EA044428B1 - Соединения-ингибиторы бета-лактамаз - Google Patents
Соединения-ингибиторы бета-лактамаз Download PDFInfo
- Publication number
- EA044428B1 EA044428B1 EA202190617 EA044428B1 EA 044428 B1 EA044428 B1 EA 044428B1 EA 202190617 EA202190617 EA 202190617 EA 044428 B1 EA044428 B1 EA 044428B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- alkyl
- compound
- oct
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 358
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title description 22
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title description 22
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 title description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 339
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 248
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 136
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- -1 carboxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 24
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 22
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 claims description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 4
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims description 2
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 claims 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 claims 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 claims 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 476
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 183
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 172
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 147
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 103
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 102
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 75
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 75
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 63
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 63
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 50
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 50
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 50
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 50
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 50
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 49
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 38
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 38
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 34
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 30
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 28
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ULNDTPIRBQGESN-GSVOUGTGSA-N ethyl (2s)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)Br ULNDTPIRBQGESN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 17
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- ILVNXEDSGXLYHO-MNOVXSKESA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)O)C ILVNXEDSGXLYHO-MNOVXSKESA-N 0.000 description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NO DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 12
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 11
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- SAGCLBGWUIMZAG-RITPCOANSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)N)C SAGCLBGWUIMZAG-RITPCOANSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 10
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 10
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 10
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 10
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 10
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 10
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 10
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 10
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 10
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 9
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 9
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 9
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 9
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 9
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 9
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 9
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 9
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 9
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M loracarbef anion Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)N)=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- ICTXGKNZADORBH-SFOWXEAESA-N (2r)-2-bromo-2-fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](F)Br ICTXGKNZADORBH-SFOWXEAESA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 8
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 8
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 8
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 8
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- FCYUPOCBNOAMHF-VGMFFHCQSA-N (1s)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1.C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 FCYUPOCBNOAMHF-VGMFFHCQSA-N 0.000 description 7
- ICTXGKNZADORBH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-fluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)Br ICTXGKNZADORBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HBJXCJGYADJSFE-VQVTYTSYSA-N (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2O[C@H](F)C(O)=O HBJXCJGYADJSFE-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 4
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEIDTMOTHWKBSU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OC(C)C)F AEIDTMOTHWKBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- PTOSHMXNDGWOOV-IUCAKERBSA-N (2s,5r)-4-methyl-7-oxo-6-prop-2-enoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H](C(N)=O)N2C(=O)N(OCC=C)[C@H]1C2 PTOSHMXNDGWOOV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OUTIPNCLVICETC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-yl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OC(C(C)C)C(C)C)(F)F OUTIPNCLVICETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 3
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- CTRWAKSLAZWSSD-KXUCPTDWSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-2-(hydroxymethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCO)C(C)=C2)C1=O CTRWAKSLAZWSSD-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- FGMDYNDSASIEBD-YHMMTMRJSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound F[C@@H](C(=O)OCC)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(NOCC1NC(CC1)=O)=O)C FGMDYNDSASIEBD-YHMMTMRJSA-N 0.000 description 3
- XWWDFJPVQRREEB-WGTSGOJVSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O XWWDFJPVQRREEB-WGTSGOJVSA-N 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- AUAYEJOTCGXXQB-VIFPVBQESA-N octyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCCCCCCCC)F AUAYEJOTCGXXQB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- LILOUEUQYUKZJM-UHFFFAOYSA-N pentan-3-yl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OC(CC)CC)F LILOUEUQYUKZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- GPBVKAYHIGDKPM-FXUDXRNXSA-N tert-butyl (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[(1S)-2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethoxy]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]oxymethyl]-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NOC[C@@H]3CC(F)(F)CN3C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C2)C1=O GPBVKAYHIGDKPM-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 3
- SDLCZFKFRRNRFW-VVLHAWIVSA-N tert-butyl (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[(1S)-2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethoxy]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NOC[C@@H]3CCCN3C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C2)C1=O SDLCZFKFRRNRFW-VVLHAWIVSA-N 0.000 description 3
- RSBIYGOMSUNKJS-HNNXBMFYSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-3-en-2-yl]-n-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C RSBIYGOMSUNKJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 3
- ZEICLMMMMGQHIK-XVYDVKMFSA-N (2R)-2-[[(2S,5S)-2-carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound C1CC1C2=C[C@H]3CN([C@@H]2C(=O)N)C(=O)N3O[C@@H](C(=O)O)F ZEICLMMMMGQHIK-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ARCRCGDJZSTHFF-ZOBORPQBSA-N (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-4,4-difluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOC[C@@H]1CC(F)(F)CN1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N2O[C@@H](F)C(O)=O ARCRCGDJZSTHFF-ZOBORPQBSA-N 0.000 description 2
- ZEICLMMMMGQHIK-BWVDBABLSA-N (2S)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound NC(=O)[C@H]1N2C[C@@H](C=C1C1CC1)N(O[C@@H](F)C(O)=O)C2=O ZEICLMMMMGQHIK-BWVDBABLSA-N 0.000 description 2
- PCWBZKVFVVIGNU-LJISPDSOSA-N (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-[[(2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOC[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N2O[C@@H](F)C(O)=O PCWBZKVFVVIGNU-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- BIUBKBCRNWFSOO-VXGBXAGGSA-N (2S,5R)-2-(aminomethyl)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound NC[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O BIUBKBCRNWFSOO-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- LNDBBZHYSZVUBA-KGLIPLIRSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-(3-sulfamoylpropyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCCCS(N)(=O)=O)C LNDBBZHYSZVUBA-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- FRMCJULXBOFDJK-CVEARBPZSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-(pyrazin-2-ylmethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCC1=NC=CN=C1)C FRMCJULXBOFDJK-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- DEXBNUIAGJRJIV-OLZOCXBDSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-(cyanomethyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCC#N)C DEXBNUIAGJRJIV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- IIWNSLGVLUKNJT-CABCVRRESA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-(cyclopropylmethoxy)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOCC1CC1)C IIWNSLGVLUKNJT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- XLHOOALHPCENNY-KGLIPLIRSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCCNS(=O)(=O)C)C XLHOOALHPCENNY-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- RJKQKOZZYQEPJE-SFYZADRCSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-(2-sulfamoylethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOCCS(N)(=O)=O)C(=O)N2O RJKQKOZZYQEPJE-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- CEVMHRKJTINVBA-SFYZADRCSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-(2-sulfamoylethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCS(N)(=O)=O)C(=O)N2O CEVMHRKJTINVBA-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- XXRFBEQLQLPSIW-BDAKNGLRSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-(3-sulfamoylpropyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCCS(N)(=O)=O)C(=O)N2O XXRFBEQLQLPSIW-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- PXTDOAOSSUTFGE-MNOVXSKESA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-(pyrazin-2-ylmethyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCc1cnccn1)C(=O)N2O PXTDOAOSSUTFGE-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- BJGXBXUVOQZXME-SNZBGZMYSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOCC1CCC(=O)N1)C(=O)N2O BJGXBXUVOQZXME-SNZBGZMYSA-N 0.000 description 2
- WOVCJHDCVQPRLZ-RQJHMYQMSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-[(sulfamoylamino)methyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCNS(N)(=O)=O)C(=O)N2O WOVCJHDCVQPRLZ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- ISLYPKVVRAAIQA-YWTFCRFGSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-[2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCC1CCC(=O)N1)C(=O)N2O ISLYPKVVRAAIQA-YWTFCRFGSA-N 0.000 description 2
- JIHDHPVKXRKAFX-SFYZADRCSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-N-[2-(sulfamoylamino)ethyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCNS(N)(=O)=O)C(=O)N2O JIHDHPVKXRKAFX-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- YNPPYUPSPAGMSG-SCZZXKLOSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-N-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCc1ncco1)C(=O)N2O YNPPYUPSPAGMSG-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- CSBRVXLAYLNOGI-BDAKNGLRSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-N-(oxetan-3-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NC1COC1)C(=O)N2O CSBRVXLAYLNOGI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- CEWXIJWYILIKLM-BDAKNGLRSA-N (2S,5R)-6-hydroxy-N-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCNS(C)(=O)=O)C(=O)N2O CEWXIJWYILIKLM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- WAUMRCRCOYVFHC-OCCSQVGLSA-N (2S,5R)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound NC(CCNC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)=O WAUMRCRCOYVFHC-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- WZMJFNQWBNUQCP-KGLIPLIRSA-N (2S,5R)-N-(acetamidomethyl)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NCNC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O WZMJFNQWBNUQCP-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- SHQROYWDBBWZCW-BDAKNGLRSA-N (2S,5R)-N-(acetamidomethyl)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)NCNC(=O)[C@H]1N2C[C@@H](C=C1C)N(O)C2=O SHQROYWDBBWZCW-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- DDOQTTFBNMSMCI-NEPJUHHUSA-N (2S,5R)-N-(aminomethyl)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound NCNC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O DDOQTTFBNMSMCI-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- GAEVUBSPLLGYQU-SFYZADRCSA-N (2S,5R)-N-(cyanomethyl)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCC#N)C(=O)N2O GAEVUBSPLLGYQU-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- TZQJCQFAOWXRTL-ZJUUUORDSA-N (2S,5R)-N-(cyclopropylmethoxy)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOCC1CC1)C(=O)N2O TZQJCQFAOWXRTL-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- SOKFJPGUYADDIL-VIFPVBQESA-N (2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-3-en-2-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H](N)C=C SOKFJPGUYADDIL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ICTXGKNZADORBH-PVQJCKRUSA-N (2s)-2-bromo-2-fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](F)Br ICTXGKNZADORBH-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- CLOJULNVLBJASZ-KOLCDFICSA-N (2s,5r)-3-cyclopropyl-7-oxo-6-prop-2-enoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1CN(C(N1OCC=C)=O)[C@@H]1C(=O)N)=C1C1CC1 CLOJULNVLBJASZ-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- KUAUEZZZHHNEON-BDAKNGLRSA-N (3r,6r)-4-methyl-3-(prop-2-enoxyamino)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@H](C(N)=O)NC[C@@H]1NOCC=C KUAUEZZZHHNEON-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- KUAUEZZZHHNEON-IUCAKERBSA-N (3r,6s)-4-methyl-3-(prop-2-enoxyamino)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H](C(N)=O)NC[C@@H]1NOCC=C KUAUEZZZHHNEON-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N (E)-3-octene Chemical compound CCCC\C=C\CC YCTDZYMMFQCTEO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)Cl XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)C(C)C BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXKKLBEAYCMIL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-yl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OC(C(C)C)C(C)C)F OHXKKLBEAYCMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNPLINJVUILJEN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxyethanesulfonamide Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)OCCS(=O)(=O)N RNPLINJVUILJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTZKCSHCFFBUJO-ZDUSSCGKSA-N 2-[(2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-3-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](C=C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 BTZKCSHCFFBUJO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XWARCKJYBAUGMZ-QMMMGPOBSA-N 2-[(2s)-1-hydroxybut-3-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](C=C)CO)C(=O)C2=C1 XWARCKJYBAUGMZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FECZAWYEEQYLTK-YFKPBYRVSA-N 2-[(2s)-5-oxopyrrolidin-2-yl]acetonitrile Chemical compound O=C1CC[C@@H](CC#N)N1 FECZAWYEEQYLTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- XRNYCPOLQBIMBI-QMMMGPOBSA-N 2-[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H](CON2C(=O)C3=C(C=CC=C3)C2=O)N1 XRNYCPOLQBIMBI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KJXSXETVMIHLNQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanesulfonamide Chemical compound NOCCS(=O)(=O)N KJXSXETVMIHLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKJMVMJIDBDPDZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CBr GKJMVMJIDBDPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQSGFCLRVSHCFU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OCCOC)F LQSGFCLRVSHCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCFNIMWVJDLNSM-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-prop-2-enoxybenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NOCC=C LCFNIMWVJDLNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSHOBQPVIZASTK-MNOVXSKESA-N 5-[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C1=NN=C(O1)C(=O)N)C RSHOBQPVIZASTK-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- SDKRTDIERGHMHP-RITPCOANSA-N 5-[(2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1c1nnc(o1)C(N)=O)C(=O)N2O SDKRTDIERGHMHP-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMYMLMVOYRVHKM-QMMMGPOBSA-N Br[C@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F MMYMLMVOYRVHKM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBAXGLOTRNDXEY-QYZOEREBSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C=C1)NC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[C@@H](C(=O)OCC)F)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C=C1)NC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[C@@H](C(=O)OCC)F)=O XBAXGLOTRNDXEY-QYZOEREBSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000587112 Enterobacteriaceae sp. Species 0.000 description 2
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPMCNKXVTALVKH-ZIAGYGMSSA-N N-[[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)CNC(C)=O)C OPMCNKXVTALVKH-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- XQFPGJLNQRUGDY-MJBXVCDLSA-N ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOC[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOC[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C XQFPGJLNQRUGDY-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEGWGFGZVWYOI-CNZKWPKMSA-N [(2R)-butan-2-yl] 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)O[C@H](C)CC)F USEGWGFGZVWYOI-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Inorganic materials [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KCHSHHHIWNJGDJ-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCNC(OC(C)(C)C)=O KCHSHHHIWNJGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QLRPOQVAUCFORT-YFKPBYRVSA-N butyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCCCC)F QLRPOQVAUCFORT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- KEMDUQJABVVJQC-VWYCJHECSA-N ethyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-(cyanomethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCC#N)C(C)=C2)C1=O KEMDUQJABVVJQC-VWYCJHECSA-N 0.000 description 2
- HBTJAJKQYCWDLS-CIUDSAMLSA-N ethyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@@H](C=C2C)C(N)=O)C1=O HBTJAJKQYCWDLS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YCICLSTXFPYTGB-HRDYMLBCSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound C(N)(=O)C1=NN=C(O1)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[C@H](C(=O)OCC)F)=O YCICLSTXFPYTGB-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 2
- KDLPJELBCRZPDE-GRYCIOLGSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(acetamidomethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCNC(C)=O)C(C)=C2)C1=O KDLPJELBCRZPDE-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 2
- KEMDUQJABVVJQC-OUAUKWLOSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(cyanomethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCC#N)C(C)=C2)C1=O KEMDUQJABVVJQC-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 2
- WTXRTKHQQGRPPG-FRRDWIJNSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(cyclopropylmethoxycarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NOCC3CC3)C(C)=C2)C1=O WTXRTKHQQGRPPG-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- ANGJZBLSYSBNMR-ADEWGFFLSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-amino-3-oxopropyl)carbamoyl]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCCC(N)=O)C(C)=C2)C1=O ANGJZBLSYSBNMR-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 2
- XWWDFJPVQRREEB-HRDYMLBCSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O XWWDFJPVQRREEB-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 2
- HBTJAJKQYCWDLS-XHNCKOQMSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@@H](C=C2C)C(N)=O)C1=O HBTJAJKQYCWDLS-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- BCKLCTUVWWPJEO-GRYCIOLGSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-(oxetan-3-ylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NC3COC3)C(C)=C2)C1=O BCKLCTUVWWPJEO-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 2
- LWSSLQNFGPDQMP-JHJVBQTASA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C2)C1=O LWSSLQNFGPDQMP-JHJVBQTASA-N 0.000 description 2
- CFZBPUGDJAAWDF-OUAUKWLOSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(2-sulfamoylethoxycarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NOCCS(N)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O CFZBPUGDJAAWDF-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 2
- UHAWFODXTRWYJO-GRYCIOLGSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(3-sulfamoylpropylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCCCS(N)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O UHAWFODXTRWYJO-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 2
- HZKUYLIAYLIBQY-HZSPNIEDSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(pyrazin-2-ylmethylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCc3cnccn3)C(C)=C2)C1=O HZKUYLIAYLIBQY-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 2
- ABVXTYPUMZZUFG-OUAUKWLOSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-[2-(sulfamoylamino)ethylcarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCCNS(N)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O ABVXTYPUMZZUFG-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 2
- HLHHKVVEYXAZNH-SCZZXKLOSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)CON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O HLHHKVVEYXAZNH-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- HZKUYLIAYLIBQY-AMIUJLCOSA-N ethyl 2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(pyrazin-2-ylmethylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCc3cnccn3)C(C)=C2)C1=O HZKUYLIAYLIBQY-AMIUJLCOSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMFBRJXRIVEHF-ZETCQYMHSA-N hexyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCCCCCC)F WQMFBRJXRIVEHF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNXFDIDWKILRDT-LPZNKSAJSA-M lithium (2R)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-[[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound [Li+].C(C)(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C=C1)NC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[C@@H](C(=O)[O-])F)=O PNXFDIDWKILRDT-LPZNKSAJSA-M 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- WSNDHIYYVVESHC-RTBURBONSA-N n-[(3r,6s)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-2-nitro-n-prop-2-enoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1N[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=C[C@H]1N(OCC=C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WSNDHIYYVVESHC-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- SCPUUWXQWJSKHU-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)OC1CCOCC1)F SCPUUWXQWJSKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILHHLMCCWFEDBI-WOPDTQHZSA-N pentyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O ILHHLMCCWFEDBI-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 2
- BSSSVGWPHAMMOD-LURJTMIESA-N pentyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCCCCC)F BSSSVGWPHAMMOD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- XNXWPDYAHKZTIR-BYPYZUCNSA-N propyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCCC)F XNXWPDYAHKZTIR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CKTOJTPMDMSXTG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2S)-2-(aminooxymethyl)-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound NOC[C@H]1N(CC(C1)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C CKTOJTPMDMSXTG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DHLHEKUSPGMZIY-AGIUHOORSA-N tert-butyl (2S)-4,4-difluoro-2-[[[(2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NOC[C@@H]1CC(F)(F)CN1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N2O DHLHEKUSPGMZIY-AGIUHOORSA-N 0.000 description 2
- YDDNOAJBYWYZCU-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(aminooxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CON YDDNOAJBYWYZCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YHQWBGCKPMWCSA-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YHQWBGCKPMWCSA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- WRFBSECVNNLDAD-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (2s)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-cyclopropyl-5-oxo-2,6-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)C=C1C1CC1 WRFBSECVNNLDAD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- ZSLXITIMMRZQBV-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-methyl-5-oxo-2,6-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O ZSLXITIMMRZQBV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- HSFSKUHPZHQHLR-LSDHHAIUSA-N tert-butyl (3s,6s)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-hydroxy-5-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C[C@H](O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C HSFSKUHPZHQHLR-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- OILOZUYRQCPVNN-DOTOQJQBSA-N tert-butyl (3s,6s)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-cyclopropyl-3-hydroxy-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](O)C=C1C1CC1 OILOZUYRQCPVNN-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 2
- MOWCOBFGXHCCSM-NFJWQWPMSA-N tert-butyl (4r)-4-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C(O)C1CC1 MOWCOBFGXHCCSM-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 2
- ZQGDTVLBDAEIJE-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (4s)-4-(1-cyclopropylethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C(=C)C1CC1 ZQGDTVLBDAEIJE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JLALSQDWMJIZKE-HXUWFJFHSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclopropylbut-3-en-2-yl]-N-(2-oxopent-3-enyl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC[C@H](C(=C)C1CC1)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC(C=CC)=O)(C)C JLALSQDWMJIZKE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RJJHHQWYBWRVDX-INIZCTEOSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-3-en-2-yl]-N-(2-oxopent-3-enyl)carbamate Chemical compound CC=CC(=O)CN([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C)C(=O)OC(C)(C)C RJJHHQWYBWRVDX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OXGOKNKQIVSGRU-INIZCTEOSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybut-3-en-2-yl]-N-(3-methyl-2-oxobut-3-enyl)carbamate Chemical compound CC(=C)C(=O)CN([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C)C(=O)OC(C)(C)C OXGOKNKQIVSGRU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IFDNUNUJXJNYGW-QMMMGPOBSA-N tert-butyl N-[2-[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound O=C1CC[C@H](N1)CCNC(OC(C)(C)C)=O IFDNUNUJXJNYGW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DCSCUBCLBDXUHM-HUUCEWRRSA-N tert-butyl N-[[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C DCSCUBCLBDXUHM-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- KMUITFHVANBUJM-NXEZZACHSA-N tert-butyl N-[[(2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N2O KMUITFHVANBUJM-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- RXTKSYUIDWDWTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(aminomethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCN RXTKSYUIDWDWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POMGWZNKBDMQQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(isocyanatomethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCN=C=O POMGWZNKBDMQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGZYTYBOSROIPX-OAHLLOKOSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclopropylbut-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)C1CC1 KGZYTYBOSROIPX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- DYCUAXHBULVZRW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(sulfamoylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNS(N)(=O)=O DYCUAXHBULVZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- ZEICLMMMMGQHIK-YEPSODPASA-N (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound NC(=O)[C@H]1N2C[C@@H](C=C1C1CC1)N(O[C@H](F)C(O)=O)C2=O ZEICLMMMMGQHIK-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- BUICZRYXWLTJFC-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-(hydroxymethyl)-1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical compound OC[C@H]1C(C=CN1)=O BUICZRYXWLTJFC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HBJXCJGYADJSFE-DSYKOEDSSA-N (2S)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2O[C@@H](F)C(O)=O HBJXCJGYADJSFE-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- HBJXCJGYADJSFE-LYFYHCNISA-N (2S)-2-[[(2S,5S)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@H]2CN([C@@H]1C(=O)N)C(=O)N2O[C@H](C(=O)O)F HBJXCJGYADJSFE-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- CZCMDCKIUIXEQC-RRKCRQDMSA-N (2S)-2-[[(2S,5S)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@H](N2C[C@H]1N(C2=O)O[C@H](C(=O)O)F)C(=O)N CZCMDCKIUIXEQC-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- NHCGBXGSGNHZFN-GMTAPVOTSA-N (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N2O[C@@H](F)C(O)=O NHCGBXGSGNHZFN-GMTAPVOTSA-N 0.000 description 1
- KMIMTPSCZSJCPM-LPEHRKFASA-N (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5S)-3-methyl-7-oxo-2-(3-sulfamoylpropylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound CC1=C[C@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCCS(=O)(=O)N)C(=O)N2O[C@H](C(=O)O)F KMIMTPSCZSJCPM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- DZJUVZSVYPJQAQ-PIJUOVFKSA-N (2S)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonitrile Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1C2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C#N)C DZJUVZSVYPJQAQ-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DZJUVZSVYPJQAQ-VXGBXAGGSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonitrile Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C#N)C DZJUVZSVYPJQAQ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- JEXZJCPBEOLNJL-MNOVXSKESA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)N)C JEXZJCPBEOLNJL-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- IYTASQZMGMMFFJ-OLZOCXBDSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-(2-sulfamoylethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOCCS(N)(=O)=O)C IYTASQZMGMMFFJ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- ZVRMXZKQJNDNID-NEPJUHHUSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-[(sulfamoylamino)methyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCNS(N)(=O)=O)C ZVRMXZKQJNDNID-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- OVTPRJDPRFOBFZ-LBVBGPOBSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-[2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCCC1NC(CC1)=O)C OVTPRJDPRFOBFZ-LBVBGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNYDXDGADYNHSX-OLZOCXBDSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-[2-(sulfamoylamino)ethyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCCNS(N)(=O)=O)C SNYDXDGADYNHSX-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- NTHNQIRPDYRVOB-LZWOXQAQSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-N-[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOC[C@H]1NC(CC1)=O)C NTHNQIRPDYRVOB-LZWOXQAQSA-N 0.000 description 1
- CPBAKBQBALURIJ-HIFRSBDPSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-N-(1,3-oxazol-2-ylmethyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCC=1OC=CN=1)C CPBAKBQBALURIJ-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- CTILQTLMYUYWJL-KGLIPLIRSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-N-(oxetan-3-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NC1COC1)C CTILQTLMYUYWJL-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- ICCFOSWIAHGKHE-NEPJUHHUSA-N (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCO)C ICCFOSWIAHGKHE-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- CRAOTOADVKBGAX-APPZFPTMSA-N (2S,5R)-N-(3-amino-3-oxopropyl)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(=O)NCCC(N)=O)C(=O)N2O CRAOTOADVKBGAX-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- UPAQXOVSXSXSBN-GFCCVEGCSA-N (2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclopropylbut-3-en-2-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H](N)C(=C)C1CC1 UPAQXOVSXSXSBN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZCYQJMVEHPLDLG-NXEZZACHSA-N (2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-6-prop-2-enoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound OC[C@@H]1C(C)=C[C@H]2N(OCC=C)C(=O)N1C2 ZCYQJMVEHPLDLG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- ZSPZDGHROHVZLH-BDAKNGLRSA-N (2s,5r)-3-methyl-7-oxo-6-prop-2-enoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C(C)=C[C@H]2N(OCC=C)C(=O)N1C2 ZSPZDGHROHVZLH-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 1
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 1
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 description 1
- UJOOMSDQMTXWAE-BYPYZUCNSA-N (5S)-5-(aminooxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O(N)C[C@@H]1CCC(N1)=O UJOOMSDQMTXWAE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(1r,3s)-1-oxothiolan-3-yl]sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[S@@](=O)C1 FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N 0.000 description 1
- MVONUEUNUKAERG-YFKPBYRVSA-N (5s)-5-(2-aminoethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCC[C@@H]1CCC(=O)N1 MVONUEUNUKAERG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEZWDLMQRRLSH-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC2CCN1C2 BIEZWDLMQRRLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLKZGKDNYHEPFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CO1 ZLKZGKDNYHEPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QULJXYIIPLJIBW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical compound NCCNS(N)(=O)=O QULJXYIIPLJIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSNUDJMYKUWQM-KBMXLJTQSA-N 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2O[C@H](F)C(=O)Oc1ccc2CCCc2c1 CDSNUDJMYKUWQM-KBMXLJTQSA-N 0.000 description 1
- ATCNHORATYLEOZ-NEPJUHHUSA-N 2,4-dimethylpentan-3-yl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2,2-difluoroacetate Chemical compound CC(C)C(OC(=O)C(F)(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O)C(C)C ATCNHORATYLEOZ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORAIZMSEWBDOMY-MNOVXSKESA-N 2-[2-[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]hydrazinyl]-2-oxoacetamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NNC(C(=O)N)=O)C ORAIZMSEWBDOMY-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- HBJXCJGYADJSFE-JEAXJGTLSA-N 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound C(N)(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)OC(C(=O)O)F)=O HBJXCJGYADJSFE-JEAXJGTLSA-N 0.000 description 1
- BLOSWWBHNLGJRP-JVIMKECRSA-N 2-[[(2S,5S)-2-(acetamidocarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@H]2CN([C@@H]1C(=O)NNC(=O)C)C(=O)N2OC(C(=O)O)F BLOSWWBHNLGJRP-JVIMKECRSA-N 0.000 description 1
- QYPIGCMIMCHYCS-WDSKDSINSA-N 2-[[(2S,5S)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound CC1=C[C@H]2CN([C@@H]1C(=O)N)C(=O)N2OC(C(=O)O)(F)F QYPIGCMIMCHYCS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RUDGJWAKUPBPKU-XPUUQOCRSA-N 2-[[(2S,5S)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound CC1=C[C@H]2CN([C@@H]1C(=O)N)C(=O)N2OCC(=O)O RUDGJWAKUPBPKU-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS(N)(=O)=O DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMCWVQOPMCTKT-FJXQXJEOSA-N 2-bromo-2-fluoroacetic acid (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound OC(=O)C(F)Br.C[C@H](N)c1ccccc1 WKMCWVQOPMCTKT-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFKMKXTPXVEMU-AWSIMMLFSA-N 2-diphenylphosphanyl-n-[(1r,2r)-2-[(2-diphenylphosphanylnaphthalene-1-carbonyl)amino]cyclohexyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical group N([C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VXFKMKXTPXVEMU-AWSIMMLFSA-N 0.000 description 1
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNSQDBBQIYEPY-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-3-enamide Chemical compound CC(C=CCCCC)C(=O)N CYNSQDBBQIYEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMWFIKYQUXZOC-VWYCJHECSA-N 2-methylpropyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O OWMWFIKYQUXZOC-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- BPFZBXALKUIKGS-YFKPBYRVSA-N 2-methylpropyl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OCC(C)C)F BPFZBXALKUIKGS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJRBKKDZRPLFE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCS(N)(=O)=O NQJRBKKDZRPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOQTINITZAKRM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC(NC(=O)CCC(O)=O)=NC(OC)=N1 YZOQTINITZAKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVONUEUNUKAERG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NCCC1CCC(=O)N1 MVONUEUNUKAERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOOMSDQMTXWAE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NOCC1CCC(=O)N1 UJOOMSDQMTXWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKMCWVQOPMCTKT-DYCLDMPPSA-N Br[C@@H](C(=O)O)F.C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)N Chemical compound Br[C@@H](C(=O)O)F.C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)N WKMCWVQOPMCTKT-DYCLDMPPSA-N 0.000 description 1
- WKMCWVQOPMCTKT-GJTFQDNGSA-N Br[C@H](C(=O)O)F.C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N Chemical compound Br[C@H](C(=O)O)F.C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N WKMCWVQOPMCTKT-GJTFQDNGSA-N 0.000 description 1
- WLBFGGXFXHZDCN-REOHCLBHSA-N Br[C@H](C(=O)OC)F Chemical compound Br[C@H](C(=O)OC)F WLBFGGXFXHZDCN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008326 Cervicitis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010060803 Diabetic foot infection Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N Epoxybutene Chemical compound C=CC1CO1 GXBYFVGCMPJVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010004718 Lipoglycopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMHKJYFGCHAEM-RKDXNWHRSA-N N-[[(2S,5R)-6-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@H]1N2C[C@@H](C=C1C)N(O)C2=O ZZMHKJYFGCHAEM-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HBXKZXFCZLNEKF-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazin-2-amine oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CNc1cnccn1 HBXKZXFCZLNEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- BFSBNVPBVGFFCF-UHFFFAOYSA-N Tabtoxin Natural products CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC1(O)CNC1=O BFSBNVPBVGFFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- OIACGSZDKXECJL-VWYCJHECSA-N [(2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2O[C@H](F)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C OIACGSZDKXECJL-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- JALKIGXFIQHCTR-ZNSHCXBVSA-N [(2R)-butan-2-yl] (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O JALKIGXFIQHCTR-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- JALKIGXFIQHCTR-CHWFTXMASA-N [(2R)-butan-2-yl] (2S)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O JALKIGXFIQHCTR-CHWFTXMASA-N 0.000 description 1
- JALKIGXFIQHCTR-NFLHVTIKSA-N [(2R)-butan-2-yl] 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC[C@@H](C)OC(=O)C(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O JALKIGXFIQHCTR-NFLHVTIKSA-N 0.000 description 1
- JALKIGXFIQHCTR-VLEAKVRGSA-N [(2S)-butan-2-yl] (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC[C@H](C)OC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O JALKIGXFIQHCTR-VLEAKVRGSA-N 0.000 description 1
- JALKIGXFIQHCTR-JDUUOCRZSA-N [(2S)-butan-2-yl] 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC[C@H](C)OC(=O)C(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O JALKIGXFIQHCTR-JDUUOCRZSA-N 0.000 description 1
- USEGWGFGZVWYOI-ROLXFIACSA-N [(2S)-butan-2-yl] 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound BrC(C(=O)O[C@@H](C)CC)F USEGWGFGZVWYOI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NC1CCNCC1 SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 description 1
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010439 acute gonococcal cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOZWGOZAHDTOU-RDBSUJKOSA-N benzyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2O[C@H](F)C(=O)OCc1ccccc1 RMOZWGOZAHDTOU-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJKGSALBRSKNL-UHFFFAOYSA-N bromodifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(Br)C(Cl)=O LYJKGSALBRSKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUMCVRNFMIDBF-VWYCJHECSA-N butyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O URUMCVRNFMIDBF-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- HFTSMHTWUFCYMJ-YIOMYIDASA-N ceftobiprole medocaril Chemical compound CC1=C(COC(=O)N2CC[C@H](C2)N2CC\C(=C/C3=C(N4[C@H](SC3)[C@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=NSC(N)=N3)C4=O)C(O)=O)C2=O)OC(=O)O1 HFTSMHTWUFCYMJ-YIOMYIDASA-N 0.000 description 1
- 229960004241 ceftobiprole medocaril Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)Cl HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWHWQYAAFVGBER-MIMYLULJSA-N ethyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(=C2)C2CC2)C1=O UWHWQYAAFVGBER-MIMYLULJSA-N 0.000 description 1
- XWWDFJPVQRREEB-VGMNWLOBSA-N ethyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O XWWDFJPVQRREEB-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- CTRWAKSLAZWSSD-UTLUCORTSA-N ethyl (2R)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-2-(hydroxymethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCO)C(C)=C2)C1=O CTRWAKSLAZWSSD-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IPDXFHGYAGRURH-IJLUTSLNSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(acetamidomethyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](CNC(C)=O)C(C)=C2)C1=O IPDXFHGYAGRURH-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- XZJAXLKQEKPQCP-GRYCIOLGSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-2-[2-(methanesulfonamido)ethylcarbamoyl]-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCCNS(C)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O XZJAXLKQEKPQCP-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- PIMNWQFLFNZRHC-KGYLQXTDSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-(1,3-oxazol-2-ylmethylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCc3ncco3)C(C)=C2)C1=O PIMNWQFLFNZRHC-KGYLQXTDSA-N 0.000 description 1
- JBROUUQOCYQERF-FRRDWIJNSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-2-(3-methylsulfonylpropylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound F[C@@H](C(=O)OCC)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(NCCCS(=O)(=O)C)=O)C JBROUUQOCYQERF-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- WCXWGVARYLQXMW-OUAUKWLOSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(2-sulfamoylethylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCCS(N)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O WCXWGVARYLQXMW-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- TUCDVWNRECSGFC-KXUCPTDWSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-[(sulfamoylamino)methylcarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NCNS(N)(=O)=O)C(C)=C2)C1=O TUCDVWNRECSGFC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- KMGQVEFYBDXDRT-CRUAXYHOSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-[2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound F[C@@H](C(=O)OCC)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(NCCC1NC(CC1)=O)=O)C KMGQVEFYBDXDRT-CRUAXYHOSA-N 0.000 description 1
- XIOGITBKBKLVSP-OPRDCNLKSA-N ethyl (2S)-2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]methyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](CNC(=O)C(F)(F)F)C(C)=C2)C1=O XIOGITBKBKLVSP-OPRDCNLKSA-N 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-VKHMYHEASA-N ethyl (2r)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](F)Br ULNDTPIRBQGESN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DHFQUZNGDKBRMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)NC(=O)OCCl DHFQUZNGDKBRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHGPOZHAMOVNV-JKIOLJMWSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-(acetamidocarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(=O)NNC(C)=O)C(C)=C2)C1=O NGHGPOZHAMOVNV-JKIOLJMWSA-N 0.000 description 1
- BDXUHHRHJXHBDQ-SFYZADRCSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O BDXUHHRHJXHBDQ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- NVFAMLUPJGBLIJ-YUMQZZPRSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)ON1[C@H]2CN([C@@H](C=C2C)C(N)=O)C1=O NVFAMLUPJGBLIJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PEGGNRRANJHHGC-IUCAKERBSA-N ethyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)CON1[C@H]2CN([C@@H](C=C2C)C(N)=O)C1=O PEGGNRRANJHHGC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 208000028320 gonococcal cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFRRTRKLMIKCP-AGIUHOORSA-N hexyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O PWFRRTRKLMIKCP-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N hydron;o-prop-2-enylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC=C XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- OLKGTKIYKWXMOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCO OLKGTKIYKWXMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- KQJWMWLTEOTODT-YMQJAAJZSA-M lithium (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(acetamidomethylcarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound [Li+].F[C@@H](C(=O)[O-])ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(NCNC(C)=O)=O)C KQJWMWLTEOTODT-YMQJAAJZSA-M 0.000 description 1
- JVJKESQSRQGRHW-QJQMQQLTSA-M lithium (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(cyclopropylmethoxycarbamoyl)-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound [Li+].C1(CC1)CONC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)O[C@H](C(=O)[O-])F)=O JVJKESQSRQGRHW-QJQMQQLTSA-M 0.000 description 1
- ZBXMCHQACQXRHP-DDZNRUMRSA-M lithium 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound [Li+].C(N)(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C1CC1)C2)OC(C(=O)[O-])F)=O ZBXMCHQACQXRHP-DDZNRUMRSA-M 0.000 description 1
- FVEBCEOIQXUDBB-ZJVNHHPWSA-M lithium 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound [Li+].C(N)(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)OC(C(=O)[O-])F)=O FVEBCEOIQXUDBB-ZJVNHHPWSA-M 0.000 description 1
- KPEMGXZTUOZFAL-JAIKDZLOSA-M lithium 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoropropanoate Chemical compound [Li+].C(N)(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](C=C1C)C2)OC(C(=O)[O-])(C)F)=O KPEMGXZTUOZFAL-JAIKDZLOSA-M 0.000 description 1
- XGUJFEZTRPJALD-WCGHQRNMSA-M lithium 2-fluoro-2-[[(2S,5R)-3-methyl-7-oxo-2-(pyrazin-2-ylmethylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound [Li+].FC(C(=O)[O-])ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(NCC1=NC=CN=C1)=O)C XGUJFEZTRPJALD-WCGHQRNMSA-M 0.000 description 1
- ZTZVGESMYDRBEW-UHFFFAOYSA-M lithium 2-fluoroacetate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)CF ZTZVGESMYDRBEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-]=C UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQMNNHNWITXOAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC=[CH-] WQMNNHNWITXOAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DPBWWJDRMVGEFG-CSMHCCOUSA-N methyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O DPBWWJDRMVGEFG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- RMOONTOZUKZULJ-NEPJUHHUSA-N methyl (2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)OC)C RMOONTOZUKZULJ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- WNSZTFQTPVOVHD-BRHZVYESSA-N methyl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoropropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O WNSZTFQTPVOVHD-BRHZVYESSA-N 0.000 description 1
- IKRDKJVRFGHKNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-fluoropropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(F)Br IKRDKJVRFGHKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030247 mild fever Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESJKZGCXPCJMF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCN YESJKZGCXPCJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICCSKORMGVRCB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNCCN(CC)CC UICCSKORMGVRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVKMDJXIPRBKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-n-(2-methoxyphenyl)benzenesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N(S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC(O)CN1CCN(C)CC1 RXVKMDJXIPRBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N nocardicin A Chemical compound C1=CC(OCC[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]1C(=O)N([C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C1 CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N nocardicin A Natural products N[C@@H](CCOc1ccc(cc1)C(=NO)C(=O)N[C@@H]2CN([C@H](C(=O)O)c3ccc(O)cc3)C2=O)C(=O)O CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- YHNRUSMOYCDMJS-UHFFFAOYSA-N o-(cyclopropylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1CC1 YHNRUSMOYCDMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTKBYVHNRMLLT-ILXRZTDVSA-N octyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O NCTKBYVHNRMLLT-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDAERKMCVVYBQ-BVAQLPTGSA-N oxan-4-yl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CC1=C[C@@H]2CN([C@@H]1C(N)=O)C(=O)N2OC(F)C(=O)OC1CCOCC1 RFDAERKMCVVYBQ-BVAQLPTGSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical class S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- LILOUEUQYUKZJM-LURJTMIESA-N pentan-3-yl (2R)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@H](C(=O)OC(CC)CC)F LILOUEUQYUKZJM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- AEIDTMOTHWKBSU-SCSAIBSYSA-N propan-2-yl (2S)-2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound Br[C@@H](C(=O)OC(C)C)F AEIDTMOTHWKBSU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ITORBKBULIGLLR-UWVGGRQHSA-N propan-2-yl 2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CON1[C@H]2CN([C@@H](C=C2C)C(N)=O)C1=O ITORBKBULIGLLR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQGBRZPQZBMWMW-UTLUCORTSA-N propyl (2R)-2-[[(2S,5R)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl]oxy]-2-fluoroacetate Chemical compound CCCOC(=O)[C@@H](F)ON1[C@H]2CN([C@H](C(N)=O)C(C)=C2)C1=O AQGBRZPQZBMWMW-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HQIBSDCOMQYSPF-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CN=CC=N1 HQIBSDCOMQYSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009102 step therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009119 stepdown therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229950000153 sulopenem Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 108010055631 tabtoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- XRJDSJGGJMFDOO-NSHDSACASA-N tert-butyl (2S)-2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxymethyl]-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)OC[C@H]1N(CC(C1)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C XRJDSJGGJMFDOO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XRPJMRVCBQLSCV-SQNIBIBYSA-N tert-butyl (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]oxymethyl]-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOC[C@H]1N(CC(C1)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C)C XRPJMRVCBQLSCV-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- OEMUBTBFEWOIJB-OTWHNJEPSA-N tert-butyl (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NOC[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C OEMUBTBFEWOIJB-OTWHNJEPSA-N 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XXUGZUUTXFNCOU-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-oxo-2,6-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C=C[C@H]1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C XXUGZUUTXFNCOU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OLBWRIKUNCOAAZ-LSDHHAIUSA-N tert-butyl (3s,6s)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-hydroxy-4-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1O OLBWRIKUNCOAAZ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JNNVMRTXLPOSFY-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (4r)-4-(cyclopropanecarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C(=O)C1CC1 JNNVMRTXLPOSFY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PNJXYVJNOCLJLJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (4r)-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C=O)COC1(C)C PNJXYVJNOCLJLJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RJOWOPYNJRBJPC-GOSISDBHSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclopropylbut-3-en-2-yl]-N-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)CN([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)C1CC1)C(=O)OC(C)(C)C RJOWOPYNJRBJPC-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MGOVTWLZQOXRDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylsulfamoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCNS(=O)(=O)NC(=O)OC(C)(C)C MGOVTWLZQOXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSCUBCLBDXUHM-YSSOQSIOSA-N tert-butyl N-[[(2S)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1C2C=C([C@H](N(C1=O)C2)CNC(OC(C)(C)C)=O)C DCSCUBCLBDXUHM-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 1
- HWIAQBNLUMRNKD-CABCVRRESA-N tert-butyl N-[[[(2S,5R)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-2-carbonyl]amino]methyl]carbamate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)ON1[C@@H]2C=C([C@H](N(C1=O)C2)C(=O)NCNC(OC(C)(C)C)=O)C HWIAQBNLUMRNKD-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJZZLBZXOBEMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorosulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(Cl)(=O)=O KAJZZLBZXOBEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США №
62/395464, поданной 16 сентября 2016 г., и предварительной заявки США № 62/456423, поданной 8 февраля 2017 г., содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым пероральным ингибиторам бета-лактамаз, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам лечения бактериальных инфекций, включая преодоление бактериальной устойчивости к антибиотикам.
Уровень техники
Международное сообщество по микробиологическим и инфекционным заболеваниям продолжает выражать серьезную обеспокоенность тем, что продолжающееся развитие устойчивости к антибактериальным препаратам может привести к появлению бактериальных штаммов, против которых доступные в настоящее время антибактериальные препараты будут неэффективны, что может привести к значительной заболеваемости и смертности. В целом, бактериальные патогены могут быть классифицированы как грамположительные или грамотрицательные патогены. Антибиотики, эффективные против как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов, обычно считаются обладающими широким спектром активности.
В борьбе с бактериальной инфекцией необходимы бета-лактамные антибиотики. Бета-лактамы представляют собой широкий класс лекарственных средств, все из которых содержат бета-лактам в основной молекулярной структуре и, как правило, демонстрируют эффективность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, ингибируя синтез клеточной стенки бактерии. Поскольку у мишени лекарственного средства нет эукариотических аналогов, их токсичность является низкой и они, как правило, хорошо переносятся. Они остаются одними из наиболее широко назначаемых, безопасных и эффективных лекарственных средств, доступных для борьбы с бактериальной инфекцией. Однако их эффективность ограничена высоко устойчивыми инфекционными штаммами, такими как устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и другие Enterobacteriaceae. Такие устойчивые бактерии являются основными причинами заболеваемости и смертности пациентов. Helfand, β-lactams Against Emerging 'Superbugs': Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008).
Бета-лактамные антибиотики, по отдельности и в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз, продолжают представлять собой важную часть антибактериальных средств, используемых для борьбы с заболеванием. Устойчивость к бета-лактаму при грамотрицательных инфекциях в основном обусловлена бета-лактамазной активностью, и значительная зависимость от бета-лактамных антибиотиков привела к диверсификации и увеличению распространенности бета-лактамаз. Эти бета-лактамазы вызывают устойчивость даже к самым новым бета-лактамным антибиотикам. Llarrull, et al., The Future of Beta-Lactams, Current Opinion in Microbiology, 13:551-557 (2010).
Основной угрозой эффективности этих препаратов является растущая распространенность беталактамаз расширенного спектра (ESBL). Бета-лактамазы - это ферменты, которые вырабатываются некоторыми бактериями и открывают кольцо бета-лактамной части бета-лактамного антибиотика, тем самым дезактивируя его. В настоящее время существует четыре класса бета-лактамаз, обозначаемых как класс А, класс В, класс С и класс D. Бета-лактамазы класса А, класса С и класса D представляют собой сериновые бета-лактамазы, а бета-лактамазы класса В представляют собой металло-бета-лактамазы (МБЛ). Bush & Jacoby, Updated Functional Classification of β-Lactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (март 2010 г.).
