JP2021070691A - オキソ置換化合物からなる医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供すること【解決手段】本発明は、優れたβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する式(1a)、(1b)または(11)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、β−ラクタム系薬剤との併用もしくは単剤にて細菌感染症の有用な予防または治療剤を提供する。本発明はまた、種々の疾患のβ−ラクタム系薬剤との併用による治療のために有用な予防または治療剤を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は医薬として有用なオキソ置換化合物、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくは新規なオキソ置換化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該オキソ置換化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤に関する。
ペニシリンの発見以降、抗菌剤は感染症の治療において重要な位置を占めてきた。
その中でもβ−ラクタム系薬剤(例えばペニシリン系抗菌剤、セファロスポリン系抗菌剤、カルバペネム系抗菌剤)は、強い殺菌力と高い安全性から、細菌感染症治療で最も汎用されている薬剤である。しかしながら、β−ラクタム系薬剤の使用の増加にともない、β−ラクタム系薬剤に対して耐性を獲得した病原菌の出現と蔓延が世界的な問題となっている。これらの病原体の耐性化機構として、β−ラクタマーゼの産生、β−ラクタム系薬剤の標的分子の構造変化、菌体内への薬剤透過性の低下、薬剤排出の亢進などが挙げられ、特にβ−ラクタム系薬剤を分解して不活化させるβ−ラクタマーゼの産生はβ−ラクタム系薬剤の有効性維持に最も影響を及ぼすもののひとつである。種々の細菌が、種々のβ−ラクタム系薬剤の効能に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきている。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づき、4つのクラス、すなわち、AmblerクラスA、B、CおよびD型に分類することができる。クラスA、CおよびD型の酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持っているので、セリン−β−ラクタマーゼと呼ばれ、またクラスBの酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持たず、金属イオンである亜鉛(Zn2+)を有するので、メタロ−β−ラクタマーゼ(亜鉛−β−ラクタマーゼ)と呼ばれている。
その中でもβ−ラクタム系薬剤(例えばペニシリン系抗菌剤、セファロスポリン系抗菌剤、カルバペネム系抗菌剤)は、強い殺菌力と高い安全性から、細菌感染症治療で最も汎用されている薬剤である。しかしながら、β−ラクタム系薬剤の使用の増加にともない、β−ラクタム系薬剤に対して耐性を獲得した病原菌の出現と蔓延が世界的な問題となっている。これらの病原体の耐性化機構として、β−ラクタマーゼの産生、β−ラクタム系薬剤の標的分子の構造変化、菌体内への薬剤透過性の低下、薬剤排出の亢進などが挙げられ、特にβ−ラクタム系薬剤を分解して不活化させるβ−ラクタマーゼの産生はβ−ラクタム系薬剤の有効性維持に最も影響を及ぼすもののひとつである。種々の細菌が、種々のβ−ラクタム系薬剤の効能に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきている。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づき、4つのクラス、すなわち、AmblerクラスA、B、CおよびD型に分類することができる。クラスA、CおよびD型の酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持っているので、セリン−β−ラクタマーゼと呼ばれ、またクラスBの酵素は酵素活性の中心にセリン残基を持たず、金属イオンである亜鉛(Zn2+)を有するので、メタロ−β−ラクタマーゼ(亜鉛−β−ラクタマーゼ)と呼ばれている。
β−ラクタマーゼの産生による耐性化の問題解決にはβ−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム系薬剤との併用が有効であることが既に確認されており、市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤のクラブラン酸、スルバクタム、およびタゾバクタムは主にKPC(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase)を除くクラスA型β−ラクタマーゼを阻害し、アビバクタムはKPCを含むクラスA型、クラスC型およびOXA−48を含む一部のクラスD型のβ−ラクタマーゼを阻害することが知られている(非特許文献1)。しかしながらこれら既存のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、種々の細菌が産生する全てのβ−ラクタマーゼを効果的にかつ広域的に阻害できるわけではなく、例えばクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼに効果を示さない。また、近年、従来のものと比較してより多くの基質(β−ラクタム系薬剤)を分解できるESBLs(Extended Spectrum β−Lactamases)と総称されるβ−ラクタマーゼが分離され、欧米諸国において新たな耐性菌、特に院内感染の原因菌として問題となっており、これに加えて、日本国内においては、メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌の出現、伝播が問題になりつつある。このような現状に鑑みれば、ESBLsやメタロ−β−ラクタマーゼを含むβ−ラクタマーゼ産生菌への対応が、院内感染予防上のきわめて重要な問題となっている。さらに病原菌の進化は早く、新たなβ−ラクタマーゼ耐性菌が出現する可能性はきわめて高い。よってこれらの問題への解決策や課題に対する備えとして、既存のβ−ラクタマーゼ阻害剤とは構造が異なり、それによって、より広域なβ−ラクタマーゼ阻害作用やメタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用が期待される新たなβ−ラクタマーゼ阻害剤の開発が求められている。
最近、β−ラクタマーゼの阻害作用を有するボロン酸誘導体が、特許文献1〜9等において報告されている。これらの特許文献には、本発明に含有されるオキソ置換化合物、すなわち、特定の位置の側鎖において非アリールヘテロ環(好ましくは含窒素非アリールヘテロ環)構造と該環に結合するオキソ置換基(−C(=O)−、−S(=O)−、−S(=O)2−等)を有するボロン酸化合物群に関する構造の開示はない。
Buynak.JD. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2013, 23(11), 1469−1481.
