(d,J=17.4Hz,1H),4.17(dd,J=17.4/1.8Hz,1H),4.34(dd,J=5.4/2.7Hz,1H),6.36(d,J=5.3Hz,1H),7.00(s,1H)。
在惰性氛圍下，在密封管中，將6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(38a)(144mg，0.420mmol)及2-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(108mg，0.504mmol)溶解於無水THF(4.2mL)中。使氬氣鼓泡通過溶液10分鐘，接著添加碘化銅(12mg，0.063mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(58mg，0.63mmol)。在微波下、在80℃加熱混合物60分鐘。反應混合物經由0.20μm膜過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(庚烷/丙酮90/10至50/50)純化，得到6-烯丙氧基-3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(40a)(20mg，0.064mmol，15%)。
MS m/z([M+H]+)315.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.8Hz,1H),3.60(dd,J=10.8/2.1Hz,1H),4.13(dd,J=5.4/2.7Hz,1H),4.26(dd,J=18.0/2.1Hz,1H),4.40-4.57(m,3H),5.33-5.37(m,2H),6.00-6.06(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.40(dd,J=8.1/4.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.1/1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5/1.5Hz,1H)。
在惰性氛圍下，向6-烯丙氧基-3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(40a)(50mg，0.159mmol)與冰AcOH(20μL，0.318mmol)於無水DCM(1.6mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(92mg，0.080mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，反應完成。向此溶液中添加無水吡啶(1.6mL)，隨後添加三氧化硫吡啶複合物(127mg，0.795mmol)且所得懸浮液在40℃避光攪拌隔夜。反應混合物在真空下濃縮，用DCM稀釋且過濾。在真空下濃縮濾液且接著藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化。將含有預期中間物之溶離份合併且真空濃縮。將殘餘物溶解於ACN/水混合物中且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之(7-側氧基-3-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉(實例40)(23mg，0.061mmol，38%，歷經2個步驟)。
MS m/z([M-H]-)353.
MS m/z([M+H]+)355.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)3.30-3.36(m,1H),3.47(dd,J=11.0/1.8Hz,1H),4.18(d,J=17.6Hz,1H),4.29(dd,J=17.6/1.8Hz,1H),4.43(dd,J=5.2/2.5Hz,1H),7.35(d,J=5.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.2/4.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2/1.4Hz,1H),8.62(dd,J=4.7/1.4Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(200mg，0.653mmol)、吡啶-3-
酸頻哪醇酯(161mg，0.784mmol)、無水Cs2CO3(426mg，1.31mmol)溶解於無水THF(6.5mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(107mg，0.131mmol)。在60℃攪拌反應物隔夜。反應混合物在isolute Si-TMT樹脂上過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由C-18逆相急驟層析(H2O/ACN 90/10至0/100)純化，得到呈透明黃色膠狀之6-烯丙氧基-3-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(41a)(85mg，0.329mmol，50%)。
MS m/z([M+H]+)258.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.15(d,J=10.1Hz,1H),3.55(ddd,J=10.7/2.9/1.2Hz,1H),4.04(ddd,J=11.2/6.0/2.1Hz,2H),4.24(dd,J=17.6/1.2Hz,1H),4.35-4.50(m,2H),5.26-5.32(m,1H),5.36(dq,J=17.6/1.5Hz,1H),5.94-6.10(m,1H),6.64-6.70(m,
1H),7.25(ddd,J=8.0/4.8,0.8Hz,1H),7.57(ddd,J=8.0/2.4,1.6Hz,1H),8.52(dd,J=4.8/1.6Hz,1H),8.56(dd,J=2.4/0.8Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(41a)(85mg，0.329mmol)轉化成三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(41b)。
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，在凍乾之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(41b)轉化成呈白色固體狀之[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例41)(19.8mg，0.062mmol，19%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)296.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.43(d,J=11.2Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),4.12(d,J=17.8Hz,1H),4.28(dd,J=17.8/2.1Hz,1H),4.50(dd,J=5.4/2.7Hz,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.2/4.9Hz,1H),7.74(dt,J=8.2/2.0Hz,1H),8.37-8.44(m,2H)。
將6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(38a)(150mg，0.437mmol)與2-溴吡啶(83mg，0.525mmol)一起溶解於無水THF(4.5mL)中且溶液在氬氣下脫氣15分鐘。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(60mg，0.066mmol)及無水CuI(12.5mg，0.066mmol)。在70℃加熱混合物16小時。將反應物傾注於SiTMT清除劑濾筒(500mg)上且用DCM(3×2mL)溶離。濾液在減壓下蒸發至乾。粗產物在矽膠上純化(DCM/丙酮100/0至80/20)，得到6-烯丙氧基-3-(2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(42a)(35mg，0.136mmol，31%)。
MS m/z([M+H]+)258.