Для повышения эффективности бета-лактамных антибиотиков были разработаны некоторые ингибиторы бета-лактамаз. Однако доступные в настоящее время ингибиторы бета-лактамаз во многих случаях недостаточны для противодействия постоянно растущему разнообразию бета-лактамаз. Три наиболее часто используемых в настоящее время агента против сериновых бета-лактамаз - клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам - обладают активностью только против определенных ферментов класса А, что серьезно ограничивает их практическую ценность. Кроме того, новые ингибиторы бета-лактамаз, недавно одобренные или находящиеся в настоящее время в стадии клинических испытаний, такие как авибактам и МК-7655, доступны только для внутривенного применения и действуют преимущественно на ферменты класса А и С, с минимальной эффективностью против бета-лактамаз класса D. Bebrone, et al., Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on β-Lactamase Inhibition, Drugs, 70(6):651-679 (2010). Хотя эти агенты представляют собой значительное улучшение по сравнению с доступными в настоящее время ингибиторами бета-лактамаз, для борьбы со значительной устойчивостью к беталактамам, наблюдаемой в настоящее время, желательны агенты, эффективно действующие против всех трех классов сериновых бета-лактамаз, с дополнительным преимуществом доступной перорально эффективной лекарственной формы для применения за пределами больницы. В настоящее время не существует
- 1 044428 одобренных ингибиторов бета-лактамаз, которые вводятся перорально и эффективны против беталактамаз класса С или класса D, в то время как уровни устойчивости к обычным антибиотикам продолжают расти.
Соединения, схожие с описанными в настоящем документе, также обладающие широкими профилями ингибирования бета-лактамаз (эффективные против большинства бета-лактамаз класса А, класса С и класса D), были описаны в WO 2013/150296. Эта патентная заявка относится к соединениям следующей формулы:
В то время как соединения, описанные в заявке WO 2013/150296, представляют собой значительное улучшение в спектре ингибиторов бета-лактамаз, в настоящее время доступных на рынке или в клинической практике, соединения, описанные в этой заявке, можно вводить только внутривенно (в/в), поскольку они не являются перорально биодоступными. Более того, раскрытые в ней соединения невозможно сделать перорально биодоступными путем использования пролекарства по сульфатной активирующей группе в молекуле. Следовательно, эти эффективные ингибиторы бета-лактамаз ограничены внутривенным или парентеральным введением, что обычно происходит только в условиях стационара. Соответственно, для пациентов с серьезными устойчивыми инфекциями, которые при этом в остальном здоровы и не нуждаются в госпитализации, или пациентов, которых можно было бы выписать из больницы, но которые получили бы пользу от антибактериального лечения в амбулаторных условиях (также известного как ступенчатая терапия с переходом на пероральный путь введения), существуют лишь ограниченные варианты лечения. Соединения, описанные в заявке WO 2013/150296, могут обеспечить пациентам более эффективное и более широкое ингибирование бета-лактамаз, чем любой из известных на настоящий момент препаратов, но указанные соединения в настоящее время требуют внутривенного введения в больничных условиях стационара.
Существует острая необходимость в новом пероральном ингибиторе бета-лактамаз широкого спектра действия, который принес бы значительную пользу пациентам, инфицированным устойчивыми патогенами, которые могли бы проходить лечение за пределами больницы, или госпитализированным пациентам, которые могут не иметь надежного венозного доступа. У таких пациентов могут быть серьезные осложненные инфекции патогенов, продуцирующих одну или несколько бета-лактамаз, но им может не требоваться лечение в условиях стационара, или такие пациенты выздоравливают от инфекций, которые изначально успешно лечились комбинацией бета-лактама IV поколения/ингибитором бета-лактамаз, но получили бы пользу от дальнейшей комбинированной терапии бета-лактамом/ингибитором беталактамаз за пределами больницы, что было бы возможно только при применении перорально активного ингибитора бета-лактамаз широкого спектра действия, такого как описанный в настоящем документе.
Кроме того, пациентам с устойчивыми бактериальными инфекциями, которые требуют госпитализации для начального лечения, соединения согласно настоящему изобретению, как описано в формулах (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) и (Va), могут быть введены внутривенно в условиях стационара, пока пациент не станет достаточно стабильным для продолжения лечения в амбулаторных условиях. После выписки пациент может продолжить терапию тем же лекарственным средством путем введения соединения согласно любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V) в амбулаторных условиях, продолжая при этом непрерывное лечение до тех пор, пока бактериальная инфекция не будет вылечена. В настоящее время не существует ингибиторов β-лактамаз классов А, С и D, которые можно было бы изначально вводить в/в с дополнительным преимуществом перорального введения, когда пациент почувствует себя достаточно хорошо, чтобы быть выписанным из больницы. Возможность для врача адаптировать лечение к потребностям пациента позволила бы раньше выписывать пациентов, нуждающихся в госпитализации, и значительно снизить затраты на лечение в целом, избегая длительного пребывания в больнице.
Существует острая необходимость в новых перорально активных ингибиторах бета-лактамаз, эффективных против более чем одной из бета-лактамаз класса А, С и D.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VI
R2
он (VI);
или его соли, где переменные R1, R2, R3, PG и PG' являются такими, как определено в подробном описании изобретения.
- 2 044428
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой перорально доступные ингибиторы бета-лактамаз. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с беталактамными антибиотиками подходят для лечения бактериальных инфекций, включая инфекции, вызванные организмами, устойчивыми к лекарственным средствам, включая организмы с множественной лекарственной устойчивостью. Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I)
R2
О или их фармацевтически приемлемой соли, где
R1 представляет собой -C(O)NR7R8, -CN, фенил, 5-7-членный гетероарил, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10 или C1-C6-алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-алкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные среди R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-C3-алкила и C3-C6-циклоалкила;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -CO2R9, C1-C3-алкила и C1-C3галогеналкила;
R6 представляет собой водород, C1-C12-алкил, C1-C4-алкил-C1-C3-алкокси-(NR'C1-C6-алкил)-C1-C3алкокси, С1-С4-алкил-С1-C3-алкокси-С1-C3-алкокси, С2-С12-алкенил, C3-C10-циклоалкил, 5-7-членный гетероарил и 5-7-членный гетероциклил, где алкил, алкенил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно и независимо замещены 1-6 группами, выбранными из карбоксила, галогена, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила и фенила. В качестве альтернативы, R6 представляет собой C1-C12-алkил, C1-C4-алкил-C1-C3алкокси-(NR'С1-C6-алкил)-С1-C3-алкокси, С1-С4-алкил-С1-C3-алкокси-С1-C3-алкокси, C2-С12-алкенил, C3C10-циклоалкил, 5-7-членный гетероарил и 5-7-членный гетероциклил, где алкил, алкенил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно и независимо замещены 1-6 группами, выбранными из карбоксила, галогена, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила и фенила;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкоксu, фенил, C3-C6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный R7 или R8, необязательно и независимо замещен 16 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6алкилом), 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3-алкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3-галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3-алкокси NHCO(С1-C3-алкила), -NHCO(С1-C3-алкокси), -S(O)2NR'R, -NHS(O)2NR'R'', -NHS(О)2(С1-С3-алкила), -NR'R'' и -C(O)NR'R''; каждый R9 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналkил, C1-C6галогеналкокси или C1-C6-алкокси;
каждый R10 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный 1-6 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6алкилом), C3-C6-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, -NHCO(C1-C3алкила), -NHCO(C1-C3-алкокси), -S(O)2NR’R, -NHS(O)2NR'R, -NHS(О)2(C1-C3-алкила), -NR'R'' или -C(O)NR'R''; и каждый R' и R''; независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил; или R' и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; при условии, что по меньшей мере один из R2 и R3 не представляет собой водород.
В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы (I), представляющему собой пероральный ингибитор бета-лактамаз, как описано выше.
В еще одном аспекте изобретения R1 в формуле (I) представляет собой -C(O)NR7R8, -CN, фенил, 56-членный гетероарил, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10 или C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-алкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 56-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные среди R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
R6 представляет собой водород, С1-С12-алкил, C1-C4-алкил-C1-C3-алкокси-(NR'C1-C6-алкил)-C1-C3алкокси, C1-C4-алkил-C1-C3-алкокси-C1-C3-алкокси, С2-С12-алкенил, C3-C10-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил и 5-7-членный гетероциклил, где алкил, алкенил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно и независимо замещены 1-6 группами, выбранными из карбоксила, галогена, C1-C6-алкокси,
- 3 044428
C1-C6-алкила и фенила (в качестве альтернативы, R6 представляет собой С1-С12-алкил, С1-С4-αлкил-С1-C3алкокси-(NR'С1-C6-алкил)-С1-C3-алкокси, С1-С4-алкил-С1-C3-алкокси-С1-C3-алкокси, C2-C12-алкенил, C3C10-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил и 5-7-членный гетероциклил, где алкил, алкенил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно и независимо замещены 1 -6 группами, выбранными из карбоксила, галогена, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкила и фенила); и каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, фенил, C3-C6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-6членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный R7 или R8, необязательно и независимо замещен 1-6 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6αлкилом), 5-6членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3-aлкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3-алкокси -NHCO(С1-C3-алкила), -NHCO(C1-C3-алкокси), -S(O)2NR'R, -NHS(O)2NR'R”, -NHS(О)2(С1-C3-алкила), -NR'R'' и -C(O)NR'R''; каждый R9 представляет собой C1-C6-aлкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси или C1-C6-алкокси;
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (II)
R2
R
R6 (П) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R1, R2, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I).
В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R1, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (V) о
H2N'
О (V) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R4, R5 и R6 являются такими, как определено для формулы (I).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (Ia)
- 4 044428
R2
О или его фармацевтически приемлемой соли; где
R1 представляет собой -C(O)NR7R8, -CN, фенил, 5-7-членный гетероарил, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR’OR10 или C1-C6-алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-алкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные среди R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-C3-алкила и C3-C6-циклоалкила;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -CO2R9, C1-C3-алкила и C1-C3галогеналкила;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, фенил, C3-C6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный R7 или R8, необязательно и независимо замещен 16 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6 алкилом), 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3-алкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3-галогеналкала, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3-алкоксиNHCO(С1-Cз-алкила), -NHCO(С1-Cз-алкокси), -S(O)2NR’R’’, -NHS(O)2NR’R, -NHS(О)2(С1-Cз-алкила), -NR’R’’ и -C(O)NR’R;
каждый R9 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси или C1-C6алкокси;
каждый R10 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный 1-6 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6алкилом), C3-C6 циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, -NHCO(C1-C3алкила), -NHCO(С1-C3-алкокси), -S(O)2NR'R, -NHS(O)2NR'R'', -NHS(О)2(С1-С3-алкила), -NR’R” или -C(O)NR’R’’;
и каждый R’ и R’’ независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил; или R’ и R’’ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; при условии, что по меньшей мере один из R2 и R3 не представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (Ia)
R2
О или его фармацевтически приемлемой соли; где
R1 представляет собой -C(O)NR7R8, -CN, фенил, 5-6-членный гетероарил, -C(O)NR’NR’C(O)R9, -C(O)NR’OR10 или C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-алкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные среди R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-C3-алкила и C3-C6-циклоалкила;
R4 и R5 независимо выбраны из водроода, галогена, -CN, -CO2R9, C1-C3-алкила и C1-C3галогеналкила;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, фенил, C3-C6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный среди R7 или R8, необязательно и независимо замещен 1-6 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6алкилом), 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3алкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3-галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3алкокси -NHCO(С1-Cз-алкила), -NHCO(С1-Сзалкокси), -S(O)2NR’R’’, -NHS(O)2NR’R’’, -NHS(О)2(С1-Сз
- 5 044428 алкила), -NR’R’’ и -C(O)NR’R’’;
каждый R9 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси или C1-C6алкокси; каждый R10 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный 1-6 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенношо одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1.6алкилом), C3-C6-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, -NHCO(C1-C3алкила), -NHCO(С1-C3-алкокси), -S(O)2NR'R'', -NHS(O)2NR'R'', -NHS(О)2(С1-С3-алкила), -NR’R’’ или -C(O)NR’R”; и каждый R' и R’’ независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил; или R’ и R’’ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; при условии, что по меньшей мере один из R2 и R3 не представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (IIa)
или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (Ia).
В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы (IIIa)
он (Ша) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (Ia).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (IVa)
о (IVa) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (Ia).
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (Va)
о (Va) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (Ia).
В одном из аспектов изобретений, для формул (I), (Ia), (II) или (IIa), R2 представляет собой Ci-C3алкил. В еще одном аспекте изобретения, для формул (I), (Ia), (II) или (IIa), R2 представляет собой метил.
В одном из аспектов изобретения, для формулы (I), (Ia), (III) и (IIIa), R3 представляет собой C1-C3алкил. В еще одном аспекте изобретения, для формулы (I), (Ia), (III) и (IIIa), R3 представляет собой метил.
В одном из аспектов изобретения, для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 выбран из оксадиазола, -C(O)NHNHC(O)(C1-Cз-алкила), -CH2NH2, -CH2NHCO(C1-Cз-алкокси), -CH2NHCO(CrC3- 6 044428 алкила) или -CH2NHCO(C1-C3-галогеналкила), где оксадиазол R1 необязательно замещен -ОН, Q-C3алкокси,
-NR7R8 или -CONR7R8. В одном из аспектов изобретения для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 выбран из -CH2NH2,
В еще одном аспекте изобретения для формулы (I), (Ia), (IIa), (III) и (IIIa), R1 представляет собой
-CN, где R11 представляет собой водород или -C(O)NH2. В одном из аспектов изобретения, для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 представляет собой -CN или -C(O)NH2. В одном из аспектов изобретения, для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 представляет собой -CN. В одном из аспектов изобретения для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 представляетсобой -C(O)NH2. В одном из аспектов изобретения для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), R1 представляет собой -C(O)NR7R8. В одном из аспектов изобретения для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), когда R1 представляет собой -C(O)NR7R8, R7 представляет собой водород и R8 представляет собой 1) фенил, необязательно замещенный C1-C3-алкилом или C1-C3-алкил-NH2, 2) C1-C3-алкил или 3) C1-C3-алкокси, где каждый алкил или алкокси из представленных R8 необязательно и независимо замещен C3-C6-циклоалкилом, -CN, -ОН, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3-алкилом), пиразинилом, окситанилом, оксазолилом или пирролидинилом, необязательно замещенным одним или более карбоксилом, фтором или -C(O)O(C1-C6-алкилом). В одном из аспектов изобретения для формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (III) и (IIIa), когда R1 представляет собой -C(O)NR7R8, R7 представляет собой водород и R8 выбран из группы, состоящей из
В одном из аспектов изобретения для любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V), R6 представляет собой C1-C12-алкил. В одном из аспектов изобретения, для любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V), R6 представляет собой этил, изопропил, 2-бутил или изопентил. В одном из аспектов изобретения, для любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V), R6 представляет собой изопропил. В одном из аспектов изобретения, для любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V), R6 представляет собой С1-С4-алкил-ОС(О)-(NHC1C6-алкил)-С(О)С1-Cз-алкокси, С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил или C1-C4-алкил-OC(O)-C1-C3-алкокси. В одном из аспектов изобретения для любой из формул (I), (II), (III), (IV) или (V), R6 выбран из группы, состоящей из
метила, н-пропила, н-бутила, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила или н-нонила.
В одном из аспектов изобретения, для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), R4 и R5 независимо представляют собой Н, метил или фтор. В еще одном аспекте изобретения, для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), один из R4 и R5 представляет
- 7 044428 собой водород, а другой представляет собой фтор. В еще одном аспекте изобретения, для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), R4 представляет собой фтор и R5 представляет собой водород. В еще одном аспекте изобретения для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), R4 представляет собой водород и R5 представляет собой фтор. В еще одном аспекте изобретения для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), R4 и R5 оба представляют собой водород. В еще одном аспекте изобретения для любой из формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), R4 и R5 оба представляют собой фтор.
Любой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, может быть объединен с любым другим подходящим вариантом осуществления, описанным в настоящем документе, с получением дополнительных вариантов осуществления. Например, когда в одном из вариантов осуществления по отдельности или совместно описаны возможные группы для R1, а в другом варианте осуществления описаны возможные группы для R2, подразумевается, что эти варианты осуществления могут быть объединены с получением дополнительного варианта осуществления, в котором используется любая из возможных групп для R1 с любой из возможных групп для R2. Аналогично изобретение охватывает любые варианты осуществления, относящиеся по отдельности к R1, R2, R3, R4, R5 и R6, в сочетании с любыми отдельными вариантами осуществления, относящимися к каждой из оставшихся переменных.
Соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) и их фармацевтически приемлемые соли обладают эффективным спектром ингибирования бета-лактамаз и подходят для перорального введения. Соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) и (Va) и их фармацевтически приемлемые соли обладают эффективным спектром ингибирования бета-лактамаз и подходят для внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или подкожного введения, например, внутривенного введения. Как таковые, соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) и (Va) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть успешно использованы, когда пациент не может принимать антибиотики перорально, например, в условиях стационара, условиях пункта неотложной помощи или условиях дома престарелых. Как только состояние пациента улучшается достаточно, чтобы принимать антибиотики перорально, лечение можно сменить так, чтобы соединение формул (I), (II), (III), (IV) и (V) или его фармацевтически приемлемая соль вводилось пациенту перорально. Кроме того, соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (I), (II), (III), (IV) и (V) и их фармацевтически приемлемые соли могут обладать полезными действенными, метаболическими, токсикологическими и/или фармакодинамическими свойствами.
Один из аспектов изобретения включает соединение согласно одному из примеров или его фармацевтически приемлемую соль, а именно
Пример № | Структура | Название соединения |
1 | 0 1 ,Μ г 0 °>°\^ О | (И)-этил- 2-((2 S, 5Я)-2-карбамоил-3 метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6- илокси)-2-фторацетат |
2 | О 1 Η2Α·Α д 0 0 О | (8)-этил- 2-((28,5Я)-2-карбамоил-3- метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6- илокси)-2-фторацетат |
3 | I го “Кд о' о т | (2S)- {[(2 S, 5Я)-2-карбамоил-3 -метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 ен-6-ил] окси} (фтор)этановой кислоты литиевая соль |
4 | о I Ач г 0 °^у-ОН О | (2К)-{[(28,5Я)-2-карбамоил-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 ен-6-ил] окси} (фтор)этановой кислоты литиевая соль |
- 8 044428
5 | нДА М F А—ч j о оА^он о | {[(2 S, 5 R)-2-карбамоил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси } (фтор)уксусной кислоты литиевая соль |
6 | о I нА-Д М F 0 N'°V- О | этил- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил] окси} (фтор)ацетат |
7 | X го О %о о' | этил- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил] окси} (д ифтор)ацетат |
8 | X го О Ао Т£> о' О;=А^ о I | {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси } (дифтор)уксусной кислоты литиевая соль |
9 | о 1 нЛ-Д J---N4 0 °Ίτ°- 0 | этил- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил] окси} ацетат |
10 | X го О >° Т£> о' А о I | {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен- 6-ил]окси}уксусной кислоты литиевая соль |
И | I го Z о До Ш- о' 0¾^71 о т | 2- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси } -2-фтор пропановой кислоты литиевая соль |
12 | о 1 нА-Д An, ? 0 °Ύ° о / | πpoπaн-2-ил-(2R)- {[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил ] окси} (фтор)этаноат |
- 9 044428
13 | 0 I н2лД J 0 0 / | nponaH-2-mi-(2S)-{[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил ] окси} (фтор)этаноат |
14 | ° 1 н2И'·^ М F | 2,4-диметилпентан-З -ил-(2 S)- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси } (фтор)этаноат |
15 | I z О. )=O Ti> о' | 2,4-диметилпентан-З-ил-(2R){[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси } (фтор)этаноат |
16 | ηζνΛ·Α νΆ J---Ν F ° ^-° \ 0 0 | тетрагидро-2Н-пиран-4-ил- {[(2 S, 5R)2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси} (фтор)ацетат |
17 | ΙΌ ζ ο. <=ο ϊ> ο' 0¾^71 / \ | 2-метокси- {[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси} (фтор)ацетат |
18 | I ΙΌ ζ ο. <=ο ϊοο' ο^·'^ / \ | 2-MeTOKcn-(2R)-{[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил ] окси } (фтор)этаноат |
19 | ΙΌ ζ ο. <=ο Юο' 0¾^71 / \ | 2-MeTOKcn-(2S)-{[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил ] окси } (фтор)этаноат |
20 | 0 1 η2νΛΑ An ? 0 °Ίτ° 0 | (2R)-(S)-вτop-бyτил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
- 10 044428
21 | 0 ι A-А А» ; ° ° An 0 ) 4 | (2S)-(S)-BTop-6yran-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
22 | о ш„,^О p a О z CM I | (2R)-(R)-вτop-бyτил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
23 | I z O. Ao A o' 0¾^71 о 7 | (2S)-(R)-BTop-6yTwi-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
24 | 0 1 Η2ΝΛ'Α An -f 0 °>° ° | (R)-neHTaH-3 -ил-2-((2 S, 5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-6илокси)-2-фторацетат |
25 | Η2ΝΛΑ A F J·---N / ° '° 7T° ° | (S)-πeнτaн-3-ил-2-((2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-6илокси)-2-фторацетат |
26 | A zi TZ О Ao Ti> o' oy^^ <° | 3Tmi-2-(((2S,5R)-2-(2- ацетилгидразинкарбонил)-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)-2-фторацетат |
27 | v-a-A 0 н Й j 0 θΑ_0Η 0 | 2-(((2S,5R)-2-(2- ацетилгидразинкарбонил)-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
- 11 044428
28 | О 1 Р^^Р ОН | (R)-2-((2S,5R)-2-(4- (аминометил)фенилкарбамоил)-3 метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6илокси)-2-фторуксусной кислоты TFA соль |
29 | z\\ ιζ Οχ >° Τί> θ' (° | этил-2-фтор-2-(((2 S, 5R)-3 -метил-7 оксо-2-((пиразин-2илметил)карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)ацетат |
30 | 0 1 йллА Ν J 0 O'y-OH 0 | 2-фтор-2-(((2 S, 5R)-3 -метил-7-оксо-2((пиразин-2-илметил)карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)уксусной кислоты литиевая соль |
31 | 0 Λ η2ν [ η) Μ F J---Ν. ? ° ° /Γ0^ 0 | (2й)-этил- 2-(((2S,5R)-2-Kap6aMonn-4метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил)окси)-2-фторацетат |
32 | 0 η2ν Μ F Λ---NS ] 0 0 /г0^ о7 | (28)-этил- 2-(((2S,5R)-2-Kap6aMonn-4метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил)окси)-2-фторацетат |
33 | О Μ F J----Νχ .- 0 O^y-OH 0 | (2R)-2-(((2S,5R)-2-Kap6aMomi-4метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
34 | M F J---N4 J 0 о^у-он o7 | (2S)-2-(((2S,5R)-2-Kap6aMomi-4метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
- 12 044428
35 | 0 A h2n p M F J---N F ° ° /Г0 ° 7^ | (2R)-изoπpoπил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
36 | 0 h2n M F Λ--N J 0 0 IT0 ° 7^ | (2S)-изoπpoπил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
37 | нД M F J—N F 0 '°Zr° ° 7^ | (2R)-изoπpoπил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -циклопропил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил)окси)-2-фторацетат |
38 | ηΑ·Χ M F J---N / 0 '° /Г0 о К | (2S)-изoπpoπил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3 -циклопропил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил)окси)-2-фторацетат |
39 | нА-X M F J---N F 0 '°Zr0^ 0 | (2R)-эτил- 2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил-3циклопропил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
40 | .AX M F J---N Г 0 0 /г0^ 0 | (28)-этил- 2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил-3циклопропил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
41 | I о yy z T | (2R)-2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил-3циклопропил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
- 13 044428
42 | Η2Ν^^*| Μ F о^оД^н О | (2R)-2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил-3циклопропил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
43 | дЛ М F J—* A 0 O'y-OH 0 | 2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил-3циклопропил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
44 | I M z o. Mo' o^V- | (1-изопропил-2-метилпропил) 2[ [(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 -метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен- 6-ил]окси]-2,2-дифтор-ацетат |
45 | 0 1 Н2Л·^ JMn4 Г 0 °^r°\__ о 4— | oκτил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-κapбaмoил- 3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетат |
46 | 0 1 H2|A-|A| JMl F 0 °'Л)Г°\ 0 | мeτил-(2R)-2- [ [(2 S, 5R)-2-κapбaмoил3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетат |
47 | 0 1 h2nA·^ JMi4 Г 0 °>° 0 | aллил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-κapбaмoил3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетат |
48 | =E ro X A Ϊ+ A | πpoπил-(2R)-2- [[(2 S, 5R)-2-κapбaмoил- 3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил] окси] -2-фтор-ацетат |
- 14 044428
49 | I КЗ ο θ' ο^·^ | H3o6yTwi-(2R)-2-[[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетат |
50 | 0 1 η/Α 0 °>° 0 | бyτил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-κapбaмoил- 3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил] окси] -2-фтор-ацетат |
51 | Η2ΛΛ Μ F J---Ν ? ο °^Γ° ο 4—\ | πeнτил-(2R)-2-[ [(2 S, 5R)-2-κapбaмoил- 3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил] окси] -2-фтор-ацетат |
52 | Μ ζ Ο. ^=Ο Τί> ο' ο^·^ ο | гeκcил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-κapбaмoил- 3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил] окси] -2-фтор-ацетат |
53 | 0 1 η2νΛΑ Дуд, ι 0 °Άο 0 / У°у- 0 / | 1 -изопропоксикарбонилоксиэтил(2R)-2- [ [(2 S, 5R)-2-κapбaмoил-3 метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетат |
54 | τ Μ ζ ο. >Ο ζ | (2R)-бeнзил-2-(((2S,5R)-2-κapбaмoил3 -метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6- ил)окси)-2-фторацетат |
55 | ,0 η2ν--/ Γθ 1 ν-Д Μ F 0 | 2-[[(2S,5R)-2-(5-Kap6aMonn-l,3,4оксадиазол-2-ил)-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-уксусной кислоты литиевая соль |
- 15 044428
56 | I го Z О=сАю p IZ o. Too' о 1 | (28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-3-метил-7оксо-2-(2- сульфамоилэтоксикарбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
57 | A A H2N и й F 0 NAy0H 0 | (28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-3-метил-7оксо-2-(2- сульфамоилэтилкарбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
58 | 0 ί н/Д А. ' ° °Ύ°νο Η 0 θ VyA ο V | этил-2-[[(2К)-2-[[(28,5К)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фтор- ацетил]оксиметоксикарбониламино]3-метилбутаноат |
59 | 4Ν Α 0 ί 1“Α , ° 0 y-o^. ο | трет-бутил-(28)-2-((((28,5К)-6-((8)-2этокси-1 -фтор-2-оксоэтокси)-3 метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2карбоксамидо)окси)метил)пирролиди и-1-карбоксилат |
60 | nA 0 ί Α - 0 ° ΑΑ 0 | этил-(2 8)-2-фтор-2-(((2 S, 5R)-3 -метил7-оксо-2-((((8)-пирролидин-2ил)метокси)карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)ацетата TFA соль |
61 | ΐζ' А ρΑ ΐζ' ο. Α° Μ- θ' (° | эτил-(2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4дифторпирролидин-2- ил)метокси)карбамоил)-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)-2-фторацетата TFA соль |
- 16 044428
62 | IZ J юг. ο. Μ θ' ο τ | (2S)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-3-мeτил-7оксо-2-[[(28)-пирролидин-2- ил] метоксикарбамоил] -1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты TFA соль |
63 | 0 ο О'Д^ОН ο | (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4дифторпирролидин-2- ил)метокси)карбамоил)-3 -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты TFA соль |
64 | Η2ΝΑΑ Μ F Д—Νχ -' ο θΊτ^ο О У\ ο | [(2R)-2-[[(2S, 5R)-2-Kap6aMO^-3- метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-ацетил] оксиметил2, 2-диметилпропаноат |
65 | 0 ι н2лД JMl, f oZ дУд | индaн-5-ил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фторацетат |
66 | о °у-он 0 | (2S)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-3-мeτил-2(оксетан-3-илкарбамоил)-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
67 | ΞΕ О р -а О ζι ΙΖ ω=ο ό'\ | (2S)-2^Top-2-[[(2S,5R)-2-[2-( метансульфонамидо) этилкарбамоил] -3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
- 17 044428
68 | ιζ О М- о т | (2 8)-2-фтор-2- [ [(2 S, 5R)-3 -метил-2(оксазол-2-илметилкарбамоил)-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
69 | 0 1 (Ts% Ν F 0 оу.он 0 | (28)-2-фтор-2-[[(28^)-3-метил-7оксо-2-(пиразин-2- илметилкарбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
70 | л 0 1 г Ns J о О^у-ОН О | (2S)-2-[[(2S,5R)-2- (циклопропилметоксикарбамоил)-Зметил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фтор-уксусной кислоты литиевая соль |
71 | О О I J о ° /Г ОН О | (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-aMHHO-3-OKCOпропил)карбамоил]-3 -метил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фтор-уксусной кислоты литиевая соль |
72 | о=\ 1 Ν Ί о I J--Ns J о О'^у-он О | (2 8)-2-фтор-2- [ [(2 S, 5R)-3 -метил-7оксо-2-[(5 -оксопирролидин-2ил)метоксикарбамоил]-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
73 | О IZ О М- о' о т | (2 8)-2-фтор-2- [ [(2 S, 5R)-3 -метил-7оксо-2-[2-(5-оксопирролидин-2ил)этилкарбамоил] -1,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
74 | о 1 Л J—N4 J 0 О'^уон О | (2 8)-2-фтор-2- [ [(2 S, 5R)-3 -метил-7оксо-2-(3- сульфамоилпропилкарбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
- 18 044428
75 | н Cl F A—n4 j 0 O'y-OH 0 | (28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-3-метил-7оксо-2-[2- (сульфамоиламино)этилкарбамоил]1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
76 | A—Ns J о O'y-OH 0 | (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(TpeT- бутоксикарбониламино)метил]-3 метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-у ксу сной кислоты литиевая соль |
77 | M F J----N4 J o O'A^OH 0 | (28)-2-[[(28,5К)-2-(аминометил)-3метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-уксусной кислоты |
78 | IZ A o' Ο^^’Ή о ΞΕ | (2 S)-2-[ [(2 S, 5Я)-2-(ацетамид ометил)3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] окси] -2-фтор-уксусной кислоты литиевая соль |
79 | 'AA г A—ns j 0 0 f0H О | (28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-3-метил-7оксо-2-[[(2,2,2трифторацетил)амино]метил]-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил] океи]уксусной кислоты литиевая соль |
80 | 'Ί IZ о Ao ϊ> о' 0^11 (° | этил-(28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-2(цианометилкарбамоил)-З -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]ацетат |
81 | 0 1 F У—N^ F 0 °>°0 | этил-(2К)-2-фтор-2-[[(28,5К)-2(цианометилкарбамоил)-З -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]ацетат |
- 19 044428
82 | ΞΕΖ о о' о т | (2S)-2^toP-2-[[(2S,5R)-2- (цианометилкарбамоил)-З -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
83 | о> О оЦ о ZI IZ ω=Ο // \ О Ζ <ΝΙ т | эτил-(2S)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-2(цианометилкарбамоил)-З -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]ацетат |
84 | I го Ζ О X // О=(Л za: ΙΖ о. <=о ΪΣ> о' О^71 f | эτил-(2R)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-2(цианометилкарбамоил)-З -метил-7 оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил]окси]ацетат |
85 | 0 1 ΊΈ ρ Νχ J ° 0 ?το\^ 0 | эτил-(2S)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-2(гидроксиметилкарбамоил)-З-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил] окси] ацетат |
86 | I °> ΞΖ o >o ϊ> (° | эτил-(2R)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-2(гидроксиметилкарбамоил)-З-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил] окси] ацетат |
87 | I ΞΖ o o' O;^71 О I | (2S)-2^Top-2-[[(2S,5R)-2- (гидроксиметилкарбамоил)-З-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
88 | 0 0 I Α-?ι··Λ H H Μ F V~ NsoA^oh 0 | (2S)-2^Top-2-[[(2S,5R)-2- (ацетамидометилкарбамоил)-З-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
- 20 044428
89 | т го Л хО ωζ ΙΖ > ΙΖ О Vo o' О ZE | (28)-2-фтор-2-[[(28,5К)-3-метил-7оксо-2- [(сульфамоиламино)метилкарбамоил] -1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль |
90 | О h2n М F c 0 | этил-2-(((2 S, 5 R)-2-карбамоил-4метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2,2-дифторацетат |
91 | Jw о | 2-(((28,5Я)-2-карбамоил-4-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен- 6-ил)окси)-2,2-дифторуксусной кислоты литиевая соль |
92 | О J--N _ о / 0 0 | этил-2-(((2 S, 5 R)-2-карбамоил-4метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)ацетат |
93 | 0 H2N 0 | 2-(((28,5Я)-2-карбамоил-4-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)уксусной кислоты литиевая соль |
94 | ОГ F dУ О / o °^|f О | этил-(2К)-2-(((28,5К)-2-циано-4метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат |
95 | ОТ 5 ο^~Ν'οΛγΟΗ 0 | (2К)-2-(((28,5К)-2-циано-4-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль |
96 | 0 h2n 0 ° T I 0 1 | изопропил-2-(((2 S, 5Я)-2-карбамоил4-метил-7-оксо-1,6- диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил)окси)ацетат |
Соединения согласно изобретению включают соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va) в форме свободного основания (незаряженной), а также их фармацевтически приемлемые соли.
Алкил - в контексте настоящего документа термин алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам с линейной и разветвленной цепью, имеющим указанное число атомов углерода. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как пропил, характеризуют только вариант с линейной цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как изопропил и 3-пентил, характеризуют только вариант с разветвленной цепью. В одном из аспектов алкил представляет собой метил.
Галоген - в контексте настоящего документа подразумевается, что термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод. В одном из аспектов галоген может относиться к фтору, хлору и брому. В еще одном аспекте галоген может относиться к фтору или хлору. В еще одном аспекте гало может относиться к фтору. В еще одном аспекте галоген может относиться к хлору.
Галогеналкил - в контексте настоящего документа представляет собой алкильный фрагмент, как определено выше, замещенный одним или более атомами галогена. В одном из аспектов галогеналкил может представлять собой -CHF2, -CH2F или -CF3.
Циклоалкил - в одном из аспектов циклоалкил относится к насыщенному моноциклическому углеродному кольцу, одна или более групп -CH2- которого могут быть необязательно заменены соответствующим числом групп -С(О)-. Иллюстративные примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклопентенил. В одном из аспектов 3-5-членный карбоциклил может представлять собой циклопропил.
5-7-членный гетероциклил - термин 5-7-членный гетероциклил относится к насыщенному или частично насыщенному неароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от 5 до 7 атомов
- 21 044428 кольца, по меньшей мере один из которых выбран из азота, серы и кислорода, и группа -CH2- которого может быть необязательно заменена группой -С(О)-. Аналогично, 5-6-членный гетероциклил относится к насыщенному или частично насыщенному неароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от 5 до 6 атомов кольца, по меньшей мере один из которых выбран из азота, серы и кислорода, и группа CH2- которого может быть необязательно заменена группой -С(О)-. Если не указано иное, 5-7-членные гетероциклильные и 5-6-членные гетероциклильные группы могут быть связаны углеродом или азотом. Кольцевые атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Кольцевые атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов или сульфонов. Иллюстративные примеры 5-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероциклила включают, не ограничиваясь перечисленным, азетидинил, диоксидотетрагидротиофенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 3,5диоксопиперидинил, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксетанил, оксоимидазолидинил, 3-оксо-1-пиперазинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксотетрагидрофуранил, оксо1,3-тиазолидинил, пиперазинил, пиперидил, 2H-пиранил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пирролидинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 4-пиридонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тиофенил, 4H-1,2,4-триазолил, пиридин-N-оксидил, тетразолил, оксадиазолил, триазолил, пиразинил, триазинил и гомопиперидинил. В одном из вариантов осуществления термины 5-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероциклил включают сидерофоры из 5-7 или 5-6 членов, содержащие по меньшей мере один гетероатом.
5- или 6-членный гетероарил - термин 5-6-членный гетероарил относится к моноциклическому ароматическому гетероциклильному кольцу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых выбран из азота, серы и кислорода. Если не указано иное, 5-6-членные гетероарильные группы могут быть связаны углеродом или азотом. Кольцевые атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Кольцевые атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Иллюстративные примеры 5-6-членного гетероарила включают фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазол, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пиридинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил и триазолил.
Необязательно замещенный - в контексте настоящего документа выражение необязательно замещенный указывает на то, что замещение является необязательным, и, следовательно, указанная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае необходимости замещения соответствующее количество атомов водорода в указанной группе может быть заменено выборкой из указанных заместителей при условии, что нормальная валентность атомов в конкретном заместителе не превышена и что замещение приводит к получению стабильного соединения.
В одном из аспектов, когда конкретная группа обозначена как необязательно замещенная одним или более заместителями, эта конкретная группа может быть незамещенной. В еще одном аспекте конкретная группа может нести один заместитель. В еще одном аспекте конкретный заместитель может нести два заместителя. В еще одном аспекте конкретная группа может нести три заместителя. В еще одном аспекте конкретная группа может нести четыре заместителя. В дополнительном аспекте конкретная группа может нести один или два заместителя. В еще одном дополнительном аспекте конкретная группа может быть незамещенной или может нести один или два заместителя.
Фармацевтически приемлемый - в контексте настоящего документа выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения, подразумевающего контакт с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соответствующего разумному соотношению риск/польза.
Пролекарство - в контексте настоящего документа термин пролекарство относится к химически модифицированному варианту фармакологически активного агента, который претерпевает превращение in vivo с высвобождением активного лекарственного средства. (См. Rautio, J., et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Rev., vol. 7, page 255 (март 2008 г.)). В настоящем изобретении пролекарства используются для того, чтобы сделать активные соединения-ингибиторы бета-лактамаз перорально биодоступными после всасывания из желудочно-кишечного тракта.
Эффективное количество - в контексте настоящего документа выражение эффективное количество означает количество соединения или композиции, достаточное для значительного и положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению (например, для обеспечения положительного клинического ответа). Эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции будет варьировать в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретного используемого активного ингредиента(ов), конкретного используемого фармацевтически приемлемого эксципиента(ов)/носителя(ей) и аналогичных факторов в пределах знаний и опыта лечащего врача.
Соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) и (Va) могут образовывать стабильные фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями, и в таких случаях может быть целесообразным введение соединения в виде соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфор
- 22 044428 сульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглюмин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат и ундеканоат. Примеры основных солей включают соли аммония; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такими как соли дициклогексиламина и N-метилD-глюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и так далее. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как: низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид, и другие. Нетоксичные физиологически приемлемые соли являются предпочтительными, хотя другие соли также могут найти применение, например, для выделения или очистки продукта.
Соли могут быть получены общепринятыми способами, такими как взаимодействие продукта в форме свободного основания с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, таком как вода, которая удаляется в вакууме или путем лиофилизации, или путем обмена анионов существующей соли на другой анион на подходящей ионообменной смоле.
Когда соединение, раскрытое в данном документе, описано с помощью названия или структуры и имеет один или более хиральных центров, и когда название или структура охватывает более одного стереоизомера, например, не обозначена стереохимия одного или более хирального центра, подразумевается, что название или структура охватывает все такие стереоизомеры и их смеси.
Синтез оптически активных форм может быть осуществлен стандартными методами органической химии, хорошо известными в данной области техники, например, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или разделения рацемической формы. Рацематы могут быть разделены на отдельные энантиомеры с использованием известных методов (см., например, Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107). Подходящий метод включает образование диастереомерных производных путем взаимодействия рацемического вещества с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением, например хроматографическим, диастереомеров и затем отщеплением вспомогательных веществ. Аналогичным образом вышеупомянутая активность может быть оценена с использованием стандартных лабораторных методик, упомянутых ниже.
Стереоизомеры могут быть разделены с помощью обычных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, разделения или ВЭЖХ. Диастереоизомеры могут быть выделены разделением благодаря различным физическим свойствам диастереоизомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, конкретные стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации с хиральным реагентом.
Когда конкретный стереоизомер обозначен, структурно или названием, он предпочтительно отделен или по существу выделен из других стереоизомеров того же соединения. В одном из аспектов смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), может содержать менее 30 мас.%, в частности, менее 20 мас.% и, в частности, менее 10 мас.% других стереоизомеров того же соединения. В еще одном аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), может содержать менее 6 мас.%, в частности менее 3 мас.% и, в частности, менее 2 мас.% других стереоизомеров этого соединения. В еще одном аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), может содержать менее 1 мас.%, в частности менее 0,5 мас.% и, в частности, менее 0,3 мас.%, в частности, менее 0,1 мас.% других стереоизомеров этого соединения.
В одном из аспектов термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к гинекологической инфекции. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к инфекции дыхательных путей (ИДП). В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к заболеванию, передаваемому половым путем. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к неосложненной инфекции мочевыводящих путей (ИМП). В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к осложненной инфекции мочевыводящих путей (оИМП). В дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к острому приступу хронического бронхита (ОПХБ). В еще одном дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к острому отиту среднего уха. В одном из аспектов термины инфекция и бактериаль
- 23 044428 ная инфекция могут относиться к острому синуситу. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к инфекции, вызываемой лекарственно-устойчивыми бактериями. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к сепсису, обусловленному катетером. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к шанкроиду. В дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к хламидии. В еще одном дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к внебольничной пневмонии (ВБП). В еще одном дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к осложненной инфекции кожи и кожных структур. В одном из аспектов термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к неосложненной инфекции кожи и кожных структур (ИККС). В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к эндокардиту. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к фебрильной нейтропении. В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к гонококковому цервициту. В дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к гонококковому уретриту. В еще одном дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к нозокомиальной пневмонии (НП). В еще одном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к остеомиелиту. В дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к сепсису. В еще одном дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к сифилису. В дополнительном аспекте термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к интраабдоминальной инфекции (ИАИ). В одном из аспектов изобретения термины инфекция и бактериальная инфекция могут относиться к инфекции, выбранной из группы, состоящей из осложненной инфекции мочевыводящих путей, неосложненной инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, инфекции нижних дыхательных путей, нозокомиальной бактериальной пневмонии, пневмонии, острому бактериальному простатиту, острой бактериальной инфекции кожи и мягких тканей, сепсису, интраабдоминальной инфекции и инфекции, связанной с диабетической стопой.
В одном из вариантов осуществления изобретения термины инфекция и бактериальная инфекция относятся к инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, также называемой грамотрицательной инфекцией. В одном из аспектов этого варианта осуществления грамотрицательная инфекция представляет собой инфекцию, устойчивую к одному или более антибиотикам. В одном из аспектов этого варианта осуществления грамотрицательная инфекция представляет собой инфекцию с множественной лекарственной устойчивостью. В одном из аспектов этого варианта осуществления грамотрицательная инфекция вызвана одним или более патогенами Enterobacteriaceae spp. В одном из аспектов этого варианта осуществления один или более патогенов Enterobacteriaceae spp. включают один или более из Е. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, С. freundii, С. koseri, E. cloacae, P. mirabilis, M. morganii и/или S. marcescens. В одном из аспектов этого варианта осуществления один или более патогенов Enterobacteriaceae spp включает один или более патоген из Е. coli или K. pneumoniae. В еще одном аспекте этого варианта осуществления грамотрицательная инфекция вызвана одним или более несущими биологическую угрозу патогенами. В одном из аспектов этого варианта осуществления один или более несущих биологическую угрозу патогенов представляют собой Burkholderia spp., Y. pestis и/или F. tularensis. В любом из этих аспектов варианта осуществления один или более грамотрицательных патогенов могут экспрессировать один или более ферментов сериновых бета-лактамаз. В одном из аспектов этого варианта осуществления один или более ферментов сериновых бета-лактамаз включают одну или более бета-лактамаз класса А, класса С и/или класса D.
Все вышеупомянутые инфекции могут быть вызваны различными бактериями, которые потенциально могут поддаваться лечению заявленными агентами по отдельности или в комбинации с ингибиторами пенициллин-связывающего белка. Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу лечения одной или более перечисленных выше инфекций, включающий введение субъекту, страдающему бактериальной инфекцией, эффективного количества соединения формул (I), (Ia), (II), ( IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или их фармацевтически приемлемой соли в комбинации с дополнительным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой ингибитор пенициллин-связывающего белка.
В одном из аспектов предложено применение соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для достижения эффекта ингибирования бактериального пептидогликана, по отдельности или в комбинации с ингибитором пенициллин-связывающего белка, у теплокровного животного, такого как человек.