本発明は、優れたβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供し、β−ラクタム系薬剤との併用もしくは単剤にて細菌感染症の有用な予防または治療剤を提供する。具体的には、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等の疾患のβ−ラクタム系薬剤との併用による治療のために有用な予防または治療剤を提供する。
より詳細には、本発明者らは、下記式(1a)、(1b)または(11)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が優れたβ−ラクタマーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項A1]
式(1a)または(1b):
[式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A2]
L1は、単結合、硫黄原子、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)−C(=N−ORe1)Rf1、または
8)−NRe1Rf1
である、項A1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A3]
Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である、項A1または項A2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A4]
Z−L2−L1は水素原子である、項A1〜項A3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A5]
Gは酸素原子である、項A1〜項A4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である、項A1〜項A5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A7]
Xは水酸基である、項A1〜項A6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
[式(3a)および(3b)中、X、R1、R2およびR3は、項A1〜項A7のいずれか一項に定義されるとおりであり、
R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、項A1〜項A7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A9]
R4は、
1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項A8に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
[式(4a)および(4b)中、X、R4、Y、環A、L3、L4、およびR5は、項A
1〜項A9のいずれか一項に定義されるとおりであり、
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(但し、該C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、項A1〜項A9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A11]
環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項A1〜項A10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A12]
環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である、項A1〜項A11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、項A1〜項A12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A14]
Yは、酸素原子である、項A1〜項A13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
[式(5a)および(5b)中、環Aは、置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である。]
で表される、項A1〜項A14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A16]
L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である、項A1〜項A15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A17]
L3は、−C(=O)−である、項A1〜項A16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A18]
L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A19]
L4は、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、項A1〜項A18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A20]
L4は、単結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する、項A1〜項A19のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A21]
R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A22]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである、項A1〜項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A23]
L4は、単結合であり、R5は、−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A24]
R5は、以下の
からなる群より選択され、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe2Rf2、
13)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
14)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−C(=NRe2)Rf2、
20)−C(=N−ORe2)Rf2、
21)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−NRe2Rf2、
25)−NRg2−NRe2Rf2、
26)−NRe2ORf2、
27)−NRe2−C(=O)Rf2、
28)−C(=O)NRe2Rf2、
29)−C(=O)NRe2ORf2、
30)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
31)−C(=O)Re2、
32)−C(=O)ORe2、および
33)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される、項A1〜項A22のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A25]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1〜項A24のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A26]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される、項A1〜項A25のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A27]
R1およびR2がともに、水素原子である、項A1〜項A26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A28]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
[式(6a)および(6b)中、L3、L4、およびR5は、項A1〜項A24のいず
れか
一項に定義されるとおりであり、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、項A1〜項A27のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A29]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A1〜項A28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A30]
mは1であり、nは1である、項A1〜項A29のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A31]
R5は、以下の
からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1〜項A30のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A32]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である、項A1〜項A31のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A33]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A32のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A34]
Re2およびRf2は、水素原子である、項A1〜項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A35]
R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項A24〜項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A36]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7
,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、および
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
。
[項A37]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A36に記載の化合物の塩:
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム
塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
、および
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
。
[項A38]
下記式(11):
[式(11)中、RGは水酸基、チオール基、または−NHRa1であり、Ra1、Z、L1、L2、X、R1、R2、R3、およびR4は、項A1に記載の定義と同義であり、式(1a)は項A1と同義である]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A39]
式(11)の化合物が、下記式(12):
[式(12)中、X、R1、R2、R3、およびR4は、項A8に記載の定義と同義である]
で表される、項A38に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A40]
式(12)の化合物が、下記式(13):
[式(13)中、X、Y、環A、L3、L4、R1、R2、R4、およびR5は、項A10〜項A14または項A16〜項A27のいずれかに記載の定義と同義である]
で表される、項A38または項A39に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A41]
XおよびRGは水酸基であり、R4はカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項A40に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A42]
式(13)の化合物が、下記式(14):
[式(14)中、X、L3、L4、m、n、およびR5は、項A28に記載の定義と同義である]
で表される、項A38〜項A41のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A43]
RGが、水酸基またはチオール基である、項A38〜項A42のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A44]
RGが、水酸基である、項A38〜項A43のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A45]
Xが、水酸基またはC1−6アルコキシ基である、項A38〜項A44のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A46]
Xが、水酸基である、項A38〜項A45のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A47]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A42〜項A46のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A48]
mは1であり、nは1である、項A42〜項A47のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A49]
L3は、項A16または項A17に記載の定義と同義である、項A38〜項A48のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A50]