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-(2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(41a)(85mg，0.329mmol)轉化成呈白色
泡沫狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(42b)。
MS m/z([M-H]-)296.
MS m/z([M+H]+)298.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
使用實例1(步驟7)中所述的程序，在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後，將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(2-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(42b)轉化成呈白色固體狀之[7-側氧基-3-(2-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例42)(17.7mg，0.055mmol，41%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)296,([2M-H]-)593.
MS m/z([M+H]+)298.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.35(d,J=11.2Hz,1H),3.62(dd,J=11.2/2.1Hz,1H),4.16(d,J=17.8Hz,1H),4.26(dd,J=17.8/1.6Hz,1H),4.44-4.48(m,1H),6.98(d,J=5.1Hz,1H),7.34(dd,J=7.9/5.4Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),8.35(d,J=4.8Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(200mg，0.653mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(230mg，0.784mmol)、無水Cs2CO3(425mg，1.30mmol)溶解於無水THF(6.5mL)中。溶液在氮氣下脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)。反應物在55℃攪拌22小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(二氯甲烷/EtOAc 100/0至80/20)純化，得到呈白色固體狀之4-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(43a)(107mg，0.309mmol，47%)。
MS m/z([M+H]+)347.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.63(s,9H),3.13(d,J=10.7Hz,1H),3.53(ddd,J=10.7/2.8/1.3Hz,1H),3.84-4.02(m,2H),4.08(dt,J=17.4/1.3Hz,1H),4.30-4.51(m,2H),5.23-5.42(m,2H),5.91-6.11(m,1H),6.49-6.59(m,1H),7.73(d,J=0.9Hz,1H),7.92(d,J=0.9Hz,1H)。
使用實例1(步驟6)中所述的程序，在藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/丙酮100/0至0/100，接著為丙酮/iPrOH 100/0至50/50)純化之後，將中間物4-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(43a)(83mg，0.240mmol)轉化成30mg呈無色油狀之三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1-第三丁氧羰基吡唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(43b)。
MS m/z([M-H]-)385.
MS m/z([M+H]+)303(三苯基-丙烯基-鏻)。
將三苯基-(丙烯基)-鏻[3-(1-第三丁氧羰基吡唑-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(43b)施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。將含有所需化合物之溶離份合併且濃縮，得到10mg白色固體。此固體藉由C-18逆相急驟層析(水/乙腈95/5至0/100)純化。將含有所需化合物之溶離份合併，冷凍且且凍乾，得到呈白色固體狀之[7-側氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例43)(3mg，0.010mmol，4%，歷經3個步驟)。
MS m/z([M-H]-)285,([2M-H]-)571.