В еще одном аспекте предложено применение соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у теплокровного животного, такого как человек. В одном из аспектов соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевти
- 24 044428 чески приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным антибиотиком, таким как беталактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой ингибитор пенициллин-связывающего белка. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена или их пролекарства. В одном из аспектов этого варианта осуществления беталактамный антибиотик представляет собой цефподоксима проксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксима аксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство.
В еще одном аспекте предложено применение соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va), или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей, неосложненной инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, инфекции нижних дыхательных путей, нозокомиальной бактериальной пневмонии, пневмонии, острого бактериального простатита, острой бактериальной инфекции кожи и мягких тканей, сепсиса, интраабдоминальной инфекции и инфекций, связанных с диабетической стопой, у теплокровного животного, такого как человек. Один из аспектов изобретения относится к применению соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей. В одном из аспектов двух предшествующих вариантов осуществления соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) вводят в комбинации с дополнительным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой ингибитор пенициллин-связывающего белка. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксима проксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления беталактамный антибиотик представляет собой цефуроксима аксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство.
В еще одном аспекте предложен способ достижения эффекта ингибирования бактериального пептидогликана, по отдельности или в комбинации с ингибитором пенициллин-связывающего белка, у теплокровного животного, такого как человек, где указанный способ включает введение указанному животному эффективного количества соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения бактериальной инфекции у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или их фармацевтически приемлемой соли. В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение представляет собой такое, как описано для формул (I), (II), (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из аспектов этого варианта осуществления для соединения формул (I), (II), (III), (IV) или (V) соединение вводят перорально. В еще одном аспекте этого варианта осуществления соединение формул (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой ингибитор пенициллин-связывающего белка. В одном из аспектов дополнительный антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксима проксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксима аксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления беталактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство.
В дополнительном варианте осуществления предложен способ лечения бактериальной инфекции у
- 25 044428 нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно, предпочтительно внутривенно. Как таковое, соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль преимущественно используются, когда пациент не может принимать лекарственные средства перорально, например в условиях стационара (например, в отделении интенсивной терапии, в отделении экстренной медицинской помощи, в кардиологическом отделении и т.п.), в условиях пункта неотложной помощи и условиях дома престарелых. В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят внутривенно (в/в). В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят до тех пор, пока пациент не сможет принимать лекарственные средства перорально, например, в течение времени пребывания в больнице или пункте неотложной помощи, до тех пор, пока субъект не сможет быть выписан из больницы или пункта неотложной помощи, или до тех пор, пока состояние пациента не улучшится настолько, чтобы он мог принимать лекарственные средства перорально, например, до тех пор, пока пациент не сможет перорально принимать лекарственные средства в условиях дома престарелых. В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят с бета-лактамным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарства. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство. В еще одном аспекте этого варианта осуществления способ дополнительно включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли в амбулаторных условиях, после выписки из больницы или пункта неотложной помощи, или когда состояние пациента улучшилось достаточно, чтобы он мог принимать лекарственные средства перорально, например, в условиях дома престарелых. В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в амбулаторных условиях. В одном из аспектов этого варианта осуществления соединение формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с тем же бета-лактамным антибиотиком, с которым вводят соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) в условиях стационара, условиях пункта неотложной помощи или условиях дома престарелых. В одном из аспектов этого варианта осуществления после введения соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) осуществляют пероральное введение соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемой соли, как только пациент сможет принимать лекарственные средства перорально, например, после того, как пациент был выписан из больницы или пункта неотложной помощи и находится в амбулаторных условиях, или как только состояние пациента в условиях дома престарелых улучшится достаточно, чтобы он мог принимать лекарственные средства перорально. Предпочтительно переход с внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или подкожного (соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va)) на пероральное введение (соединение формул (I), (II), (III), (IV) или (V)) происходит без каких-либо перерывов в лечении пациента.
В еще одном дополнительном аспекте предложен способ лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей, неосложненной инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, инфекции нижних дыхательных путей, нозокомиальной бактериальной пневмонии (НБП), пневмонии, острого бактериального простатита, острой бактериальной инфекции кожи и мягких тканей, сепсиса, интраабдрминальной инфекции и инфекций, связанных с диабетической стопой, у теплокровного животного, такого как человек, где указанный способ включает введение указанному животному эффективного количества соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном дополнительном аспекте предложен способ лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из аспектов любого из предшествующих вариантов осуществления соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с дополнительным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления дополнительный антибиотик представляет собой ингибитор пенициллин-связывающего белка. В одном из аспектов дополнительный антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств. В одном из аспектов
- 26 044428 этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксима проксетил.
В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксима аксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство.
В еще одном дополнительном аспекте предложено соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для достижения эффекта ингибирования бактериального пептидогликана, по отдельности или в комбинации с ингибитором пенициллин-связывающего белка, у теплокровного животного, такого как человек. В одном из аспектов предложено соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, по отдельности или в комбинации с бета-лактамным антибиотиком. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксима проксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления беталактамный антибиотик представляет собой цефуроксима аксетил. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефподоксим или его пролекарство. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефуроксим или его пролекарство.
В одном из аспектов изобретения предложен способ ингибирования одного или более ферментов бета-лактамаз, включающий введение соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом животному. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз представляют собой ферменты сериновые беталактамазы. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз выбраны из группы, состоящей из класса А, класса С и класса D. В дополнительном аспекте один или более ферментов беталактамаз представляют собой фермент класса А. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз представляют собой фермент класса С. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз представляют собой фермент класса D. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз представляют собой фермент класса D и один или более ферментов класса А и С. В дополнительном аспекте один или более ферментов бета-лактамаз представляют собой ферменты всех трех классов А, С и D.
Ингибиторы бета-лактамаз формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) могут быть введены в комбинации с любым бета-лактамным антибиотиком, принадлежащим, не ограничиваясь перечисленным, к классам клавамов, карбапенемов, монобактамов, пенемов, пенициллинов и/или цефалоспоринов, или с любым другим соединением, восприимчивым к сериновым бета-лактамазам. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с одним или более из пенициллина, метициллина, оксациллина, нафциллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, темоциллина, амоксициллина, ампициллина, ко-амоксиклава, азлоциллина, карбенициллина, тикарциллина, мезлоциллина, пиперациллина, цефалексина, цефалотина, СХА-101, цефазолина, цефаклора, цефуроксима, цефамандола, цефотетана, цефокситина, цефтриаксона, цефотаксима, цефподоксима, цефиксима, цефтазидима, цефтобипрола медокарила, цефепима, цефпирома, цефтаролина, имипенема, меропенема, эртапенема, фаропенема, сулопенема, дорипенема, PZ-601 (Protez Pharmaceuticals), ME1036 (Forest Labs), BAL30072, MC-1, томопенема, тебипенема, азтреонама, тигемонама, нокардицина А или табтоксинин-бета-лактама. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с цефподоксимом, цефуроксимом, тигемонамом, цефиксимом или фаропенемом. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с антибактериальным соединением из группы, состоящей из пенициллина V, клоксациллина, диклоксациллина, нафциллина, оксациллина, амоксициллина, ампициллина, бакампициллина, амоксициллина-клавуланата, карбенициллина, цефадроксила, цефалексина, цефрадина, цефаклора, цефпрозила, цефуроксима аксетила, цефдинира, лоракарбефа, цефиксима, цефподоксима и цефтибутена, или его пролекарством или солью. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с антибактериальным соединением из группы, состоящей из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с цефподоксимом или его пролекарством, таким как цефподоксима проксетил. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) комбинируют с цефуроксимом или его пролекарством, таким как цефуроксима аксетил.
- 27 044428
В еще одном аспекте изобретения соединение формул (I), (II), (III) или (IV) вводят в комбинации с бета-лактамным антибиотиком и дополнительным антибиотиком и/или дополнительным ингибитором бета-лактамаз. В одном из аспектов изобретения дополнительный антибиотик выбран из одного из классов аминогликозидов, спектиномицинов, макролидов, кетолидов, стрептограминов, оксазолидинонов, тетрациклинов, фторхинолонов, хинолонов, антибиотиков кумаринового ряда, гликопептидов, липогликопептидов, нитроимидазолов, анзамицинов, фениколов, мупироцина, фосфомицина, тобрамицина, линезолида, даптомицина, ванкомицина, бета-лактамов и классов, упомянутых в источнике ANTIMICROBIAL AGENTS (ASM Press, Ed: A. Bryskier (2005)).
В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) вводят в комбинации с бета-лактамным антибиотиком и вторым агентом, предназначенным для преодоления устойчивости к бета-лактамам. В одном из аспектов настоящего изобретения второй агент, предназначенный для преодоления устойчивости к бета-лактамам, может представлять собой ингибитор металло-бета-лактамаз (МБЛ), также известный как ингибитора класса В.
В одном из аспектов предложено соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения бактериальной инфекции у теплокровного животного, такого как человек.
В еще одном аспекте предложено соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей, неосложненной инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, инфекции нижних дыхательных путей, нозокомиальной бактериальной пневмонии, пневмонии, острого бактериального простатита, острой бактериальной инфекции кожи и мягких тканей, сепсиса, интраабдоминальной инфекции и инфекций, связанных с диабетической стопой, у теплокровного животного, такого как человек. В еще одном аспекте предложено соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), или (Va) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей у теплокровного животного, такого как человек.
В еще одном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В одном из аспектов этого варианта осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит беталактамный антибиотик. В одном из аспектов этого варианта осуществления бета-лактамный антибиотик выбран из цефподоксима, цефуроксима, тигемонама, лоракарбефа, цефиксима, цефалексина, цефадроксила, цефетамета, цефпрозила, цефтибутена, цефдиторена, фаропенема, тебипенема, амоксициллина, карбенициллина, цефдинира, ампициллина, цефдиторена и их пролекарств.
Композиции согласно изобретению могут быть представлены в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, таблеток для рассасывания, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного введения, или в виде суппозитория для ректального введения). В одном из аспектов изобретения соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят внутривенно. В еще одном аспекте изобретения соединение формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят внутривенно в комбинации с одним или более другими антибактериальными препаратами. В одном из аспектов изобретения соединение формул (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально. В еще одном аспекте изобретения соединение формул (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в комбинации с одним или более другими антибактериальными препаратами. В одном из аспектов любого из этих вариантов осуществления соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с одним или более другими антибактериальными препаратами. В еще одном аспекте этого варианта осуществления соединение формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно с одним или более другими антибактериальными препаратами, такими как бета-лактамный антибиотик.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку эффективного количества соединения одной из формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) внутривенно в комбинации с одним или более дополнительными антибактериальными препаратами в амбулаторных условиях, условиях пункта неотложной помощи или условиях дома престарелых с последующим введением указанному человеку эффективного количества соединения одной из формул (I), (II), (III), (IV) или (V) перорально в комбинации с одним или более дополнительными антибактериальными препаратами вне, например, ам- 28 044428 булаторных условий, условий пункта неотложной помощи или условий дома престарелых, как только пациент снова сможет принимать лекарственные средства перорально.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в этом человека, включающий пероральное введение указанному человеку эффективного количества соединения одной из формул (I), (II), (III), (IV) или (V) в комбинации с одним или более дополнительными антибактериальными препаратами в качестве ступенчатой терапии с переходом на пероральный путь введения после введения указанному человеку эффективного количества одного или более антибактериальных препаратов, вводимых внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно, например, соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или его фармацевтически приемлемой соли. Характер, доза и продолжительность антибактериальной терапии и сроки перехода с внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или подкожного пути введения на пероральное лекарственное средство обычно выбираются врачом и могут зависеть от состояния здоровья пациента, его или ее способности получать пероральное лечение и типа инфекций, от которых страдает указанный человек. Пациент может быть переведен с внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или подкожного на пероральное лечение, когда у пациента больше не обнаруживаются симптомы заболевания, он не имеет повышенной температуры или имеет слегка повышенную температуру (например, ниже 100,5°F (примерно 38°C), 100°F (примерно 37,8°C), 99,5°F (примерно 37,5°C) и т.п.), был снят с аппарата искусственной вентиляции легких или больше не нуждается во внутривенном введении жидкостей.
Композиции согласно изобретению могут быть получены обычными методами с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для приготовления таблеток включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция; гранулирующие и улучшающие распадаемость агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат; и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Препараты в виде таблеток могут не иметь покрытия или быть покрыты оболочкой для изменения их распада и последующей абсорбции активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида, в любом случае с использованием обычных агентов для нанесения покрытия и методов, хорошо известных в данной области техники.
Количество активного ингредиента, объединяемое с одним или более вспомогательными веществами с получением единичной лекарственной формы, будет варьировать по необходимости в зависимости от реципиента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, обычно будет содержать, например, активный агент, смешанный с подходящим и удобным количеством эксципиентов, которое может варьировать от около 5 до около 98 мас.% относительно массы всей композиции. Единицы дозирования обычно содержат от около 100 до около 4000 мг активного ингредиента. Для перорального введения, например, соединения формул (I), (II), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемых солей подходит от 0,1 до 10 г-экв активного ингредиента в сутки; а для внутривенного введения, например, соединения формул (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) или (Va) или их фармацевтически приемлемых солей подходит от 0,5 до 8 г-экв активного ингредиента в сутки.
Помимо соединений согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также содержать или вводиться совместно с (одновременно, последовательно или раздельно) одним или более известными лекарственными средствами, выбранными из других клинически пригодных классов антибактериальных препаратов (например, макролидов, хинолонов, беталактамов или аминогликозидов) и/или других противоинфекционных препаратов (например, противогрибкового триазола или амфотерицина). Они могут включать карбапенемы, например меропенем или имипенем, для расширения терапевтической эффективности. Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать или вводиться совместно с бактерицидными/повышающими проницаемость (BPI) белковыми продуктами или ингибиторами эффлюксного насоса для улучшения активности против грамотрицательных бактерий и бактерий, устойчивых к противомикробным препаратам.
Как указано выше, размер дозы, необходимой для терапевтического или профилактического лечения конкретного патологического состояния, будет варьироваться по необходимости в зависимости от реципиента, подлежащего лечению, способа введения и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Соответственно, оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, осуществляющим лечение любого конкретного пациента.
Соединения формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va) могут быть получены несколькими путями. Процессы, показанные ниже, иллюстрируют способ синтеза соединений формулы (I) (где R1, R2 и R3, если не указано иное, являются такими, как определено выше). Реакции проводят в растворителях, соответствующих применяемым реагентам и веществам, и подходят для осуществляемых превращений. Кроме того, при описании способов синтеза, приведенных ниже, подразумевается, что все предложенные условия проведения реакций, включая выбор растворителей, атмосферу, в которой прово
- 29 044428 дится реакция, температуру проведения реакции, продолжительность эксперимента и методы обработки, выбраны в качестве условий, стандартных для данной реакция, что должно быть очевидно для специалиста в данной области техники. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Такие ограничения в отношении заместителей, совместимых с условиями проведения реакций, будут очевидны для специалиста в данной области техники, и в этом случае необходимо использовать альтернативные способы. Схемы и процессы не должны освещать исчерпывающий список способов получения соединений формул (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) или (Va); напротив, для синтеза соединений также могут быть использованы дополнительные методики, известные квалифицированному химику. Формула изобретения не ограничивается структурами, показанными на схемах и в процессах.
Также следует понимать, что в некоторых из реакций, показанных на схемах и в процессах, упомянутых в настоящем документе, может быть необходимо/желательно защитить любые чувствительные группы в соединениях. Специалистам в данной области техники известно, в каких случаях защита необходима или желательна, равно как и подходящие способы такой защиты. Обычные защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой (в качестве примера см. источник T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованный John Wiley and Sons, (1991)) и как описано выше в настоящем документе.
Квалифицированный химик сможет использовать и адаптировать информацию, содержащуюся в приведенных выше источниках, а также информацию, на которую в них имеются ссылки, и содержа щуюся в прилагаемых к ним примерах, а также в примерах и схемах, приведенных в настоящем документе, для получения необходимых исходных веществ и продуктов.
Необходимые исходные вещества для методов, таких как описанные в настоящем документе, в случае, если они коммерчески недоступны, могут быть получены с помощью методов, выбранных из стандартных методик органической химии, методик, аналогичных синтезу известных, структурно схожих соединений, или методик, аналогичных описанному методу или методам, описанным в примерах.
Отмечается, что многие из исходных веществ для способов синтеза, как описано в настоящем документе, являются коммерчески доступными и/или широко описаны в научной литературе, или могут быть получены из коммерчески доступных соединений с использованием адаптаций процессов, описанных в научной литературе. Далее читатель может обратиться к источнику Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, за авт. Jerry March and Michael Smith, опубликованному John Wiley & Sons (2001), для общего руководства в отношении условий проведения реакций и реагентов.
Общие методики и схемы
В одном из аспектов соединения формул (I) и (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, описанным на схеме 1. Из амида Вайнреба введение заместителей в положение R3 формул (I) и (Ia) может быть осуществлено с помощью реакции Гриньяра. Сложноэфирные фрагменты могут быть введены катализируемым палладием деаллилированием с последующим алкилированием бромацетатами. В результате гидролиза сложных эфиров получают кислоты. В качестве альтернативы, другие группы R1 могут быть получены путем модификации первичного спирта.
Схема 1
[C3H5PdCI]2 лиганд (R.R), О фталимид,
Na2CQ3 ДХМ,
ОМе
TBSCI, .N. TBSO-^^
........... - гидразин, Вг О МеОН, 65 С TBS0-^x^. О г Вос
NH2 Вос^О, ДМФА первичный амин амид Вайнреба
поколения, толуол, 65 С катализатор
Ховейды-Граббса tbso*
Вос'
TBSO
CeCI3 NaBH *0 МеОН, ОС
AIIONH-Ns, PPh3 DIAD, TBS0 толуол, комн.темп. □
.ОАН
Ns
Альтернативные способы синтеза соединений с замещением при R3 показаны на схеме 2, где клю- 30 044428 чевыми стадиями являются реакция Дильса-Альдера и нитрозоеновая реакция.
Схема 2
ЕЮ
Дильса-Альдера .OTBS нитрозо-еновая
Вос
R3 CPI, NH4OAc h2n
НО
BocNHOH, О2 R3 или воздух
ZnBr2 f трифосген , H2N^''’-|^4yR3 HNx^A N'OTBS N.^
H J--Ν
Ο OTBS
Ацетатные и сложноэфирные фрагменты могут быть введены за одну или две стадии в соответствии со схемой 3.
Схема 3
В еще одном аспекте соединения формул (I) и (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, описанным на схеме 4, где замена при R2 может быть введена посредством присоединения по реакции Михаэля к енону 1 с последующим окислением с получением енона 2, после чего синтез аналогичен описанному на схеме 1.
Схема 4
TBSO '‘Ύ χΝ Вос
1. R2Li, Cui
2. TMSCI, DIEA TBSO
OTMS
Pd(OAc)2 TBSO
5.
енон 1
В качестве альтернативы, амид R1 может быть введен после енон 2 циклизации мочевины согласно схеме
Схема 5
Соединения с замещением при R2 также могут быть синтезированы из альдегида Г арнера, как показано на схеме 6. Путь от первичного амина к соединениям формул (I) или (Ia) аналогичен схеме 1.
Схема 6 °л ? , °л Ян °л /Я D °^\ / 11 11 R Десс-Мартина^Ц^ V, Витти га \r2 1)TsOH г TBSO^^y^R2 ZnBr2^ TBSO'^'^r'R2
Вос Вос Вос Вос Βο^14 ^η2
о) I doGI
Кроме того, соединения с замещением при R2 могут быть синтезированы согласно приведенной ниже схеме 7, где ключевой стадией является нитрозоеновая реакция. Амид также может быть введен на более ранней стадии синтеза из карбоновой кислоты и сохранен до конца синтеза.
- 31 044428
Схема 7
Алкилбромацетаты для введения карбоновых кислот и сложноэфирных фрагментов могут быть получены переэстерификацией согласно схеме 8.
Схема 8
Хиральные бромфторацетаты для введения R- и S-фторкарбоновой кислоты и сложноэфирных фрагментов могут быть получены перекристаллизацией бромфторуксусной кислоты с хиральным фенилэтиламином с последующей эстерификацией согласно схеме 9.
Схема 9
В любой из вышеупомянутых фармацевтических композиций, процессов, способов, применений, лекарственных средств и особенностей производства согласно настоящему изобретению также применимы любые альтернативные варианты осуществления соединений согласно изобретению, описанные в настоящем документе. Например, дополнительные подробности и способ проведения нитрозоеновой реакции на различных субстратах являются такими, как описано ниже в разделе примеров. Эти подробности и способы включают, например, первый способ получения соединения формулы VI
или его соли, где
R1 представляет собой -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CN, фенил, 5-7-членный гетероарил, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10 или C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-αлкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C3-алкилα и C3-C6-циклоалкила, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R3 не представляет собой водород;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, фенил, C3-C6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный R7 или R8, необязательно и независимо замещен 16 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1.6αлкилом), 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3-алкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3-галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3-алкокси -NHCO(С1-C3-алкилα), -NHCO(С1-C3-алкокси), -S(O)2NR'R'', -NHS(O)2NR'R'', -NHS(О)2(С1-C3-αлкила), -NR'R'' и -C(O)NR'R'';
каждый R9 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогенαлкил, C1-C6-галогеналкокси или C1-C6 алкокси;
каждый R' и R'' независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил; или
- 32 044428
R' и R'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил;
и каждый из PG и PG' независимо представляет собой защитную группу для аминогруппы;
где способ включает взаимодействие соединения формулы XI
или его соли с PG'NHOH в присутствии окислителя с образованием соединения формулы VI; Также предложен второй способ получения соединения формулы VI
или его соли, где
R1 представляет собой -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CN, фенил, 5-7-членный гетероарил, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10 или C1-C6 алкильную группу, где алкильная группа замещена 1-3 группами, состоящими из галогена, C1-C3-алкокси, -ОН, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7-членного гетероарила и 5-7-членного гетероциклила, и где фенил и гетероарил, представленные R1, необязательно и независимо замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, -ОН, C1-C3-алкокси, -CN, -NR7R8 и -CONR7R8;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из водорода, галогена, C1-C3-алкила и C3-C6-циклоалкила, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R3 не представляет собой водород;
каждый R7 и R8 независимо представляет собой водород, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, фенил, C3-C6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где алкил, алкокси, фенил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, представленный R7 или R8, необязательно и независимо замещен 16 группами, выбранными из 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или двумя атомами -F, карбоксилом или -CO(OC1-6алкилом), 5-6-членного гетероарила, -CN, -ОН, C1-C3-алкила, необязательно замещенного -NH2 или -ОН, C1-C3-галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, C1-C3-алкоксиNHCO(С1-Cз-алкила), -NHCO(С1-Cз-алкокси), -S(O)2NR’R, -NHS(O)2NR'R, -NHS(О)2(С1-Сз-алкила), -NR’R” и -C(O)NR’R”;
каждый R9 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-галогеналкокси или C1-C6алкокси;
каждый R' и R'' независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил; или
R' и R'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил;
и каждый из PG и PG' независимо представляет собой защитную группу для аминогруппы; где способ включает взаимодействие соединения формулы XI
или его соли с PG'N=O с образованием соединения формулы VI.
В первом аспекте соединение формулы XI в первом или втором способе имеет формулу
или его соль.
Во втором аспекте соединение формулы VI в первом или втором способе имеет формулу VII
или его соль.
В третьем аспекте R2 в первом или втором способе или формула VII представляет собой C1-C3алкил, при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом или втором аспекте. В качестве альтернативы R2 в первом или втором способе или формула VII представляет собой метил, при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом или втором аспекте.
В четвертом аспекте соединение формулы VI в первом или втором способе имеет формулу VIII:
- 33 044428
Rk.
/N. X* /PG'
PG N
I
ОН (VIII);
или его соль, при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом или втором аспекте.
В пятом аспекте R3 в первом или втором способе или формула VII представляет собой C1-C3-алкил, при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом или втором аспекте. В качестве альтернативы, R3 в первом или втором способе или формула VIII представляет собой метил, при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом или втором аспекте.
В шестом аспекте R1 в первом или втором способе выбран из оксадиазола, -C(O)NHNHC(O)(C1-C3алкила), -CH2NH2, -CH2NHCO(C1-C3-алкокси), -CH2NHCO(C1-C3-алкила) или -CH2NHCO(C1-C3галогеналкила), где оксадиазол R1 необязательно замещен -ОН, C1-C3-алкокси, -NR7R8 или -CONR7R8; и при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом или пятом аспекте.
В седьмом аспекте R1 в первом или втором способе выбран из -CH2NH2
и при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом аспекте.
В восьмом аспекте R1 в первом или втором способе представляет собой -CN,
где R11 представляет собой водород или -C(O)NH2; и при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом аспекте.
В девятом аспекте R1 в первом или втором способе представляет собой -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 или CN; и при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом аспекте. В качестве альтернативы R1 в первом или втором способе представляет собой -C(O)NH2, -C(O)OH, -CN или -C(O)OC1-C6-алкил; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом способе. В еще одном альтернативном варианте R1 в первом или втором способе представляет собой -CN или -C(O)NH2; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом аспекте. В еще одном альтернативном варианте R1 в первом или втором способе представляет собой -CN; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом аспекте. В еще одном альтернативном варианте R1 в первом или втором способе представляет собой -C(O)NR7R8; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом аспекте.
В десятом аспекте R7 и R8 в первом или втором способе оба представляют собой водород; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом или девятом аспекте. В качестве альтернативы, R7 в первом или втором способе представляет собой водород, и R8 представляет собой 1) фенил, необязательно замещенный C1-C3-алкилом или C1-C3-алкил-NH2, 2) C1-C3-αлкил или 3) C1-C3-алкокси, где каждый алкил или алкокси из представленных R8 необязательно и независимо замещен C3-С6-циклоалкилом, -CN, -ОН, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3-алкилом), пиразинилом, окситанилом, оксазолилом или пирролидинилом, необязательно замещенным одним или более карбоксилом, атомом фтора или -C(O)O(C1-C6-алкилом); при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом или девятом аспекте. В еще одном альтернативном варианте R7 в первом или втором способе представляет собой водород и R8 выбран из группы, состоящей из
- 34 044428
-CH2CN и -СН2ОН;
при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и пер вом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом или девятом аспекте.
В одиннадцатом аспекте соединение формулы VI в первом или втором способе имеет формулу IX
ОН (IX);
или его соль.
В двенадцатом аспекте соединение формулы VI в первом или втором способе имеет формулу X
ОН (X);
или его соль.
В тринадцатом аспекте каждый из PG и PG’ в первом или втором способе вместе с атомом азота амина, который они защищают, независимо образует карбамат, амид или N-бензил, или N-арил; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом или двенадцатом аспекте. В качестве альтернативы, каждый из PG и PG' в первом или втором способе независимо выбран из трет-бутилоксикарбонила (Boc), карбоксибензила (Cbz), флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc), 2,2,2трихлорэтоксикарбонила (Troc), CF3CO, ацетила (Ас), пара-толуолсульфонамида (Ts) и метилсульфонила (Ms); при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом или двенадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте каждый из PG и PG' в первом или втором способе является одинаковым; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом или двенадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте каждый из PG и PG' в первом или втором способе представляет собой трет-бутоксикарбонил; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом или двенадцатом аспекте.
В четырнадцатом аспекте первый способ дополнительно включает взаимодействие соединения формулы XI с PG'NHOH в присутствии металлического катализатора; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом или тринадцатом аспекте. В качестве альтернативы металлический катализатор выбран из CuCl, CuBr, CuI, CuCN, CuSCN, CuBrMe2S, Cu(OAc)2 и CuOTf; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом или тринадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте металлический катализатор включает соль меди; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом или тринадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте металлический катализатор включает соль галогенид меди; при этом остальные признаки явля- 35 044428 ются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом или тринадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте металлический катализатор представляет собой CuCl или CuBrMe2S; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом или тринадцатом аспекте.
В пятнадцатом аспекте первый способ дополнительно включает взаимодействие соединения формулы XI с PG'NHOH в присутствии добавки амина; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом или четырнадцатом аспекте. В одном из аспектов добавка амина представляет собой пиридин, (1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин, N,N'диметилэтан-1,2-диамин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, 1,10-фенантролин, транс-циклогексан-1,2диамин, N1-(2-(дuэтилαмuно)этил)-N2,N2-дuэтилэтαн-1,2-дuαмuн, цис-циклогексан-1,2-диамин или N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом или четырнадцатом аспекте. В качестве альтернативы, амин выбран из пиридина, 2,6-лутидина, 4-диметиламинопиридина, пиколина, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и N,N-диизопропилэтиламина; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом или четырнадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте амин представляет собой пиридин; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом или четырнадцатом аспекте.
В шестнадцатом аспекте окислителем в первом или втором способе является O2, воздух, FeCl3, MnO2, мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), NaIO4, 2-иодоксибензойная кислота (IBX), (2,2,6,6тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO), бензоилпероксид (ВРО), HIO3, мочевина-H2O2, I2, Nхлорсукцинимид (NCS), периодинан Десс-Мартина (DMP), H2O2 или N-оксид N-метилморфолина (NMMO); при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом или пятнадцатом аспекте. В качестве альтернативы окислитель представляет собой мочевину - Н2О2, Н2О2 или O2; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом или пятнадцатом аспекте.
В семнадцатом аспекте реакцию в первом или втором способе проводят в полярном растворителе; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом, пятнадцатом или шестнадцатом аспекте. В качестве альтернативы реакцию проводят в ДХМ, ТГФ, МТБЭ, EtOAc, iPrOAc, MeCN, H2O, MeOH, EtOH, i-PrOH, t-BuOH, nBuOH, 2-метил-2-бутаноле, ДМФА, ДМСО, этиленгликоле, полиэтиленгликоле, сульфолане, смеси сульфолан/H2O, ДМФА/Н2О, NMP/H2O, ДХМ/Н2О, МеОН/Н2О, EtOH/Н2О, iPrOH/H2O или n-BuOH/H2O; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом, пятнадцатом или шестнадцатом аспекте. В еще одном альтернативном варианте реакцию проводят в метиленхлориде или сульфолане; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом, пятнадцатом или шестнадцатом аспекте.
В восемнадцатом аспекте реакция в первом или втором способе дополнительно включает добавление воды; при этом остальные признаки являются такими, как описано в первом или втором способе и первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом, девятом, десятом, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом, четырнадцатом, пятнадцатом, шестнадцатом или семнадцатом аспекте.
Примеры
Изобретение далее будет дополнительно описано со ссылкой на следующие иллюстративные примеры, в которых, если не указано иное:
(i) температура указана в градусах Цельсия (°C);
операции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне 18-25°C;
(ii) органические растворы сушили над безводным сульфатом магния;
выпар ивание органического растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (4,5-30 мм рт.ст.) и при температуре бани до 60°C;
- 36 044428 (iii) хроматография означает флэш-хроматографию на силикагеле;
тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагелевых пластинах;
(iv) обычно за ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ или жидкостной хроматографии/массспектроскопии (ЖХ/МС), и время реакции приведено только для примера;
(v) конечные продукты имеют удовлетворительные спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектральные данные;
(vi) выходы приведены только для примера и не обязательно представляют собой выходы, которые могут быть получены путем усердного развития процесса;
подготовку повторяли, если требовалось больше исходных веществ;
(vii) данные ЯМР, в случае, если они указаны, представлены в виде значений дельты для основных используемых для идентификации протонов, приведенных в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц в ДМСО-d6, если не указано иное;
(viii) химические символы имеют свои обычные значения;
(ix) соотношение растворителей указано в единицах объем:объем (об./об.);
(х) ISCO Combiflash относится к флэш-хроматографии на силикагеле с использованием системы разделения Isco Combiflash®: флэш-колонка с нормальной фазой RediSep, скорость потока 30-40 мл/мин;
(xi) могут быть использованы следующие сокращения:
ACN - ацетонитрил
БИНАФ - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Boc2O - ангидрид трет-бутилоксикарбонила КДИ - N,N-карбонилдиимидазол
DAST - трифторид диэтиламиносеры ДХМ - дихлорметан
DIPEA/DIEA - N,N-диизопропилэтиламин
DMAc - N,N-диметилацетамид
ДМФА - N,N-диметилформамид
ДМАП - 4-диметиламинопиридин
ДМСО - диметилсульфоксид эи - энантиомерный избыток EtOAc/ЕА - этилацетат Et2O - диэтиловый эфир ГХ - газовая хроматография HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат Гекс - гексаны
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография час/ч - часы
KOtBu - трет-бутилат калия
ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
LDA - диизопропиламид лития
MeCN - ацетонитрил
МеОН - метанол мин - минуты
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир в теч. ночи - в течение ночи
Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
ПЭ - петролейный эфир iPrOH - изопропиловый спирт рац. - рацемической
TBAF - фторид тетра-н-бутиламмония
ТЭА - триэтиламин
TFA - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ТМС - триметилсилил
Тозил, Ts пара-толуолсульфонил
СВЭЖХ-МС- сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
Условия проведения и испытания нитрозоеновой реакции
В некоторых аспектах нитрозоеновую реакцию используют для введения необходимой функциональной группы аллильного гидроксиламина. (Waldemar Adam and Oliver Krebs, Chem. Rev., 2003,103, 4131-4146; Charles P. Frazier, Jarred R. Engelking, and Javier Read de Alaniz, J. Am. Chem. Soc, 2011, 133 (27), 10430-10433; Leoni I. Palmer, Charles P. Frazier, Javier Read de Alaniz, Synthesis 2014, 46, 269-280). В присутствии окислителя гидроксиламины окисляются с образованием высокореакционноспособных нит
- 37 044428 розосоединений, которые взаимодействуют с аллильным субстратом, как показано на схеме 10. Окислителем может быть органический окислитель или комбинация окислителя, металлического катализатора и, необязательно, добавки амина. Нитрозосоединения могут быть образованы in situ (как в реакции с образованием соединения формулы VI) из гидроксиламина или получены отдельно и затем добавлены к субстрату, например, соединению формулы XI. В случае 1,2,3,6-тетрагидропиридинового остова с Nкарбаматной функциональной группой полагают, что 1,3-аллильное напряжение в функциональной группе N-Boc заставляет заместитель R1 принимать псевдоаксиальную ориентацию. Полагают, что он блокирует приближение нитрозореагента с этой стороны двойной связи. Следовательно, нитрозореагент реагирует регио- и диастереоселективно с противоположной стороны R1 с образованием целевого продукта с высокой диастереоселективностью и региоселективностью. Энантиоселективность была измерена и во всех случаях оказалась высокой, более 99% эи, при анализе с помощью хиральной ВЭЖХ.
Схема 10 pg2
NHOH
Окислитель, растворитель или катализатор, добавка, окислитель, растворитель
Параметры реакции, такие как окислитель, катализатор, лиганд, растворитель, стехиометрия реагентов, температура и время проведения реакции, могут влиять на результат реакции и были проверены и оптимизированы. Некоторые результаты обобщены в следующих таблицах (Н/О = не определено).
Проверка окислителя
Запись | Субстрат | Реагенты и условия | Окислитель | Превращение (как определено по % площади пика ВЭЖХ) | |
Продукт | Исх. вва | ||||
1 | PGi=PG2=Boc Ri=CONH2 R2=Me, R3=H | BocNHOH(l,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.) ДХМ (10 об.), 17-25 °C, 20-60 | О2, 1 атм | 84,5 | 5,9 |
2 | FeCh, 1,2 экв. | 15,3 | 43,2 | ||
3 | МпО2, 1,2 экв. | 48,0 | 10,28 | ||
4 | NaIO4, 2,2 экв. | 43,8 | 21,3 | ||
5 | т-СРВА, 2,2 экв. | 10,7 | 30,9 | ||
6 | ВРО, 1,0 экв. TEMPO, 1,5 экв. | 32,3 | 19,6 | ||
7 | НЮз, 1,2 экв. | 6,4 | 3,0 | ||
8 | 12, 1,2 экв. | 5,8 | 24,6 | ||
9 | Н2О2, 3,0 экв. | 78 | 8,9 | ||
10 | МпО2, 1,2 экв. Н2О2, 1 капля | 71,6 | 5,0 | ||
И | IBX, 1,2 экв. | Н/О | |||
12 | РЫ(ОАс)2, 1,2 экв. | Н/О | |||
13 | гидроперит, 1,2 экв. | 63,9 | 12,1 | ||
14 | NCS, 1,0 экв. | 59,9 | 12,5 | ||
15 | DMP, 1,0 экв. | Н/О |
- 38 044428
16 | 3%Н2О2, 1,2 экв | 70 | 3,1 | ||
17 | 1,5%Н2О2, 1,2 экв | 64,4 | 4,1 | ||
18 | 6%Η2Ο2, 1,2 экв | 73,6 | 5,5 | ||
19 | ΝΜΜ0, 1,0 экв. | 37,8 | 38,6 | ||
20 | PGi=PG2=Boc Ri=CO2Me R2=CH2OPMB, R3=H | BocNHOH (1,5 ЭКВ.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.) ДХМ (10 об.), 17-25 °C, 20-60 ч | Ог, 1 атм. | 36% выделенного продукта | |
21 | PGi=PG2=Boc Ri=CONH2 R2=H, R3=Me | BocNHOH (1,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.) ДХМ (10 об.), 20-30 °C, 20 60 ч | О2, 1 атм. | 46,08 | 10,28 |
22 | FeCl3 (1,2 экв.) | 1,33 | 71,43 | ||
23 | МпОг (1,2 экв.) | 40,79 | 16,85 | ||
24 | NaIO4 (1,2 экв.) | 15,2 | 35,58 | ||
25 | m-СРВ А (1,2 экв.) | 3,04 | 89,1 | ||
26 | НЮ4(1,2 экв.) | 0,52 | 46,47 | ||
27 | 30%Н2О2(1,2 экв.) | 4,69 | 7,9 | ||
28 | 1г (1,2 экв.) | 1,39 | 52,85 | ||
29 | СаО2 (1,2 экв.) | 19,66 | 33,73 | ||
30 | BocNHOH (3,0 экв.), CuCl (0,05 экв.), сульфолан (5 об ), Н2О (5 об.), Ру (0,13 экв.), 0-5 °C, | Н2О2 (3%, 3 экв.), 16 ч Н2О2(3%, 3 экв.), 96 ч | 54,3 38,8 | 30,5 0,24 | |
31 | BocNHOH (2,0 экв.), CuBrMe2S (0,05 экв.), сульфолан (5 об.), Н2О (0,5 об.), Ру (0,13 экв.), 25-30 °C | Н2О2 (3%, 2 экв.), 64 ч | 70,0 | 4,1 |
- 39 044428
Проверка растворителя
Запись | Субстрат | Реагенты и условия | Растворитель, время | Превращение (как определено по % площади пика ВЭЖХ) | |
Продукт | Исх. вва | ||||
1 | PGi=PG2=Boc Ri=CONH2 R2=Me, R3=H | BocNHOH(l,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.), 15 °C, воздух | 5% ТГФ в ДХМ (10 об.), 90 ч | 77,6 | 5,0 |
2 | 10% ТГФ в ДХМ (10 об.), 90 ч | 77,5 | 4,7 | ||
3 | 20% ТГФ в ДХМ (10 об.), 90 ч | 68,8 | 19,4 | ||
4 | ДХМ (10 об.), 68 ч | 65,8 | 20,4 | ||
5 | ТГФ (10 об.), 20 ч | 81,9 | 7,8 | ||
6 | EtOAc (10 об.), 68 ч | 69,5 | 19,0 | ||
7 | Ацетон (10 об.), 68 | 87,3 | 3,6 | ||
8 | PGi=PG2=Boc Ri=CONH2 R2=H, R3=Me | BocNHOH(l,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.), 20-30 °C, воздух, 60 ч | ДХМ (10 об.) | 35,2 | 20,6 |
9 | ДХМ/Н2О 1:1 (10 об.) | 38,0 | 18,7 | ||
10 | МеОН(Юоб) | 50,0 | 21,8 | ||
И | МеОН/Н2О 1:1 (10 об.) | 45,7 | 28,3 | ||
12 | ЕЮН(Юоб) | 47,5 | 15,9 | ||
13 | z-PrOH (10 об.) | 43,3 | 10,0 | ||
14 | 2-метил-2-бутанол (10 об.) | 48,0 | 16,6 | ||
15 | Этиленгликоль(10 об.) | 14,1 | 76,4 | ||
16 | Полиэтиленгликоль 2000/Н20 (5 г/5 об.) | 9,3 | 96,9 | ||
17 | сульфолан/Н2О 1:1 (10 об.) | 57,0 | 14,7 | ||
18 | сульфолан/Н2О 9:1 (10 об.) | 55,58 | 17,5 | ||
19 | сульфолан/Н2О 3:7 (10 об.) | 23,3% | 66,7 | ||
20 | сульфолан/Н2О 1:1 (5 об.) | 62,3 | 5,9 | ||
21 | BocNHOH(l,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.), 15-30 °C, О2 (1 атм.), 48 ч | дмфа/н2о 5 об./5 об. | 58,11 | 1,71 | |
22 | nmp/h2o 5 об./5 об. | 44,18 | 0,43 |
- 40 044428
Проверка катализатора
Запись | Субстрат | Реагенты и условия | Катализатор | Превращение (как определено по % площади пика ВЭЖХ) | |
Продукт | Исх. вва | ||||
1 | PGi=PG2=Boc Ri=CONH2 R2=H, R3=Me | BocNHOH(l,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) Пиридин (0,013 экв.) ДХМ (10 об.), 20-30 °C, О2(1 атм), 65 ч | CuCl, 0,05 экв. | 35,2 | 20,6 |
2 | СиВг, 0,05 экв. | 30,7 | 25,2 | ||
3 | Cui, 0,05 экв. | 21,5 | 43,1 | ||
4 | Си(ОАс)2, 0,05 экв | 33,0 | 28,5 | ||
5 | сульфолан/Н2О 5 об./5 об., 24 ч | 58,49 | 1,30 | ||
6 | сульфолан/Н2О 5 об./5 об., 96 ч | 38,83 | 0,24 | ||
7 | НОАс/Н2О 5 об./5 об., 96 ч | 7,95 | 71,02 | ||
8 | BocNHOH(l,5 экв.), пиридин (0,013 экв.), сульфолан(5 об.), Н2О (5 об.), О2,20-30 °C, | CuCl, 0,05 экв., 24 ч | 58,49 | 1,30 | |
9 | CuCl, 0,05 экв., 96 ч | 38,83 | 0,24 | ||
10 | СиВг, 0,05 экв. 72 ч | 63,42 | 7,31 | ||
И | Cui, 0,05 экв. | 67,49 | 7,35 | ||
12 | CuSCN (0,05 экв.), 72 ч | 32,98 | 47,05 | ||
13 | Си(ОАс)2 (0,05 экв.), 72 ч | 59,69 | 15,94 | ||
14 | CuBr-SMe2 (0,05 экв.), 72 ч | 68,71 | 3,36 | ||
15 | CuCN (0,05 экв.), 84 ч | 5,60 | 5,32 | ||
16 | Cu(CH3CN)4 pf6 (0,05 экв.), 84 ч | 61,56 | 14,07 | ||
17 | Си(ОТ1)-толуол (0,05 экв.), 84 ч | 66,24 | 9,31 | ||
18 | CuCl (0,05 экв.) 2-этилоксазолин (0,05 экв.), 84 ч | 59,03 | 15,20 | ||
19 | CuCl (0,05 экв.) TBAI (0,05 экв.), 89 ч | 49,9 | 26,26 |
- 41 044428
Проверка добавок
Запись | Субстрат | Реагенты и условия | Лиганд | Превращение (как определено по | |
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 | BocNHO Н (1,5 экв.) CuCl (0,05 экв.) ДХМ (10 об.), 20-30 °C, О2(1 атм), 65 ч | Пиридин (0,013 экв.) Этан-1,2-диамин (0,013 экв.) (17?,27?)-циклогексан-1,2- диамин (0,013 экв.) N1, А7-диметилэтан-1,2- диамин (0,013 экв.) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (0,013 экв.) 1,10-о-фенантролин (0,013 экв.) Без лиганда Η2Ν^\Μμ νη2,0,013 экв, 72 ч Η2Ν^νχ 1 0,013 экв, 72 ч 1,10-о-фенантролин (0,013 экв.), 72 ч чХХк 1 I 0,013 экв. 96 ч | % плот пика ВЭ Продукт 35,2 31,8 36,3 35,0 31,5 н/о 24,8 37,73 5,60 64,45 69,09 69,11 | ади ЖХ) Исх. в-ва 20,6 29,0 30,1 21,5 34,0 47,4 27,4 9 5,32 5,14 0,94 0,93 | |
13 14 15 16 17 | PGi=PG2= Вос Ri=CONH 2 r2=h, R3=Me | BocNHO Н(1,5 экв.), CuCl (0,05 экв.), сульф ол а н (5 об.), Н2О (5 об.), О2(1 атм), 2030 °C | A^N||2 транс- 0,013 экв. 96 ч Пиридин (0,013 экв.), 24 ч Пиридин (0,013 экв.), 96 ч Пиридин (0,065 экв.), 84 ч Пиридин (0,13 экв.), 24 ч NH2 Nl 12 транс- 0,013 экв, 65 ч | 58,49 38,83 74,1 73,80 66,63 | 1,30 0,24 7,1 5,57 5,09 |
18 | nh2 транс- 0,13 экв, 48 ч | 9,48 | 86,4 7 | ||
19 | 1 н 0,013 экв. 72 ч | 62,64 | 10,4 5 |
- 42 044428
20 | 0,013 экв., 72 ч | 64,43 | 9,24 | ||
21 | 0,013 экв., 72 ч | 66,21 | 7,52 | ||
22 | NH- Цис- 0,013 экв., 72 ч | 65,09 | 6,79 | ||
23 | 0,013 экв., 130 ч | 71,2 | 10,0 | ||
24 | 0,013 экв., 130 ч | 66,3 | 12,0 | ||
25 | 0,013 экв., 130 ч | 15,0 | 61,8 | ||
26 | DMAP, 0,03 экв., 60 ч | 70,88 | 5,91 | ||
0,013 экв., 60 ч | 71,56 | 4,93 | |||
27 | 0,013 экв., 89 ч | 57,34 | И,8 5 | ||
28 | 0,013 экв., 89 ч | 61,04 | 14,6 5 | ||
29 | 18-краун-6 (0,001 экв.), КС1 (0,05 экв.), 36 ч | 73,67 | 5,53 | ||
30 | L-аскорбат натрия (0,1 экв.), 36 ч | Следово е кол-во | 98,7 2 | ||
31 | 18-краун-6 (0,001 экв.), КС1 (0,05 экв.), Ру (0,013 экв.), 86 ч | 75,8 | 4,8 | ||
32 | 0,013 экв, 18-краун-6 (0,001 экв.), КС1 (0,05 экв.), 86 ч | 74,0 | 10,6 |
- 43 044428
33 | А-0 0,013 экв, 18-краун -6 (0,001 экв.), КС1 (0,05 экв.), 86 ч | 60,6 | 22,5 | ||
34 | BocNHO Н (1,5 экв.), CuCl (0,05 экв.), сульф ол а н (5 об.), Н2О (5 об.), воздух, 20-30 °C | Ру (0,013 экв)., 85 ч | 46,74 | 24,5 5 | |
35 | Н Н H2N — — N — NH2 Η 0,013 экв., 85 ч | 54,08 | 16,8 1 | ||
36 | О О А А η2ν ν νη2 η 0,013 экв., 85 ч | 51,32 | 18,7 8 | ||
37 | Η Η 0,013 экв., 85 ч | 53,35 | 17Д | ||
38 | \—/ 0,013 экв., 85 ч | 51,11 | 18,2 1 | ||
39 | Ά 0,013 экв., 85 ч | 55,61 | 14,3 9 | ||
40 | BocNHO Н(1,5 экв.), CuBrMe2S (0,05 экв.), сульфола н (5 об.), Н2О (5 об.), О2, 20-30 °C | Пиридин (0,013 экв.), 72 ч | 68,71 | 3,36 | |
41 | DMAP (0,013 экв.), 86 ч | 66,99 | 10,8 8 | ||
42 | 1 A—N- 1 0,013 экв., 86 г | 3,01 | 96,5 7 | ||
43 | nh2 AA>N||2 транс- 0,013 экв., 86 ч | 71,53 | 6,53 | ||
44 | BocNHO Η (3 экв.), CuCl (0,05 экв.), сульфола н (5 об.), Н2О (5 об.), Н2О2 (3%, 3 | nh2 AA>Nh2 транс- 0,013 экв, 66 ч | 74,3 | 8,7 | |
экв.), 20-30 °C |
После проверки наилучшими условиями для субстрата с PG1=PG2=Boc, R1=CONH2, R2=Me, R3=H оказались: BocNHOH (1,5 экв.), CuCl (0,05 экв.), Ру (0,013 экв.), ДХМ (10 об.), О2 (1 атм.), 15-25°C. Для субстрата с PG1=PG2=Boc, R1=CONH2, R2=H, R3=Me, наилучшими условиями оказались: BocNHOH (1,5 экв.), CuCl (0,05 экв.), Ру (0,013 экв.), сульфолан (5 об.), Н2О (5 об.), О2 (1 атм.), 15-25°C или BocNHOH (2 экв.), CuBr-Me2S (0,05 экв.), Ру (0,13 экв.), сульфолан (5 об.), Н2О (0,5 об.), Н2О2 (3% в воде, 2-3 экв.), 15-25°C.
Следующие экспериментальные процедуры приведены в иллюстративных целях.
BocNHOH (2 экв.),
CuBr-Me2S (0,05 экв.), Ру(0,13 экв.), сульфолан (5 об.),
Н2О (0,5 об.)
Н2О2 (3% в воде, 2 экв.), 15-25 °C, 29 ч
К смеси исходного вещества (1 экв.), BocNHOH (2 экв.), CuBr2-SMe2 (0,05 экв.) добавляли сульфолан (5 об.) и Н2О (0,5 об.), пиридин (0,13 экв.). Смесь перемешивали 30-40 мин при 15-25°C. По каплям добавляли 3% Н2О2 (2 экв.) в течение 24-30 ч. После того, как реакцию считали завершенной, добавляли раствор ЭДТА-2Na (0,31-0,32 мас. экв.) в воде (3-3,2-кратную массу) и МТБЭ (7,7-кратную массу). Полученную смесь перемешивали в течение 20-30 мин и давали отстояться в течение 20-30 мин. Две фазы разделяли. Водную фазу трижды экстрагировали МТБЭ (4х-кратной массой). Объединенный органический раствор сушили над Na2SO4 и фильтровали, концентрировали и анализировали с помощью метода анализа. Выход 47,5%, чистота 74,12%, как определено по % площади пика ВЭЖХ.
О Ξ θ I
BocNHOH (1.5 экв.) CuCl (0.05 экв.) Η2Ν^'''·ρ^4 ΒοοΝ^ Ру (0.013 экв.), О2 (г) Вос-'И'^^Ы'600
ДХМ ОН
К неочищенному раствору субстрата с предыдущей стадии в ДХМ добавляли CuCl (0,05 экв.), Boc
- 44 044428
NHOH (1,5 экв.) и Ру (0,013 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере O2 при 20±5°C до тех пор, пока количество исходного вещества не составляло <5%, как определено по % площади пика ВЭЖХ. Загружали раствор ЭДТА-2Na (5,0 об.) и перемешивали полученную смесь в течение по меньшей мере 4 ч при 25±5°C. Две фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали ДХМ (3,0 об.). Органические фазы объединяли и однократно промывали водой (5,0 об.), концентрировали в вакууме при <40°C до около 3,0 исходных объемов. В реактор загружали i-PrOAc (5,0 об.) и концентрировали смесь в вакууме при <40°C до около 4,0 исходных объемов. Этот процесс повторяли еще один раз. В реактор добавляли н-гептан (5,0 об.) при 40±5°C. Полученную смесь постепенно охлаждали до 20±5°C. Твердое вещество получали путем центрифугирования и промывали i-PrOAc/н-гептаном (1:1,2 об.), и сушили в вакууме при 35±5°C в течение по меньшей мере 12 ч. Выход за 2 стадии: 71,68%, чистота 99,7%, как определено по % площади пика ВЭЖХ.
Промежуточное соединение 1: (S)-2-(1-гидроксибут-3-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
Реакционную колбу объемом 2 л, содержащую якорь магнитной мешалки и карбонат натрия (1,981 г, 18,69 ммоль), помещали в высокий вакуум и сушили с помощью струйной воздушной сушилки в течение десяти минут. После охлаждения колбу заполняли азотом. В нее добавляли димер хлорида аллилпалладия (0,553 г, 1,53 ммоль), (1R,2R)-(+)-1,2-диаминоциклогексан-N,N'-бис(2-дифенилфосфино-1нафтоил) (CAS 174810-09-4) (3,36 г, 4,25 ммоль) и фталимид (50 г, 339,83 ммоль). Затем колбу продували азотом в течение 10 мин. Затем добавляли 1,4 л метиленхлорида, прошедшего предварительную дегазацию азотом в течение десяти минут. Эту суспензию помещали в атмосферу азота; ее поочередно перемешивали и обрабатывали ультразвуком в течение десяти минут для облегчения сольватации. В этот момент она представляла собой желтый или светло-оранжевый раствор, содержащий белое твердое вещество. К этой смеси добавляли 2-винилоксиран (24,06 г, 343,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение приблизительно 48 ч. Анализ с помощью ЖХМС и ТСХ (1:1 гексаны:этилацетат) в ходе этого процесса указал на развитие реакции, а окончательные анализы с использованием этих способов указали на полное превращение исходного вещества в один основной продукт. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Желтую вязкую жидкость впрыскивали в колонку с силикагелем объемом 330 г: для разбавления неочищенного вещества использовали минимальный объем метиленхлорида. Хроматографию на силикагеле (15-75% этилацетата в гексанах, 40 мин, колонка 330 г) использовали для выделения целевого продукта в виде вязкой желтой жидкости, которая стала бледно-желтовато-белым твердым веществом (69,6 г, 94%) в течение нескольких часов при пониженном давлении. Оптическое вращение: (2,02 г/100 мл, метиленхлорид) литературное значение = -72,2, полученное значение = -71.
Промежуточное соединение 2: (S)-2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил)изоиндолин1,3-дион
4630^---^4
К перемешиваемому раствору (S)-2-(1-гидроксибут-3-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (Промежуточное соединение 1, 69,4 г, 319,49 ммоль) и имидазола (26,1 г, 383,39 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (55,4 г, 367,41 ммоль) в виде твердого вещества. Это добавление проводили в течение приблизительно десяти минут. В ходе этого добавления наблюдалось нагревание смеси. После двухчасового перемешивания раствор выливали в насыщенный раствор водного бикарбоната натрия (приблизительно 150 мл); эту двухфазную смесь встряхивали и отделяли органический слой. Водный слой трижды подвергали реэкстракции, каждый раз используя по 200 мл метиленхлорида. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Целевой продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества после сушки в течение ночи в высоком вакууме (107 г, 101%).
Промежуточное соединение 3: (S)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-амин
NH2
К перемешиваемому раствору (S)-2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил)изоиндолин1,3-диона (Промежуточное соединение 2, 108,28 г, 326,65 ммоль) в метаноле (1 л) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли гидразин (35,9 мл, 1143,29 ммоль). Желтый раствор нагревали до 65°C. Через 30 мин после достижения температуры проведения реакции в реакционной смеси наблюдался белый осадок; это твердое вещество быстро стало основной массой смеси, и в это время к
- 45 044428 реакционной смеси добавляли воду (около 150 мл). Перемешивание реакционной смеси продолжали без перерыва, и в течение нескольких минут твердое вещество растворилось. После полного превращения, как определено с помощью анализа ЖХМС (как исходное вещество, так и продукт дают интенсивные
УФ-сигналы и легко идентифицируются посредством ЖХМС), нагрев прекращали и добавляли больше воды (общее количество воды 600 мл). Смеси давали достигнуть температуры окружающей среды.
Метанол удаляли в вакууме при 35°C (умеренно низкое давление); вакуум убирали и нагревали водный раствор до приблизительно 50°C, а затем экстрагировали 4x200 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водн.), промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме при температуре не выше 30°C. Целевой продукт получали в виде желтой жидкости (58,5 г, 94%).
Промежуточное соединение 4: 2-бром-N-метокси-N-метилацетамид
ОМе
Готовили перемешиваемый раствор карбоната калия (343 г, 2,48 моль) в воде (около 800 мл) и охлаждали на ледяной бане в течение 15 мин в атмосфере азота. К нему добавляли гидрохлорид O,Nдиметилгидроксиламина (110 г, 1,13 моль) и диэтиловый эфир (около 800 мл). Затем к этой смеси добавляли бромацетилбромид (273 г, 1,35 моль) с помощью капельной воронки в течение 20 мин. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (около 350 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Целевой продукт получали в виде желтой жидкости (143 г, 70%).
Промежуточное соединение 5: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(2(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)карбамат к -N Ьос
О IN
I
Готовили суспензию (S)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-амина (Промежуточное соединение 3, 60,4 г, 300 ммоль) и карбоната цезия (103 г, 315 ммоль) в ацетонитриле (около 700 мл) и воде (около 120 мл) и ее перемешивали на ледяной бане в атмосфере азота в течение 5 мин. Смесь была двухфазной и оставалась таковой во время реакции. Затем к этой смеси добавляли 2-бром-N-метокси-Nметилацетамид (Промежуточное соединение 4, 57,0 г, 285 ммоль) с помощью капельной воронки в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение двух дней, поддерживая температуру около 0°C. Смесь выдерживали в морозильной камере в течение ночи. Добавляли еще 0,05 экв электрофила. К смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (165 мл, 2 М раствор в ТГФ). Органический слой отделяли от водного (ТСХ показала, что в водном слое не осталось продукта) и концентрировали органический слой в вакууме. После проведения хроматографии на силикагеле (5-55% этилацетат в гексанах), разделенной на 3 партии, получали целевой продукт в виде бледно-желтого масла (80 г, 66%).
Промежуточное соединение 6: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(2оксопент-3-енил)карбамат
TBSO^^^ к -N Ьос
О
К раствору (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(2-(метокси-(метил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (Промежуточное соединение 5, 32,5 г, 80,73 ммоль) в ТГФ (400 мл) в атмосфере азота при 0°C по каплям добавляли проп-1-енилмагнийбромид (323 мл, 161,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем останавливали реакцию добавлением 400 мл 10% лимонной кислоты, дополнительно разбавляли 100 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Органические вещества концентрировали и растворяли полученное масло в простом эфире, и промывали водой и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (5-20% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт в виде бесцветного масла (27 г, 87%).
МС: 384 ES+ (C20H37NO4SO 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 0,05 (2, 6Н); 0,88 (s, 9H); 1,39-1,47 (m, 9H); 1,90 (m, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,05-4,18 (m, 2H); 4,43-4,76 (m, 1H); 5,22 (m, 2H); 5,86 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 6,91 (m, 1H).
Промежуточное соединение 7: (S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-оксо-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 46 044428
(S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(2-оксопент-3-енил)карбамат (Промежуточное соединение 6, 27,0 г, 70,39 ммоль) растворяли в толуоле (650 мл). Раствор продували азотом в течение 15 мин перед добавлением катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (0,885 г, 1,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 65°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После проведения хроматографии на силикагеле (10-35% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт в виде твердого вещества (17,0 г, 70%). Оптическое вращение: 0,1 г/дл, метиленхлорид = -175
Промежуточное соединение 8: (68)-трет-бутил-6-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-метил-3(триметилсилилокси)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат tbso^'-A ,
ВосА-А^
К суспензии иодида меди(I) (22,31 г, 117,12 ммоль) в диэтиловом эфире (250 мл) при 0°C через канюлю добавляли метиллитий (1,6 М в простом эфире) (146 мл, 234,25 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 45 мин при 0°C. К суспензии по каплям добавляли раствор (Б)-трет-бутил-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 7, 20 г, 58,56 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°C. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли хлортриметилсилан (1 M в ТГФ) (117 мл, 117,12 ммоль), а затем триэтиламин (16,28 мл, 117,12 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия (добавляемым с большой осторожностью), а затем рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневого мас ла.
Промежуточное соединение 9: (8)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-метил-5оксо-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Boc''N—
К раствору (68)-трет-бутил-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метил-3-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 8, 24,1 г, 56,08 ммоль) в ацетонитриле (280 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат палладия(П) (12,59 г, 56,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 40 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали на силикагеле. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали (8)-трет-бутил-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (12,95 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 10: (28,58)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5гидрокси-3 -метил-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
7630^-(^% Вос^^^^'^ОН
К суспензии хлорида церия(Ш) (8,98 г, 36,42 ммоль) и (8)-трет-бутил-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 9, 12,95 г, 36,42 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0°C по частям добавляли борогидрид натрия (1,387 г, 36,42 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и водой (100 мл), затем дважды экстрагировали простым эфиром. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали (2S,5S)-трет-бутил-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-5-гидрокси-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (9,79 г, 75%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 11: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатат
- 47 044428
К раствору (2S,5S)-трет-бутил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-гидрокси-3-метил-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 10, 9,79 г, 27,38 ммоль) в толуоле (100 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (8,58 г, 32,86 ммоль), N-(αллилокси)-2нитробензолсульфонамид (7,07 г, 27,38 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (6,47 мл, 32,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и концентрировали. Полученное масло дважды очищали путем промывки гексанами и фильтровали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2нитрофенилсульфонамидо)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат (10,75 г, 66%) в виде светло-желтой пены.
Промежуточное соединение 12: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(αллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-(гидроксиметил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат нохА Boc^^N'0'
Ns
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 11, 10,75 г, 17,98 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C добавляли фторид тетрабутиламмония (1 M в ТГФ) (23,38 мл, 23,38 ммоль). Реакционная смесь превращалась из желтой в зеленовато-коричневую. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч, затем концентрировали на силикагеле. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали (2S,5R)-третбутил-5-(N-(αллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2-(гидроксиметил)-3-метил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат (7,72 г, 89%) в виде коричневато-бежевой пены.
Промежуточное соединение 13: (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(третбутоксикарбонил)-3-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновая кислота 0 I «аА о ζΝκΑ .-ОАН Вос Ν I Ns
К раствору иодной кислоты (1,588 г, 8,27 ммоль) во влажном ацетонитриле (20 мл) (0,75 об.% воды) при комнатной температуре добавляли оксид хрома(VI) (0,019 г, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения. К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2(гидроксиметил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 12, 2 г, 4,14 ммоль) во влажном ацетонитриле (20 мл) (0,75 об.%) при 0°C по каплям добавляли полученный ранее раствор иодной кислоты/оксида хрома (20 мл, 2 экв.) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (50 мл) и дважды рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневато-бежевой пены (1,9 г, 92%).
Промежуточное соединение 14: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-карбамоил-3 -метил-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
К раствору (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 13, 1,9 г, 3,82 ммоль) в ДМФА (9,5 мл) при 0°C по каплям добавляли HATU (2,178 г, 5,73 ммоль), хлорид аммония (0,613 г, 11,46 ммоль) и DIEA (2,67 мл, 15,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и смесью рассола и воды в соотношении 1:1. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2нитрофенилсульфонамидо)-2-(гидроксиметил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,270 г, 67%) в виде светло-оранжевой пены.
Промежуточное соединение 15: (2S,5R)-трет-бутил-5-((αллилокси)амино)-2-карбамоил-3-метил-5,6дигидропиридин-1 (2П)-карбоксилат
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(αллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2-карбамоил-3метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 14, 3,63 г, 7,31 ммоль) в
- 48 044428 ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (5,05 г, 36,55 ммоль) и тиофенол (3,75 мл, 36,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали путем промывки ДХМ и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали на диоксиде кремния и очищали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-90% этилацетат/гексаны) получали (2S,5R)-третбутил-5-((аллилокси)амино)-2-карбамоил-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,49 г, 65%) в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 16: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-1Н-имидазол-1карбоксамидо)-2-карбамоил-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-((аллилокси)амино)-2-карбамоил-3-метил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 15, 1,49 г, 4,79 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,5 мл, 14,36 ммоль) и N,N-карбонилдиимидазол (2,328 г, 14,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение около 2 ч при комнатной температуре. Добавляли еще один эквивалент CDI и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли еще один эквивалент CDI и перемешивали реакционную смесь в течение еще одного часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и четырежды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением грязно-белой пены, 1,86 г.
Промежуточное соединение 17: (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-1Н-имидазол-1-карбоксамидо)-2-карбамоил-3метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 16, 1,86 г, 4,59 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (3,53 мл, 45,88 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Масло повторно растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой однократно экстрагировали около 10% МеОН/ДХМ. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-30% ацетон/дихлорметан) получали (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (0,83 г, 76%) в виде светло-желтого масла.
Пример 1. (R)-Этил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6илокси)-2-фторацетат
Пример 2. (S)-Этил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6илокси)-2-фторацетат
Пример 3. (2S)- {[(2S,5R)-2-карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3 -ен-6-ил]окси}(фтор)этановой кислоты литиевая соль
Пример 4. (2R)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(фтор)этановой кислоты литиевая соль
- 49 044428
Пример 5. {[(2S,5R)-2-Карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси}(фтор)уксусной кислоты литиевая соль (смесь диастереомеров)
Примеры 1-2.
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 17, 100 мг, 0,42 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (132 мг, 0,84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48,7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат калия (175 мг, 1,26 ммоль) и этилбромфторацетат (0,299 мл, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат (97 мг, 76%) в виде смеси диастереомеров примера 1 и примера 2, в виде оранжевой пены. МС: 198 ES+ (C8H11N3O3)
Примеры 3-5.
К раствору этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетата (Примеры 1-2, 97 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) при -5°C добавляли гидроксид лития (9,25 мг, 0,39 ммоль) в виде водного раствора (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин, давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. рН реакционной смеси доводили до значения рН=7 с помощью 0,5 М HCl. ТГФ выпаривали, после чего оставшуюся водную фазу замораживали и лиофилизировали.
Очистка примеров 1-5.
Смесь, полученную в результате реакции, описанной в примерах 3-5, очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженной с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 0-50% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) с получением:
Примера 1: этил-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси}(фтор)ацетат (первый элюируемый сложный эфир): 4,4 мг, 4,5% МС: 302 ES+ (C12H16FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,21 (t, 3H); 1,62 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,20 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 6,13-6,31 (d, 1H); 7,36 (bs, 1H); 7,81 (bs, 1H).
Примера 2: (S)-этил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6илокси)-2-фторацетат (второй элюируемый сложный эфир): 4,2 мг, 4,3% МС: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,26 (t, 3H); 1,63 (s, 3H); 3,08 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,27 (q, 2H); 6,03 (m, 1H); 6,24-6,50 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,83 (bs, 1H).
Примера 3: (2S)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси}(фтор)этановая кислота (первая элюируемая кислота): 7,7 мг, 8,8%. МС: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,61 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 5,12-5,33 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 7,31 (bs, 1H); 7,80 (bs, 1H).
Примера 4: (2R)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси}(фтор)этановая кислота (вторая элюируемая кислота): 9,9 мг, 11% МС: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,61 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 5,15-5,37 (d, 1H); 6,01 (m, 1H); 7,31 (bs, 1H); 7,78 (bs, 1H).
Примера 5: {[(2S,5R)-2-кαрбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(фтор)уксусная кислота (смесь диастереомеров): 20,4 мг, 23% МС: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,62 (s, 6H); 3,06 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,01 (m, 2H); 4,14 (m, 2Н); 5,14-5,35 (d, 1Н); 5,18-5,40 (d, 1H); 6,03 (m, 2H); 7,32 (bs, 2H); 7,80 (bs, 2H).
Абсолютную стереохимию для всех соединений определяли путем определения характеристик структуры сокристалла примера 4 в комплексе с AmpC. Второму диастереомеру, примеру 3, присваивали противоположную абсолютную стереохимию при фторацетатном атоме углерода. Стереохимию каждому из сложных эфиров присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей ки- 50 044428 слоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4.
Пример 6. Этил-{[(2S,5R)-2-кαрбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(фтор)ацетат (смесь диастереомеров)
Согласно методике для примеров 1 и 2, (2S,5R)-6-(αллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (промежуточное соединение 17, 0,506 г, 2,13 ммоль) превращали в 70 мг Примера 6 после проведения ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 20-60% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) и лиофилизации. МС: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 1,63 (s, 6H); 3,07 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,26 (m, 4H); 6,03 (m, 2H); 6,06-6,24 (d, 1Н); 6,14-6,32 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,83 (bs, 1H).
Пример 7. Этил-{[(2S,5R)-2-кαрбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси} (дифтор)ацетат
(2S,5R)-6-(aллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диaзaбицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (промежуточное соединение 17, 204,2 мг, 0,86 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 1 и 2, используя этилбромдифторацетат (0,441 мл, 3,44 ммоль), с получением 130 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены. В результате обращенно-фазовой хроматографии на 40 мг (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 20-40% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (21 мг). МС: 320 ES+ (C12H15F2N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,30 (t, 3H); 1,65 (s, 3H); 3,19 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,39 (q, 2H); 6,05 (m, 1H); 7,42 (bs, 1H); 7,87 (bs, 1H).
Пример 8. {[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(дифтор)уксусной кислоты литиевая соль
Этил 2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2,2-дифторацетат (пример 7, 113,7 мг, 0,36 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 3-5. После проведения ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 100% воды, 10 мин; 20 мл/мин) и лиофилизации получали белое твердое вещество, 36,7 мг. МС: 292 ES+ (C10H11F2N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 1,63 (s, 3H); 3,13 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,34 (bs, 1H); 7,83 (bs, 1H).
Пример 9. Этил-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}ацетат
(2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (промежуточное вещество 17, 0,198 г, 0,83 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 1-2, используя этилбромацетат (0,592 мл), с получением 147 мг (62%) в виде оранжевого твердого вещества. В результате обращенно-фазовой хроматографии на 41,5 мг (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 10%-50% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (32 мг). МС: 284 ES+ (C12H17N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (t, 3H); 1,61 (s, 3H); 3,00 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,16 (q, 2H); 4,37-4,65 (m, 2H); 6,05 (m, 1H); 7,33 (bs, 1H); 7,77 (bs, 1H).
- 51 044428
Пример 10. {[(2S,5R)-2-Карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил]окси}уксусной кислоты литиевая соль
Этил 2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)ацетат (пример 9, 105,5 мг, 0,37 ммоль) подвергали гидролизу в соответствии с методикой для примеров 3-5, с получением 34 мг (37%) указанного в заголовке соединения после проведения ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм; 0-20% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) и лиофилизации. МС: 256 ES+ (C10H13N3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ: 1,60 (s, 3H); 2,96 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 6,08 (m, 1H); 7,27 (bs, 1H); 7,74 (bs, 1H).
Пример 11. 2-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}-2фторпропановой кислоты литиевая соль (смесь диастереомеров)
(2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (промежуточное соединение 17, 0,101 г, 0,43 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 1-2, используя метил-2-бром-2-фторпропаноат (0,315 г, 1,70 ммоль), с получением метил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторпропаноата (0,105 г, 82%) в виде оранжевой пены. В результате обращенно-фазовой хроматографии (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 100% воды, 10 мин; 20 мл/мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19,1 мг, 19%). МС: 302 ES+ (C12H16FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ: 1,67 (m, 6H); 3,04 (m, 1H); 3,72 (m, 4H); 3,80 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 6,02 (m, 1H); 7,36 (bs, 1H); 7,81 (bs, 1H).
В результате гидролиза в соответствии с методикой для примеров 3-5, получали 19,1 мг примера 11 в виде белого твердого вещества после очистки с помощью обращенно-фазовой хроматографии (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 100% воды, 10 мин; 20 мл/мин). МС: 288 ES+ (C11H14FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ: 1,45 (m, 3H); 1,61 (s, 3H); 3,02 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,92-4,09 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,80 (m, 1H).
Промежуточное соединение 18: изопропил-2-бром-2-фторацетат
F
iPrOH, tBuOK, hexane, 0 C
Вг
О
Вг
О
F
К раствору этил-2-бром-2-фторацетата (0,639 мл, 5,41 ммоль) в гексанах (70 мл) и изопропаноле (7 мл) при 0°C добавляли трет-бутилат калия (0,091 г, 0,81 ммоль) двумя равными частями, с интервалом 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакцию останавливали добавлением концентрированной HCl (7 мл) и разделяли слои. Органические вещества дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при 0°C с получением бесцветного масла (0,88 г, 4,42 ммоль, 82%). Продукт, содержащий следовые количества гексанов, идентифицировали с помощью ЯМР. Продукт использовали на следующей стадии в исходном виде.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 1,34 (m, 6Н); 5,18 (m, 1Н); 6,45-6,62 (d, 1H). Ссылка: Tet. Lett. (2000) 791.
Пример 12. Пропан-2-ил-(2R)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил]окси} (фтор)этаноат
Пример 13. Пропан-2-ил-(2S)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил]окси} (фтор)этаноат
- 52 044428
Примеры 12-13.
(2S,5R)-6-(Аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 17, 0,103 г, 0,43 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 1-2, используя изопропил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 18, 0,518 г, 2,60 ммоль). В результате проведения ВЭЖХ и лиофилизации получали по 34 каждого диастереомера (Synergi Polar RP
21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 25%-50% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин). Стереохимию сложному эфиру присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей кислоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4.
Пример 12: (первый элюируемый сложный эфир) 33,4 мг, 24%
МС: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (m, 6H); 1,63 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 6,11-6,29 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,81 (bs, 1H).
Пример 13: (второй элюируемый сложный эфир) 33,6 мг, 25%
МС: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,27 (m, 6H); 1,63 (s, 3H); 3,07 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,02-6,21 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 19: 2,4-диметилпентан-3-ил-2-бром-2-фторацетат F I 0
Методом, приведенным для промежуточного соединения 18, используя этил-2-бром-2-фторацетат (0,639 мл, 5,41 ммоль) и 2,4-диметил-3-пентанол (7,05 мл, 50,27 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,988 г, 3,87 ммоль, 71,6%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,94 (m, 12Н); 2,01 (m, 2Н); 4,73 (m, 1Н); 6,52-6,69 (d, 1H).
Пример 14. 2,4-Диметилпентан-3-ил-(2S)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(фтор)этаноат 0 I н/Д
F 0 Ay
Пример 15. 2,4-Диметилпентан-3-ил-(2R)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси} (фтор)этаноат
Примеры 14-15.
(2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 17, 0,097 г, 0,41 ммоль) превращали в соответствии с методикой для примеров 1-2, используя 2,4-диметилпентан-3-ил-2-бром-2-фторацетат (0,626 г, 2,45 ммоль), с получением по 35 мг каждого диастереомера (23% для каждого, 46% в общем) после проведения ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 40-70% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) и лиофилизации. Стереохимию сложному эфиру присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей кислоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4.
Пример 14: (второй элюируемый пик) 34,5 мг, 23%
МС: 372 ES+ (C17H26FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,86 (m, 12H); 1,63 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 3,07 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,15-6,34 (d, 1H); 7,38 (bs, 1H); 7,81 (bs, 1H).
Пример 15: (первый элюируемый пик) 35,2 мг, 23%
МС: 372 ES+ (C17H26FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,84 (m, 12H); 1,63 (s, 3H); 1,93 (m, 2H); 3,03 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
- 53 044428
4,07 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,99 (m, 1H); 6,27-6,45 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,83 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 20: тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-2-бром-2-фторацетат
Методом, приведенным для Промежуточного соединения 18, используя этил-2-бром-2-фторацетат (0,319 мл, 2,70 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (2,333 мл, 24,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,15 г, 0,62 ммоль, 29%).
МС: ES+ 241,2 для СуНюВгБОз
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm: 1,47-1,81 (m, 2Н) 1,84-2,13 (m, 2Н) 3,39-3,68 (m, 2Н) 3,754,07 (m, 2Н) 4,37 (q, J=7,18 Гц, 1Н) 6,37-6,74 (m, 1Н)
Пример 16. Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси}(фтор)ацетат (смесь диастереомеров)
Методом, приведенным для примеров 1-2, используя (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 17, 40 мг, 0,17 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 20, 312 мг, 1,29 ммоль), получали указанное в заголовке соединение после очистки обращенно-фазовой ISCO (15,5 г С18 Gold, 0-80% ацетонитрил/вода), представлявшее собой светло-оранжевое твердое вещество, в виде смеси диастереомеров. (5,5 мг, 9%) MC: ES+ 358,1 для C15H20FN3O6
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,15-1,42 (m, 2Н) 1,60 (br. s., 2Н) 1,92 (s, 3Н) 3,14-3,45 (m, 2Н) 3,56 (d, J=11,52 Гц, 1Н) 3,88-4,13 (m, 2Н) 4,20-4,50 (m, 2Н) 5,09 (br. s., 1Н) 5,35-5,58 (m, 1Н) 5,63-5,96 (m, 1Н) 6,09 (br. s., 1H)
Промежуточное соединение 21: 2-метоксиэтил-2-бром-2-фторацетат
В соответствии с методом, приведенным для Промежуточного соединения 18, используя этил-2бром-2-фторацетат (1,278 мл, 10,81 ммоль) и 2-метоксиэтанол (13,94 мл, 183,79 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,04 г, 4,84 ммоль, 44,7%). Спектр ЯМР указывал на смесь продукта и исходного вещества в соотношении 3:1, которую использовали на следующей стадии в исходном виде.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,27 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 7,22-7,38 (d, 1H).
Пример 17. 2-Метоксиэтил-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен6-ил]окси}(фтор)ацетат (смесь диастереомеров)
Пример 18. 2-Метоксиэтил-(2R)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3 -ен-6-ил] окси} (фтор)этаноат
Пример 19. 2-Метоксиэтил-(2S)-{[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3 -ен-6-ил] окси} (фтор)этаноат
Пример 17-19.
В соответствии с методикой для примеров 1-2, (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 17, 0,101 г, 0,43 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя 2-метоксиэтил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 21, 0,549 г, 2,55 ммоль). В результате проведения ВЭЖХ (Synergi Polar RP 21,2 мм х
- 54 044428
100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм х 150 мм, 5 мкм; 30-50% ацетонитрила в воде, 10 мин; 20 мл/мин) и лиофилизации получали следующие продукты (где стереохимию сложным эфирам присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей кислоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4):
Пример 17: смесь диастереомеров: 14,3 мг, 10,1% МС: 332 ES+ (C13H18FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,63 (s, 6H); 3,07 (m, 2Н); 3,26 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,32 (m, 4H); 6,02 (m, 2H); 6,11-6,30 (d, 1H); 6,17-6,35 (d, 1H); 7,37 (bs, 2H); 7,81 (bs, 2H).
Пример 18: (первый элюируемый сложный эфир): 22 мг, 15,6%,
МС: 332 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dб) δ: 1,63 (s, 3H); 3,06 (m, 1H); 3,27 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,30 (m, 2H); 6,02 (m, 1H); 6,18-6,36 (d, 1H); 7,37 (bs, 1Н); 7,82 (bs, 1H).
Пример 19: (второй элюируемый сложный эфир): 22,8 мг, 16,1%
МС: 332 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,62 (s, 3H); 3,07 (m, 1H); 3,27 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,75 (m, 1H);
3,99 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,34 (m, 2H); 6,03 (m, 1H); 6,11-6,30 (d, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,83 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 22: (8)-втор-бутил-2-бром-2-фторацетат
К раствору этил-2-бром-2-фторацетата (0,319 мл, 2,70 ммоль) и (S)-бутан-2-ола (3,72 мл, 40,54 ммоль) в гексане (35 мл) при 0°C добавляли трет-бутилат калия (0,061 г, 0,54 ммоль) двумя равными частями с интервалом 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разделяли слои. Органические вещества трижды промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при 0°C с получением бесцветного масла, 0,550 г, 96%.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,88 (m, 3H); 1,25 (m, 3H); 1,61 (m, 2H); 4,91 (m, 1H); 7,16-7,33 (m, 1H).
Промежуточное соединение 23: (R)-втор-бутил-2-бром-2-фторацетαт
К раствору этил-2-бром-2-фторацетата (0,319 мл, 2,70 ммоль) и (Я)-бутан-2-ола (3,72 мл, 40,54 ммоль) в гексане (35 мл) при 0°C добавляли трет-бутилат калия (0,061 г, 0,54 ммоль) двумя равными частями с интервалом 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем снова добавляли (R)-бутaн-2-ол (3,72 мл, 40,54 ммоль), а затем еще 0,1 экв. трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Каждые 2 ч в течение 6 ч добавляли 0,1 экв. трет-бутилата калия. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разделяли слои. Органические вещества четырежды промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при 0°C с получением бес цветного масла, 422 мг, 73%.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 0,88 (m, 3H); 1,25 (m, 3H); 1,61 (m, 2H); 4,91 (m, 1H); 7,16-7,33 (m, 1H).
Пример 20. (2R)-(S)-втор-бутил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 21. (2S)-(S)-втор-бутил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 20-21.
Получали в соответствии с методикой для примеров 1-2. К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 17, 0,196 г, 0,83 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,258 г, 1,65 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,095 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь
- 55 044428 перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли карбонат калия (0,343 г, 2,48 ммоль) и (S)-втор-бутил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 22, 0,528 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение около 5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали (S)-втор-бутил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат (0,218 г, 80%) в виде светло-желтой пены, смесь диастереомеров с соотношением около 1:1. Разделение диастереомеров проводили с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (Atlantis T3 19 мм х 150 мм, 30-50% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). Стереохимию сложным эфирам присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей кислоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4.
Пример 20: (первый элюируемый пик) 84 мг, 31%
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,84 (t, 3H); 1,22 (d, 3H); 1,55 (m, 2Н); 1,63 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,76 (d, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 6,13-6,31 (m, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H).
Пример 21: (второй элюируемый пик) 85 мг, 31%.
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,84 (t, 3H); 1,22 (d, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,76 (d, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 6,13-6,31 (m, 1Н); 7,37 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H).
Пример 22. (2R)-(R)-втор-Бутил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 23. (2S)-(R)-втор-Бутил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 22-23.
Примеры 22-23 получали в соответствии с методикой для примеров 1-2. К раствору (2S,5R)-6(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 17, 0,202 г, 0,85 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3диметилбарбитуровую кислоту (0,266 г, 1,70 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,098 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли карбонат калия (0,353 г, 2,55 ммоль) и (R)-втор-бутил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 23, 0,421 г, 1,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали (R)-втор-бутил-2-(((2S,5R)-2карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат (0,220 г, 78%) в виде оранжевой пены, смесь диастереомеров в соотношении 1:1. Разделение диастереомеров проводили с по мощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3 19 мм х 150 мм, 30-50% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). Стереохимию сложным эфирам присваивали путем гидролиза каждого из сложных эфиров до соответствующей кислоты и сравнения времен удерживания в СВЭЖХ с временами удерживания примеров 3 и 4.
Пример 22: (первый элюируемый пик) 90 мг, 32%
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,87 (t, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,76 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 6,02 (m, 1H); 6,16-6,34 (m, 1H); 7,37 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H).
Пример 23: (второй элюируемый пик) 87 мг, 31%
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,88 (t, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,61 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 3,08 (m, 1H); 3,76
- 56 044428 (d, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,89 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,03-6,22 (m, 1H); 7,38 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 24: пентан-3-ил-2-бром-2-фторацетат
F
Г вг^у0
BrA. но 1 —о о \
Этил 2-бром-2-фторацетат (0,639 мл, 5,41 ммоль) добавляли к смеси сухого пентан-3-ола (4,68 мл, 43,25 ммоль) и гексана (20 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли KOtBu (0,091 г, 0,81 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться в течение 16 ч при 25°C. Затем реакцию останавливали добавлением 1н. HCl (30 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагель, 0100% Et2O в гексане, 25 мин) с получением пентан-3-ил-2-бром-2-фторацетата (0,754 г, 61,4%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,96 (td, J=7,46, 2,08 Гц, 6Н) 1,60-1,76 (m, 4Н) 4,93 (dt, J=12,28, 6,33 Гц, 1Н) 6,50 (s, 0,5Н) 6,67 (s, 0,5Н)
Пример 24. (R)-Пентан-3-ил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диαзабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-илокси)-2-фторацетат
J-A ?Л F
А---Ns ?
° О%О
Пример 25. (S)-Пентан-3-ил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диαзабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-илокси)-2-фторацетат
Пример 24-25.
Примеры 24-25 получали в соответствии с методикой для примеров 1-2. К раствору (2S,5R)-6(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 17, 272 мг, 1,15 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3диметилбарбитуровую кислоту (358 мг, 2,29 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (132 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За массой целевого продукта наблюдали с помощью СВЭЖХ, исходное вещество не обнаруживалось. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли K2CO3 (475 мг, 3,44 ммоль) и пентан-3-ил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 24, 751 мг, 3,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали пентαн-3-ил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат (320 мг, 81%) в виде светло-желтой пены. С помощью СВЭЖХ и ЯМР подтвердили, что он представлял собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1. Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3 4,6 мм х 50 мм 5 мкм колонка, 30-50% ACN в воде в течение 5 мин, скорость потока 1 мл/мин).
Пример 24: 125 мг, 32%
СВЭЖХ ЖХМС время удерживания, метод 2min_Acid_CV10, кислые условия: 0,86 мин, 344 (М+Н)+ 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,92 (td, J=7,46, 3,21 Гц, 6Н) 1,61-1,75 (m, 4Н) 1,93 (s, 3Н) 3,21-3,35 (m, 2Н) 4,07 (dd, J=4,91, 2,64 Гц, 1Н) 4,36 (s, 1Н) 4,91 (quin, J=6,18 Гц, 1Н) 5,47 (br. s., 1Н) 5,77 (s, 0,5Н) 5,94 (s, 0,5Н) 6,07-6,12 (m, 1Н) 6,59 (br. s., 1H)
Пример 25: 125 мг, 32%
СВЭЖХ ЖХМС время удерживания, метод 2min_Acid_CV10, кислые условия: 0,91 мин, 344 (М+Н)+
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,93 (t, J=7,46 Гц, 3Н) 0,95 (t, J=7,46 Гц, 3Н) 1,63-1,74 (m, 4Н) 1,93 (s, 3Н) 3,20-3,38 (m, 2Н) 4,02 (dd, J=5,00, 2,55 Гц, 1Н) 4,35 (s, 1Н) 4,92 (quin, J=6,18 Гц, 1Н) 5,56 (br. s., 1Н) 5,69 (s, 0,5Н) 5,89 (s, 0,5Н) 6,07-6,14 (m, 1Н) 6,64 (br. s., 1H)
Промежуточное соединение 25: N-[(3R,6S)-6-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-метил1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил] -2-нитро-N-(проп-2-ен-1 -илокси)бензол-1 -сульфонамид
- 57 044428
В круглодонную колбу объемом 250 мл, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор тpет-бутил-(3R,6S)-6-[[(тpет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-метил-3-[N(проп-2-ен-1-илокси)(2-нитробензол)сульфонамидо]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 11, 13,6 г, 22,75 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (100 мл). Затем добавляли ZnBr2 (10,2 г, 45,29 ммоль, 2 экв.) несколькими партиями. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 500 мл дихлорметана. Полученную смесь промывали 2x200 мл бикарбоната натрия (водн.) и 2x200 мл NH4Cl (водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате получали 12 г (неочищенного продукта) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС: 498 ES+ (C22H35N3O6SSi)
Промежуточное соединение 26: (3R,6S)-6-[[(тpет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-метил-N(проп-2-ен-1-илокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин
В круглодонную колбу объемом 250 мл, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор N-[(3R,6S)-6-[[(тpет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-метил-1,2,3,6тетpагидpопиpидин-3-ил]-2-нитpо-N-(пpоп-2-ен-1-илокси)бензол-1-сульфонамида (Промежуточное соединение 25, 12 г, 24,11 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилфоpмамиде (100 мл), 2-сульфанилуксусной кислоте (4,4 г, 47,77 ммоль, 2 экв.). Затем добавляли LiOH (5,8 г, 242,17 ммоль, 10 экв.), частями. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 500 мл воды и экстрагировали 5x200 мл этилацетата, и объединяли органические слои. Органическую смесь промывали 3x200 мл рассола и 2x200 мл бикарбоната натрия (водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате получали 8,4 г (неочищенного продукта) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС 313 ES+ (C16H32N2O2Si)
Промежуточное соединение 27: (2S,5R)-2-[[(тpет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-3-метил-6-(пpоп2-ен-1 -илокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-7-он
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор (3R,6S)-6-[[(тpет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-метил-N-(пpоn-2ен-1-илокси)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амина (Промежуточное соединение 26, 8,4 г, 26,88 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (1,6 л) и N,N-диизопpопилэтиламин (14,2 г, 109,87 ммоль, 4 экв.). Затем по каплям при перемешивании добавляли раствор дитрихлорметилкарбоната (2,9 г, 9,77 ммоль, 0,4 экв.) в ацетонитриле (100 мл) при -15°C в течение 3 ч. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли 500 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 2x400 мл NH4Cl (водн.) и 2x400 мл рассола, затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали на силикагелевой колонке этилацетатом/петролейным эфиром (1:10). В результате получали 3,9 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС: 339 ES+ (C17H30N2O3SO
Промежуточное соединение 28: (2S,5R)-2-(гидpоксиметил)-3-метил-6-(пpоn-2-ен-1-илокси)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали тетрагидрофуран (30 мл) и (2S,5R)-2-[[(тpетбутилдиметилсилил)окси]метил]-3-метил-6-(проп-2-ен-1-илокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (Промежуточное соединение 27, 3,2 г, 9,45 ммоль, 1 экв.) и охлаждали раствор до 0°C, затем по каплям добавляли TBAF (14,2 мл 1н. в ТГФ, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C на водяной/ледяной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали на силикагелевой колонке этилацетатом/петролейным эфиром (1:5-1:2). В результате получали 1,6 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МС: 225 ES+ (СцН^Оз)
- 58 044428
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63 (3H, d), 3,20 (2Н, d), 3,62-3,84 (2Н, m), 3,85-3,90 (2Н, m), 4,35-4,48 (2Н, m), 5,28-5,39 (2Н, m), 5,95-6,08 (2Н, m).