MS m/z([M+H]+)287.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.33-3.53(m,1H),3.63-3.73(m,1H),4.09(dd,J=17.6/1.3Hz,1H),4.21(dd,J=17.6/2.1Hz,1H),4.42(dd,J=5.3/2.8Hz,1H),6.58(dt,J=4.9/1.4Hz,1H),7.79(s,2H)。
使用製備型對掌性層析(CHIRALPAK® ID 5μm，250*30mm，庚烷/DCM 30/70，42.5mL/min)分離6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(25i)(3.94g，15.9mmol)之兩種對映異構體，得到(5R)-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(44a)(1.70g，6.88mmol，43%，98.7 ee)及(5S)-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(44b)(1.55g，6.27mmol，39%，99.4 ee)。
MS m/z([M+H]+)248.
(44a)(44b)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.17(d,J=10.9Hz,1H),3.56-3.54(m,1H),4.07-4.17(m,2H),4.34-4.51(m,3H),5.31-5.45(m,2H),5.97-6.14(m,1H),7.16(d,J=0.7Hz,1H),7.17-7.19(m,1H),7.62(d,J=0.7Hz,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，在凍乾之後，將中間物(5R)-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(44a)(1.60g，6.47mmol)轉化成[(5R)-3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例44)(0.82g，2.65mmol，41%)。
MS m/z([M-H]-)286.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.23(d,J=11.3Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.96(dd,J=17.8/1.5Hz,1H),4.05(dd,J=17.8/2.0Hz,1H),4.34(dd,J=5.2/2.5Hz,1H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),7.62(d,J=0.8Hz,1H)。
在氬氣氛圍下，在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮
雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(206mg，0.67mmol)、2-吡咯啶酮(86mg，1.01mmol)、無水CuI(13mg，0.067mmol)、K2CO3(186mg，1.35mmol)及二特戊醯基甲烷(27μL，0.13mmol)溶解於DMSO(3.3mL)中。反應物在100℃攪拌隔夜，過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(DCM/MeOH 100/0至95/5)純化，隨後藉由製備性TLC(DCM/MeOH 97/3)純化，得到呈淡色油狀之6-烯丙氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(45a)(47mg，0.179mmol，27%)。
MS m/z([M+H]+)264,([2M+H]+)527.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.99-2.11(m,2H),2.38-2.46(m,2H),3.04(d,J=10.5Hz,1H),3.38-3.54(m,3H),3.96(dd,J=5.4/2.5Hz,1H),4.33-4.44(m,2H),4.44-4.49(m,2H),5.25-5.30(m,1H),5.34(dq,J=17.2/1.4Hz,1H),5.50(dd,J=5.6/1.3Hz,1H),5.92-6.08(m,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，可將中間物6-烯丙氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(Xa)(47mg，0.179mmol)轉化成[7-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例45)。
使用實例45(步驟1)中所述的程序，使用2-氮雜環丁酮(87mg，1.224mmol)且在藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮98/2至0/100)、隨後藉由製備性TLC(DCM/丙酮75/25)純化之後，將中間物6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(250mg，0.817mmol)轉化成呈淡色油狀之6-烯丙氧基-3-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(46a)(114mg，0.457mmol，56%)。
MS m/z([M+H]+)250.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)2.91-2.95(m,2H),3.10(d,J=10.7Hz,1H),3.25-3.32(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.44(dd,J=10.8/2.8Hz,1H),3.93(dd,J=5.4/2.8Hz,1H),4.07(dd,J=17.8/1.8Hz,1H),4.28-4.47(m,3H),5.23-5.38(m,2H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),5.92-6.05(m,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，可將中間物6-烯丙氧基-3-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(46a)(114mg，0.457mmol)轉化成[7-側氧基-3-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例46)。
使用實例45(步驟1)中所述的程序，使用吡唑(5mg，0.078mmol)且在藉由製備性TLC(環己烷/EtOAc 50/50)純化之後，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(20mg，0.065mmol)轉化成呈黃色油狀之6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(47a)(5mg，0.020mmol，31%)。
MS m/z([M+H]+)247.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.15(d,J=10.8Hz,1H),3.53(dd,J=10.8/2.2Hz,1H),4.10(dd,J=5.6/2.7Hz,1H),4.22(dd,J=17.6/1.9Hz,1H),4.37-4.50(m,3H),5.28-5.31(m,1H),5.34-5.41(m,1H),5.97-6.08(m,1H),6.35(dd,J=2.4/1.9Hz,1H),6.46(d,J=5.5Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，在凍乾之後，將中間物6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(47a)(105mg，0.427mmol)轉化成呈淡黃色固體狀之(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉(實例47)(69mg，0.224mmol，
52%)。
MS m/z([M-H]-)285.