Промежуточное соединение 29: (2S,5R)-3-метил-7-оксо-6-(проп-2-ен-1-илокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновая кислота 0 ι
J--N
О 'О\^
К раствору H5IO6 (12,93 г,56,71 ммоль) во влажном CH3CN (150 мл, 0,75 об.% Н2О) при комн. темп. добавляли CrO3 (128 мг, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения. В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали влажный ацетонитрил-(35 мл) и (2S,5R)-2-(гидроксиметил)-3-метил-6(проп-2-ен-1-илокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он (Промежуточное соединение 28, 740 мг, 3,30 ммоль, 1 экв.) и охлаждали ее до 0°C. Затем по каплям добавляли вышеуказанный раствор окислителей (35 мл, 3 экв.) в течение 30 мин при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C на водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл хлороформа и 50 мл раствора лимонной кислоты (25%). Органический слой отделяли и затем промывали 3x50 мл рассола, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате получали 0,70 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС: 239 ES+ (C11H16N2O4)
Промежуточное соединение 30: (2S,5R)-N'-ацетил-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбогидразид
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 29, 195,7 мг, 0,82 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (236 мг, 1,23 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (219 мг, 1,23 ммоль) и моноацетилгидразин (101 мг, 1,23 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли DIEA (0,715 мл, 4,11 ммоль). Реакционной смеси давали подогреться до комн. темп. и перемешивали ее при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Водные промывочные растворы содержали некоторое количество продукта и были дважды подвергнуты реэкстракции этилацетатом и один раз около 5% метанола в дихлорметане. Объединенные органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0%-5% метанол/дихлорметан) получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (45,5 мг, 19%, чистота около 50%). МС: 295 ES+ (C13H18N4O4)
II ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,62 (s, 3H); 1,86 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 5,32 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,11 (m, 1H); 9,86 (s, 1H); 10,24 (bs, 1H).
Пример 26. Этил-2-(((2S,5R)-2-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
о
К раствору (2S,5R)-N'-ацетил-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2карбогидразида (Промежуточное соединение 30, 22,75 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (48,3 мг, 0,31 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17,87 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли хлорид калия (64,1 мг, 0,46 ммоль) и этил-2-бром-2фторацетат (0,055 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение около 5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой пены (25,9 мг, 94%). Два диастереомера присутствовали в соотношении 1:1. Вещество растворяли в этилацетате и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Еще раз проводили элюирование на силикагелевой колонке (0-30% ацетон/дихлорметан) с получением чистого указанного в заголовке соединения (16,6 мг, 60%).
- 59 044428
МС: 359 ES+ (C14H19FN4O6) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,24 (m, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,86 (m, 3H); 3,09 (m, 1H); 3,89 (d, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 6,09 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 9,90 (s, 1H); 10,30 (d, 1H).
Пример 27. 2-(((2S,5R)-2-(2-Ацетилгидразинкарбонил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-2-(((2S,5R)-2-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (Пример 26, 16,6 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,33 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1 М) (0,05 мл, 0,05 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при 0°C. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития. Через 30 мин добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Добавляли HCl (0,5М) (0,046 мл, 0,02 ммоль) для доведения рН до около 4-5. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Водный слой замораживали и лиофилизировали. Получали 15 мг указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Два диастереомера присутствовали в соотношении 1:1. МС: 331 ES+ (C12H15FN4O6) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,65 (s, 3H); 1,87 (m, 3H); 3,08 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,23 (s, 1H); 5,23 (m, 1H); 6,10 (m, 1H); 9,88 (s, 1H); 10,26 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 31: трет-бутил-4-((28,5К)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -енкарбоксамидо)бензилкарбамат
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 29, 130,5 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-4-аминобензилкарбамат (146 мг, 0,66 ммоль), основание Хунига (0,287 мл, 1,64 ммоль) и циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50 мас.% в ДМФА) (0,326 мл, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и 10% МеОН в ДХМ (20 мл). Органический слой отделяли и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагель, 0-10% МеОН в ДХМ, 20 мин) получали указанное в заголовке соединение (178 мг, выход 73,4%, чистота около 50%) в виде желтого масла. МС: 443 ES+ (C23H30N4O5) 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,47 (m, 12 Н) 3,10-3,23 (m, 1Н) 3,25-3,39 (m, 1H) 4,34-4,54 (m, 3Н) 4,36-4,49 (m, 3Н) 5,25-5,45 (m, 2Н) 6,03 (d, J=6,61 Гц, 1Н) 6,09-6,17 (m, 1Н) 7,24-7,29 (m, 2Н) 7,427,62 (m, 2Н) 8,64 (s, 1H)
Промежуточное соединение 32: (R)-этил-2-((2S,5R)-2-(4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенил-карбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-2-фторацетат
К раствору трет-бутил-4-((2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло-[3.2.1]окт-3-ен-2карбоксамидо)бензилкарбамата (Промежуточное соединение 31, 178 мг, 0,40 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли Pd(Ph3P)4 (465 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения трет-бутил-4-((2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-енкарбоксамидо)бензилкарбамата в виде оранжевой пленки. Неочищенное вещество растворяли в ДМФА (1 мл). Добавляли K2CO3 (167 мг, 1,21 ммоль) и этил-2-бром-2-фторацетат (0,052 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли EtOAc (20 мл) и промывали реакционную смесь водой (10 мл). Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке с помощью флэшхроматографии (12 г силикагель, 0-100% EtOAc в гексане, 20 мин; затем 5% МеОН в ДХМ, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, выход 5,4%) в виде оранжевого твердого вещества. МС: 507 ES+ (C24H31FN4O7)
- 60 044428
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,36 (t, 3Н) 1,48 (s, 9 Н) 2,00 (s, 3Н) 3,21-3,27 (m, 1Н) 3,36 (d,
J=1,70 Гц, 1Н) 4,08 (dd, J=5,00, 2,74 Гц, 1Н) 4,24-4,42 (m, 5 Н) 4,47 (s, 1Н) 5,78-5,95 (m, 1Н) 6,12-6,17 (m,
1Н) 7,38-7,55 (m, 4Н) 8,47 (s, 1H)
Промежуточное соединение 33: (R)-2-((2S,5R)-2-(4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенилкарбамоил)-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-илокси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору (2R)-этил-2-(((2S,5R)-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)-карбамоил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (Промежуточное соединение 32, 11 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,5 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1М) (0,02 мл, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°C и добавляли ДХМ (10 мл). Осторожно добавляли соляную кислоту (0,5н.) для доведения рН до около 5-6. Органический слой отделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ, кислые условия, время удерживания: 0,80 мин, 479 (М+Н)+ *Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,47 (s, 9 H) 1,98 (s, 3 H) 3,19-3,44 (m, 1H) 4,03-4,55 (m, 6H) 5,68-6,05 (m, 1H) 7,44-7,56 (m, 4H) 8,49 (br. s., 1H)
Пример 28. (R)-2-((2S,5R)-2-(4-(аминометил)фенилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-илокси)-2-фторуксусной кислоты TFA соль
К раствору литиевой соли (2R)-2-(((2S,5R)-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)карбамоил)-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты (Промежуточное соединение 33, 8 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°C добавляли TFA (0,128 мл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч и удаляли растворитель. Добавляли толуол (2x1 мл) и концентрировали для удаления избытка TFA. Добавляли Et2O (2 мл) добавляли и отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали его Et2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 97%) в виде соли TFA. МС: 379 ES+ (C17H19FN4O5) *Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ ppm 1,75 (s, 3Н) 3,23-3,61 (m, 2Н) 4,12-4,25 (m, 3Н) 4,51-4,60 (m, 1Н) 5,535,98 (m, 1Н) 6,29 (br. s., 1Н) 7,45-7,57 (m, 4Н)
Промежуточное соединение 34: (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-N-(пиразин-2-илметил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 29, 199 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°C добавляли пиразин-2-илметанамин (91 мг, 0,84 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (635 мг, 1,67 ммоль) и DIEA (0,582 мл, 3,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и промывали один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды - смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-2,5% метанол/дихлорметан) получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 53,5%) в виде оранжевого масла. МС: 330 ES+ (C16H19N5O3) *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,60 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 5,29 (m, 2H); 5,96 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 8,56 (m, 3H); 9,05 (m, 1H).
Пример 29. Этил-2-фтор-2-(((2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-((пиразин-2-илметил)карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил)окси)ацетат
- 61 044428
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-метил-7-оксо-N-(пиразин-2-илметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 34, 153,8 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (146 мг, 0,93 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54,0 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Снова добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54,0 мг, 0,05 ммоль), а также 2 мл метанола, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжевого масла. Масло растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат калия (194 мг, 1,40 ммоль) и этил-2-бром-2-фторацетат (0,166 мл, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (95 мг, 52%) в виде светло-оранжевой пены. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1.
МС: 394 ES+ (C17H20FN5O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (m, 3H); 1,63 (s, 3H); 2,71 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,26 (m, 2Н); 4,47 (m, 2H); 6,05 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 8,56 (m, 3H); 9,10 (m, 1H).
Пример 30. 2-Фтор-2-(((2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-((пиразин-2-илметил)карбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)уксусной кислоты литиевая соль
о
К раствору этил-2-фтор-2-(((2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-((пиразин-2-илметил)-карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)ацетата (Пример 29, 95,3 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (0,66 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1 М) (0,254 мл, 0,25 ммоль) и перемешивали в течение 25 мин при 0°C. Добавляли еще 0,1 экв. гидроксида лития. Спустя 15 мин добавляли соляную кислоту (0,5н.) (0,242 мл, 0,12 ммоль) для доведения рН до около 5-6. Реакционную смесь замораживали и лиофилизировали. 90 мг светло-желтого твердого вещества очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (YMC Carotenoid C30, 21,2 мм х 150 мм, 4 мкм, сопряженная с Synergi Polar RP, 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, 0-30% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). Получали 23,6 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1. МС: 366 ES+ (C15H16FN5O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1,63 (s, 3H); 3,09 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,29 (s, 1H); 4,48 (d, 2H); 5,22 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 8,57 (m, 3H); 9,07 (m, 1H).
Промежуточное соединение 35: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(3метил-2-оксобут-3-енил)карбамат
TBSO^^Y^ к boc η
К раствору (S)-трет-бутил-1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3 -ен-2-ил(2-(метокси(метил)амино)2-оксоэтил)карбамата (Промежуточное соединение 5, 30,79 г, 76,48 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°C добавляли проп-1-ен-2-илмагния бромид (0,5 М в ТГФ) (300 мл, 149,90 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением 200 мл 10% лимонной кислоты, дополнительно разбавляли 100 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Органические вещества концентрировали и растворяли полученное масло в простом эфире и промывали водой и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0%-20% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (26,2 г, 89 %) в виде бесцветного масла. МС: 384 ES+ (C20H37NO4SO
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,02 (d, 6H); 0,83 (s, 9H); 1,27-1,38 (m, 9H); 1,80 (m, 3H); 3,71 (m, 2H); 4,34 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 5,77 (m, 1H); 5,85 (m, 1H); 6,03 (m, 1H).
Промежуточное соединение 36: (S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-метил-5оксо-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
TBSO/,'''^YX'
ЬоД'ч/и
Раствор (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-ен-2-ил(3-метил-2-оксобут-3енил)карбамата (Промежуточное соединение 35, 26,18 г, 68,25 ммоль) в толуоле (600 мл) продували азотом в течение 15 мин. Затем добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)- 62 044428 дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений (0,987 г, 1,57 ммоль). Реакционную смесь при 65°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле. После проведения хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (21,18 г, 87%) в виде бесцветного масла.
МС: 356 ES+ (C18H33NO4SO
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ: 0,01 (d, 6H); 0,81 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 1,75 (m, 3H); 3,74-3,89 (m, 3H); 4,04-4,32 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 6,88 (m, 1H).
Промежуточное соединение 37: (2S,5S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5гидрокси-4-метил-5,6-дигидроnиридин-1(2H)-карбоксилат
У,,
Ьос 'ОН
К раствору хлорида церия (III) (14,68 г, 59,57 ммоль) и (S)-трет-бутил-2-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-4-метил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 36, 21,18 г, 59,57 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли борогидрид натрия (2,254 г, 59,57 ммоль) по частям при 0°C. По прошествии 15 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и водой (100 мл), затем дважды экстрагировали диэтиловым эфиром.
Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (19,45 г, 91%) в виде бесцветного масла.
МС: 358 ES+ (C18H35NO4S1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,02 (s, 6H); 0,86 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 1,69 (m, 3H); 2,63-2,72 (m, 1H); 3,59 (m, 2H); 3,82 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 5,04 (d, 1H); 5,38 (m, 1H).
Промежуточное соединение 38: N-(аллилокси)-2-нитробензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору гидрохлорида О-аллилгидроксиламина (147,05 г, 1341,59 ммоль) в ДХМ (2,5 л) при 0°C добавляли пиридин (318 мл, 3948 ммоль), а затем по частям 2-нитробензол-1сульфонилхлорид (250 г, 1128,05 ммоль) в твердом виде. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. За завершением реакции следили с помощью ТСХ. Реакцию останавливали добавлением 1,5н. HCl (1 л). Органический слой отделяли, промывали водой (250 мл), рассолом (250 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенное вещество очищали путем кристаллизации с использованием смеси EtOAc и петролейного эфира (1:3) (800 мл) и получали 202 г указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого твердого вещества.
Маточный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием смеси EtOAc и петролейного эфира (7:3) с получением еще 19,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Общий выход составил 76%.
СВЭЖХ: 257 (М-1) для C9H10N2O5S 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 4,36-4,38 (m, 2H), 5,22-5,32 (m, 2H), 5,84-5,91 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,02-8,05 (m, 2H), 11,07 (s, 1H).
Промежуточное соединение 39: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
К раствору (2S,5S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-гидрокси-4-метил-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 37, 19,45 г, 54,40 ммоль) в толуоле (300 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (17,06 г, 65,28 ммоль), N-(аллилокси)2-нитробензолсульфонамид (Промежуточное соединение 38, 14,05 г, 54,40 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (12,85 мл, 65,28 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (25,2 г, 78%) в виде желтого масла. МС: 598 ES+ (C27H43N3O8SSi)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,83 (s, 9H); 1,31 (m, 9H); 1,34 (m, 3H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,59 (m, 2H); 3,99-4,41 (m, 5H); 5,17 (m, 2H); 5,72 (m, 2H); 7,93-8,16 (m, 4H).
Промежуточное соединение 40: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-(гидроксиметил)-4-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 63 044428
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 39, 1 г, 1,67 ммоль) в ТГФ (11 мл) при 0°C добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (2,175 мл, 2,17 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь концентрировали на силикагеле. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (0,732 г, 90%) в виде коричневато-бежевой пены. МС: 484 ES+ (C21H29N3O8S) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,31 (m, 9H); 1,35 (m, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,41 (m, 2H); 3,96-4,37 (m, 5H); 4,76 (m, 1H); 5,19 (m, 2H); 5,66-5,84 (m, 2H); 7,94-8,18 (m, 4H).
Промежуточное соединение 41: (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(третбутоксикарбонил)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновая кислота о л^^ но ру boc^ N
Ns
К раствору иодной кислоты (6 г, 31,26 ммоль) во влажном ацетонитриле (60 мл) (0,75 об.% воды) при комнатной температуре добавляли оксид хрома(VI) (10 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения. К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2(гидроксиметил)-4-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 40, 5 г, 10,34 ммоль) во влажном ацетонитриле (60 мл) (0,75 об.%) при 0°C по каплям добавляли ранее полученный раствор иодной кислоты/оксида хрома (60 мл, 3 экв.). Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой пены (4,16 г, 81%). МС: 498 ES+ (C21H27N3O9S)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,26 (m, 9H); 1,31 (m, 3H); 3,02-3,25 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 3H); 4,65-4,77 (m, 1H); 5,12-5,21 (m, 2H); 5,68 (m, 1H); 5,88 (m, 1H); 7,92-8,17 (m, 4Н).
Промежуточное соединение 42: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-карбамоил-4-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат о
Л h2n уу bocx Ν ι Ns
К раствору (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 41, 4,16 г, 8,36 ммоль) в ДМФА (35 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (0,895 г, 16,72 ммоль), HATU (4,77 г, 12,54 ммоль) и DIEA (5,84 мл, 33,45 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды -смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После двукратного проведения хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексаны) получали целевой продукт (2,16 г, 52%) в виде желтой пены. МС: 497 ES+ (C21H28N4O8S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,26 (m, 9H); 1,37 (m, 3H); 3,12-3,35 (m, 1H); 3,80 (m, 1Н); 4,18 (m, 3H); 4,64-4,79 (m, 1H); 5,13-5,22 (m, 2H); 5,68 (m, 1H); 5,88 (m, 1H); 7,04 (m, 1Н); 7,45 (bs, 1H); 7,90-8,18 (m, 4H).
Промежуточное соединение 43: (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-4-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-2-карбамоил-4метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 42, 2,16 г, 4,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре добавляли бромид цинка (0,700 мл, 13,05 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (1,450 г, 84%) в виде желтой пены.
МС: 397 ES+ (C16H20N4O6S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,65 (m, 3H); 2,71 (m, 3H); 3,76 (m, 1Н); 3,95 (m, 1H); 4,18-4,42 (m, 2H); 5,23 (m, 2H); 5,82 (m, 1H); 6,02 (m, 1H); 7,05 (bs, 1H); 7,30 (bs, 1H); 7,93-8,18 (m, 4H).
Промежуточное соединение 44: (2S,5R)-5-(аллилоксиамино)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2карбоксамид и (2R,5R)-5-(аллилоксиамино)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид
- 64 044428
К раствору (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 43, 1,4 г, 3,53 ммоль) и карбоната цезия (9,21 г, 28,25 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли PS-тиофенол (3-(3меркаптофенил)пропанамидометилполистирол) (1,55 ммоль/г) (9,12 г, 14,13 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через пористую стеклянную воронку и дважды промывали смолу ДХМ. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан) получали смеси транс- и цис-изомеров в соотношении 3:1 (0,473 г, 63,4%) в виде светло-желтого масла. Смесь использовали далее без разделения. МС: 212 ES+ (C10H17N3O2)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,73 (m, 3H); 2,63 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 5,11-5,26 (m, 2H); 5,92 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,33 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 45: (2S,5R)-6-(аллилокси)-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-5-(аллилоксиамино)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида и (2R,5R)-5-(аллилоксиамино)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 44, 0,429 г, 2,03 ммоль) и DIEA (1,415 мл, 8,12 ммоль) в ацетонитриле (170 мл) при 0°C добавляли трифосген (0,241 г, 0,81 ммоль) в виде раствора в ацетонитриле (1,5 мл) со скоростью 0,1 мл/мин. После завершения добавления реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали продукт (0,312 г, 64,8%) в виде светло-желтого масла. МС: 238 ES+ (CnH15N3O3) ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,79 (m, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 5,24-5,45 (m, 3H); 5,89-6,00 (m, 1H); 7,28 (bs, 1H); 7,49 (bs, 1H).
Пример 31: (2R)-этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат о
Λ η2ν [ ηρ
Μ F
Λ---Ν. F 0 0^V0N-Ο
Пример 32: (2S)-этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат о л η2ν р
о
Примеры 31-32.
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 45, 0,2972 г, 1,25 ммоль) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,391 г, 2,51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,145 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (6 мл). Добавляли карбонат калия (0,519 г, 3,76 ммоль) и этилбромфторацетат (0,592 мл, 5,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали смесь диастереомеров в соотношении 1:1, 372 мг, 99%. Разделе ние диастереомеров проводили с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, 20-40% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). После лиофилизации получали оба диастереомера в виде белых твердых веществ. Были получены следующие продукты:
- 65 044428
Пример 31: (первый элюируемый диастереомер): 108,8 мг, 29% МС: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,23 (t, 3H); 1,82 (m, 3H); 3,19 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,96 (m, 1H);
4,23 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 5,52 (m, 1H); 6,28 (m, 1H); 7,32 (br s, 1H); 7,56 (br s, 1H).
Пример 32: (второй элюируемый диастереомер): 103,3 мг, 27%
МС: 302 ES+ (СПН^3О5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ: 1,27 (t, 3H); 1,81 (m, 3H); 3,21 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,28 (q, 2H); 5,52 (m, 1H); 6,17 (m, 1H); 7,32 (br s, 1H); 7,55 (br s, 1Н).
Стереохимию двух диастереомеров определяли на основании порядка их элюирования, а также на основании ингибирующей активности соответствующих карбоновых кислот (примеры 33 и 34): более активную кислоту, соответствующую первому элюируемому диастереомеру, обозначали как R-изомер.
Пример 33. (2R)-2-(((2S,5R)-2-Карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору (2R)-этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло-[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетата (Пример 31, 96,6 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (0,337 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на ледяной бане и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития. Спустя 15 мин рН реакционной смеси доводили до значения рН=7 с помощью 0,5н. HCl. ТГФ выпаривали, а оставшийся водный раствор замораживали и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества. После проведения обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизации (YMC Carotenoid C30, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, сопряженная с Synergi Polar RP 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, 0-40% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 34,8 мг, 40%. МС: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,83 (m, 3H); 3,21 (m, 2Н); 3,91 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,33 (m, 1H); 5,44 (m, 1H); 7,27 (br s, 1H); 7,53 (br s, 1H).
Пример 34. (2S)-2-(((2S,5R)-2-Карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из (2S)-этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (пример 32, 91,8 мг, 0,30 ммоль) согласно методике для примера 33. Условия очистки были аналогичными; после лиофилизации получали грязнобелое твердое вещество, 11,7 мг, 14%.
МС: 274 ES+ (C10H12FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 1,81 (m, 3H); 3,21 (m, 2H); 3,87 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 7,28 (br s, 1H); 7,54 (br s, 1H).
Пример 35. (2R)-Изопропил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 36. (2 S)-Изопропил-2-(((2 S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 45, 0,15 г, 0,63 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,197 г, 1,26 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,073 г, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем
- 66 044428 концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (4 мл). Добавляли карбонат калия (0,175 г, 1,26 ммоль) и изопропил-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 18, 0,377 г, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали смесь диастереомеров в соотношении 1:1, 196 мг, 98%. Разделение диастереомеров проводили с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, 20-40% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин).
После лиофилизации получали оба диастереомера в виде белых твердых веществ.
Пример 35: (первый элюируемый диастереомер): 58,6 мг, 31%.
МС: 316 ES+ (C13H18FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (m, 6H); 1,81 (m, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,93 (m, 1Н); 4,22 (m, 1Н); 5,01 (q, 2Н); 5,51 (m, 1Н); 6,23 (m, 1Н); 7,31 (br s, 1Н); 7,54 (br s, 1H).
Пример 36: (второй элюируемый диастереомер): 53,8 мг, 29%.
МС: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,28 (m, 6H); 1,81 (m, 3H); 3,19 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,52 (m, 1H); 6,14 (m, 1H); 7,32 (br s, 1H); 7,55 (br s, 1H).
Промежуточные вещества 46-50 были целенаправленно пропущены.
Промежуточное соединение 51: (R)-трет-бутил-4-(циклопропил(гидрокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3 -карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (Aldrich, 12,44 г, 54,26 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°C добавляли циклопропилмагния бромид (217 мл, 108,52 ммоль), по каплям. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением воды и разбавляли этилацетатом и рассолом. Полученную эмульсию фильтровали через целит и разделяли слои. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (12,47 г, 85%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,16 (m, 2H); 0,37 (m, 2H); 0,82 (m, 1H); 1,45 (m, 15H); 2,87 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,74 (m, 1H).
Промежуточное соединение 52: (R)-трет-бутил-4-(циклопропанкарбонил)-2.,2-диметилоксазолидин3-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-(циклопропил(гидрокси)метил)-2,2-диметилоксазолидин-3 -карбоксилата (Промежуточное соединение 51, 12,47 г, 45,95 ммоль) в ДХМ (300 мл) при комнатной температуре добавляли периодат Десса-Мартина (29,2 г, 68,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Образовывалась эмульсия, которую фильтровали через целит. Слои разделяли и промывали органические вещества рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (11,15 г, 90%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,90 (m, 4H); 1,38 (m, 12H); 1,54 (m, 3H); 2,12 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,56 (m, 1H).
Промежуточное соединение 53: (S)-трет-бутил-4-(1-циклопропилвинил)-2,2-диметилоксазолидин-3карбоксилат
К суспензии трет-бутилата калия (9,29 г, 82,80 ммоль) в простом эфире (250 мл) при комнатной температуре добавляли бромид метилтрифенилфосфония (29,6 г, 82,80 ммоль). Смесь приобретала яркожелтый цвет и ее нагревали до 40°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор (R)-трет-бутил-4-(циклопропанкарбонил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 52, 11,15 г, 41,40 ммоль) в простом эфире (30 мл), и перемешивали реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением воды (10 мл) и разделяли слои. Водный слой однократно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты су- 67 044428 шили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (9,84 г, 89%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,42 (m, 2H); 0,65 (m, 2H); 1,43 (m, 16H); 3,76 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,66 (m, 2H).
Промежуточное соединение 54: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклопропилбут-3-ен-2-илкарбамат
К раствору (S)-трет-бутил-4-(1-циклопропилвинил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 53, 8,25 г, 30,86 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,174 г, 6,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Добавляли еще 0,2 экв. моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты добавляли и нагревали при 80°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли триэтиламин (4,29 мл, 30,86 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (3,37 г, 15,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали два дня, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло растворяли в ДХМ (100 мл). Добавляли имидазол (2,73 г, 40,11 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,754 г, 6,17 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (4,65 г, 30,86 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ и дважды промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (6,77 г, 64%). МС: 342 ES+ (C18H35NO3Si) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,04 (s, 6H); 0,39 (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 0,85 (s, 9H); 1,32 (m, 1H); 1,37 (m, 9H); 3,55 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,63 (s, 1H); 4,78 (s, 1Н); 6,80 (m, 1H).
Промежуточное соединение 55: (S)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклопропилбут-3-ен-2 амин nh2 v
К раствору (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклопропилбут-3-ен-2-илкарбамата (Промежуточное соединение 54, 6,77 г, 19,82 ммоль) в ДХМ (100 мл) при комнатной температуре добавляли бромид цинка (17,86 г, 79,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще 1 экв. бромида цинка. Спустя несколько часов реакционную смесь фильтровали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную эмульсию фильтровали через нейлоновый фильтр и разделяли слои. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (4,61 г, 96%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,04 (s, 6H); 0,39 (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 0,87 (s, 9H); 1,35 (m, 1H); 1,81 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,83 (m, 1H).
Промежуточное соединение 56: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклопропилбут-3-ен-2-ил(2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)карбамат bocA oA I
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3циклопропилбут-3-ен-2-амина (Промежуточное соединение 55, 4,61 г, 19,09 ммоль) и 2-бром-N-метоксиN-метилацетамида (Промежуточное соединение 4, 3,16 г, 17,36 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 5. Целевой продукт получали в виде светло-желтого масла (4,94 г, 64%). МС: 443 ES+ ^H^OsSi) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,03 (m, 6H); 0,35 (m, 1H); 0,48 (m, 1H); 0,61 (m, 2H); 0,83 (m, 9H); 1,35 (m, 9H); 3,07 (m, 3H); 3,65 (m, 3H); 3,84 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,54 (m, 1Н); 4,83 (m, 2H).
Промежуточное соединение 57: (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклопропилбут-3-ен-2-ил(2-оксопент-3-енил)карбамат
- 68 044428
Суспензию хлорида церия (III) (27,8 г, 112,95 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до -78°C и по каплям добавляли (Е)проп-1-енилмагния бромид (0,5 М в ТГФ) (226 мл, 112,95 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Затем по каплям добавляли (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3циклопропилбут-3-ен-2-ил(2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (Промежуточное соединение 56, 5 г, 11,30 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем подогревали до 0°C в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением 10% лимонной кислоты, дополнительно разбавляли водой и дважды экстрагировали простым эфиром. Органические вещества однократно промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (4,0 г, 84%). МС: 424 ES+ (C23H41NO4Si)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ: 0,03 (m, 6H); 0,43 (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 0,83 (m, 9H); 1,34 (m, 10H); 1,84 (m, 2H); 2,04 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,57 (m, 1Н); 4,79 (m, 2H); 6,28 (m, 1H); 6,84 (m, 1H).
Промежуточное соединение 58: (S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3циклопропил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
Л tbso ''γη boc''N'x^^O
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-трет-бутил-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3циклопропилбут-3-ен-2-ил(2-оксопент-3-енил)карбамата (Промежуточное соединение 57, 4 г, 9,44 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 7, с тем отличием, что реакционную смесь нагревали при 110°C в течение ночи. Целевой продукт получали в виде светло-коричневого масла (2,97 г, 82%).
МС: 382 ES+ (C20H35NO4Si) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 0,01 (m, 6H); 0,62 (m, 1H); 0,80 (s, 9H); 1,00 (m, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,61 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 5,72 (s, 1H).
Промежуточное соединение 59: (2S,5S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3циклопропил-5 -гидрокси-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
Л tbso '''<η boc''N'4^ 'ΌΗ
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-циклопропил-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 58, 2,97 г, 7,78 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 10. Целевой продукт получали в виде коричневато-бежевого масла (2,74 г, 92%). МС: 384 ES+ (C20H37NO4SO
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,02 (m, 6H); 0,34 (m, 1H); 0,47 (m, 1H); 0,64 (m, 2H); 0,85 (m, 9H); 1,26 (m, 1H); 1,39 (s, 9H); 2,65 (m, 1H); 3,89 (m, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,95 (m, 1Н); 5,34 (m, 1H).
Промежуточное соединение 60: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-циклопропил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Л TBSO ''Λ boc/ Ν Ν '°
Ns
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5S)-трет-бутил-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-циклопропил-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 59, 2,74 г, 7,14 ммоль) и Х-(аллилокси)-2-нитробензолсульфонамид (1,85 г, 7,14 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 11. Целевой продукт получали в виде светло-желтого масла (3,19 г, 71%).
МС: 624 ES+ (C29H45N3O8SSi)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ: 0,00 (m, 6H); 0,34 (m, 1H); 0,63 (m, 2H); 0,83 (m, 9H); 1,37 (m, 9H); 3,30 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 4,30 (m, 4H); 5,18 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 8,04 (m, 4Н).
Промежуточное соединение 61: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)3-циклопропил-2-(гидроксиметил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
- 69 044428
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2нитрофенилсульфонамидо)-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-циклопропил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 60, 3,19 г, 5,11 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 12. Целевой продукт получали в виде коричневато-бежевой пены (2,35 г, 90%). МС: 510 ES+ (C23H31N3O8S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 1,35 (m, 9H); 3,30 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 4,27 (m, 4H); 4,71 (m, 1H); 5,19 (m, 2H); 5,71 (m, 1H); 8,04 (m, 4H).
Промежуточное соединение 62: (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(третбутоксикарбонил)-3-циклопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2нитрофенилсульфонамидо)-3-циклопропил-2-(гидроксиметил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 61, 2,35 г, 4,61 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 13. Целевой продукт получали в виде оранжевой пены (2,28 г, 94%).
МС: 524 ES+ (C23H29N3O9S)
Промежуточное соединение 63: (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)2-карбамоил-3-циклопропил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-циклопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 62, 2,28 г, 4,35 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 14. Целевой продукт получали в виде оранжевой пены (1,07 г, 47%). МС: 523 ES+ (C23H30N4O8S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,23 (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 1,35 (m, 9H); 3,58 (m, 1H); 4,23 (m, 3H); 4,72 (m, 1H); 5,19 (m, 2H); 5,71 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 8,04 (m, 4Н).
Промежуточное соединение 64: (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-3циклопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-трет-бутил-5-(N-(аллилокси)-2нитрофенилсульфонамидо)-2-карбамоил-3-циклопропил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 63, 0,932 г, 1,78 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 25. Целевой продукт получали в виде оранжевой пены (0,518 г, 68%).
МС: 423 ES+ (C18H22N4O6S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,18 (m, 2H); 0,53 (m, 2H); 1,29 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 5,24 (m, 2H); 5,80 (m, 1H); 7,07 (bs, 1H); 7,39 (bs, 1H); 8,04 (m, 4H).
Промежуточное соединение 65: (R)-5-(аллилоксиамино)-3-циклопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-5-(N-(аллилокси)-2-нитрофенилсульфонамидо)-3-циклопропил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 64, 0,518 г, 1,23 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 26. Целевой продукт получали в виде светло-желтого масла (0,171 г, 59%). Продукт представлял собой смесь диастереомеров. МС: 238 ES+ (C12H19N3O2) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,28 (m, 2H); 0,41 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 1,33 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 5,19 (m, 3H); 5,89 (m, 1H); 6,26 (m, 1H); 6,97 (bs, 1H); 7,34 (bs, 1H).
- 70 044428
Промежуточное соединение бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
66: (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диаза-
Указанное в заголовке соединение получали из (К)-5-(аллилоксиамино)-3-циклопропил-1,2,5,6тетрагидропиридин-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 65, 0,316 г, 1,33 ммоль) по методике, приведенной для Промежуточного соединения 27. Целевой продукт получали в виде бесцветного масла (0,261 г, 74%). МС: 264 ES+ (C13H17N3O3)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-do) δ: 0,37 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,20 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 5,28 (m, 2H); 5,93 (m, 2H); 7,30 (bs, 1Н); 7,86 (bs, 1H).
Пример 37. (2R)-Изопропил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат лХ M F 7---Ν ?
ο 7^
Пример 38. (2S)-Изопропил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетат нД М F J--N J 0 ° /Г0 о К
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 66, 0,15 г, 0,57 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,178 г, 1,14 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,066 г, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (4 мл). Добавляли карбонат калия (0,157 г, 1,14 ммоль) и изопропил-2-бром2-фторацетат (Промежуточное соединение 18, 0,340 г, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали смесь диастереомеров в соотношении 1:1, 166,3 мг, 86%. Разделение диастереомеров проводили с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, 20-40% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). После лиофилизации получали оба диастереомера в виде белых твердых веществ.
Пример 37: (первый элюируемый диастереомер): 47,3 мг, 24%.
МС: 342 ES+ (C15H20FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,39 (m, 2H); 0,61 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 1,21 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 2,99 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,29 (m, 1H), 5,00 (m, 1H); 5,87 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 7,36 (br s, 1H); 7,90 (br s, 1H).
Пример 38: (второй элюируемый диастереомер): 49,8 мг, 26%.
МС: 342 ES+ (C15H20FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,41 (m, 2H); 0,62 (m, 1H); 1,22 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,29 (d, 3H); 3,03 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,31 (m, 1H), 5,05 (m, 1H); 5,91 (m, 1H); 6,12 (m, 1H); 7,37 (br s, 1H); 7,93 (br s, 1H).
Пример 39. (2R)-Этил-2-((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Пример 40. (2S)-Этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
- 71 044428
К раствору (2S,5R)-6-(аллилокси)-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2карбоксамида (Промежуточное соединение 66, 0,2972 г, 1,13 ммоль) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (0,352 г, 2,26 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,130 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением оранжевой пленки. Оранжевую пленку растворяли в ДМФА (6 мл). Добавляли карбонат калия (0,468 г, 3,39 ммоль) и этилбромфторацетат (0,534 мл, 4,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали через 0,45 мкм фильтр для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-65% этилацетат/гексаны) получали смесь диастереомеров в соотношении 1:1, 303,7 мг,
82%. Разделение диастереомеров проводили с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Atlantis T3, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, 20-40% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 15 мин). После лиофилизации получали оба диастереомера в виде белых твердых веществ.
Пример 39: (первый элюируемый диастереомер): 107 мг, 29%
МС: 328 ES+ (C14H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,39 (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 1,21 (m, 4H); 3,01 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,29 (s, 1H); 5,88 (m, 1H); 6,22 (m, 1H); 7,36 (br s, 1H); 7,91 (brs, 1H).
Пример 40: (второй элюируемый диастереомер): 110,9 мг, 30%.
МС: 328 ES+ (C14H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,40 (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 1,26 (m, 4H); 3,04 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,26 (m, 3H); 5,90 (m, 1H); 6,24 (m, 1H); 7,36 (br s, 1H); 7,92 (br s, 1H).
Пример 41. (2R)-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору (2R)-этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (пример 39, 96,6 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1 М) (0,310 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на ледяной бане и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития. Спустя 15 мин рН реакционной смеси доводили до значения рН = 7 с помощью 0,5н. HCl. Смесь замораживали и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества, 90,4 мг. После проведения обращенно-фазовой ВЭЖХ (YMC Carotenoid 30, 19 мм х 150 мм, 5 мкм, сопряженная с Synergi Polar RP, 21,2 мм х 100 мм, 4 мкм, 025% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 5 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 45,9 мг, 52%. МС: 300 ES+ (C12H14FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,38 (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 1,20 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 3,83 (m, 1Н); 4,00 (m, 1Н); 4,25 (m, 1Н); 5,24 (m, 1Н); 5,89 (m, 1Н); 7,30 (br s, 1Н); 7,88 (br s, 1H).
Пример 42. (2R)-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору (2 S)-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты (пример 40, 96,6 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл) и воде (1) при 0°C добавляли гидроксид лития (1 М) (0,310 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь выдерживали на ледяной бане и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития. Спустя 15 мин рН реакционной смеси доводили до значения рН = 7 с помощью 0,5н. HCl. Смесь замораживали и лиофилизировали с получением бледно-желтого твердого вещества, 90,6 мг. После проведения обращенно-фазовой
- 72 044428
ВЭЖХ (YMC Carotenoid 30, 19 мм x 150 мм, 5 мкм, сопряженная с Synergi Polar RP, 21,2 мм x 100 мм, 4 мкм, 0-25% ацетонитрила в воде, 20 мл/мин, 5 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 41,2 мг, 45%. МС: 300 ES+ (C12H14FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,39 (m, 2Н); 0,59 (m, 2Н); 1,20 (m, 1Н); 3,02 (m, 1Н); 3,82 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,90 (m, 1H); 7,31 (br s, 1H); 7,90 (br s, 1H).
Пример 43. 2-(((2S,5R)-2-Карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
(2R)-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2фторуксуснуюкислоту (пример 41, 8 мг, 0,03 ммоль) и (2S)-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-циклопропил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторуксусную кислоту (пример 42, 8 мг, 0,03 ммоль) объединяли в янтарной пробирке. Добавляли воду (1,5 мл). Смесь замораживали и лиофилизировали с получением белого твердого вещества, 16 мг. МС: 300 ES+ (C12H14FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,39 (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 5,19 (m, 1H); 5,89 (m, 1H); 7,29 (br s, 1H); 7,88 (br s, 1H).
Промежуточное соединение 67: (1-изопропил-2-метилпропил)-2-бром-2,2-дифторацетат
К раствору 2,4-диметилпентан-3-ола (0,72 мл, 5,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,81 мл, 10,34 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C по каплям добавляли 2-бром-2,2-дифторацетилхлорид (0,49 мл, 5,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением 10 мл 1н. соляной кислоты. Слои разделяли. Органические вещества дважды промывали водой, однократно рассолом, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого масла, 1,95 г, колич. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,95 (m, 12H); 2,06 (m, 2H); 4,74 (m, 1H).
Пример 44. (1-Изопропил-2-метилпропил)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3 -ен-6-ил] окси] -2,2-дифторацетат
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (210,27 мг, 1,52 ммоль) и (1-изопропил-2-метилпропил) 2-бром-2,2-дифторацетат (Промежуточное соединение 67, 623,28 мг, 2,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли еще 2 экв. (1-изопропил-2-метилпропил) 2-бром-2,2дифторацетата и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали для удаления карбоната калия. Фильтрат трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-15% ацетон/дихлорметан) и лиофилизации получали указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевой липкой пленки, 44,6 мг, 13%. МС: 390 ES+ (C17H25FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,86 (m, 12H); 1,64 (s, 3H); 1,99 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,28 (s, 1H); 4,69 (m, 1H); 6,03 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
Промежуточное соединение 68: октил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
К суспензии (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1-фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 642,8 мг, 2,31 ммоль) и 1-октанола (554 мг, 5,78 ммоль) в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли хлортриметилсилан (1,19 мл, 9,39 ммоль). Суспензия превращалась в раствор и ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь трижды промывали
- 73 044428 водой. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости, 554,9 мг, 89%.
‘Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,84 (m, 3H); 1,24 (m, 10H); 1,61 (m, 2Н); 4,22 (m, 2H); 7,25 (d, 1H).
Пример 45. Октил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2 -фторацетат
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ДМФА (0,5 мл) добавляли октил-(2R)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 68, 0,09 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DBU (0,11 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли этилацетатом и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 247,9 мг, 84%. МС: 386 ES+ (C!8H28FNsO5) ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 0,86 (m, 3H); 1,25 (m, 10H); 1,59 (m, 5H); 3,04 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,16 (m, 3H); 6,00 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,81 (s, 1H).
Промежуточное соединение 69: октил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-‘фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 526,2 мг, 1,89 ммоль) и метанола (260 мг, 5,68 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением белого масла/твердого вещества, 260 мг, 80%. ‘Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 3,84 (s, 3H); 6,52 (d, 1H).
Пример 46. Метил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2 -фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 120 мг, 0,61 ммоль) и метил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 69, 0,09 мл, 1,52 ммоль) согласно методике для примера 45 в виде белой пены, 81,2 мг, 46%. МС: 288 ES+ (CnHi4FN3O5) ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,63 (s, 3H); 3,07 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 6,02 (m, 1H); 6,24 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,81 (s, 1H).
Промежуточное соединение 70: аллил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 510 мг, 1,83 ммоль) и аллилового спирта (0,37 мл, 5,5 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 100 мг, 28%.
‘Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 4,71 (m, 2H); 5,31 (m, 2H); 5,86 (m, 1H); 6,55 (d, 1H).
Пример 47. Аллил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2 -фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 50 мг, 0,25 ммоль) и ал- 74 044428 лил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 70, 100 мг, 0,51 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением белой пены, 61,3 мг, 77%.
МС: 314 ES+ (C13H16FN3O5) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,63 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,19 (s, 1H);
4,70 (m, 2H); 5,36 (m, 2H); 5,90 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 71: пропил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 444,9 мг, 1,6 ммоль) и 1-пропанола (0,3 мл, 4 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 318 мг, 100%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,92 (t, 3H); 1,67 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 6,51 (d, 1H).
Пример 48. Пропил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен6-ил] окси] -2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) и пропил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 71, 302,78 мг, 1,52 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением белой липкой пены, 156 мг, 65%.
МС: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,89 (t, 3H); 1,61 (m, 5H); 3,05 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 72: изобутил-(2К)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 487,5 мг, 1,75 ммоль) и 2-метил-1-пропанола (0,4 мл, 4,38 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 373 мг, 100%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,91 (d, 6Н); 1,97 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 6,51 (d, 1H).
Пример 49. Изобутил-(2R)-2-[[(2 S,5R)-2-карбамоил-3 -метил-7 -оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 ен-6-ил]окси]-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) и изобутил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 72, 372,73 мг, 1,75 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением белой липкой пены, 161 мг, 64%.
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5) 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,90 (d, 6H); 1,63 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,20 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 73: бутил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 400 мг, 1,44 ммоль) и 1-бутанола (0,33 мл, 3,6 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 322 мг, колич.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,88 (t, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 6,50 (d, 1H).
- 75 044428
Пример 50. Бутил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2 -фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) и бутил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 73, 322,49 мг, 1,51 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением белой липкой пены, 198 мг, 79%.
МС: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,88 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 3,06 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,21 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 74: пентил-(2Я)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 474,2 мг, 1,71 ммоль) и 1-пентанола (0,46 мл, 4,26 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 363 мг, 93%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,88 (m, 3H); 1,28 (m, 4H); 1,60 (m, 2Н); 4,17 (m, 2H); 6,45 (d, 1H).
Пример 51. Пентил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен6-ил] окси] -2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) и пентил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 74, 362,73 мг, 1,6 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением липкой белой пены, 225 мг, 86%.
МС: 344 ES+ (C15H22FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,87 (m, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,58 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,21 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 75: гексил-(2R)-2-бром-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-бром-2-фторуксусной кислоты; (1S)-1фенилэтанамина (Промежуточное соединение 168, 400 мг, 1,44 ммоль) и гексилового спирта (0,45 мл, 3,6 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 68 с получением бесцветной жидкости, 313 мг, 90%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 0,86 (m, 3H); 1,22 (m, 6H); 1,59 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 6,45 (d, 1H).