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.48(d,J=11.3Hz,1H),3.71(dd,J=11.3/2.8Hz,1H),4.34-4.46(m,2H),4.60(dd,J=5.6/2.7Hz,1H),6.52(t,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.95(d,J=2.7Hz,1H)。
在惰性氛圍下，在密封管中，將6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(38a)(100mg，0.291mmol)及2-[(2-碘咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(114mg，0.349mmol)溶解於無水THF(2.9mL)中。使氬氣鼓泡通過溶液10分鐘，接著添加CuI(9mg，0.043mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(40mg，0.43mmol)。
在80℃加熱混合物隔夜。反應混合物在Si-TMT樹脂上過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至0/100)純化，得到6-烯丙氧基-3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(48a)(15mg，0.040mmol，14%)。
MS m/z([M+H]+)377.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.00(s,9H),0.82-0.99(m,2H),3.25(d,J=10.8Hz,1H),3.50-3.62(m,3H),4.04(dd,J=5.3/2.6Hz,1H),4.13(dd,J=17.9/0.9Hz,1H),4.29(dd,J=17.9/2.1Hz,1H),4.35-4.51(m,2H),5.18(d,J=11.0Hz,1H),5.26-5.41(m,3H),5.94-6.10(m,1H),6.78-6.87(m,1H),7.02(d,J=1.4Hz,1H),7.05(d,J=1.4Hz,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，可將中間物6-烯丙氧基-3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(48a)(15mg，0.040mmol)轉化成[7-側氧基-3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(48b)。
使用實例39(步驟5)中所述的程序，可將中間物[7-側氧基-3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(48b)轉化成[3-(1H-咪唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例48)。
在Wheaton小瓶中，將六甲基二錫(0.26mL，1.27mmol)及Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)添加至5-碘-2-甲基-噠嗪-3-酮(100mg，0.42mmol)於二噁烷(2.5mL)中之溶液中。反應物在110℃加熱5小時，且真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至40/60)純化，得到2-甲基-5-三甲基錫烷基-噠嗪-3-酮(49a)(106mg，0.39mmol，92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.37(s,9H),3.78(s,3H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),7.71(d,J=1.4Hz,1H)。
在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34e)(99mg，0.323mmol)、2-甲基-5-三甲基錫烷基-噠嗪-3-酮(49a)(106mg，0.388mmol)溶解於二噁烷(4mL)中。溶液在氬氣下脫氣5分鐘，接著添加CuI(61mg，0.323mmol)及Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)。反應物在70℃加熱4小時且在室溫下攪拌隔夜。真空濃
縮混合物且藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至0/100)純化，得到6-烯丙氧基-3-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(49b)(20mg，0.068mmol，18%)。
MS m/z([M+H]+)289.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.11(d,J=10.9Hz,1H),3.54-3.60(m,1H),3.75(s,3H),3.96(dd,J=17.6/2.1Hz,1H),4.06-4.15(m,2H),4.38-4.48(m,2H),5.31-5.41(m,2H),5.97-6.07(m,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H)。
使用實例34(步驟7)中所述的程序，可將中間物6-烯丙氧基-3-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(49b)(47mg，0.179mmol)轉化成[3-(1-甲基-6-側氧基-噠嗪-4-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例49)。
將6-烯丙氧基-3-三甲基錫烷基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-
酮(38a)(0.160g，0.47mmol)與2-溴噁唑-4-甲醯胺(107mg，0.56mmol)一起溶解於THF(10mL)中且溶液在氬氣下脫氣15分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.081g，0.07mmol)及無水CuI(0.013g，0.07mmol)。在80℃加熱混合物隔夜。反應物經PTFE過濾且在氮氣流動下蒸發濾液，得到2-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)噁唑-4-甲醯胺(50a)(44mg，0.15mmol，32%)。
MS m/z([M+H]+)291.