Пример 52. Гексил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил] окси] -2 -фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 150 мг, 0,76 ммоль) и гексил-(2R)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 75, 313,62 мг, 1,3 ммоль) согласно методике для Примера 45 с получением липкой белой пены, 224 мг, 82%.
МС: 358 ES+ (C16H24FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,87 (m, 3H); 1,30 (m, 6H); 1,57 (m, 2H); 1,62 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,20 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 76: 1-хлорэтилизопропилкарбонат
- 76 044428
К раствору 2-пропанола (0,64 мл, 8,39 ммоль) и пиридина (0,79 мл, 9,79 ммоль) при -78°C по каплям добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,76 мл, 6,99 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Реакционная смесь превращалась в твердый белый сгусток и была подвергнута обработке ультразвуком в дихлорметане. Полученную суспензию концентрировали и растворяли белое твердое вещество в этилацетате, и промывали водой и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости, 1,29 г, 99%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ: 1,35 (m, 6H); 1,84 (d, 3H); 4,96 (m, 1H); 4,44 (m, 1H).
Пример 53. 1-Изопропоксикарбонилоксиэтил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ен-6-ил] окси] -2 -фторацетат
К раствору (2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты (пример 4, 194,46 мг, 0,71 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,71 ммоль) и 1-хлорэтилизопропилкарбоната (Промежуточное соединение 76, 237,15 мг, 1,42 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли тетрабутилхлорид аммония (162,22 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение около 4 ч, затем разбавляли этилацетатом и дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1, в виде белой пены, 33,2 мг, 11%. МС: 404 ES+ (C16H22FN3O8)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,23 (m, 6H); 1,46 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,19 (s, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,33 (dd, 1H); 7,37 (s, 1Н); 7,80 (d, 1H).
Пример 54. (2R)-бензил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат
DBU (8,83 мл, 58,57 ммоль) в ДМФА (30 мл) по каплям добавляли к раствору (2S,5R)-6-гидрокси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 193, 10,5 г, 53,25 ммоль) и (R)-бензил-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 171, 14,47 г, 58,57 ммоль) в ДМФА (100 мл) при -40°C в течение 30 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при -40°C в течение 30 мин, затем реакцию останавливали добавлением воды (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/петролейный эфир) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 8,8 г, 45%. МС: 364 ES+ (C17H18FN3O5)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,62 (s, 3H); 2,92 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,02 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,39 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
Промежуточное соединение 77: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ен-2-карбоновая кислота
К раствору метил-(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 185, 538,5 мг, 1,65 ммоль) в DCE (3 мл) в пробирке для микроволновой печи объемом 20 мл добавляли гидроксид триметилолова (477,17 мг, 2,64 ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи в течение 2 ч при 80°C. Удаляли растворитель и растворяли полученный остаток в этилацетате и трижды промывали 0,01н. раствором бисульфата калия и однократно - рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой пены, 649 мг, 100%. МС: 313 ES+ (C14H24N2O4Si)
- 77 044428 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,78 (s, 9H); 1,50 (s, 3H); 2,92 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 5,85 (m, 1H).
Промежуточное соединение 78: 2-[2-[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонил]гидразино]-2-оксоацетамид
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 397,5 мг, 1,02 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 0°C добавляли гидразид оксаминовой кислоты (209,83 мг, 2,04 ммоль), HATU (387 мг, 1,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор содержал часть продукта и был подвергнут однократной экстракции этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-5% метанол) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, 142 мг, 35%. МС: 398 ES+ (C16H27N5O5Si)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ) δ: 0,00 (s, 6H); 0,78 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 4,04 (s, 1H); 5,98 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 10,30 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
Промежуточное соединение 79: 5-[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
К раствору 2-[2-[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонил]гидразино]-2-оксоацетамид (Промежуточное соединение 78, 142 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (6 мл) при комнатной температуре добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (79,17 мг, 0,36 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,19 мл, 1,07 ммоль). Реакционная смесь приобретала желтый цвет и ее перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли дихлорметаном и промывали рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан) получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой пены, 93,8 мг, 69%.
МС: 380 ES+ (C16H25N5O4Si)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ) δ: 0,00 (s, 6H); 0,77 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 5,01 (s, 1H); 6,14 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Промежуточное соединение 80: 5-[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3 -ен-2-ил] -1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
К раствору 5-[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 79, 267,6 мг, 0,71 ммоль) в этилацетате (6 мл) добавляли HF-пиридин (0,04 мл, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем добавляли еще 2 экв. HF-пиридина и перемешивали реакционную смесь в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневато-бежевого твердого вещества, 245 мг, 99%. МС: 266 ES+ (C10HnN5O4)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,52 (s, 3H); 3,01 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 6,18 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,45 (m, 1H).
Промежуточное соединение 81: этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-карбамоил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетат
- 78 044428
К раствору 5-[(2 S,5R)-6-гидрокси-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-ил] -1,3,4оксадиазол-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 80, 176,8 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (0,16 мл, 1,33 ммоль) и карбонат калия (276,39 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом, фильтровали и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде светложелтой пленки, 66,8 мг, 27%. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 7:3. МС: 370 ES+ (C14H16FN5O6)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,25 (m, 3H); 1,72 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,25 (m, 1H); 6,26 (m, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Пример 55. 2-[[(2S,5R)-2-(5-карбамоил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-карбамоил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата (Промежуточное соединение 81, 66,8 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,5 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (0,18 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли еще 0,5 экв. гидроксида лития. Спустя 10 мин реакционную смесь обрабатывали еще 0,5 экв. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, нейтрализовали добавлением 0,5н. HCl, замораживали и лиофилизировали с получением желтого твердого вещества. После проведения обращенно-фазовой ISCO (50 г RediSep Gold C18, 100% воды, 4 мин; затем 0-50% ацетонитрил/вода) получали указанное в заголовке соединение в виде грязнобелого твердого вещества, 26 мг, 36%. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 7:3. МС: 342 ES+ (C12H12FN5O6)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,70 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,28 (m, 1H); 6,27 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Промежуточное соединение 82: 2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)оксиэтансульфонамид
К суспензии 2-гидроксиэтансульфонамида (Енамин, 1,92 мл, 7,19 ммоль), N-гидроксифталимида (1,41 г, 8,63 ммоль) и трифенилфосфина (2,26 г, 8,63 ммоль) при 0°C по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,7 мл, 8,63 ммоль). Реакционная смесь приобретала темно-оранжевый, а затем бледножелтый цвет. После перемешивания в течение около 3 ч реакционную смесь концентрировали с получением вязкого бледно-желтого масла, которое подвергали очистке путем промывки этилацетатом/гексанами. Белое твердое вещество собирали фильтрацией и оно представляло собой указанное в заголовке соединение, 1,8 г, 70%. МС: 271 ES+ (C10H10N2O5S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,52 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 6,96 (s, 2H); 7,87 (s, 4H).
Промежуточное соединение 83: 2-аминооксиэтансульфонамид
К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)оксиэтансульфонамида (Промежуточное соединение 82, 740 мг, 2,05 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре добавляли метилгидразин (0,11 мл, 2,05 ммоль). Сразу же образовался осадок. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение около 2 ч, затем концентрировали. Твердое вещество подвергали очистке путем промывки ДХМ и собирали фильтрацией. Твердое вещество подвергали очистке путем промывки метанолом и отфильтровывали полученное белое твердое вещество. Спектр ЯМР твердого вещества показал, что оно представляло собой побочный продукт. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, 228,2 мг, 58%. Спектр ЯМР показал получение 73% целевого
- 79 044428 продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ: 3,27 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 6,11 (bs, 2H); 6,79 (s, 2H).
Промежуточное соединение 84: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N-(2сульфамоилэтокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид oz 'otbs
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 465,74 мг, 1,19 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°C добавляли 2-аминооксиэтансульфонамид (Промежуточное соединение 83, 228,96 мг, 1,19 ммоль), HATU (453,43 мг, 1,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,26 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем разбавляли этилацетатом и дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (080% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, 343 мг, 66%. МС: 435 ES+ (C16H30N4O6SiS)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,78 (s, 9H); 1,45 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 6,01 (m, 1H); 6,80 (s, 2H); 11,74 (s, 1H).
Промежуточное соединение 85: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтокси)-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтокси)-1,6 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 84, 343 мг, 0,79 ммоль) в этилацетате (4 мл) добавляли HF-пиридин (0,04 мл, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли еще 2 экв. HF-пиридина и перемешивали реакционную смесь в течение еще одного часа. Спустя 6 ч и в общей сложности 7 экв. HF-пиридина реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали, собирая грязно-белое твердое вещество. Твердое вещество стало вязким и прилипло к фильтру. Для промывки фильтра и переноса твердого вещества в колбу использовали этилацетат и небольшое количество метанола. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, 337 мг, 100%. МС: 321 ES+ (C10H16N4O6S)
Промежуточное соединение 86: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(2-сульфамоилэтоксикарбамоил)-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат ^11
О н М F °
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(2сульфамоилэтокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 85, 279,32 мг, 0,65 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,08 мл, 0,65 ммоль) согласно методике для примера 45 с получением светло-желтого масла, 26,7 мг, 10%. МС: 425 ES+ (C14H21FN4O8S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,25 (m, 3H); 1,60 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 6,13 (m, 1H); 6,16 (d, 1H); 6,95 (s, 2Н); 11,91 (s, 1H).
Пример 56. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(2-сульфамоилэтоксикарбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(2-сульфамоилэтокси-карбамоил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 86, 26,7 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,5 мл) при 0°C добавляли LiOH (0,06 мл, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли еще 0,5 эквивалента гидроксида лития. Спустя 15 мин добавляли
- 80 044428 еще 0,5 экв. гидроксида лития добавляли. Спустя 30 мин и после небольшого подогрева реакция была завершена. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 0,5н. HCl, замораживали и лиофилизировали с получением желтого масла. Соединение очищали обращенно-фазовой ISCO (5,5 г RediSep Gold C18,
100% воды). Указанное в заголовке соединения получали в виде грязно-белого твердого вещества, 11,3 мг, 29%. МС: 397 ES+ (C12H17FN4O8S) ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,56 (s, 3H); 3,02 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,98 (m, 5H); 5,20 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 7,06 (s, 2H).
Промежуточное соединение 87: (2S,5R)-6-аллилокси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-аллилокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 29, 208,5 мг, 0,88 ммоль) и 2-амино-этилсульфонамида гидрохлорида (281,1 мг, 1,75 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 84 с получением бледно-желтого масла, 86,6, 29%.
МС: 345 ES+ (C13H20N4O5S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,63 (s, 3H); 3,04 (m, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,26 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 5,27 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 8,52 (m, 1H).
Промежуточное соединение 88: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-6-аллилокси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 87, 86,6 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (78,53 мг, 0,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58,12 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем концентрировали с получением темно-оранжевого масла, 76,5 мг, 100%. МС: 305 ES+ (C10H16N4O5S)
Промежуточное соединение 89: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(2-сульфамоилэтилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(2-сульфамоилэтил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 88, 76,5 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и ДМФА (0,25 мл) добавляли этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,09 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DBU (0,04 мл, 0,25 ммоль). Снова добавляли этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (0,09 мл, 0,75 ммоль). Затем снова добавляли DBU (0,04 мл, 0,25 ммоль). Спустя еще 15 мин при 0°C с периодическим нагревом добавляли еще 0,5 экв. DBU. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (0-25% ацетон/дихлорметан) получали указанное в заголовке соединение с некоторым количеством оксида трифенилфосфина в виде оранжевой пленки, 77,3 мг, 75%. МС: 409 ES+ (C14H21FN4O7S)
Пример 57. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-OкCO-2-(2-сульфαмоилэтилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(2-сульфамоилэтил-карбамоил)-1,6- 81 044428 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 89, 72,3 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл) при 0°C добавляли 1 М гидроксид лития (0,18 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, затем нейтрализовали добавлением 0,5н. соляной кислоты, замораживали и лиофилизировали с получением желтого твердого вещества. После проведения обращенно-фазовой ISCO (100% воды) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, 14,3 мг, 21%. МС: 381 ES+ (C12H17FN4O7S) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,64 (s, 3H); 3,13 (m, 3H); 3,52 (m, 3H); 3,99 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 6,04 (m, 1H); 6,90 (m, 2H); 8,57 (m, 1H).
Пример 58. Этил-2-[[(2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен6-ил] окси] -2-фторацетил] оксиметоксикарбониламино] -3 -метилбутаноат
К раствору (2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фторуксусной кислоты (пример 4, 100 мг, 0,37 ммоль), основание Хунига (0,06 мл, 0,37 ммоль) и этил-2-(хлорметоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (0,05 мл, 0,73 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли тетрабутилхлорид аммония (83,42 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Затем ее разбавляли этилацетатом и дважды промывали рассолом/водой (1:1). Органические вещества сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. После проведения хроматографии на силикагеле (080% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 3,63%) в виде белого твердого вещества.МС: 475 ES+ (C19H27FN4O9)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 0.90 (m, 6H); 1,21 (m, 3H); 1,61 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 5,80 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,10 (d, 1H).
Промежуточное соединение 90: трет-бутил-(2S)-2-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)оксиметил]пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору диэтилазодикарбоксилата (14,21 мл, 12,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -10°C по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (3273,22 мг, 12,48 ммоль) в ТГФ (20 мл). Суспензию перемешивали при -10°C. Спустя 20 мин суспензия превратилась в твердое вещество и добавили еще 40 мл ТГФ. Спустя 1 ч добавляли раствор Boc-L-пролинола (448,18 мл, 5,94 ммоль) в ТГФ (10 мл), а затем раствор Nгидроксифталимида (969,41 мг, 5,94 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Ее концентрировали и подвергали полученное масло очистке путем промывки этилацетатом/гексанами. Остаток удаляли фильтрацией и концентрировали фильтрат на силикагеле. После проведения хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (2,37 г, колич.) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: 347 ES+ (C18H22N2O5)
Промежуточное соединение 91: трет-бутил-(2S)-2-(аминооксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(2S)-2-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)оксиметил]пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 90, 2,06 г, 5,95 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидразина (2,14 мл, 17,84 ммоль). Сразу же образовался белый осадок. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат дважды промывали рассолом/водой (1:1), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, колич.) в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1,50 (s, 9H); 1,85 (m, 4H); 3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 4,25 (m, 2H).
Промежуточное соединение 92: трет-бутил-(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбонил] амино] оксиметил] пирролидин-1 -карбоксилат
- 82 044428
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 1,85 г, 5,92 ммоль) и трет-бутил-(2S)-2-(аминооксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 91, 1,28 г, 5,92 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 84 с получением (585 мг, 19%) в виде белой липкой пены. МС: 511 ES+ (C24H42N4O6Si)
Промежуточное соединение 93: трет-бутил-(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-2-карбонил] амино]оксиметил] пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил-(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3-ен-2-карбонил] амино]оксиметил] пирролидин-1 -карбоксилата (Промежуточное соединение 92, 401 мг, 0,79 ммоль) в этилацетате (20 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли HFпиридин (24 мкл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Неочищенное вещество разделяли между ДХМ (100 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (309 мг, 84%) в виде белого липкого твердого вещества.
МС: 396 ES+ (C‘8H28N4O6)
Пример 59. трет-Бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
К суспензии трет-бутил-(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-2-карбонил]амино]оксиметил]пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 93, 309 мг, 0,78 ммоль) и карбоната цезия (304,75 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°C добавляли этил-(2S)-2бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,14 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 8 ч. Добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагель, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 40%) в виде липкого твердого вещества.
МС: 501 ES+ (C22H33FN4O8) ‘Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1,38 (m, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,80 (s, 3H); 1,95 (m, 4H); 3,35 (m, 3H); 3,60 (m, 2Н); 3,95 (m, 1Н); 4,01 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 5,75 (d, 1H); 6,10 (s, 1H).
Пример 60. Этил-(2S)-2-фтор-2-(((2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-((((S)-пирролидин-2-ил)метокси)карбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)ацетата TFA соль
К раствору трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (пример 59, 76 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C по каплям добавляли TFA (0,58 мл, 7,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали очистке путем промывки диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 83%) в виде соли TFA.
МС: 401 ES+ (C17H25FN4O6) ‘Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1,45 (m, 3H); 1,86 (m, 4H); 2,15 (m, 3H); 3,55 (m, 4H); 4,01 (m, 2H); 4,32 (m, 5H); 5,85 (d, 1H); 6,13 (s, 1H).
- 83 044428
Промежуточное соединение 94: трет-бутил-(S)-2-(((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)окси)метил)-4,4дифторпирролидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(8)-4,4-дифтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,8 г, 11,8 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 90 с получением (4,3 г, 95%) бледно-желтого липкого твердого вещества. МС: 383 ES+ (C18H20F2N2O5)
Промежуточное соединение 95: трет-бутил-(S)-2-((аминоокси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(8)-2-(((1,3-диоксоизоиндолин-2ил)окси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 94, 1,9 г, 4,97 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 91 с получением (1,25 г, 99%) в виде оран жевого вязкого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 1,51 (s, 9H); 2,42 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,97 (m, 1H).
Промежуточное соединение 96: трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 1,3 г, 4,16 ммоль) и трет-бутил-(S)-2-((аминоокси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 95, 1,26 г, 4,99 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 84 с получением (489 мг, 18%) в виде липкой белой пены. МС: 547 ES+ (C24H40F2N4O6Si)
Промежуточное соединение 97: трет-бутил-(2S)-4,4-дифтор-2-((((2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((третбутилдиметилсилил)окси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 96, 489 мг, 0,89 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 93 с получением (330 мг, 72%) в виде белого липкого твердого вещества. мС: 433 ES+ (C18H26F2N4O6)
Промежуточное соединение 98: трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1карбоксилат
К суспензии трет-бутил-(2S)-4,4-дифтор-2-((((2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 97, 300 мг, 0,69 ммоль) и карбоната цезия (339 мг, 1,04 ммоль) в этилацетате (15 мл) при 0°C добав- 84 044428 ляли этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,1 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100%,
EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 18%) в виде липкой белой пены.
МС: 537 ES+ (C22H31F3N4O8)
Пример 61. Этил-(2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси)карбамоил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата TFA соль
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор2-оксоэтокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)-4,4дифторпирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 98, 26 мг, 0,05 ммоль) согласно методике для Примера 60 с получением (20 мг, 85%) в виде соли TFA. МС: 437 ES+ (C17H23F3N4O6) ‘Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 1,42 (m, 3H); 1,80 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,38 (m, 6H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (s, 1H).
Промежуточное соединение 99: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2ил]метоксикарбамоил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусная кислота
К раствору трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (пример 59, 81 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,50 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1н., 0,01 мл, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли разбавленный раствор HCl (0,5н.) для доведения рН до 2. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 65%) в виде смолы. МС: 471 ES- (C20H29FN4O8)
Пример 62. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метоксикарбамоил]1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты TFA соль
Указанное в заголовке соединение получали из (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил]метоксикарбамоил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2фторуксусной кислоты (Промежуточное соединение 99, 65 мг, 0,14 ммоль) согласно методике для Примера 60 с получением (40 мг, 70%) в виде соли TFA.
МС: 473 ES+ (C20H29FN4O8) ‘Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,65 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 2,23 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 3,40 (m, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 5,70 (d, 1H); 6,28 (s, 1H).
Промежуточное соединение 100: (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4дифторпирролидин-2-ил)метокси)карбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусная кислота
- 85 044428
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-этокси-1-фтор2-оксоэтокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамидо)окси)метил)-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 98, 37 мг, 0,07 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 99 с получением (35 мг, 90%) в виде смолы. МС: 507 ES(C20H27F3N4O8)
Пример 63. (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси)карбамоил)-3-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторуксусной кислоты TFA соль
Указанное в заголовке соединение получали из (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-l-(трет-бутоксикарбонил)4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси)карбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторуксусной кислоты (Промежуточное соединение 100, 35 мг, 0,07 ммоль) согласно методике для примера 60 с получением (22 мг, 70%) в виде соли TFA. МС: 409 ES+ (C15H19F3N4O6)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,78 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,96 (m, 2Н); 4,61 (m, 1H); 4,40 (m, 3H); 5,82 (d, 1H); 6,33 (s, 1H).
Пример 64: [(2R)-2-[[(2S,5R)-2-kарбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фторацетил]оксиметил-2,2-диметилпропаноат
Указанное в заголовке соединение получали из (2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты (пример 4, 47 мг, 0,17 ммоль) и хлорметилпивалата (0,05 мл, 0,34 ммоль) согласно методике для примера 53 с получением (33,2 мг, 49,8%) в виде белого твердого вещества.
МС: 388 ES+ (C16H22FN3O7)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,12 (s, 9H); 1,62 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 5,76 (m, 1H); 5,87 (m, 1H); 5,91 (m, 1H); 6,25-6,43 (d, 1H); 7,41 (bs, 1H); 7,86 (bs, 1H).
Пример 65. Индан-5-ил-(2R)-2-[[(2S,5R)-2-kарбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]оkт-3ен-6-ил]окси]-2-фторацетат
К раствору (2R)-2-[[(2S,5R)-2-карбамоил-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фторуксусной кислоты (пример 4, 100 мг, 0,37 ммоль) и 5-инданола (58,9 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТГФ (3 мл) при 0°C добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (113,3 мг, 0,55 ммоль) и DMAP (5,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в EtOAc. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (72 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. МС: 390 ES+ (C19H20FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,64 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 2,85 (m, 4H); 3,10 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 6,44-6,51 (d, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,43 (bs, 1H); 7,87 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 101: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-N-(оксетан-3ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабициkло[3.2.1]оkт- 86 044428
3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 100 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0°C добавляли HATU (35 мг, 0,48 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0,167 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды - смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-2,5% метанол/дихлорметан) получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 68%) в виде желтого масла. МС: 368 ES+ (C17H29N3O4Si)
Промежуточное соединение 102: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-N-(оксетан-3-ил)-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
В круглодонную колбу объемом 25 мл загружали (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-N-(оксетан-3 -ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 101, 0,10 г, 0,22 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли HF-пиридин (0,015 мл, 0,33 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли. МС: 254 ES+ (C11H15N3O4)
Промежуточное соединение 103: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксетан-3-илкарбамоил)7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
о
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-N-(оксетан-3-ил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2карбоксамида (Промежуточное соединение 102, 50 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и ДМФА (0,25 мл) добавляли этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,047 мл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DBU (0,089 мл, 0,59 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем разбавляли этилацетатом и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (080% EtOAc/гексан) получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 82,2%) в виде бесцветного масла. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 2:8. МС: 358 ES+ (C15H20FN3O6)
Пример 66. (2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксетан-3-илкарбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
К раствору этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксетан-3-илкарбамоил)-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 103, 56,3 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) и воде (0,5 мл) при 0°C добавляли гидроксид лития (1М) (0,50 мл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли раствор HCl (1н.) для доведения рН до около 5-6. Растворитель удаляли. После элюирования водой (0-5% ACN/вода) на колонке sepabead (сначала насыщенной водой, затем ACN, затем промытой водой) и лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 17,3%) в виде белого твердого вещества. МС: 330 ES+ (C13H16FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,63 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,30 (s, 1Н); 4,58 (m, 2H); 4,86 (m, 3H); 5,15-5,56 (d, 1H); 6,15 (m, 1H).
Промежуточное соединение 104: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-[2(метансульфонамидо)этил] -3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 300 мг, 0,96 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и гидрохлорида N-(2-аминоэтил)-метансульфонамида (251,5 мг, 1,44 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (220 мг, 53%) в виде бело- 87 044428 го твердого вещества.
МС: 433 ES+ (C17H32N4O5SiS)
Промежуточное соединение 105: (2S,5R)-6-гидрокси-N-[2-(метансульфонамидо)этил]-3-метил-7оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-[2(метансульфонамидо)этил] -3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2 -карбоксамида (Промежуточное соединение 104, 0,12 г, 0,28 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением коричневато-бежевого остатка. МС: 319 ES+ (C11H18N4O5S)
Промежуточное соединение 106: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-[2-(метансульфонамидо)этилкарбамоил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
О
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-N-[2-(метансульфонамидо)этил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 105, 80 мг, 0,25 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,089 мл, 0,75 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (25 мг, 18,8%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:4. МС: 423 ES+ (C15H23FN4O7S)
Пример 67. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-2-[2-(метансульфонамидо)этилкарбамоил]-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(3метилсульфонилпропилкарбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат (Промежуточное соединение 106,25 мг, 0,06 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением (4,0 мг, 15,4%) после лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 395 ES+ (C13H19FN4O7S)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,63 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,18-3,38 (m, 6H); 4,02 (m, 1H); 4,27 (s, 1H); 5,56-5,74 (d, 1H); 6,13 (m, 1H).
Промежуточное соединение 107: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-N-(оксазол-2илметил)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 400 мг, 1,28 ммоль) и оксазол-2-ил-метиламина гидрохлорида (258,4 мг, 1,92 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (120 мг, 23,9%) белого твердого вещества.
МС: 393 ES+ (C^N^Si)
Промежуточное соединение 108: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-N-(оксазол-2-илметил)-7-оксо-1,6диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метилХ-(оксазол-2-илметил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 107, 0,12 г, 0,31 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением
- 88 044428 остатка.
МС: 279 ES+ (C12H14N4O4)
Промежуточное соединение 109: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксазол-2илметилкарбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-N-(оксазол-2-илметил)7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 108, 80 мг, 0,29 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,10 мл, 0,86 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (15 мг, 13,6%) бесцветного масла. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 15:85. МС: 383 ES+ (C16H19FN4O6)
Пример 68. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксазол-2-илметилкарбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-2-(оксазол-2илметилкарбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетата (Промежуточное соединение 109, 15 мг, 0,039 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением (4,0 мг, 25,9%) после лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 355 ES+ (C14H15FN4O6) 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,62 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,47 (m, 2Н); 5,565,74 (d, 1H); 6,13 (m, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Промежуточное соединение 110: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N(пиразин-2-илметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 200 мг, 0,64 ммоль) и оксалата пиразин-2-ил-метиламина (191,2 мг, 0,96 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (120 мг, 46,4%) белого твердого вещества.
МС: 404 ES+ (Q9H29N5O3SO
Промежуточное соединение 111: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(пиразин-2-илметил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-N-(пиразин-2-илметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 110, 0,10 г, 0,26 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением остатка.
МС: 290 ES+ (C13H15N5O3)
Промежуточное соединение 112: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(пиразин-2илметилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(пиразин-2илметил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 111, 70 мг, 0,24 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,086 мл, 0,73 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (50 мг, 52,5%) бесцветного масла.
- 89 044428
Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 15:85.
МС: 394 ES+ (C17H20FN5O5)
Пример 69. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(пиразин-2-uлметилкарбамоил)-1,6-дuазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2(пиразин-2-илметилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 112, 50 мг, 0,13 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением (4,0 мг, 8,2%) после лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 366 ES+ (C15H16FN5O5) 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,62 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,53 (m, 2Н); 5,565,75 (d, 1H); 6,13 (m, 1H); 8,49 (m, 3H).
Промежуточное соединение 113: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-(циклопропилметокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]оксu-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 200 мг, 0,64 ммоль) и О-(циклопропилметил)гидроксиламина (83,6 мг, 0,96 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (100 мг, 40,9%) бесцветного масла. МС: 382 ES+ (C18H31N3O4Si)
Промежуточное соединение 114: (2S,5R)-N-(циклопропилметокси)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N(циклопропилметокси)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 113, 0,1 г, 0,26 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением остатка.
МС: 268 ES+ (C12H17N3O4)
Промежуточное соединение 115: этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(циклопропилметоксикарбамоил)-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-N-(циклопропилметокси)-6-гидрокси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 114, 60 мг, 0,22 ммоль) и этuл-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,08 мл, 0,67 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (15 мг, 18%) бесцветного масла. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:9. МС: 372 ES+ (C16H22FN3O6)
Пример 70. (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(циклопропuлметоксuкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(циклопропилметоксикарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата (Промежуточное соединение 115, 15 мг, 0,04 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением (4,5 мг, 32,5%) по
- 90 044428 сле лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 344 ES+ (C14H18FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 0,00 (m, 2H); 0,28 (m, 2H); 0,81 (m, 1H); 1,38 (s, 3H); 3,02 (m, 1Н); 3,35 (m,
1H); 3,42 (m, 2H); 3,82 (m, 1H); 3,92 (s, 1H); 5,37-5,55 (d, 1H); 5,95 (m, 1H).
Промежуточное соединение 116: (2S,5R)-N-(3-амино-3-оксопропил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 200 мг, 0,64 ммоль) и гидрохлорида аланинамида (119,6 мг, 0,96 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (140 мг, 57,2%) белого твердого вещества.
МС: 383 ES+ (C17H30N4O4S1)
Промежуточное соединение 117: (2S,5R)-N-(3-амино-3-оксопроnил)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-N-(3-амино-3-оксопропил)-6-[третбутил(диметил)силил] окси-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 116, 140 мг, 0,37 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением остатка. МС: 269 ES+ (C11H16N4O4)
Промежуточное соединение 118: этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-амино-3-оксопропил)карбамоил]-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] -2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-N-(3-амино-3-оксоnропил)-6-гидрокси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 117, 90 мг, 0,34 ммоль), K2CO3 (139,1 мг, 1,01 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,12 мл, 1,01 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (26,0 мг, 20,8%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:9. МС: 373 ES+ (C15H21FN4O6)
Пример 71. (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-амино-3-оксопроnил)карбамоил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-амино-3-оксо пропил)карбамоил] -3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] -2-фторацетата (Промежуточное соединение 118, 25 мг, 0,07 ммоль) согласно методике для Примера 66 с получением (8 мг, 34,6%) после лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 345 ES+ (C13H17FN4O6).
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,62 (s, 3H); 2,49 (m, 2Н); 3,29 (m, 1Н); 3,42 (m, 1H); 3,50 (m, 2Н); 4,10 (m, 1H); 4,30 (s, 1H); 5,65-5,82 (d, 1H); 6,22 (m, 1H).
Промежуточное соединение 119: 2-[[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси]изоиндолин-1,3-дион
К раствору диэтилазодикарбоксилата (16,6 мл, 14,6 ммоль, 40 мас.%) в ТГФ (10 мл) при -10°C по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (3,83 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (20 мл). Суспензию перемеши- 91 044428 вали при -10°C. Спустя 1 ч по каплям добавляли раствор (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона) (0,80 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (10 мл), а затем раствор N-гидроксифталимида (1,13 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-100 % EtOAc/гексан, затем 10% МеОН/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение (1,5 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 261 ES+ (C13H12N2O4)
Промежуточное соединение 120: (5S)-5-(аминооксиметил)пирролидин-2-он
O-NH2
К раствору 2-[[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси]изоиндолин-1,3-диона (Промежуточное соединение 119, 1,5 г, 5,76 ммоль) в ДХМ (70 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат гидразина (0,84 мл, 17,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем промывали водой (3x20 мл). Водный слой концентрировали. После элюирования на колонке sepabead получали указанное в заголовке соединение (0,60 г, 79,9%) в виде белого твердого вещества. МС: 163 ES+ (C8H6N2O2)
Промежуточное соединение 121: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N-[(5оксопирролидин-2-ил)метокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 250 мг, 0,80 ммоль) и 5-(аминооксиметил)пирролидин-2-она (Промежуточное соединение 120, 156,2 мг, 1,2 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (55 мг, 16,2%) белого твердого вещества.
МС: 425 ES+ (C19H32N4O5Si)
Промежуточное соединение 122: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[(5-оксопирролидин-2ил)метокси] -1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-N-[[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 121, 55 мг, 0,13 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением светло-желтой смолы.
MC: 311 ES+ (C13H18N4O5)
Промежуточное соединение 123: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(5-оксопирролидин-2-ил)метоксикарбамоил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[(5оксопирролидин-2-ил)метокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-2-карбоксамид (Промежуточное соединение 122, 35 мг, 0,11 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,04 мл, 0,34 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (15 мг, 32,1%) липкого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:4. МС: 415 ES+ (C17H23FN4O7)
Пример 72. (2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(5-оксопирролидин-2-ил)метоксикарбамоил]1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
- 92 044428
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(5оксопирролидин-2-ил)метоксикарбамоил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 123, 15 мг, 0,036 ммоль) согласно методике для Примера 66 с получением (7,0 мг, 40%) после лиофилизации белого твердого вещества.
МС: 387 ES+ (C15H19FN4O7).
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,64 (s, 3H); 1,82 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,38 (m, 2H); 3,24 (m, 1Н); 3,76 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 5,63-5,82 (d, 1H); 6,17 (m, 1H).
Промежуточное соединение 124: [(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метил-4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролинона (2,0 г, 17,4 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорида (4,17 г, 21,9 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°C добавляли диметиламинопиридин (111,4 мг, 0,91 ммоль) и триэтиламин (3,05 мл, 21,9 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение 12 ч. Затем реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические экстракты промывали 1н. раствором HCl и сушили над безводным Na2SO4. После удаления растворителя при пониженном давлении и проведения флэшхроматографии (2,5% МеОН в ДХМ) получали указанное в заголовке соединение (4,58 г, 93,2%) в виде белого твердого вещества. МС: 270 ES+ (C12H15NO4S).
Промежуточное соединение 125: 2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]ацетонитрил
К раствору [(28)-5-оксопирролидин-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната (Промежуточное соединение 124, 4,5 г, 16,7 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли KCN (2,76 г, 41,8 ммоль). Раствор нагревали при 85°C в течение 18 ч. Затем раствор разбавляли ацетонитрилом (200 мл), фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (9:1 ДХМ/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 86,8%) в виде белого твердого вещества. МС: 125 ES+ (C6H8N2O).
Промежуточное соединение 126: трет-бутил-N-[2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]этил]карбамат
К перемешиваемому раствору 2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]ацетонитрила (Промежуточное соединение 125, 300 мг, 2,42 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°C добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,05 г, 4,83 ммоль) и NiCl, 6 H2O (57,4 мг, 0,24 ммоль). Затем добавляли NaBH4 (0,64 г, 16,9 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь подогревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли основание Хунига (0,42 мл, 2,42 ммоль) добавляли, затем перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 90,6%) в виде белого твердого вещества. МС: 229 ES+ (C11H20N2O3)
Промежуточное соединение 127: (5S)-5-(2-аминоэтил)пирролидин-2-он
К раствору трет-бутил-N-[2-[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]этил]карбамата (Промежуточное соединение 126, 500 мг, 2,19 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,15 г, 10,9 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комн.темп. в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. МС: 129 ES+ (C6H12N2O)
Промежуточное соединение 128: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оkсо-N-[2(5-оксопирролидин-2-ил)этил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
- 93 044428
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 300 мг,
0,96 ммоль) и TFA соли 5-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она (Промежуточное соединение 127, 0,35 г, 1,44 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (120 мг, 29,6%) белого
твердого вещества.
МС: 423 ES+ (C20H34N4O4Si)
Промежуточное соединение 129: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[2-(5-оксопирролидин-2ил)этил] -1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-У-[2-(5-оксопирролидин-2-ил)этил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 128, 120 мг, 0,28 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением белой смолы.
МС: 309 ES+ (C14H20N4O4)
Промежуточное соединение 130: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(5-оксопирролидин-2-ил)метоксикарбамоил] -1,6-диазабицикло [3.2.1 ]окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[2-(5оксопирролидин-2-ил)этил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 129, 80 мг, 0,26 ммоль), K2CO3 (179,3 мг, 1,3 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,12 мл, 0,78 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (30 мг, 28%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:4. МС: 413 ES+ (C18H25FN4O6)
Пример 73. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[2-(5-оксопирролидин-2-ил)этилкарбамоил]1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[2-(5оксопирролидин-2-ил)этилкарбамоил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 130, 30 мг, 0,07 ммоль) согласно методике для Примера 66 с получением после лиофилизации (8,0 мг, 25,8%) белого твердого вещества.
МС: 385 ES+ (C16H21FN4O6)
1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,69 (s, 3H); 1,77 (m, 3H); 2,36 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,44 (m, 1Н); 3,76 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 5,63-5,82 (d, 1H); 6,23 (m, 1H).
Промежуточное соединение 131: ((2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N-(3сульфамоилпропил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
- 94 044428
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 174, 300 мг,
0,96 ммоль) и 3-аминопропан-1-сульфонамида гидрохлорида (251 мг, 1,44 ммоль) согласно методике для
Промежуточного соединения 101 с получением (198 мг, 47,7%) белого твердого вещества.
МС: 433 ES+ (C17H32N4O5S1S)
Промежуточное соединение 132: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(3-сульфамоилпропил)-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-N-(3-сульфамоилпропил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 131, 200 мг, 0,46 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением белой смолы.
МС 319 ES+ (C11H18N4O5S)
Промежуточное соединение 133: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(3-сульфамоилпропилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-(3сульфамоилпропил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 132, 100 мг, 0,31 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,11 мл, 0,94 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (22 мг, 16,7%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:4.
МС: 423 ES+ (C15H23FN4O7S)
Пример 74: (2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(3-сульфамоилпропилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-(3сульфамоилпропилкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 133, 22 мг, 0,05 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (8,0 мг, 37%) белого твердого вещества.
МС: 395 ES+ (C13H19FN4O7S)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,69 (s, 3H); 2,04 (m, 2H); 3,35 (m, 6H); 4,11 (m, 1H); 4,34 (m, 1Н); 5,655,83 (d, 1H); 6,22 (m, 1H).
Промежуточное соединение 134: трет-бутил-N-[2-(сульфамоиламино)этил]карбамат
Раствор трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата (2,0 г, 12,5 ммоль) и сульфамида (2,0 г, 24,9 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в EtOAc, трижды промывали разбавленным раствором HCl, затем рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 40,2%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,39 (s, 9H); 2,92 (m, 2H); 3,04 (m, 6H); 6,50 (m, 3H); 6,75 (m, 1H).
Промежуточное соединение 135: 1-амино-2-(сульфамоиламино)этана TFA соль n н °VN
H2N%
NH2
К раствору трет-бутил-N-[2-(сульфамоиламино)этил]карбамата (Промежуточное соединение 134, 1,2 г, 5,01 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,72 г, 50,1 ммоль). Реакционную
- 95 044428 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой соли TFA. МС: 140 ES+ (C2H9N3O2S)
Промежуточное соединение 136: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N-[2(сульфамоиламино)этил] -1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 300 мг, 0,96 ммоль) и TFA соли 1-амино-2-(сульфамоиламино)этана (Промежуточное соединение 135, 365 мг, 1,44 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (117 мг, 28,1%) белого твердого вещества.
МС: 434 ES+ (C16H31N5O5SiS)
Промежуточное соединение 137: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[2-(сульфамоиламино)этил]1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-N - [2-(сульфамоиламино)этил] -1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2 -карбоксамида (Промежуточное соединение 136, 117 мг, 0,27 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением указанного в заголовке соединения в виде белой смолы. МС: 320 ES+ (C10H17N5O5S)
Промежуточное соединение 138: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[2-(сульфамоиламино)этилкарбамоил] -1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[2(сульфамоиламино)этил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 137, 80 мг, 0,25 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,089 мл, 0,75 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (22,0 мг, 16,5%) в виде белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 3:7.
МС: 424 ES+ (C14H22FN5O7)
Пример 75. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[2-(сульфαмоилαмино)этилкарбамоил]-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[2(сульфамоиламино)этилкарбамоил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 138, 30 мг, 0,071 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением (13,0 мг, 44,1%) белого твердого вещества.
МС: 396 ES+ (C12H18FN5O7S) 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,71 (s, 3H); 3,21-3,47 (m, 6H); 4,11 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 5,64-5,84 (d, 1H); 6,22 (m, 1H).
Промежуточное соединение 139: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-карбонитрил
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт- 96 044428
3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 192, 3,0 г, 9,63 ммоль) в ДХМ (50 мл) при комнатной температуре добавляли реактив Берджесса (3,44 г, 14,4 ммоль) по частям в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч, затем дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-25% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (2,3 г, 81,3%) в виде белого твердого вещества. МС: 294 ES+ (C14H23N3O2Si)
Промежуточное соединение 140: трет-бутил-N-[[(2S)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3 -ен-2-ил]метил]карбамат
К перемешиваемому раствору (2S)-6-[трет-бутил(диметил)силил]оkси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонитрила (Промежуточное соединение 139, 1,2 г, 4,09 ммоль) в метаноле (100 мл) при 0°C добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,78 г, 8,18 ммоль) и NiCl2, 6 H2O (97,2 мг, 0,41 ммоль). Затем добавляли NaBH4 (1,08 г, 28,6 ммоль) в течение 30 мин. Затем реакционную смесь затем подогревали до комн.темп. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли основание Хунига (0,71 мл, 4,09 ммоль), затем перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г, 0-35% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, 35,7%) в виде белого твердого вещества. МС: 398 ES+ (C19H35N3O4Si)
Промежуточное соединение 141: трет-бутил-N-[[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-ил] метил] карбамат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-N-[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3 -метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-ил]метил] карбамата (Промежуточное соединение 140, 80 мг, 0,20 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением белой смолы. МС: 284 ES+ (C13H21N3O4)
Промежуточное соединение 142: этил-(2S)-2-(((2S,5R)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-N-[[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]метил]карбамата (Промежуточное соединение 141, 50 мг, 0,18 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,063 мл, 0,53 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (50 мг, 73,1%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:9. МС: 388 ES+ (C17H26FN3O6)
Пример 76. (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-(((2S,5R)-2-(((трет-бутоксиkарбонил)амино)метил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (Промежуточное соединение 142, 50 мг, 0,13 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (35 мг, 67,9%) белого твердого вещества.
МС: 360 ES+ (C15H22FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,43 (s, 9H); 1,65 (s, 3H); 3,17-3,36 (m, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,62-5,81 (d, 1H); 6,08 (m, 1H).
- 97 044428
Пример 77. (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(Аминометил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил]окси]-2-фторуксусная кислота
К раствору (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторуксусной кислоты (пример 76, 25 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (0,79 г, 6,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в буферном растворе с рН 7, затем загружали в колонку sepabead (сначала насыщенную водой, затем ACN, затем промытую водой) и элюировали (02,5% ACN/вода) с получением после лиофилизации указанного в заголовке соединения (8 мг, 37,7%) в виде белого твердого вещества.
МС: 260 ES+ (C10H14FN3O4)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,64 (s, 3H); 3,19-3,30 (m, 3H); 3,44 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 5,64-5,84 (d, 1H); 6,16 (m, 1H).
Промежуточное соединение 143: (2S,5R)-2-(аминометил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-7-он
К раствору трет-бутил-N-[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]метил]карбамата (Промежуточное соединение 140, 100 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляли ZnBr2 (170 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки.
МС: 298 ES+ (C^N^Si)
Промежуточное соединение 144: N-[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо1,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ен-2-ил]метил] ацетамид
К раствору (2S,5R)-2-(аминометил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-7-она (Промежуточное соединение 143, 74 мг, 0,25 ммоль) в пиридине (1 мл) при 0°C добавляли Ac2O (168 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, затем промывали водой, насыщ. раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 78,7%) в виде белого твердого вещества. МС: 340 ES+ (C16H29N3O3SO.
Промежуточное соединение 145: N-[[(2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-ил] метил] ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали из N-[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]метил]ацетамида (Промежуточное соединение 144, 70 мг, 0,21 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением белой смолы. МС: 226 ES+ (C10H15N3O3)
Промежуточное соединение 146: этил-(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(ацетамидометил)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] -2-фторацетат
о
- 98 044428
Указанное в заголовке соединение получали из М-[[(28,5Е)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ил]метил]ацетамида (Промежуточное соединение 145, 40 мг, 0,18 ммоль) и этил-(28)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,063 мл, 0,53 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением после лиофилизации (15 мг, 25,6%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 15:85. МС: 330 ES+ (Ci4H20FN3O5)
Пример 78. (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(Aцeτaмидoмeτил)-3-мeτил-7-oκco-l,6-диaзaбициκлo[3.2.1]oκτ-3-eн-6ил] окси]-2-фторуксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(28)-2-[[(28,5К)-2-(ацетамидометил)-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата (Промежуточное соединение 146, 15 мг, 0,05 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (10 мг, 65,6%) белого твердого вещества.
МС: 302 ES+ (Ci2H16FN3O5)
II ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,64 (s, ЗН); 1,99 (s, ЗН); 3,19 (m, 1Н); 3,34 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,63-5,81 (d, 1H); 6,09 (m, 1H).