使用實例34(步驟7)中所述的程序，在凍乾之後，將中間物2-(6-烯丙氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)噁唑-4-甲醯胺(50a)(44mg，0.151mmol)轉化成[3-(4-胺甲醯基噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例50)(10.5mg，0.030mmol，20%)。
MS m/z([M-H]-)329.
1H NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.69-3.77(m,1H),4.21(dd,J=18.0/1.5Hz,1H),4.29(dd,J=15.9/2.0Hz,1H),4.58(dd,J=5.3/2.7Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),8.34(s,1H)。
藉由在室溫下及在分析緩衝液A：100mM磷酸鹽pH 7、2%甘油及0.1mg/mL牛血清白蛋白(Sigma，B4287)中、對頭孢硝噻吩(nitrocefin)(NCF-TOKU-E，N005)水解進行485nm分光光度量測來監測酶活性。內部使用經典程序，在大腸桿菌表現載體中選殖、表現及純化酶。向透明聚苯乙烯盤(Corning，3628)的各孔中添加5μL DMSO或抑制劑於DMSO中之稀釋液及80μL含有酶之緩衝液A。立即在微量
盤分光光度計(BioTek,PowerWave HT)中、在485nm下讀盤以便達成背景扣除。在室溫下預培育30分鐘之後，最後在各孔中添加15μL NCF(200μM最終濃度)。最終酶濃度為0.1nM(TEM-1)、0.075nM(SHV-1)、0.4nM(CTX-M-15)、1nM(KPC-2)、0.2nM(P99 AmpC)、0.2nM(CMY-37)、0.4nM(綠膿桿菌(P.aeruginosa)AmpC)、0.2nM(OXA-1)、1.2nM(OXA-11)、0.4nM(OXA-15)及0.3nM(OXA-48)。在室溫下培育20分鐘之後，再次在485nm下讀盤。藉由扣除背景最終信號獲得酶活性，且使用非抑制孔換算為酶抑制。使用XLFIT(IDBS)，經由希爾斜率(Hill slope)將IC50曲線相對於經典朗格繆爾平衡模型(Langmuir equilibrium model)擬合。
評估本發明化合物單獨或與β-內醯胺頭孢他啶(CAZ)組合針對基因分型之細菌菌株的作用。在分析中，藉由根據臨床實驗室標準研究所(Clinical Laboratory Standards Institute)之培養液微量稀釋方法(CLSI-M7-A7)測定該等化合物之MIC或該等化合物之固定濃度下之頭孢他啶之MIC。簡言之，本發明之單獨化合物在DMSO中製備且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各2μL)。化合物及頭孢他啶稀釋液在DMSO中製備且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各1μL)。對數期細菌懸浮液在陽離子調節性穆勒-辛頓培養液(Mueller-Hinton broth)(Becton-Dickinson)中調節至5x105cfu/mL之最終密度且添加至各孔中(98μL)。微量盤在35℃下、在環境空氣中培育16-20小時。化合物之MIC定義為該等化合物防止細菌生長之最低濃度，如藉由目視檢查所讀取。各種化合物濃度下之頭孢他啶之MIC定義為頭孢他啶之防止細菌生長之最低濃度，如藉由目視檢查所讀取。
Claims (22)
- 一種化合物，其選自由以下組成之群：其中R1表示A且R2表示B的式(I)化合物；及其中R1表示B且R2表示A的式(I)化合物
- 如請求項1之化合物，其中A表示未經取代或經一或多個T1取代之包含至少一個氮原子的飽和、部分或完全不飽和或芳族4員、5員或6員雜環；或未經取代或經一或多個T1取代之包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的飽和、部分或完全不飽和或芳族4員、5員或6員雜環。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其選自式(I*)、(A)、(B)、(A*)及(B*)之化合物
- 如請求項1及2中任一項之化合物，其選自式(C)及(C*)之化合物
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2，其中T2、m、Q1及Q2如請求項1中所定義。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、- (CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；未經取代或經一或多個T2取代之-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)(CH2)nOQ1、-C(O)(CH2)nC(O)OQ1、-C(O)(CH2)nNQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-C(O)(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NQ1Q2、-C(O)(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)nC(O)OQ1、-(X)-(CH2)pNQ1Q2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如請求項1中所定義。