Промежуточное соединение 147: этил-(28)-2-[[(28,5К)-2-(аминометил)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата TFA соль
К раствору этил-(28)-2-[ [(2S,5R)-2- [(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3 -метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата (Промежуточное соединение 142, 97,4 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,87 г, 25,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. МС: 288 ES+ (Ci2H18FN3O4)
Промежуточное соединение 148: трет-бутил-М-хлорсульфонилкарбамат
I о о •Ш, н о
К перемешиваемому раствору трет-бутанола (1,9 мл, 20 ммоль) в СН2С12 (12 мл) при 0°С по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (1,4 мл, 15 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при 0°С в течение 5 мин реакционную смесь подогревали до комн. темп, и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до одной трети первоначального объема. Колбу помещали обратно на баню, находящуюся при 0°С, и продукт выкристаллизовывался из раствора. Спустя 50 мин продукт собирали фильтрацией и промывали гексанами с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 80,7%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 149: эτил-(2S)-2-φτop-2-[[(2S,5R)-3-мeτил-7-oκco-2-[[(2,2,2трифторацетил)амино]метил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
о
К раствору TFA соли э гил-(28)-2-[[(28,5Е)-2-(аминомс гил)-3-ме гил-7-оксо-1,6-диазаби цикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]-2-фторацетата (Промежуточное соединение 147, 72 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли трет-бутил-М-хлорсульфонилкарбамат (Промежуточное соединение 148, 54,0 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламин (63,4 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин, затем разбавляли ДХМ, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 39,6%) в виде белого твердого вещества. МС: 384 ES+ (C14H17F4N3O5)
Пример 79. (2S)-2-Φτop-2-[[(2S,5R)-3-мeτил-7-oκco-2-[[(2,2,2-τpиφτopaцeτил)-aминo]мeτил]-l,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
-99044428
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2[[(2,2,2-трифторацетил)амино]метил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 149, 38 мг, 0,10 ммоль) согласно методике для Примера 66 с получением после лиофилизации (25 мг, 60,3%) белого твердого вещества.
МС: 356 ES+ (C12H13FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,66 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,73 (m, 1Н); 3,86 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 5,62-5,83 (d, 1H); 6,11 (m, 1H).
Промежуточное соединение 150: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-(цианометил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 700 мг, 2,24 ммоль) и аминоацетонитрила гидрохлорида (207 мг, 2,24 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (302 мг, 38,4%) белого твердого вещества.
МС: 351 ES+ (C16H26N4O3Si)
Промежуточное соединение 151: (2S,5R)-N-(цианометил)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N(цианометил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 150, 300 мг, 0,86 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением остатка.
МС: 237 ES+ (C10H12N4O3)
Пример 80. Этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
К раствору (2S,5R)-N-(цианометил)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2карбоксамида (Промежуточное соединение 151, 239 мг, 1,01 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ДМФА (0,3 мл) при 40°C добавляли DBU (0,18 мл, 1,22 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 0,18 мл, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом и трижды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением смеси диастереомеров в соотношении 1:4. Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка T3, 20-50% ACN/вода, 10 мин) с получением примера 80 (64 мг, 18,2%) и примера 81 (8 мг, 2,3%) в виде белых твердых веществ. МС: 341 ES+ (C14H17FN4O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,27 (m, 3H); 1,64 (s, 3H); 3,13 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,21 (m, 5Н); 6,06-6,26 (m, 1H); 6,10 (m, 1H); 9,18 (m, 1H).
Пример 81. Этил-(2R)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
- 100 044428
МС: 341 ES+ (C14H17FN4O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,21 (m, 3H); 1,65 (s, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,07 (m, 1H);
4,22 (m, 5H); 6,08 (m, 1H); 6,15-6,33 (m, 1H); 9,16 (m, 1H).
Пример 82. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (пример 80, 50 мг, 0,15 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (32 мг, 66,3%) белого твер дого вещества.
МС: 313 ES+ (C12H‘3FN4O5) ‘Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,74 (s, 3H); 3,35 (m, 2Н); 4,12 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,42 (m, 1H); 5,635,83 (d, 1H); 6,23 (m, 1H).
Пример 83. Этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
Промежуточное соединение 138 (230 мг) разделяли с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка T3, ACN/вода 20-50% в течение 10 мин) с получением примера 83 (104 мг) и примера 84 (7 мг) в виде белых твердых веществ. МС: 424 ES+ (C14H22FN5O7S)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 1,27 (m, 3H); 1,63 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,21 (m, 3H); 6,06-6,26 (m, 2H); 6,56 (m, 3H); 8,45 (m, 1H).
Пример 84. Этил-(2R)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(цианометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
МС: 424 ES+ (C14H22FN5O7S) ‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ: 1,21 (m, 3H); 1,62 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,07 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,21 (m, 3H); 6,03 (m, 1H); 6,14-6,31 (m, 1H); 6,55 (m, 3H); 8,42 (m, 1H).
Промежуточное соединение 152: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-(гидроксиметил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 192,1,0 г, 3,21 ммоль) добавляли параформальдегид (1,45 г, 16,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 16 ч в микроволновой печи. Растворитель удаляли. После проведения хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/гексан) получали указанное в заголовке соединение (0,62 г, 56,5%) в виде белого твердого вещества. МС: 342 ES+ (C‘5H27N3O4Si)
Промежуточное соединение 153: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(гидроксиметилкарбамоил)-3метил-7 -оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
К раствору (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-(гидроксиметил)-3-метил-7-оксо-1,6- 101 044428 диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 152, 230 мг, 0,67 ммоль) и хлорида церия(Ш) (166 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°C добавляли TBAF (0,67 мл, 0,67 ммоль) (1 М в ТГФ). Смесь перемешивали в течение около 10 мин. К реакционной смеси добавляли этил-(2S)-2бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 174, 24,4 мг, 0,67 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. Органический слой собирали, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (080% EtOAc/гексан) получали смесь двух диастереомеров в соотношении 1:3, 180 мг.
Пример 85. Этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(гидроксиметилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
Промежуточное соединения 153 (180 мг) разделяли с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка T3, ACN/вода 20-50% в течение 10 мин) с получением примера 85 (43 мг) и примера 86 (2,6 мг) в виде белых твердых веществ.
МС: 332 ES+ (C13H18FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,28 (m, 3H); 1,61 (s, 3H); 3,09 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 4,54 (m, 2H); 5,68 (m, 1H); 6,06-6,24 (m, 2H); 8,99 (m, 1H).
Пример 86. Этил-(2R)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(гидроксиметилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетат
МС: 332 ES+ (C13H18FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,24 (m, 3H); 1,61 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,26 (m, 3H); 4,59 (m, 2H); 5,52 (m, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,06-6,24 (m, 1H); 8,99 (m, 1H).
Пример 87. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-2-(гидроксиметилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2(гидроксиметилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (пример 85, 15 мг, 0,05 ммоль) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (8 мг, 55,3%) белого твердого вещества.
МС: 304 ES+ (C11H14FN3O6)
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,77 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,79 (m, 2Н); 5,705,89 (d, 1H); 6,28 (m, 1H).
Промежуточное соединение 154: трет-бутил-N-(изоцианатометил)карбамат
К перемешиваемому раствору BOC-GLY-OH (10 г, 57,08 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°C по каплям добавляли метилхлорформиат (5,29 мл, 68,5 ммоль), а затем по каплям добавляли триэтиламин (9,55 мл, 68,5 ммоль). Сразу же образовался белый осадок. Смесь перемешивали в течение 45 мин перед добавлением NaN3 (5,58 г, 85,6 ммоль) в воде (10 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем разбавляли водой. Ацилазид четырежды экстрагировали толуолом (4x25 мл) и последовательно промывали объединенные органические экстракты насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x30 мл) и водой (50 мл). Органические вещества сушили над MgSO4 при 0°C, фильтровали и затем медленно нагревали при перемешивании до тех пор, пока не наблюдалось выделение газообразного азота, которое продолжалось при 59°C в течение 20 мин. Температуру повышали и поддерживали при 64°C в течение 1,5 ч, затем медленно повышали до 70°C в течение 20 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г, 87,5%) в виде бесцветного масла.
- 102 044428
Промежуточное соединение 155: трет-бутил-N-(бензилоксикарбониламинометил)карбамат ί о о
К раствору трет-бутил-N-(изоцианатометил)карбамата (Промежуточное соединение 154, 8,3 г, 48,2 ммоль) в DCE (5 мл) при 0°C добавляли бензиловый спирт (7,48 мл, 72,3 ммоль) и триэтиламин (0,67 мл, 4,82 ммоль), по каплям. Реакционную смесь подогревали до комн. темп. и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 38,5%) в виде белого твердого вещества. МС: 303 ES+Na (C14H20N2O4).
Промежуточное соединение 156: трет-бутил-Щаминометил)карбамат
Раствор трет-бутил-N-(бензилоксикарбониламинометил)карбамата (Промежуточное соединение 155, 1,5 г, 5,35 ммоль) в метаноле (20 мл) барботировали газообразным азотом. Добавляли Pd/C (10%) (150 мг). Реакционную смесь дегазировали и затем помещали в атмосферу водорода из баллона в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МС: 147 ES+ (C6H14N2O2)
Промежуточное соединение 157: трет-бутил-N-[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонил]амино]метил]карбамат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 350 мг, 1,12 ммоль) и трет-бутил-N-(аминометил)карбамата (Промежуточное соединение 156, 246 мг, 1,68 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (170 мг, 34,4%) белого твердого вещества. МС: 441 ES+ (C20H36N4O5Si)
Промежуточное соединение 158: (2S,5R)-N-(аминометил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-N-[[[(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонил]амино]метил]карбамата (Промежуточное соединение 157, 170 мг, 0,39 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C добавляли ZnBr2 (261 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС: 341 ES+ (C15H28N4O3Si)
Промежуточное соединение 159: (2S,5R)-N-(ацетамидометил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-N-(аминометил)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 158, 131 мг, 0,39 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°C добавляли уксусный ангидрид (394 мг, 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. В течение 30 мин, затем разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, насыщ. раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/гексан) получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 50,8%) в виде белого твердого вещества. МС: 383 ES+ (C17H30N4O4Si)
Промежуточное соединение 160: (2S,5R)-N-(ацетамидометил)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
- 103 044428
Указанное в заголовке соединение
получали из (2S,5R)-N-(ацетамидометил)-6-[трет бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 159, 75 мг, 0,20 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением белой смолы. МС: 269 ES+ (C11H16N4O4)
Промежуточное соединение 161: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(ацетамидометилкарбамоил)-3метил-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-N-(ацетамидометил)-6-гидрокси-3-метил-7оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 160, 50 мг, 0,19 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,067 мл, 0,56 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением белого твердого вещества после элюирования (0-15% ACN/вода) на колонке sepabead (сначала насыщенной водой, затем ACN, затем элюирование водой) и лиофилизации, 21 мг, 27%. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 1:4. МС: 373 ES+ (C15H21FN4O6)
Пример 88: (2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(ацетамидометилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-2-(ацетамидо метилкарбамоил)-3-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 161, 21 мг, 0,056 ммоль) в воде (1 мл) согласно методике для примера 66 с получением после лиофилизации (6,0 мг, 29,3%) белого твердого вещества.
МС: 345 ES+ (C13H17FN4O6) 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,75 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,37 (m, 1Н); 4,64 (m, 2H); 5,70-5,89 (d, 1H); 6,27 (m, 1H).
Промежуточное соединение 162: трет-бутил-N-[(трет-бутоксикарбониламино)метилсульфамоил]карбамат
К раствору трет-бутил-N-(аминометил)карбамата (Промежуточное соединение 156, 700 мг, 4,79 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,67 мл, 4,79 ммоль). Затем по каплям добавляли трет-бутил-N-хлорсульфонилкарбамат (Промежуточное соединение 148,1,03 г, 4,79 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем разбавляли ДХМ, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали очистке путем промывки ДХМ/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 41,7%) в виде белого твердого вещества. МС: 324 ES- (C11H23N3O6S)
Промежуточное соединение 163: амино-(сульфамоиламино)метана TFA соль
V
H2Nx N^NHo
Η
К раствору трет-бутил-N-[(трет-бутоксикарбониламино)метилсульфамоил]карбамата (Промежуточное соединение 162, 650 мг, 2 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (2,28 г, 19,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы.
Промежуточное соединение 164: (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо-N[(сульфамоиламино)метил-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
- 104 044428
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 77, 350 мг, 1,12 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 101 с получением (125 мг, 26,6%) белого твердого вещества. МС: 420 ES+ (C15H29N5O5SiS)
Промежуточное соединение 165: (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N-[(сульфамоиламино)метил]1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил7-оксо-N-[(сульфамоиламино)метил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 164, 125 мг, 0,30 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 102 с получением светло-желтой смолы. МС: 306 ES+ (C9H15N5O5S)
Промежуточное соединение 166: этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(сульфамоиламино)метилкарбамоил] -1,6-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ен-6-ил] окси] ацетат
о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-гидрокси-3-метил-7-оксо-N[(сульфамоиламино)метил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 165, 88 мг, 0,29 ммоль) и этил-(2S)-2-бром-2-фторацетата (Промежуточное соединение 174, 0,10 мл, 0,86 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 103 с получением (18 мг, 12,2%) белого твердого вещества. Соединение представляло собой смесь диастереомеров в соотношении 17:83. МС: 410 ES+ (C13H20FN5O7S)
Пример 89. (2S)-2-Фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2-[(сульфамоиламино)-метилкарбамоил]-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]уксусной кислоты литиевая соль
о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2S)-2-фтор-2-[[(2S,5R)-3-метил-7-оксо-2[(сульфамоиламино)метилкарбамоил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил]окси]ацетата (Промежуточное соединение 166, 18 мг, 0,040 ммоль) согласно методике для Примера 66 с получением после лиофилизации (5,0 мг, 25,3%) белого твердого вещества.
МС: 382 ES+ (CnH16F54O7S) 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 1,76 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,63 (m, 2Н); 5,705,89 (d, 1H); 6,28 (m, 1H).
Промежуточное соединение 167: рацемическая 2-бром-2-фторуксусная кислота
F
О
В реактор объемом 50 л при 0-5°C по каплям загружали раствор этил-2-бром-2-фторацетата (3,5 кг) в тетрагидрофуране (7 л, 2 об.) и раствор гидроксида натрия (830 г) в воде (7 л, 2 об.) в течение 1 ч. Полученный раствор перемешивали при 0-5°C в течение 1 ч. По каплям добавляли HCl (160 мл) при 0-5°C. Воду и тетрагидрофуран удаляли путем концентрирования в вакууме. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (35 л, 10 об.) и по каплям добавляли конц. HCl (1,57 л, 1,0 экв.).
Добавляли безводный сульфат натрия и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ТГФ (1 л х 2). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-бром-2-фторуксусной кислоты (2,2 кг) в виде желтого масла, которое объединяли с предыдущей партией, полученной тем же способом (940 г, чистота: 72%), и подвергали перегонке в вакууме (65-70°C
- 105 044428
100 Па) с получением 2-бром-2-фторуксусной кислоты (2,55 кг, общий выход 67%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11.15 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=68 Гц).
Промежуточное соединение 168: (S)-1-фенилэтан-1-амин-(R)-2-бром-2-фторацетат
В реактор объемом 10 л при 0-5°C загружали раствор 2-бром-2-фторуксусной кислоты (Промежуточное соединение 167, 2,0 кг) в 1 л хлороформа (1 об.), к которому по каплям добавляли раствор (S)-1фенилэтанамина (1,39 кг) в 1 л хлороформа (1 об.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и собирали полученное белое твердое вещество фильтрацией с получением соли (S)-1фенилэтанамин 2-бром-2-фторацетата (2,5 кг; эи: 6%), которую загружали в реактор объемом 10 л, а затем добавляли хлороформ (5 л, 2 об.). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C (твердое вещество частично растворилось в хлороформе), охлаждали до 0°C и оставляли на 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали охлажденным хлороформом (500 мл, 0,2 об.). Процедуру перекристаллизации повторяли 4 раза с получением 1,09 кг (97% эи) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с общим выходом 31% (2 стадии).
Промежуточное соединение 169: пентан-3-ил-(R)-2-бром-2-фторацетат
В реактор объемом 2 л при комнатной температуре загружали (S)-1-фенилэтанамин Щ)-2-бром-2фторацетат (Промежуточное соединение 168, 450 г), дихлорметан (900 мл, 2 об.) и iPrOH (2,0 экв.). Медленно добавляли хлортриметилсилан (1,12 л) и образовался белый осадок. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок отфильтровывали и промывали фильтрационный осадок гексаном (450 мл, 1 об.). Объединенный фильтрат промывали водой (3x100 мл). Органический раствор сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перегонке (54-60°C, 100 Па) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (290 г, выход 79%, чистота 95%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,53 (d, J=51,2 Гц, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,32 (m, 6H).
Промежуточное соединение 170: этил-(R)-2-бром-2-фторацетат
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали (1R)-1-фенилэтан-1-амин; (2S)-2-бром-2-фторуксусную кислоту (Промежуточное соединение 168, 30 г, 107,9 ммоль) и этанол (34,7 г, 755,3 ммоль). Затем по каплям при перемешивании добавляли хлортриметилсилан (82 г, 755,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливали добавлением 10 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл петролейного эфира (30-60 градусов) и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали 2x20 мл рассола. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток элюировали петролейным эфиром (30-60 градусов) на силикагелевой колонке. В результате получали 10 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,58 (d, 1H, J=51 Гц), 4,38 (q, 2H, J=6 Гц), 1,38 (t, 3H, J=6 Гц).
Промежуточное соединение 171: (R)-бензил-2-бром-2-фторaцетaт
Хлортриметилсилан (60 мл, 719,12 ммоль) по частям добавляли к (S)-1-фенилэтанамин Щ)-2-бром2-фторацетату (Промежуточное соединение 168, 20 г, 71,91 ммоль) и фенилметанолу (60 мл, 71,91 ммоль) при 25°C в течение 3 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли гептаном (500 мл), затем промывали водой и рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/петролейный эфир) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, 17,5 г, 98%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d, 30°C) δ: 5,30 (s, 2H); 6,60 (d, 1H); 7,40 (m, 5H).
Промежуточное соединение 172: (1R)-1-фенилэтан-1-амин; (2S)-2-бром-2-фторуксусная кислота
- 106 044428
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор (1R)-1-фенилэтан-1-амина (107,7 г, 0,89 моль) в метаноле (325 мл). Затем по каплям добавляли раствор 2-бром-2-фторуксусной кислоты (Промежуточное соединение 167, 140 г, 0,89 моль) в метаноле (420 мл) при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли CHCl3 (3 об.). Твердые вещества собирали фильтрацией. Твердое вещество сушили в вакууме, затем суспендировали в CHCl3 и нагревали до 60°C в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0°C и отфильтровывали твердое вещество. Этот процесс повторяли 6 раз. В результате получали 80 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 8,56 (brs, 3H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J=56 Гц), 4,39-4,34 (m, 1H), 1,48 (d, 3H, J=6,8 Гц).
Промежуточное соединение 173: (S)-изопропил-2-бром-2-фторацетат
F
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали (R)-1-фенилэтанамин (S)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 172, 32,0 г, 116 ммоль) и изопропанол (13,9 г, 232 ммоль) в ДХМ (64 мл). Затем по каплям добавляли хлортриметилсилан (56,4 г, 519 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакцию останавливали добавлением 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали 3x100 мл петролейного эфира (30-60 градусов) и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали 3x70 мл рассола. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали.
Остаток элюировали петролейным эфиром (30-60°) на силикагелевой колонке.
В результате получали 19 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц): δ 6,53 (d, J=50,8 Гц, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,32 (m, 6H).
Промежуточное соединение 174: этил-(2S)-2-бром-2-фторацетат
F
Вг^°^ О
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл, продуваемую и поддерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали (1R)-1-фенилэтан-1-амин (2S)-2-бром-2-фторуксусную кислоту (Промежуточное соединение 172, 20 г, 72 ммоль) и этанол (23,2 г, 504 ммоль). Затем по каплям добавляли хлортриметилсилан (54,8 г, 504 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливали добавлением 10 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл петролейного эфира (30-60 degree) и объединяли органические слои. Полученную смесь промывали 2x20 мл рассола. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток элюировали петролейным эфиром (30-60 градусов) на силикагелевой колонке. В результате получали 6 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 6,57 (d, 1Н, J=56 Гц), 4,37 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (t, 3H, J=7,2 Гц).
Промежуточное соединение 175: (Е)-бут-2-енилбороновая кислота
А=\ ОН
ОН
К раствору (E)-бут-2-ен-1-ола (59,5 г, 826 ммоль) в МеОН (360 мл) при комнатной температуре добавляли H2PdCl4 (2,06 г, 8,34 ммоль), затем к смеси добавляли В2(ОН)4 (81,8 г, 919 ммоль) по частям при 30-40°C. Полученный раствор перемешивали при 30-40°C в течение 20 мин, затем фильтровали через целит.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 5,39-5,49 (m, 1H), 5,16-5,26 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 1,38-1,58 (m, 5H)
Промежуточное соединение 176: (S,Е)-2-(трет-бутилсульфинилимино)уксусная кислота
К молекулярным ситам типа 4А (500 г) в ДХМ (600 мл) при комнатной температуре добавляли (S)2-метилпропан-2-сульфинамид (100 г, 819 ммоль) и гидрат 2-оксоуксусной кислоты (91,2 г, 991 ммоль).
- 107 044428
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали через целит.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 1,13 (s, 9H)
Промежуточное соединение 177: (2S,3R)-2-((S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-3-метилпент-4еновая кислота
К раствору неочищенной (S,Е)-2-(трет-бутилсульфинилимино)уксусной кислоты (Промежуточное соединение 176) в ДХМ (600 мл) при 0-15°C по каплям добавляли раствор (Е)-бут-2-енилбороновой кислоты (Промежуточное соединение 175) в МеОН (360 мл). Полученный раствор перемешивали при 015°C в течение 1 ч. Молекулярные сита удаляли фильтрацией и промывали ДХМ. Фильтрат удаляли перегонкой в вакууме с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли H2O (600 мл), петролейный эфир (240 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (120 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и собирали твердое вещество и сушили в вакууме при 25°C с получением продукта (110 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,, 400 МГц): δ 5,71-5,80 (m, 1H), 5,01-5,07 (m, 2H), 4,94 (d, J=8 Гц, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 2,56-2,61 (m, 1H), 1,15 (s, 9H), 0,975 (d, J=4 Гц, 3H)
Промежуточное соединение 178: (2S,3R)-метил-2-амино-3-метилпент-4-еноат
К раствору (2S,3R)-2-((S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-3-метилпент-4-еновой кислоты (Промежуточное соединение 177, 44 г, 189 ммоль) в МеОН (200 мл) по каплям добавляли SOCl2 (68,6 мл, 944 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем подогревали до 70°C и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и разбавляли остаток водой. К водной фазе добавляли NaHCO3 для нейтрализации рН до около 8, экстрагировали ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 23 г неочищенного продукта в виде желтой жидкости.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 5,71-5,82 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,27 (d, J=8 Гц, 1H), 2,33-2,45(m, 1H), 1,79 (s, 2H), 0,96 (d, J=8 Гц, 3H)
ЖХМС: время удерживания = 0,682, [М+Н]+ 144,2
Промежуточное соединение 179: (2S,3R)-метил-2-(аллиламино)-3-метилпент-4-еноат
К раствору (2S,3R)-метил-2-амино-3-метилпент-4-еноата (Промежуточное соединение 178, 23 г, 161 ммоль) в ДМФА (90 мл) при 0°C добавляли LiOH (4,248 г, 177 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор 4-бромбут-1-ена (17,5 г, 145 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -7°C в течение 20 мин, затем медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 28 г неочищенного продукта в виде желтой жидкости.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 5,65-5,83 (m, 2H), 4,93-5,16 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,06 (d, J=8 Гц, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 0,99 (d, J=8 Гц, 3H)
ЖХМС: время удерживания = 0,461, m/z: 184 [M+H]
Промежуточное соединение 180: (2S,3R)-метил-2-(аллил(трет-бутоксикарбонил)амино)-3метилпент-4-еноат
К раствору (2S,3R)-метил-2-(аллиламино)-3-метилпент-4-еноата (Промежуточное соединение 179, 28g, 153 ммоль) в t-BuOH (150 мл) добавляли (Вос)2О (33,4 г, 153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем подогревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с градиентом элюента от 0 до 6% EtOAc в петролейном эфире. Чистые фракции выпаривали с получением продукта (24 г, 56%) в виде светло-желтой жидкости.
- 108 044428
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 5,71-5,84 (m, 2H), 5,00-5,11 (m, 4H), 3,66-4,43 (m, 3H), 3,58 (s, 3H),
2,81 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,93 (d, J=8 Гц, 3H)
ЖХМС: время удерживания = 1,096, 184 [М-Вос+Н]
Промежуточное соединение 181: (2S,3R)-1-трет-бутил-2-метил-3-метил-2,3-дигидропиридин1,2(6H)-дикарбоксилат
Вос
К раствору (2S,3R)-метил-2-(аллил(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпент-4-еноата (Промежуточное соединение 180, 24 г, 84,8 ммоль) в ДХМ (250 мл) тремя партиями добавляли катализатор Граббса первого поколения (886 мг 1,06 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 4 ч. Снова добавляли катализатор Граббса первого поколения (886 мг 1,06 ммоль) при 0°C тремя партиями, затем подогревали до 25°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХМС: время удерживания = 0,987, 156,2 [М-Вос+Н], 295 [M+K]
Промежуточное соединение 182: (2S,5R)-1-трет-бутил-2-метил-5-(трет-бутоксикарбонил(гидрокси)амино)-3 -метил-5,6-дигидропиридин-1,2(2H)-дикарбоксилат
О I
Boc'N%wB°C
ОН
К раствору (2S,3R)-1-трет-бутил-2-метил-3-метил-2,3-дигидропиридин-1,2(6Н)-дикαрбоксилата (Промежуточное соединение 181, 21,6 г, 84,8 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли BocNHOH (16,9 г, 127 ммоль), CuCl (0,419 г, 4,24 ммоль) и пиридин (87 мг, 1,1 ммоль), и дегазировали кислородом. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 44 ч в атмосфере кислорода. Твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали водой (3x200 мл) и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюировали 0-50% ДХМ в петролейном эфире с получением продукта (29 г, 88%) в виде коричневого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,66 (d, J=16 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,11 (t, J=20 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,61 (m, 1H), 1,90 (d, J=8 Гц, 3H), 1,43-1,51 (m, 18Н)
ЖХМС: время удерживания = 0,713, 279 [M-Boc+Na]
Промежуточное соединение 183: (2S,5R)-1-трет-бутил-2-метил-5-(трет-бутоксикарбонил(третбутилдиметилсилилокси)амино)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1,2(2H)-дикарбоксилат
К раствору (2S,5R)-1-трет-бутил-2-метил-5-(трет-бутоксикαрбонил(гидрокси)амино)-3-метил-5,6дигидропиридин-1,2(2Н)-дикарбоксилата (Промежуточное соединение 182, 23 г 59,5 ммоль) в ДХМ (180 мл) добавляли имидазол (8,09 г, 119 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем по каплям добавляли раствор TBS-Cl (11,6 г, 77,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 18 ч. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром и ДХМ с получением продукта (20 г, 67%) в виде коричневого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,7(s, 1H), 4,45-4,85 (m, 2H), 4,09 (d, J=20 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,533,58 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 1,45-1,54 (m, 18Н), 0,92 (d, J=16 Гц, 9Н), 0,10 (d, J=20 Гц, 6Н).
ЖХМС: время удерживания = 1,467, 523,55 [M+Na]
Промежуточное соединение 184: (2S,5R)-метил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиамино)-3-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксилат
К раствору (2S,5R)-1 -трет-бутил-2-метил-5-(трет-бутоксикарбонил(трет-бутилдиметилсилилокси)амино)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1,2(2Н)-дикарбоксилата (Промежуточное соединение 183, 20 г, 40 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли ZnBr2 (35,5 г 160 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемеши- 109 044428 вали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3 для нейтрализации рН до около 8, экстрагировали ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюировали 0-1% МеОН в ДХМ с получением продукта (8,4 г, 70%) в виде коричневого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 5,59-5,62 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14-3,23 (m, 2Н), 2,92-2,97 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
ЖХМС: время удерживания = 1,073, 301,2 [М+Н]
Промежуточное соединение 185: метил-(2S,5R)-6-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-метил-7-оксо1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксилат
К раствору (2S,5R)-метил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиамино)-3-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 184, 42 г, 140 ммоль) в MeCN (840 мл) добавляли DIEA (72,2 г 560 ммоль) и дегазировали азотом, затем по каплям добавляли раствор трифосгена (16,408 г, 56 ммоль) в MeCN (120 мл) при 0±5°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли EtOAc и промывали 1н. лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии со стационарной фазой С-18, проводя элюирование 0-38% MeCN в H2O, с получением продукта (22 г, 49%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 6,15 (t, J=1,6 Гц, 1H), 4,412 (s, 1H), 3,807 (s, 3H), 3,610-3,629 (m, 1H), 3,506 (d, J=11 Гц, 1H), 3,290-3,322 (m, 1H), 1,722 (s, 3H), 0,962 (s, 9H), 0,195 (s, 3H), 0,172 (s, 3H)
ЖХМС: время удерживания = 1,585, 327,35 [М+Н]
Промежуточное соединение 186: (2S,3R)-2-амино-3-метилпент-4-енамида гидрохлорид
О з
Η2Ν у
NH2HCI
К раствору (промежуточное соединение 177, 75,2 кг, 322,8 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (600 л) добавляли CDI (61,9 кг, 382,1 моль, 1,2 экв.) партиями при 20±10°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20±10°C. Смесь охлаждали до -40±5°C. По каплям добавляли NH3-H2O (43,55 кг, 640,4 моль, 2,0 экв., 25 мас.%) при -40±5°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин при -40±5°C. После завершения реакции смесь подогревали до -10~0°C, затем концентрировали в вакууме до около 3,0 исходных объемов. Добавляли ТГФ (2,0 об.) и концентрировали в вакууме до около 3,0 исходных объемов. ТГФ дважды сменяли EtOAc (2,0 об.). К раствору добавляли EtOAc (6,0 об.) и охлаждали до 5±5°C. По каплям добавляли MeSO3H (148,3 кг, 1543,0 моль, 2,4 экв.) при <10°C и перемешивали в течение 1 ч при 5±5°C. Смесь центрифугировали и дважды промывали полученный твердый осадок EtOAc (1,0 об.). Маточный раствор собирали с получением соединения в растворе в EtOAc, который непосредственно использовали на следующей стадии. Через раствор барботировали HCl (газ) при 0±5°C в течение 17 ч (около 4 кг/ч). После завершения реакции смесь центрифугировали и дважды промывали полученный твердый осадок EtOAc (1,0 об.). Осадок сушили в вакууме при 25±5°C в течение по меньшей мере 12 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (98 кг, общий выход двух стадий 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,24 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,17-5,09 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Промежуточные соединения 187 и 188: аллил ((2S,3R)-1-амино-3-метил-1-оксопент-4-ен-2-ил) и трет-бутил-аллил((2S,3R)-1-амино-3-метил-1-оксопент-4-ен-2-ил)карбамат
К раствору LiOH (27,55 кг, 1147,9 моль, 2,0 экв.) в ДМФА (285 л) добавляли Промежуточное соединение 186 (95 кг, 564,67 моль, 1,0 экв.) партиями при 0±5°C. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. По каплям добавляли аллилбромид (76,76 кг, 634,5 моль, 1,1 экв.) в течение 9 ч при 0±5°C. Реакционную смесь подогревали до 20±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10±5°C и добавляли умягченную воду (3,0 об.). Смесь трижды экстрагировали ДХМ (3,0 об.). Объединенные органические вещества промывали рассолом (2,0 об.). Рассольный слой экстрагировали ДХМ (3,0 об.). Объединенные органические слои концентрировали при атмосферном давлении при <
- 110 044428
60°C до около 5,0 исходных объемов. К раствору добавляли трет-бутиловый спирт (2,0 об.) добавляли и концентрировали в вакууме при < 60°C до около 5,0 исходных объемов. Концентрирование с третбутиловым спиртом (2,0 об.) повторяли еще один раз до содержания воды <0,2% с получением Промежуточного соединения 187. К концентрированному раствору добавляли трет-бутиловый спирт (8,0 об.). Добавляли Boc2O (138,07 кг, 633,3 моль, 1,1 экв.) при 20±5°C. Смесь подогревали до 70±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 15 ч.
После завершения реакции смесь охлаждали до 40±5°C, затем концентрировали в вакууме при < 60°C до около 5 исходных объемов. Концентрированную смесь охлаждали до 25±5°C и добавляли умягченную воду (5,0 об.). Смесь дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (4,0 об.). Объединенные органические вещества однократно промывали 0,5 М раствором HCl (2,0 об.), трижды - рассолом (1,0 об.) и концентрировали в вакууме при <50°C до около 2,0 исходных объемов. В реактор добавляли нгептан (1,0 об.) и концентрировали в вакууме при <50°C до около 2,0 исходных объемов. Эту процедуру повторяли еще один раз. К концентрированному раствору добавляли н-гептан (1,0 об.), охлаждали до 10±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч. Смесь центрифугировали и промывали полученный твердый осадок охлажденным н-гептаном (0,5 об.). Остаток сушили в вакууме при 25±5°C в течение по меньшей мере 12 ч с получением Промежуточного соединения 188 в виде белого твердого вещества (84,2 кг, чистота 100%, общий выход двух стадий 54,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,42 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,78-5,70 (m, 2H), 5,11-4,98 (m, 4Н), 4,33 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,92-3,78 (m, 2H), 2,70 (br, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,88 (d, J=6,4 Гц, 3H). LC/MS (ES+) m/z 169,2 (М+Н)
Промежуточные соединения 189: (2S,5R)-трет-бутил-5-(трет-бутоксикарбонил(гидрокси)амино)-2карбамоил-3-метил-5,6-дигидроπиридин-1(2H)-карбоксилат
О I
A 1 h2n p η oh
К раствору Промежуточного соединения 188 (81,0 кг, 301,8 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (810 л) добавляли катализатор Граббса первого поколения (1,215 кг, 1,5 моль, 0,005 экв.) тремя партиями при 0±5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±5°C, затем подогревали до 25±5°C и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0±5°C и снова добавляли катализатор (1,215 кг, 1,5 моль, 0,005 экв.) тремя партиями при 0±5°C. Смесь подогревали до 25±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 8 ч. После завершения реакции к раствору добавляли CuCl (1,46 кг, 14,8 моль, 0,05 экв.), BocNHOH (59,94 кг, 450,7 моль, 1,5 экв.) и пиридин (0,31 кг, 3,9 моль, 0,013 экв.) при 25±5°C. Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 43 ч при 25±5°C в атмосфере кислорода. После завершения реакции в реактор добавляли раствор EDTA2Na (5,0 об.) и перемешивали в течение по меньшей мере 4 ч при 25±5°C. Слои разделяли и дважды экстрагировали водный слой ДХМ (3,0 об.). Органические вещества объединяли и концертировали в вакууме при <40°C до около 3,0 исходных объемов. В реактор добавляли метил-третбутиловый эфир (МТБЭ) (2,0 об.) и концентрировали в вакууме при <40°C до около 3,0 исходных объемов. Эту процедуру повторяли еще один раз. К концентрированному раствору добавляли МТБЭ (2,5 об.), н-гептан (2,5 об.) и умягченную воду (5,0 об.) и суспендировали смесь при 20±5°C в течение по меньшей мере 2 ч. Смесь центрифугировали и промывали осадок МТБЭ/н-гептаном (0,5 об., 1:1). Осадок сушили в вакууме при 35±5°C в течение по меньшей мере 12 ч до содержания воды <1% с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (70,3 кг, чистота 98%, общий выход двух стадий 61,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,93-8,78 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,57(s, 1H), 4,62-4,41 (m, 2H), 3,76-3,50 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,43 (s, 1H), 1,40 (s, 9H). LC/MS (ES+) m/z 272,2 (М+Н)
Промежуточные соединения 190 и 191: трет-бутил-(3R,6S)-3-((трет-бутоксикарбонил)((третбутилдиметилсилил)окси)амино)-6-карбамоил-5-метил-3,6-дигидроπиридин-1(2H)-карбоксилат и (2S,5R)-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиамино)-3-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид
К раствору Промежуточного соединения 189 (50 кг, 134,6 моль, 1,0 экв.) и имидазола (18,5 кг, 268,1 моль, 2,0 экв.) в ДХМ (500 л) по каплям добавляли TBS-Cl (30,5 кг, 202,0 моль, 1,5 экв.) в растворе в ДХМ (1,5 об.) при 0±5°C в течение 4,5 ч. Смесь подогревали до 20±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 5 ч. После завершения реакции добавляли умягченную воду (250 л, 5,0 об.). Слои разделяли и экстрагировали водный слой ДХМ (3,0 об.). Объединенные органические слои дважды промывали умягченной водой (3,0 об.), затем концентрировали путем атмосферной перегонки при <50°C до около
- 111 044428
2,0 исходных объемов. К раствору добавляли ДХМ (200 л, 4,0 об.) и концентрировали путем атмосферной перегонки при <50°C до около 2,0 исходных объемов, до содержания воды <1%, с получением Промежуточного соединения 190. К раствору при перемешивании добавляли ДХМ (750 л, 15,0 об.) при 20±5°C в атмосфере азота. К раствору добавляли ZnBr2 (60,5 кг, 268,9 моль, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 6 ч при 20±5°C. К реакционной смеси снова добавляли ZnBr2 (30,5 кг, 135,6 моль, 1,0 экв.) каждые 6-8 ч до завершения реакции (всего около 5 экв. ZnBr2). Реакцию останавливали добавлением раствора (18,0 об.) NaHCO3 (113,0 кг, 1345,2 моль, 10,0 экв.) при температуре менее 20°C. Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч при 20±5°C, затем центрифугировали и собирали центрифугат. Полученный твердый осадок суспендировали с дихлорметаном (5,0 об.) при 20±5°C в течение 1 ч, затем центрифугировали. Центрифугат объединяли с ранее собранным центрифугатом и разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали ДХМ (3,0 об.). Объединенные органические вещества четырежды промывали умягченной водой (4,0 об.), затем концентрировали при нормальном давлении при <50°C до около 2,0 исходных объемов. К раствору добавляли CH3CN (2,0 об.) и концентрировали в вакууме при <50°C до около 4,0 исходных объемов с получением Промежуточного соединения 191 в растворе.
ЖХ/МС: (ES+) m/z 282,2 (М+Н)
Промежуточное соединение 192: (2S,5R)-6-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-карбоксамид ° I н/А м
О OTBS
К раствору Промежуточного соединения 191 (38,43 кг (в теории), 134,6 моль, 1,0 экв.) в CH3CN (1036 л, 27 об.) добавляли DIEA (69,56 кг, 539,2 моль, 4,0 экв.) при 20±5°C. Смесь охлаждали до 0±5°C и по каплям добавляли трифосген (13,07 кг, 44,0 моль, 0,33 экв.) в CH3CN (115,2 л, 3,0 об.). Смесь подогревали до 25±5°C и перемешивали в течение по меньшей мере 8 ч, затем охлаждали до 10±5°C и останавливали реакцию добавлением умягченной воды (24,19 кг, 1343,9 моль, 10,0 экв.). Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч, затем концентрировали в вакууме при <40°C до около 5,0 исходных объемов. Раствор охлаждали до 10±5°C и добавляли МТБЭ (384 л, 10 об.) и рассол (4,0 об.). Слои разделяли и промывали органические вещества рассолом (4,0 об.), и концентрировали в вакууме при <40°C до около 2,0 исходных об. МТБЭ сменяли н-гептаном (1,0 об.) и суспендировали твердое вещество в течение 1 ч при 20±5°C. Смесь центрифугировали и дважды промывали осадок н-гептаном (0,5 об.). Остаток суспендировали в МТБЭ (67,5 л) в течение по меньшей мере 3 ч при 20±5°C, затем при перемешивании добавляли н-гептан (336 л) в течение по меньшей мере 1 ч. Смесь центрифугировали и промывали полученный осадок н-гептаном (1,0 об.). Осадок сушили в вакууме при 30±5°C в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (21,1 кг, чистота 99,6%, общий выход трех стадий 49,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,80 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,06 (t, J=2 Гц, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,65 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=10,8 Гц, 2,0 Гц, 1H),1,63 (s, 3H), 0,92 (s, 9Н), 0,14 (d, J=0,8 Гц, 1H). LC/MS (ES+) m/z 312,2 (М+Н)
Промежуточное соединение 193: (2S,5R)-трет-бутил-5-(трет-бутоксикарбонил(гидрокси)амино)-2карбамоил-3-метил-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 192 (18,5 кг, 59,4 моль, 1,0 экв.) в EtOAc (92,5 л, 5 об.) добавляли HF-Py (2,04 кг, 71,4 моль, 1,2 экв., 70 мас.%) при 0±5°C. Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 10 ч при 20±5°C, затем охлаждали до 0±5°C и снова добавляли HF-Py (0,33 кг, 11,6 моль, 0,2 экв., 70 мас.%). Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 3 ч при 20±5°C, затем добавляли МТБЭ (27,8 л, 1,5 об.) и перемешивали в течение 3 ч при 10±5°C. Смесь центрифугировали и промывали осадок EtOAc (0,5 об.). Осадок суспендировали в EtOAc (2,0 об.) в течение по меньшей мере 1 ч при 20±5°C, затем центрифугировали. Осадок суспендировали в EtOAc (0,5 об.), затем сушили в вакууме при 25±5°C в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (11,0 кг, чистота 99,5%, выход 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,10 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,07 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 1,61 (s, 3H). LC/MS (ES+) m/z 198,1 (М+Н)
- 112 044428
Промежуточное соединение 194: этил-(S,Е)-2-((трет-бутилсульфинил)имино)ацетат
К раствору этил-2-оксоацетата (66 мл, 321 ммоль, 50% в толуол) в ДХМ (1 л) при 0°C добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (30 г, 248 ммоль) и молекулярные сита (4А, 500 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Молекулярные сита удаляли фильтрацией; фильтрат концентрировали путем перегонки в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-5% EtOAc в петролейном эфире) с получением бесцветного масла, 45 г, 88%.
1НЯМР (400 МГц, CDC13): δ 1,28 (s, 9Н), 1,39 (t, J=12 Гц, 3H), 4,38 (q, J=12 Гц, 2Н), 8,01 (s, 1H).
Промежуточное соединение тетрагидропиридин-2-карбоксилат
195: этил-(S)-1-((S)-трет-бутилсульфинил)-4-метил-1,2,3,6-
К раствору (S,E)-этил-2-(трет-бутилсульфинилимино)ацетата (Промежуточное соединение 194, 50 г, 244 ммоль) в ДХМ (600 мл) при -78°C добавляли изопрен (97,21 мл, 971,91 ммоль), а затем TMSOTf (97,42 мл, 416,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 ч и медленно останавливали реакцию при -78°C добавлением фосфатного буферного раствора (рН=7,4, 1 л). После подогревания до комнатной температуры смесь экстрагировали ДХМ (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x500 мл) и рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 60 г неочищенного продукта в виде коричневого масла. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ 1,08 (s, 9H), 1,18 (t, J=12 Гц, 3H), 1,64 (q, J=4 Гц, 3H), 3,59 (m, 2Н), 4,11 (dq, J=12,4 Гц, 2Н), 4,30 (dd, J=8,4 Гц, 1H), 5,39 (ddd, J=4,84 Гц, 1Н);
ЖХМС: (ES+) [M+H]+ = 274; время удерживания в ВЭЖХ = 1,78 мин.
Промежуточное соединение 196: 1-(трет-бутил)-2-этил-(S)-4-метил-3,6-дигидропиридин-1,2(2H)дикарбоксилат
О
Eto Υ|Α г, JJ Вос
К раствору неочищенного (S)-этил-1-((S)-трет-бутилсульфинил)-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксилата (Промежуточное соединение 195, 100 г) в МеОН (1 л) при 0°C добавляли хлорид водорода (100 мл, 4 М в диоксане). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. МеОН и HCl/диоксан удаляли перегонкой в вакууме с получением неочищенного продукта, который растворяли в воде (1 л) и экстрагировали EtOAc (3x500 мл). рН водного раствора доводили до 7 с помощью твердого NaHCO3. Водный раствор экстрагировали EtOAc до тех пор, пока продукт не перестал детектироваться с помощью ЖХМС. Органические фазы объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (30 г, 177 ммоль) в виде светло-желтого масла. Масло растворяли в ТГФ (500 мл) и охлаждали с помощью бани с ледяной водой. К охлажденному раствору добавляли раствор бикарбоната натрия (22,3 г, 265,5 ммоль) в воде (500 мл), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (57,8 г, 265,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения 47,5 г, выход 43% из Промежуточного соединения 194.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 1,24 (t, 3H), 1,50 (m, 9H), 1,71 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,95 (m, 1H); ЖХ-МС: (ES+) [M+Na]+ = 292; время удерживания в ВЭЖХ = 1,71 мин.