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A表示未經取代或經一或多個T1取代，表示包含至少一個氮原子且進一步包含至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的5員或6員單環雜環或包含至少一個氮原子及至少一個選自O、S、S(O)、S(O)2及N之其他雜原子或雜原子基團的8員至10員雙環雜環；且B表示H或未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如請求項1中所定義；且T1表示-(C1-C3)烷基、-(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)OQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)Q2、-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NQ1Q2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)-(CH2)nOQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1、-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2、-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2、-C(O)- (CH2)n-NQ1Q2、-(X)-(C1-C3)烷基、-(X)-(CH2)pOQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1、-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2、-(X)-(CH2)p-NQ1Q2，其中T2、m、n、p、Q1、Q2、Q3及Q4如請求項1中所定義。
- 如請求項7之化合物，其中T1表示未經取代或經一或多個T2取代之(C1-C3)烷基、(CH2)mOQ1、-(CH2)m-C(O)NQ1Q2、(CH2)mC(O)OQ1、(CH2)mNQ1Q2，其中T2、m、Q1及Q2如請求項1中所定義。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中B為H。
- 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項10之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自抗細菌化合物之化合物。
- 如請求項10及11中任一項之醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之單一化合物；如請求項1至9中任一項之化合物及一或多種抗細菌化合物；如請求項1至9中任一項之化合物及一或多種β-內醯胺化合物；如請求項1至9中任一項之化合物、一或多種抗細菌化合物及一或多種β-內醯胺化合物。
- 如請求項11之醫藥組合物，其中該抗細菌化合物選自胺基糖苷、β-內醯胺、甘胺醯環素(glycylcyclins)、四環素(tetracycline)、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、糖肽、脂肽、巨環內酯、酮內酯(ketolide)、林可醯胺(lincosamide)、鏈黴殺陽菌素(streptogramin)、噁唑啶酮(oxazolidinone)及多黏菌素(polymyxin)及其混合物；或 該β-內醯胺化合物選自β-內醯胺及其混合物。
- 一種醫藥組合物，其至少包含如請求項1至9中任一項之化合物及頭孢他啶(ceftazidime)。
- 一種套組，其包含如請求項10至12中任一項之醫藥組合物及至少一種如請求項10至12中任一項之第二組合物。
- 一種套組，其包含：包含至少一種如請求項1至9中任一項之化合物的醫藥組合物；及包含頭孢他啶之醫藥組合物。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製備供治療細菌感染用之藥物。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製備供用作抗細菌劑。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製備供用作β-內醯胺酶抑制劑的藥物。
- 如請求項17之用途，其用於製備供治療細菌感染用之藥物，該細菌感染係由產生一或多種β-內醯胺酶的細菌引起。
- 如請求項17之用途，其用於製備供治療細菌感染用之藥物，該細菌感染由革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或革蘭氏陰性細菌引起。
- 如請求項15或16之套組，其用於藉由同時、分開或依序投與有需要的患者來治療細菌感染。
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