Промежуточное соединение 197: трет-бутил-(S)-2-карбамоил-4-метил-3,6-дигидропиридин-1(2H)карбоксилат
К раствору 1-(трет-бутил) 2-этил-(S)-4-метил-3,6-дигидропиридин-1,2(2Н)-дикарбоксилата (Про- 113 044428 межуточное соединение 196, 47,5 г, 176 ммоль) в ТГФ (1000 мл) и воде (500 мл) при 0°C по каплям добавляли гидроксид лития (1 М, 440 мл, 440 ммоль).
Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли; остаток разбавляли водой. рН раствора доводили до около 3 с помощью раствора HCl (1н.). Смесь экстрагировали EtOAc (3x300 мл).
Органические слои объединяли, промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла, 40,3 г.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ 1,38 (m, 9H), 1,64 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 5,35 (dd, J=3,15 Гц, 1H), 12,45 (s, 1H);
ЖХМС: (ES+) [M+Na]+ = 264; время удерживания в ВЭЖХ =1,01 мин.
Промежуточное соединение 198: трет-бутил-(S)-2-карбамоил-4-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
К раствору ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 197, 40,3 г, 167,2 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°C по частям добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (32,5 г, 200,6 ммоль). Неочищенное вещество перемешивали при 0°C в течение 5 ч. Затем добавляли ацетат аммония (38,2 г, 502,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 18 ч, реакцию останавливали добавлением воды и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0%-30% EtOAc в ПЭ) с получением белого твердого вещества, 25 г, 62%.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ 1,41 (s, 9H), 1,66 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,35 (m, 1Н), 6,96 (s, 1H), 7,19 (s, 1H);
ЖХМС: (ES+) [M+Na]+ = 263; время удерживания в ВЭЖХ = 0,86 мин.
Промежуточное соединение 199: трет-бутил-(3R,6S)-3-((трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)амино)-6карбамоил-4-метил-3,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(S)-2-карбамоил-4-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 198, 25 г, 104,1 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли BocNHOH (70,6 г, 530,9 ммоль), CuCl (6,1 г, 62,5 ммоль) и пиридин (106,9 мг, 1,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 44 ч в атмосфере кислорода. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали водой (6x500 мл) и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, выход 40%. Исходное вещество выделяли (10 г). Эту процедуру повторяли три раза с получением в общей сложности 15 г продукта.
ЖХМС: (ES+) [M+Na]+ = 394 (C17H29N3O6)
Промежуточное соединение 200: трет-бутил-(3R,6S)-3-((трет-бутоксикарбонил)((трет-бутилдиметилсилил)окси)амино)-6-карбамоил-4-метил-3,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(3R,6S)-3-((трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)амино)-6-карбамоил-4-метил3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Промежуточное соединение 199, 12 г, 32,3 ммоль) в ДХМ (96 мл) при 0±5°C добавляли имидазол (4,4 г, 64,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем по каплям добавляли TBS-Cl (4,8 г, 32,3 ммоль) в ДХМ (10 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение еще 18 ч, промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 10 г, 63%.
ЖХМС: (ES+) 486 (C23H43N3O6SO
Промежуточное соединение 201:
1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамид (2S,5R)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)амино)-4-метил- 114 044428
К раствору трет-бутил-(3R,6S)-3-[трет-бутоксикарбонил-[трет-бутил(диметил)силил]оксиамино]-6карбамоил-4-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 200, 21,7 г, 44,68 ммоль) в ДХМ (250 мл) при 0°C добавляли бромид цинка (40,24 г, 178,71 ммоль). Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали около 66 ч. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани с ледяной водой, в которую добавляли суспензию NaHCO3 (38,23 г, 10 экв.) в воде (300 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали 3-4 раза с помощью ДХМ, до тех пор, пока в промывочном растворе больше не обнаруживался продукт. Два слоя фильтрата разделяли. Водный слой трижды экстрагировали ДХМ (до тех пор, пока в водном растворе больше не обнаруживался продукт). Объединенный раствор в ДХМ концентрировали для удаления большей части растворителя. Остаток частично растворяли в 10% МеОН в ДХМ и загружали на тонкий слой силикагеля и элюировали 10% МеОН в ДХМ. Фильтрат выпаривали и сушили в вакууме с получением твердой желтой пены (9,9 г неочищенного вещества, 77%). МС: 286 ES+ (C13H27N3O2Si)
Промежуточное соединение 202: (2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1 ]окт-3 -ен-2-карбоксамид
В прозрачный раствор (3R,6S)-3-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиамино]-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-6-карбоксамида (Промежуточное соединение 201, 7,66 г, 26,83 ммоль) в MeCN (150 мл) и ДХМ (200 мл) при 0°C добавляли N,N'-диизопропилэтиламин (19,11 мл, 107,34 ммоль), а затем раствор трифосгена (2,71 г, 9,12 ммоль) в MeCN (50 мл) по каплям (2 мл/час с помощью шприцевого насоса). После добавления раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухости. Полученный остаток разбавляли EtOAc и промывали рассолом. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/ гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 4,36 г, 52%.
МС: 312 ES+ (C14H25N3O3S0
Промежуточное соединение 203: (2S,5R)-6-гидрокси-4-метил-7-оксо-1,6-диазαбицикло[3.2.1]окт-3ен-2-карбоксамид
К раствору (2S,5R)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)амино)-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин2-карбоксамида (Промежуточное соединение 202, 165 мг, 0,53 ммоль) в этилацетате (4 мл) при 0°C добавляли HF-пиридин (0,02 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Набюдалось лишь небольшое количество продукта. Добавляли еще один эквивалент HF-пиридина добавляли и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжевого твердого вещества.
МС: 198 ES+ (C8H11N3O3)
Пример 35. (2R)-Изопропил-2-(((2S,5R)-2-кαрбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3ен-6-ил)окси)-2-фторацетат
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 203, 582 мг, 2,95 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и ДМФА (2 мл) добавляли изопропил-(2R)-2-бром-2-фторацетат (Промежуточное соединение 169, 881,1 мг, 4,43 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DBU (0,44 мл, 2,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем разбавляли этилацетатом и дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и концен- 115 044428 трировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-90% этилацетат/гексаны) получали белую пену. Пену растворяли в смеси ацетонитрила и воды в соотношении 1:1, замораживали и лиофилизировали с получением белого твердого вещества, 614 мг, 66%. Присутствовало 6% S-диастереомера.
МС 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,22 (m, 6H); 1,81 (m, 3H); 3,17 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,93 (m, 1H);
4,22 (m, 1H); 5,01 (m, 2H); 5,51 (m, 1H); 6,23 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H).
Пример 90. Этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2,2-дифторацетат
К раствору (2S,5 R)-6-гидрокси-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 203, 64,5 мг, 0,33 ммоль) и этил бромдифторацетата (0,13 мл, 0,98 ммоль) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (135,62 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение около 3 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат объединяли с предыдущей небольшой партией, дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексаны) и лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (52,1 мг, 34%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС: 320 ES+ (C12H15F2N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ: 1,29 (t, 3H); 1,82 (m, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 5,57 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,59 (s, 1H).
Пример 91. 2-(((2S,5R)-2-Карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)2,2-дифторуксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2,2-дифторацетата (Пример 90, 46 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (0,50 мл) при 0°C добавляли 1 М гидроксид лития (0,14 мл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития и спустя 5 мин нейтрализовали реакционную добавлением 0,5н. соляной кислоты, и выпаривали ТГФ. Полученный раствор замораживали и лиофилизировали. После проведения очистки в системе от Gilson (Synergi Polar RP 21,2 мм χ 100 мм, 4 мкм, сопряженная с YMC C30 20 мм χ 150 мм, 5 мкм, 0-16% ацетонитрил/вода, 6 мин) получали указанное в заголовке соединение (27,2 мг, 64,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС: 292 ES+ (C10H11F2N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,81 (m, 3H); 3,30 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 5,48 (m, 1Н); 7,29 (s, 1H); 7,55 (s, 1H).
Пример 92. Этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)ацетат
К раствору (2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло-[3.2.1]окт3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 202, 152 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°C добавляли TBAF (0,49 мл, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали в течение около 10 мин. К реакционной смеси добавляли этилбромацетат (0,05 мл, 0,49 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Снова добавляли этилбромацетат (0,05 мл, 0,49 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Снова добавляли этилбромацетат (0,05 мл, 0,49 ммоль) и подогревали реакционную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле и очищали (0%-90% этилацетат/гексаны) с получением бесцветного масла. Масло растворяли в смеси ацетонитрила и воды в соотношении 1:1, замораживали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 78,5 мг, 56%. МС: 284 ES+ (C12H17N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,23 (t, 3H); 1,84 (m, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,17 (m, 3H); 4,53 (m, 2H); 5,46 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
- 116 044428
Пример 93. 2-(((2S,5R)-2-Карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)уксусной кислоты литиевая соль
К раствору этил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)ацетата (пример 92, 57,4 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл) при 0°C добавляли 1 М гидроксид лития (0,66 мл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Добавляли еще 0,2 экв. гидроксида лития добавляли, и спустя 10 мин реакция была завершена. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 0,5н. соляной кислотой и добавляли 1 экв. бикарбоната натрия в воде при 0°C. Полученный раствор замораживали и лиофилизировали. После проведения очистки в системе от Gilson (0-16%, 6 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 18,3 мг, 35%.
МС: 256 ES+ (C10H13N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ) δ: 1,85 (m, 3H); 3,11 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 5,39 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
Промежуточное соединение 204: (2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1] окт-3 -ен-2-карбонитрил
N^.
J—Ns /Л O O'Sl\ \
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 202, 0,205 г, 0,66 ммоль) согласно методике для Промежуточного соединения 139 с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. МС: 294 ES+ (C14H23N3O2Si)
Пример 94. Этил-(2R)-2-(((2S,5R)-2-циано-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)-2-фторацетат
F Л—N4 А о / о о
Указанное в заголовке соединение получали из (2S,5R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-метил7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбонитрила (Промежуточное соединение 204, 152 мг, 0,49 ммоль) согласно альтернативной методике для примера 35 с получением (26,9 мг, 19%) бесцветного масла. Присутствовало приблизительно 9% S-диастереомера.
МС: 284 ES+ (C12H14FN3O4)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ: 1,09 (t, 3H); 1,72 (m, 3H); 3,26 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,16 (m, 1H).
Пример 95. (2R)-2-(((2S,5R)-2-Циано-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2фторуксусной кислоты литиевая соль (ΓΆγ о
Указанное в заголовке соединение получали из этил-(2R)-2-(((2S,5R)-2-циано-4-метил-7-оксо-1,6диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6-ил)окси)-2-фторацетата (пример 94, 22 мг, 0,08 ммоль) согласно методике для Примера 91 с получением (3,8 мг, 15%) светло-желтого твердого вещества. МС: 256 ES+ (C10H10FN3O4)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,81 (m, 3H); 3,30 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 5,27 (m, 1H); 5,28 (m, 1H).
Пример 96. Изопропил-2-(((2S,5R)-2-карбамоил-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-6ил)окси)ацетат
- 117 044428
К раствору (2S,5R)-6-гидрокси-4-метил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-карбоксамида (Промежуточное соединение 203, 93,38 мг, 0,47 ммоль) и изопропилбромацетата (0,18 мл, 1,42 ммоль) в ДМФА (4 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (196,35 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение около 3 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат дважды промывали смесью рассола и воды в соотношении 1:1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После проведения хроматографии на силикагеле (0%-80% этилацетат/гексаны) и лиофилизации в ацетонитриле получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества, 106,6 мг, 72%. МС: 298 ES+ (C13H19N3O5)
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ: 1,23 (m, 6H); 1,84 (m, 3H); 3,19 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
Биологические примеры
Пример 102. Ингибирование ферментов бета-лактамаз
Для всех ферментов использовали буфер, состоящий из 0,1 М фосфата натрия (рН 7,0), 10 мМ NaHCO3 и 0,005% Triton Х-100. Хромогенный субстрат нитроцефин (SynGene, Бангалор, Индия) использовали в количестве 100 мкМ. Активность фермента отслеживали по увеличению поглощения при 490 нм в результате гидролиза нитроцефина. Анализы проводили в прозрачных 384-луночных планшетах из полистирола (Greiner Bio-One, Монро, Северная Каролина). Поглощение измеряли в течение 1 ч с 30секундными интервалами, используя ридер для планшетов для измерения поглощения Spectramax (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). При измерении ингибирования бета-лактамаз ингибитором использовали последовательные 3-кратные разведения ингибитора в буфере для анализа в диапазоне от 100 мкМ до 62,7 пМ. Фоновую кривую, характеризующую процесс поглощения для контроля, не содержащего фермент и ингибитор, вычитали из каждой кривой процесса. Полный набор кривых процесса для одного фермента со всеми концентрациями ингибитора подвергали численному интегрированию с помощью программы Kintek Global Kinetic Explorer (Kintek Corp, Сноу Шу, Пенсильвания) для получения наилучшего соответствия механизму, показанному на схеме 10.
Схема 10
где Е, S, ES, Р, I и EI соответственно представляют собой концентрации фермента, нитроцефина, комплекса фермент-нитроцефин, продукта гидролиза нитроцефина, ингибитора и комплекса ферментингибитор. Измеренное значение Km(нитроцефин) использовали для определения фиксированных значений k+1, k-1 и k+2, где k+1 = k-1 = 1 и k+2 = Km-1. Значения k+2, k+3 и k-3 были подобраны. Для коррекции незначительных различий фонового поглощения между лунками при измерениях поглощения использовали серии со смещенной концентрацией. Параметр k+3 эквивалентен константе скорости второго порядка kinact/Ki. В некоторых случаях ингибирование находилось в быстром равновесии в масштабе времени эксперимента, так что можно было определить только отношение k-3/k+3 = Ki. Хотя k-3 представляет собой обращение связывания ингибитора на схеме 10, на основании измерений кинетики нельзя исключать гидролиз комплекса фермент-ингибитор.
Наиболее точно соответствующие значения поглощения, полученные в ходе вышеуказанной процедуры в каждый момент времени для каждой концентрации соединения, экспортировали в Excel. Для расчета IC50 за 60 мин рассчитывали % ингибирования для каждой концентрации ингибитора через 60 мин на основе наиболее точно соответствующих значений поглощения в этот момент времени, используя уравнение % ингибирования = 100 Х (1 - Ainhih/Amax), где А - наиболее точно соответствующее значение поглощения без ингибитора, а Ainhlb - наиболее точно соответствующее значение поглощения в присутствии ингибитора. IC50 рассчитывали из набора значений % ингибирования с помощью нелинейной регрессии по методу наименьших квадратов, используя уравнение % ингибирования = 100 [I]n/(ICso + [I]n) где [I] - концентрация ингибитора, а n - коэффициент Хилла. Для нелинейной регрессии использовали надстройку Excel XLfit (ID Business Solutions). В табл. 1 приведены значения IC50 образцов соединений (мкМ).
- 118 044428
Таблица 1
Пример | Класс А ТЕМ-1 60 мин ICso (мкМ) | Класс С АшрС 60 мин IC50 (мкМ) | Класс D ОХА-48 60 мин IC50 (мкМ) |
3 | 0,019 | 0,071 | 0,015 |
4 | 0,00135 | 0,011 | 0,015 |
5 | 0,0044 | 0,02 | 0,017 |
8 | 0,0015 | 0,012 | 0,014 |
10 | 0,43 | 1,2 | 0,051 |
И | 0,23 | 0,4 | 22 |
27 | 0,047 | 0,0083 | 0,018 |
30 | 0,081 | 0,0018 | 0,14 |
33 | 0,0032 | 0,16 | 0,077 |
34 | 0,026 | о,з | 0,019 |
41 | 0,0035 | 0,022 | 0,0064 |
42 | 0,024 | 0,095 | 0,0052 |
55 | 0,024 | 0,18 | 0,0073 |
56 | 0,093 | 0,14 | 0,22 |
57 | 0,057 | 0,0041 | 0,41 |
62 | 0,21 | 0,41 | 0,87 |
63 | о,и | 0,04 | 0,23 |
66 | 0,66 | 0,054 | 0,012 |
67 | 0,064 | 0,0073 | 0,34 |
68 | 0,31 | 0,0093 | 0,078 |
69 | 0,18 | 0,002 | о,и |
70 | 0,026 | 0,13 | 0,087 |
71 | о,и | 0,0044 | 0,075 |
72 | 0,077 | 0,053 | о,и |
73 | 0,73 | 0,01 | 0,53 |
74 | 0,28 | 0,022 | 0,59 |
75 | 0,083 | 0,014 | 0,42 |
76 | 0,94 | 44 | 0,22 |
77 | >100 | >100 | >100 |
78 | 3,6 | >100 | 0,69 |
79 | 4,2 | >100 | 5,7 |
82 | 0,085 | 0,014 | 0,028 |
87 | 0,15 | 0,017 | 0,011 |
88 | 0,054 | 0,0031 | 0,045 |
89 | 0,033 | 0,0021 | 0,15 |
91 | 0,00047 | 0,036 | 0,018 |
93 | 0,15 | 4,6 | 0,053 |
95 | 0,035 | 0,59 | 0,0013 |
о «/η М F J—Ν4 ? 0 о^\^он О Сравнительное соединение 98 | 0,0013 | 2 | 2,6 |
ην^ о А о он о Сравнительное соединение 99 | 0,03 | 1,6 | 82 |
Пример 103. Восстановление активности цефподоксима в присутствии фиксированной концентрации 4 мкг/мл ингибитора бета-лактамаз
Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для каждого организма и комбинации лекарственных средств определяли, используя методику микроразведения в бульоне из Руководства Института клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС) (CLSI M07-A10). Рекомендуемые для контроля качества (QC) бактериальные штаммы E. coli ATCC 25922, Е. coli ATCC 35218 и Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 были включены в каждый из тестов в соответствии с руководством ИКЛС, чтобы гарантировать отсутствие вариации между датами тестирования (CLSI M100-S25). МИК этих штаммов QC находились в пределах диапазона QC во всех проведенных тестах. Пластины, содержащие лекарственное средство, были изготовлены с использованием метода реплик. Раствор цефподоксима с 20-кратной концентрацией и проводили последовательные 2-кратные разведения в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов. Равные объемы образцов соединений в фиксированной 20кратной концентрации добавляли в исходный планшет. 10 мкл отпечатывали на дочерних пластинах с
- 119 044428 помощью робота Tecan EVO. Суспензии организмов приводили к стандарту МакФарланда 0,5 и дополнительно разбавляли с получением от 3х105 до 7х105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл готового посевного материала. Бактериальный посевной материал готовили в стерильном бульоне МюллераХинтона со стандартизированным содержанием катионов (Beckton Dickinson). Посевной материал объемом 90 мкл с 1,1-кратной концентрацией добавляли в лунки (используя робота Tecan EVO). Все засеянные планшеты для микроразведения инкубировали в окружающей воздушной среде при 35°C в течение 18-24 ч. После инкубации самую низкую концентрацию лекарственного средства, предотвращавшую видимый рост, определяемый по оптической плотности при 600 нм, регистрировали как МИК (табл. 2, все МИК указаны в мкг/мл, и все ингибиторы бета-лактамаз были протестированы при фиксированной концентрации 4 мкг/мл).
Таблица 2
Соединение Содержание бета-лактамазы: Цефподоксим по отдельности + 3 + 4 + 5 + 10 + 11 + 27 + 28 + 30 + 33 + 34 + 41 + 42 | freundui AmpC, ТЕМ-1, CMY65 >64 <1 <0,125 <0,03125 2 16 <0,03125 32 0,5 <0,03125 <0,03125 <0,00012 4 | Е. Дикий тип (АТСС 25922) 1 <0,5 <0,06 <0,03125 0,5 0,5 <0,03125 1 0,03125 <0,03125 <0,03125 <0,00012 0,5 | ?oli AmpC, ОХА-1, СТХ-М- 15, ТЕМ-1 >64 1 0,06 <0,03125 4 2 <0,03125 4 0,5 <0,03125 <0,03125 0,00024 2 | Klebsiella / SHV-18, ОХА-1, ОКР-6 (АТСС 700603) 16 2 0,25 0,0625 2 2 0,25 1 2 <0,0625 <0,125 0,25 2 | neumoniae КРС-2, SHV-11, ТЕМ-1 ОХА-9 >64 0,5 0,06 <0,03125 1 4 <0,03125 2 1 <0,03125 <0,0625 0,01117 1 |
+ 43 | 0,13 | 0,016 | 0,0039 | 1 | 0,063 |
+ 55 | >32 | 0,0625 | 2 | 2 | 32 |
+ 56 | 8 | <0,03125 | <0,03125 | 0,125 | 0,0625 |
+ 57 | <0,0625 | <0,0625 | <0,0625 | 1 | 0,0625 |
+ 62 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | <0,0625 | <0,03125 |
+ 63 | >32 | 0,25 | 32 | 8 | >32 |
+ 66 | 16 | 0,5 | >32 | 4 | 8 |
+ 67 | 0,5 | <0,03125 | <0,03125 | 4 | 1 |
+ 68 | >32 | 0,5 | >32 | 4 | 8 |
+ 69 | >32 | 0,25 | 16 | 4 | 8 |
+ 70 | >32 | 0,5 | 16 | 4 | >32 |
+ 71 | 0,25 | 0,5 | 2 | 2 | 1 |
+ 72 | >32 | <0,03125 | 4 | 4 | 8 |
+ 73 | >32 | 0,25 | 32 | н/о | 16 |
+ 74 | 0,5 | <0,03125 | <0,03125 | 2 | 0,03125 |
+ 75 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | 0,125 | <0,03125 |
+ 76 | >32 | 1 | >32 | 16 | >32 |
+ 77 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 |
+ 78 | >32 | 1 | >32 | 8 | >32 |
+ 79 | >32 | 1 | >32 | 16 | >32 |
+ 82 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | 0,0625 | <0,03125 |
+ 87 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | 0,125 | <0,03125 |
+ 88 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | 2 | <0,03125 |
+ 89 | <0,03125 | <0,03125 | <0,03125 | 0,0625 | <0,03125 |
+ 91 | <0,03 | <0,03 | <0,03 | <0,03 | <0,03 |
+ 93 | <0,03 | <0,03 | <0,03 | 0,125 | <0,03 |
+ 95 | 32 | 0,25 | 1 | 2 | 2 |
о Д H2N f ] М F A—nx / 0 ° f0H + о Сравнительное соединение 97 | >32 | 1 | 2 | 2 | 2 |
О М F A— Nx F 0 °А-он + о Сравнительное соединение 98 | 16 | 0,5 | 2 | 2 | 0,5 |
ΗνΆ О А 0 0 Уон + О Сравнительное соединение 99 | >32 | 0,5 | 8 | 2 | 4 |
- 120 044428
Пример 104. Восстановление активности различных пероральных бета-лактамов в присутствии фиксированной концентрации 4 мкг/мл ингибитора бета-лактамаз
По методике, использованной в примере 103, определяли МИК для нескольких бета-лактамов в присутствии фиксированной концентрации (4 мкг/мл) образцов соединений (табл. 3) в отношении 3 штаммов Enterobacteriaceae.
Таблица 3
Соединение | С. freundui | Е. coll | Klebsiella pneumoniae |
АшрС, ТЕМ-1, CMY65 | Дикий тип (АТСС 25922) | SHV-18, ОХА-2, ОКР-6 (АТСС 700603) | |
Цефподоксим | >64 | 1 | 16 |
Цефподоксим + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 0,5 | 0,125 | 2 |
Цефподоксим + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,125 | <0,06 | 0,25 |
Цефподоксим + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,03125 | <0,03125 | 0,25 |
Цефподоксим + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,03125 | <0,03125 | 0,25 |
Цефподоксим + Пр. 93 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,25 |
Цефуроксим | >64 | 4 | 32 |
Цефуроксим + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 1 | 0,02 | н/о |
Цефуроксим + Пр. 4 (4 мкг/мл) | 0,02 | 0,02 | н/о |
Цефуроксим + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,03125 | <0,03125 | 4 |
Цефуроксим + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,03125 | <0,03125 | 1 |
Тигемонам | 4 | 1 | 32 |
Тигемонам + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 0,125 | 1 | 2 |
Тигемонам + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,5 |
Тигемонам + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,5 |
Тигемонам + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,5 |
- 121 044428
Тигемонам + Пр. 93 (4 мкг/мл) | 0,125 | 0,125 | 1 |
Тебипенем | 0,125 | <0,06 | 0,125 |
Тебипенем + Пр. 3 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Тебипенем + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Тебипенем + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Тебипенем + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Тебипенем + Пр. 93 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Фаропенем | 8 | 0,5 | 8 |
Фаропенем + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 0,25 | 0,25 | 2 |
Фаропенем + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 1 |
Фаропенем + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,5 |
Фаропенем + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,5 |
Фаропенем + Пр. 93 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 1 |
Цефиксим | >64 | 0,5 | 8 |
Цефиксим + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 1 | 0,125 | 0,5 |
Цефиксим + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Цефиксим + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Цефиксим + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | <0,06 |
Цефиксим + Пр. 93 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Лоракарбеф | >64 | 2 | 32 |
Лоракарбеф + Пр. 3 (4 мкг/мл) | 1 | 0,5 | 0,5 |
Лоракарбеф + Пр. 4 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Лоракарбеф + Пр. 33 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Лоракарбеф + Пр. 34 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,125 |
Лоракарбеф + Пр. 93 (4 мкг/мл) | <0,06 | <0,06 | 0,25 |
Пример 105. Стабильность/превращение в отсутствие или в присутствии метаболизирующих ферментов
Препараты фракции S9 кишечника человека в отсутствие фенилметилсульфонилфторида (PMSF), фракции S9 печени человека, фракции S9 кишечника крысы и фракции S9 печени крысы были получены от Xenotech (Ленекса, Канзас).
Инкубационный раствор объемом 500 мкл содержал 0,8 мг/мл фермента (или не содержал фермент для исследования стабильности в буфере), 10 мкМ тестируемых соединений в 100 мМ буфера HEPES, рН 7,4. Реакции гидролиза проводили в стеклянной вставке объемом 1 мл (Analytical Sales, Помптон Плейнс, Нью-Джерси) на водяной бане со встряхиванием при 37°C. Через 0, 2, 5, 10, 15, 30 и 60 мин реакцию останавливали путем отмеривания пипеткой 50 мкл инкубата в 96-луночный планшет DeepWell (Thermo Fisher Scientific, Рочестер, Нью-Йорк), содержащий 100 мкл ацетонитрила с 250 нг/мл карбутамида (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) в качестве внутреннего стандарта. Осажденные растворы затем хорошо
- 122 044428 перемешивали вихревым способом, а затем центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин при
4°C. Экстракт переносили в новый 96-луночный планшет DeepWell для анализа с помощью ЖХ-МС/МС.
Анализ ЖХ-МС/МС проводили с использованием масс-спектрометра АВ Sciex Qtrap 6500 в режиме положительной ионизации, сопряженного с системой ЖХ Schimadzu Nexera.
Для разделения использовали колонку Waters Atlantis T3 (3 мкм, 3,0x50 мм).
Подвижная фаза состояла из 0,1% муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (В) со скоростью потока, равной 1,2 мл/мин. Для анализа пролекарства был настроен мониторинг множественных реакций (ММР), специфичный для каждого соединения, так, чтобы можно было одновременно отслеживать как пролекарство, так и его гидролизованное действующее вещество.
В табл. 4 перечислены периоды полураспада первого порядка образцов соединений (T1/2 в минутах). Приведенные периоды полураспада основаны на исчезновении исходного сложного эфира. Как видно из табл. 4, существует хорошая корреляция между ферментами крысы и человека. Данные в табл. 4 указывают на то, что в целом происходит более быстрое превращение сложного эфира в активное соединение ферментами фракции S9 печени человека и крысы, в то время как в присутствии буфера и фракции S9 кишечника сложные эфиры являются преимущественно стабильными.
Таблица 4
Пример | Буфер, pH 7,4 | Фракция S9 кишечника крысы | Фракция S9 печени крысы | Фракция S9 кишечника человека | Фракция S9 печени человека |
1 | 41 | 39 | 4,4 | 38 | 6,5 |
2 | 29 | 24 | 1,4 | 21 | 1,9 |
7 | 3,9 | 3,9 | 0,5 | 2,4 | 0,8 |
9 | 18,3 | 27,3 | 1,4 | 17,8 | 2,9 |
12 | 236 | 233 | 14 | 132 | 16 |
13 | 55 | Н/О | Н/О | 44 | 1 |
15 | 98 | >100 | 1,5 | >100 | 12,4 |
18 | 18 | 16 | 7 | 15 | 9,2 |
20 | 39 | 54 | 6,1 | 40 | 5,1 |
22 | 38 | 56 | 9,2 | 43 | 4,6 |
24 | >100 | Н/О | Н/О | 34 | 9 |
31 | 44 | 42 | 20 | 35 | 27 |
32 | 22 | 18 | 2,4 | 6,9 | 2,4 |
35 | 186 | 240 | 32 | 163 | 39 |
36 | 91 | 68 | 3 | 36 | 8,5 |
45 | 33 | 17 | 0,22 | 2 | 0,39 |
47 | 12 | 11 | 1,8 | 8,2 | 2,3 |
48 | 62 | 50 | 3 | 42 | 6,1 |
49 | 68 | 26 | 1,8 | 32 | 6,9 |
50 | 120 | 30 | 2,8 | 73 | 3,5 |
51 | 75 | 4,1 | 1,7 | 1,5 | 6,4 |
52 | 76 | 39 | 0,45 | 5,7 | 0,84 |
53 | 4,8 | 4,2 | 2 | <1,0 | 1,7 |
54 | 22 | 19 | 0,9 | 5 | 1,9 |
60 | 29 | 21 | 10 | 22 | 9,9 |
64 | 1,2 | 1,1 | <1,0 | <1,0 | <1,0 |
65 | 1,7 | 1,3 | <1,0 | <1,0 | <1,0 |
85 | 26 | 21 | 3,8 | 20 | 3,5 |
86 | 39 | 43 | 23 | 36 | 24 |
90 | 2,9 | 3,3 | 0,7 | 1 | 0,7 |
92 | 160,9 | 397 | 11 | 193,1 | 24,8 |
94 | 46,9 | 25,9 | 1,3 | 10,6 | 0 |
96 | >100 | 210,7 | 10,3 | 1475,6 | 57 |
Н/О = не определено
Пример 106. Фармакокинетика у крыс
Фармакокинетику у крыс при внутривенном введении образцов соединений определяли у крыс Спрег-Доули (n=3) с канюлированной яремной веной (Harlan Laboratories, Индианаполис, Индиана) в дозе 10 мг/кг. Соединения растворяли и вводили внутривенно в 0,9% физиологическом растворе, рН 6,5 в дозе объемом 2 мл/кг. Образцы крови (около 100 мкл) получали через катетер в яремной вене до введения и через 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 8 ч после введения и готовили для выделения плазмы в пробирках Microtainer с K2EDTA. Были проведены исследования фармакокинетики при пероральном введении с образцами соединений при 10 мг/кг эквивалентов карбоновых кислот. Дозы растворяли и вводили перорально в смеси ПЭГ400 и воды для инъекций в соотношении 25:75, рН 4,5 при объеме дозы 10 мл/кг. Образцы крови получали через катетер в яремной вене до введения и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения и готовили для выделения плазмы в пробирках Microtainer с K2EDTA. Образцы плазмы до проведения биологического анализа хранили при -80°C.
Подготовка проб для анализа с помощью ЖХ/МС/МС
Образцы плазмы оттаивали на льду перед обработкой. Образцы (30 мкл) разбавляли и осаждали белки с помощью 180 мкл ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты и 250 нг/мл карбутами- 123 044428 да (N1-(бутилкарбамоил)сульфаниламид, кат. № Sigma-Aldrich S385433) в качестве внутреннего стандарта. Образцы перемешивали вихревым способом в течение 30 с, центрифугировали при 3400g в течение мин и переносили супернатант во флаконы для инъекций.
Условия проведения ЖХ/МС/МС
Быстрый гидролиз препятствовал удовлетворительному анализу циркулирующих концентраций Примеров 12 и 35. Анализ ЖХ/МС/МС проводили с использованием масс-спектрометра АВ Sciex QTrap 6500 в режиме положительной ионизации, сопряженного с системой ЖХ Schimadzu Nexera.
Для хроматографического разделения использовали колонку Waters Atlantis T3 (3 мкм, 3,0x50 мм). Объем вводимой пробы составил 1 мкл. Подвижная фаза состояла из 0,1% муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (В) с градиентом 2-98% В:А в течение 2 мин.
Фармакокинетический анализ
Профили зависимости концентрации в плазме от времени после внутривенного (в/в) введения и перорального (п/о) введения образцов соединений анализировали посредством некомпартментного анализа с использованием WinNonLin 6.4. Средние значения AUC и F% приведены в табл. 5. Абсолютную пероральную биодоступность (F%) анализируемых соединений после введения их соответствующих сложных эфиров определяли как:
F% = 100 * (АиС^о*Дозав/в)/(АиСв/в*ДозаА·
В целом образцы соединений демонстрируют повышенную AUC при пероральном введении по сравнению с ингибиторами бета-лактамаз, полученными из сульфатов, что приводит к благоприятному F%.
Таблица 5
Вводимый Пример | Способ введения | Анализируемое соединение | AUC, мкМ*ч | F% |
4 | в/в | 4 | 19,1 | |
3 | в/в | 3 | 34,9 | |
13 | п/о | з | 18,3 | 53 |
12 | п/о | 4 | 8,2 | 38 |
2 | п/о | з | 18,5 | 58 |
1 | п/о | 4 | 8,4 | 45 |
60 | п/о | 62 | 2,2 | 6,3 |
33 | в/в | 33 | 26,3 | |
34 | в/в | 34 | 16,1 | |
36 | п/о | 34 | 13,5 | 84 |
35 | п/о | 33 | 25,8 | 98 |
32 | п/о | 34 | 11,5 | 71 |
31 | п/о | 33 | 19,8 | 75 |
53 | п/о | 4 | 2,2 | 11 |
65 | п/о | 4 | 2,8 | 15 |
АА м Λ--N О OSO3H ЕТХ2514 | п/о | ЕТХ2514 | 0,44 | |
О % О OSO3H Релебактам | п/о | Релебактам | 0,29 | |
Cl Л—ч О OSO3H WCK 4234 | п/о | WCK 4234 | 0,45 |
Пример 106. Пероральная эффективность цефподоксима проксетила in vivo в комбинации с Примером 35 в отношении Е. coli (содержание бета-лактамаз: AmpC, СТХ-М-14)
Пероральную эффективность примера 35 in vivo оценивали в комбинации с цефподоксима проксетилом на мышиной модели нейтропенической инфекции бедра против соответствующего клинического штамма. Штамм, Е. coli ARC2687, экспрессирует бета-лактамазы AmpC и СТХ-М-14, обе из которых могут легко гидролизовать цефподоксим, приводя к нечувствительным МИК, превышающим 512 мкг/мл. В комбинации с примером 33 (4 мкг/мл) МИК цефподоксима снижается до <0,03 мкг/мл. Дозу для исследования устанавливали так, чтобы достичь экспозиции цефподоксиму выше МИК, равной 0,03 мкг/мл, в течение по меньшей мере 50% интервала дозирования для всех групп по вариантам лечения при постепенном введении увеличивающихся доз соединения из примера 35. Мышей CD-I (Charles River, Уилмингтон, США) содержали в клетках типа обувной коробки с контактными подстилками и давали им акклиматизироваться к условиям содержания в течение минимум 2 дней перед использованием. Комнату для животных поддерживали при температуре 70°F, относительной влажности 50±10% и при 12-часовом цикле свет/темнота. Исследование проводили с использованием протокола, одобренного IACUC (Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных), в соответствии с разделом 9 Свода федеральных правил. У животных вызывали нейтропению двумя внутрибрюшинными дозами цикло- 124 -
Claims (19)
- фосфамида (150 мг/кг - за 4 дня и 100 мг/кг - за 1 день до инфицирования (Gerber et al. (1983) J Infect Dis 147(5); 910-917)). Животных инфицировали посредством внутримышечного введения около 1х1х 106 КОЕ в 100 мкл 0,9% физиологического раствора. Посевной материал готовили из 25 мл ночной культуры Е. coli ARC 2687 в среде триптиказо-соевого бульона. После определения оптической плотности при 600 нм посевной материал разводили в 0,9% физиологическом растворе до концентрации около 1,0х106 КОЕ/мл перед засевом в левое и правое бедро. Пероральную терапию цефподоксима проксетилом по отдельности и в комбинации с примером 35 начинали через 2 ч после заражения бактериями. Дозы суспендировали в 0,5% ГПМЦ/0,1% Твин 80 и вводили перорально через желудочный зонд в дозе объемом 10 мл/кг. Конечная точка была достигнута через 24 ч для определения численности бактерий в ткани бедра (КОЕ/г). Животных усыпляли с соблюдением этических норм, бедра асептически удаляли, взвешивали и гомогенизировали в 1 мл физиологического раствора. Подсчет бактериальной нагрузки гомогената ткани проводили путем серийного разведения в планшетах с триптиказо-соевым агаром, которые инкубировали в течение ночи при 37°C до подсчета колоний (КОЕ). Нижний предел обнаружения составил около 2,6 log10 КОЕ/г ткани.Как показано в табл. 6, бактериальная нагрузка в бедрах мышей, получавших только цефподоксима проксетил в дозе 50 мг/кг каждые 6 ч или пример 35 в дозе 10 мг/кг каждые 6 ч, продемонстрировала рост более 3 log10 КОЕ/г спустя 24 ч проведения терапии. В комбинации с цефподоксима проксетилом увеличение дозы соединения из Примера 35 приводило к дозозависимому снижению бактериальной нагрузки, при этом максимальная логарифмическая редукция, составившая -0,75 log10 КОЕ/г (относительно начала терапии), была достигнута при 50 мг/кг цефподоксима проксетила +100 мг/кг примера 35 каждые 6 ч. Меропенем, использованный в качестве положительного контроля, обеспечил логарифмическую редукцию КОЕ чуть выше 1-log10 относительно начала терапии в дозе 600 мг/кг каждые 6 ч, вводимой подкожно.Таблица 6Группа Доза (мг/кг) Способ/Режим logioKOE/ г бедренно й ткани СК О Изменени еКОЕ через 2 ч Изменени еКОЕ через 26 чНачало терапии не примени МО не применимо 6,27 0,35 -4,5926 ч контроль роста носитель п/о/каждые 6 ч 10,86 0,19 +4,59 —Цефподоксим а проксетил по отдельности 50 п/о/каждые 6 ч 10,24 0,15 +3,97 -0,62Пример 35 по отдельности 10 п/о/каждые 6 ч 9,56 0,29 +3,29 -1,30Пример 35 + цефподоксим а проксетил 10+50 п/о/каждые 6 ч 5,77 0,14 -0,50 -5,09Пример 35 + цефподоксим а проксетил 25+50 п/о/каждые 6 ч 5,59 0,17 -0,68 -5,27Пример 35 + цефподоксим а проксетил 100+50 п/о/каждые 6 ч 5,52 0,20 -0,75 -5,34Меропенем 600 п/к/каждые 6 ч 5,17 0,27 -1,10 -5,69ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы VI или его соли, где Rk.^^^/R3 A. /PG' PG N 1 он (VI);- 125 044428R1 выбран из -CN, -CH2NH2, -C(O)NH2,где R11 представляет собой водород или -C(O)NH2; илиR1 выбран из -C(O)NR7R8, где R7 представляет собой водород и R8 представляет собой: 1) фенил, необязательно замещенный C1-C3-алкилом или C1-C3-алкил-NH2, 2) C1-C3-алкил или 3) C1-C3-алкокси, где каждый алкил или алкокси, представленный R8, необязательно и независимо замещен Q-Qциклоалкилом, -CN, -ОН, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-Cз-алкилом), пиразинилом, оксетанилом, оксазолилом, или пирролидинилом, необязательно замещенным одним или более карбоксилом, атомом фтора или -C(O)O(C1-C6-алкилом);каждый из R2 и R3 независимо представляет собой C1-C3-αлкил;каждый из PG и PG’ независимо выбран из трет-бутилоксикарбонила (Boc), карбоксибензила (Cbz), флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Troc), CF3CO, ацетила (Ас), паратолуолсульфоила (Ts) и метилсульфонила (Ms);где способ включает взаимодействие соединения формулы XIили его соли с PG'NHOH в присутствии окислителя.
- 2. Способ получения соединения формулы VIили его соли, гдеR1 выбран из -CN, -CH2NH2, -C(O)NH2, где R11 представляет собой водород или -C(O)NH2; илиR1 выбран из -C(O)NR7R8, где R7 представляет собой водород и R8 представляет собой: 1) фенил, необязательно замещенный C1-C3-алкилом или C1-C3-алкил-NH2, 2) C1-C3-алкил или 3) C1-C3-алкокси, где каждый алкил или алкокси, представленный R8, необязательно и независимо замещен Q-Qциклоалкилом, -CN, -ОН, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3-алкилом), пиразинилом, оксетанилом, оксазолилом или пирролидинилом, необязательно замещенным одним или более карбоксилом, атомом фтора или -C(O)O(C1-C6-алкилом);каждый из R2 и R3 независимо представляет собой C1-C3-алкил;каждый из PG и PG’ независимо выбран из трет-бутилоксикарбонила (Boc), карбоксибензила (Cbz), флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила (Troc), CF3CO, ацетила (Ас), паратолуолсульфоила (Ts) и метилсульфонила (Ms); где способ включает взаимодействие соединения формулы XIили его соли с PG'N=O.
- 3. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы XI характеризуется формулой или его солью.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение формулы VI характеризуется формулой VII- 126 044428(VII);или его солью.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой метил.
- 6. Способ по любому из пп.1-3, где соединение формулы VI характеризуется формулой VIIII он (VIII);или его солью.
- 7. Способ по любому из пп.1-3 и 6, где R3 представляет собой метил.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где R1 представляет собой -C(O)NH2.
- 9. Способ по п.1, где соединение формулы VI характеризуется формулой IXIОН (IX);или его солью.
- 10. Способ по п.1, где соединение формулы VI характеризуется формулой XI он (X);или его солью.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, где каждый из PG и PG' представляет собой третбутилоксикарбонил.
- 12. Способ по любому из пп.1 и 3-11, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы XI с PG'NHOH в присутствии металлического катализатора.
- 13. Способ по п.12, где металлический катализатор выбран из CuCl, CuBr, Cui, CuCN, CuSCN, CuBr-Me2S, Cu(OAc)2 и CuOTf.
- 14. Способ по любому из пп.1 и 3-13, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы XI с PG'NHOH в присутствии добавки амина.
- 15. Способ по п.14, где амин представляет собой пиридин, (1Е,2Е)-циклогексан- 1,2-диамин, Ν,Ν’диметилэтан-1,2-диамин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, 1,10-фенантролин, транс-циклогексан-1,2диамин, Х1-(2-(диэтиламино)этил)-Х2,Х2-диэтилэтан-1,2-диамин, цис-циклогексан-1,2-диамин или Ν1 ,Ν 1 ,Х2,Х2-тетраметилэтан-1,2-диамин.
- 16. Способ по любому из пп.1 и 3-15, где окислитель представляет собой О2, воздух, FeCl3, МпО2, мета-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA), NaIO4, 2-иодоксибензойную кислоту (IBX), (2,2,6,6тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO), бензоилпероксид (ВРО), НЮ3, мочевину-Н2О2, I2, Nхлорсукцинимид (NCS), периодинан Десс-Мартина (DMP), Н2О2 или N-оксид N-метилморфолина (ΝΜΜ0).
- 17. Способ по любому из пп.1-16, где реакцию проводят в полярном растворителе.
- 18. Способ по любому из пп.1-17, где реакцию проводят в ДХМ, ТГФ, МТБЭ, EtOAc, iPrOAc, MeCN, Н2О, МеОН, EtOH, i-PrOH, t-BuOH, n-BuOH, 2-метил-2-бутаноле, ДМФА, ДМСО, этиленгликоле, полиэтиленгликоле, сульфолане, смеси сульфолан/Н2О, ДМФА/Н2О, NMP/H2O, ДХМ/Н2О, МеОН/Н2О, EtOH/H2O, iPrOH/H2O или n-BuOH/H2O.
- 19. Способ по любому из пп.1-18, дополнительно включающий добавление воды.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2- 127-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/395,464 | 2016-09-16 | ||
US62/456,423 | 2017-02-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044428B1 true EA044428B1 (ru) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7281527B2 (ja) | ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 | |
TWI597281B (zh) | β-內醯胺酶抑制劑化合物 | |
TWI715595B (zh) | 金屬-β-內醯胺酶抑制劑 | |
RU2741496C2 (ru) | Гетероциклические соединения и их применение в лечении или предотвращении бактериальных инфекций | |
EA044428B1 (ru) | Соединения-ингибиторы бета-лактамаз | |
CN112513049B (zh) | 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的用途 | |
EA037916B1 (ru) | Соединения-ингибиторы бета-лактамаз | |
JP2021070691A (ja) | オキソ置換化合物からなる医薬 | |
NZ791470A (en) | Beta-lactamase inhibitor compounds |