L4は、項A18〜項A20のいずれかに記載の定義と同義である、項A38〜項A49のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A51]
以下の化合物からなる群より選択される、項A38に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
6−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、および
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
。
[項A52]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項A53]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項A52に記載の医薬。
[項A54]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するβ−ラクタマーゼ阻害剤。
[項A55]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[項A56]
追加の薬剤をさらに含む、項A55に記載の医薬組成物。
[項A57]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項A56に記載の医薬組成物。
[項A58]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項A56または項A57に記載の医薬組成物。
[項A59]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項A57または項A58に記載の医薬組成物。
[項A60]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A61]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A62]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A55に記載の医薬組成物。
[項A63]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項A62に記載の医薬組成物。
[項A64]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項A62または項A63に記載の医薬組成物。
[項A65]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項A63または項A64に記載の医薬組成物。
[項A66]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A67]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A68]
細菌感染症を治療するための項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A69]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A68に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A70]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A68または項A69に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A71]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項A72]
β−ラクタム系薬剤を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩とともに投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[項A73]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項A74]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A73に記載の方法。
[項A75]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A73または項A74に記載の方法。
[項A76]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A73〜項A75のいずれか一項に記載の方法。
式(1a)または(1b):
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A2]
L1は、単結合、硫黄原子、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)−C(=N−ORe1)Rf1、または
8)−NRe1Rf1
である、項A1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A3]
Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である、項A1または項A2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A4]
Z−L2−L1は水素原子である、項A1〜項A3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A5]
Gは酸素原子である、項A1〜項A4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である、項A1〜項A5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A7]
Xは水酸基である、項A1〜項A6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、項A1〜項A7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A9]
R4は、
1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項A8に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
1〜項A9のいずれか一項に定義されるとおりであり、
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(但し、該C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、項A1〜項A9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A11]
環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項A1〜項A10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A12]
環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である、項A1〜項A11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、項A1〜項A12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A14]
Yは、酸素原子である、項A1〜項A13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
で表される、項A1〜項A14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A16]
L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である、項A1〜項A15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A17]
L3は、−C(=O)−である、項A1〜項A16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A18]
L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A19]
L4は、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、項A1〜項A18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A20]
L4は、単結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する、項A1〜項A19のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A21]
R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A22]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである、項A1〜項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A23]
L4は、単結合であり、R5は、−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A24]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe2Rf2、
13)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
14)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−C(=NRe2)Rf2、
20)−C(=N−ORe2)Rf2、
21)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−NRe2Rf2、
25)−NRg2−NRe2Rf2、
26)−NRe2ORf2、
27)−NRe2−C(=O)Rf2、
28)−C(=O)NRe2Rf2、
29)−C(=O)NRe2ORf2、
30)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
31)−C(=O)Re2、
32)−C(=O)ORe2、および
33)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される、項A1〜項A22のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A25]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1〜項A24のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A26]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される、項A1〜項A25のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A27]
R1およびR2がともに、水素原子である、項A1〜項A26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A28]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
れか
一項に定義されるとおりであり、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、項A1〜項A27のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A29]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A1〜項A28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A30]
mは1であり、nは1である、項A1〜項A29のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A31]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項A1〜項A30のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A32]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である、項A1〜項A31のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A33]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項A1〜項A32のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A34]
Re2およびRf2は、水素原子である、項A1〜項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A35]
R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項A24〜項A33のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A36]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7
,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
[項A37]
以下の化合物名称または構造式で表される、項A36に記載の化合物の塩:
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム
塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
[項A38]
下記式(11):
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A39]
式(11)の化合物が、下記式(12):
で表される、項A38に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A40]
式(12)の化合物が、下記式(13):
で表される、項A38または項A39に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A41]
XおよびRGは水酸基であり、R4はカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項A40に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A42]
式(13)の化合物が、下記式(14):
で表される、項A38〜項A41のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A43]
RGが、水酸基またはチオール基である、項A38〜項A42のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A44]
RGが、水酸基である、項A38〜項A43のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A45]
Xが、水酸基またはC1−6アルコキシ基である、項A38〜項A44のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A46]
Xが、水酸基である、項A38〜項A45のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A47]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項A42〜項A46のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A48]
mは1であり、nは1である、項A42〜項A47のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A49]
L3は、項A16または項A17に記載の定義と同義である、項A38〜項A48のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A50]
L4は、項A18〜項A20のいずれかに記載の定義と同義である、項A38〜項A49のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A51]
以下の化合物からなる群より選択される、項A38に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
6−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
[項A52]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項A53]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項A52に記載の医薬。
[項A54]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するβ−ラクタマーゼ阻害剤。
[項A55]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[項A56]
追加の薬剤をさらに含む、項A55に記載の医薬組成物。
[項A57]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項A56に記載の医薬組成物。
[項A58]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項A56または項A57に記載の医薬組成物。
[項A59]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項A57または項A58に記載の医薬組成物。
[項A60]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A61]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項A58または項A59に記載の医薬組成物。
[項A62]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A55に記載の医薬組成物。
[項A63]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項A62に記載の医薬組成物。
[項A64]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項A62または項A63に記載の医薬組成物。
[項A65]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項A63または項A64に記載の医薬組成物。
[項A66]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A67]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項A64または項A65に記載の医薬組成物。
[項A68]
細菌感染症を治療するための項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A69]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A68に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A70]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A68または項A69に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項A71]
項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項A72]
β−ラクタム系薬剤を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩とともに投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[項A73]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項A1〜項A51のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項A74]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項A73に記載の方法。
[項A75]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項A73または項A74に記載の方法。
[項A76]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項A73〜項A75のいずれか一項に記載の方法。
本発明はまた、以下も提供する。
[項1]
式(1a)または(1b):
[式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、または
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項2]
L1は、単結合、硫黄原子、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)−C(=N−ORe1)Rf1、または
8)−NRe1Rf1
である、項1に記載の医薬。
[項3]
Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である、項1または項2に記載の医薬。
[項4]
Z−L2−L1は水素原子である、項1〜項3のいずれか一項に記載の医薬。
[項5]
Gは酸素原子である、項1〜項4のいずれか一項に記載の医薬。
[項6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である、項1〜項5のいずれか一項に記載の医薬。
[項7]
Xは水酸基である、項1〜項6のいずれか一項に記載の医薬。
[項8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
[式(3a)および(3b)中、X、R1、R2およびR3は、項1〜項7のいずれか一項に定義されるとおりであり、
R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、項1〜項7のいずれか一項に記載の医薬。
[項9]
R4は、
1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項8に記載の医薬。
[項10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
[式(4a)および(4b)中、X、R4、Y、環A、L3、L4、およびR5は、請求項1〜項9のいずれか一項に定義されるとおりであり、
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(但し、該C1−6アルキル基および該C1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、項1〜項9のいずれか一項に記載の医薬。
[項11]
環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項1〜項10のいずれか一項に記載の医薬。
[項12]
環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である、項1〜項11のいずれか一項に記載の医薬。
[項13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、項1〜項12のいずれか一項に記載の医薬。
[項14]
Yは、酸素原子である、項1〜項13のいずれか一項に記載の医薬。
[項15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
[式(5a)および(5b)中、環Aは、置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である。]
で表される、項1〜項14のいずれか一項に記載の医薬。
[項16]
L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である、項1〜項15のいずれか一項に記載の医薬。
[項17]
L3は、−C(=O)−である、項1〜項16のいずれか一項に記載の医薬。
[項18]
L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項17のいずれか一項に記載の医薬。
[項19]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項1〜項18のいずれか一項に記載の医薬。
[項20]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される、項1〜項19のいずれか一項に記載の医薬。
[項21]
R1およびR2がともに、水素原子である、項1〜項20のいずれか一項に記載の医薬。
[項22] 式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
[式(6a)および(6b)中、L3、L4、およびR5は、項1〜項18のいずれか一項に定義されるとおりであり、
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、項1〜項21のいずれか一項に記載の医薬。
[項23]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項1〜項22のいずれか一項に記載の医薬。
[項24]
mは1であり、nは1である、項1〜項23のいずれか一項に記載の医薬。
[項25]
L4は、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、項1〜項24のいずれか一項に記載の医薬。
[項26]
L4は、単結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する、項1〜項25のいずれか一項に記載の医薬。
[項27]
L4は、単結合、−CH2−、−CMe(NH2)−、−CH(NHMe)−、−CD(NH2)−(ここで、Dは重水素原子を表す)、−CH(NH2)−、または−CH2CH2−である、項1〜項25のいずれか一項に記載の医薬。
[項28]
L4は、単結合、−CH2−、または−CH(NH2)−である、項27に記載の医薬。
[項29]
R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項30]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである、項1〜項29のいずれか一項に記載の医薬。
[項31]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである、項1〜項29のいずれか一項に記載の医薬。
[項32]
R5は、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項33]
L4は、単結合であり、R5は、−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項34]
L4は、
1)−(CH2)p−CR10(NHR11)−、
2)−(CH2)q−CR12R13−、または
3)−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CR12R13−であり(ここで、pおよびqは、独立して0または1であり)、
R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、
3)−C(=O)NR10aR10bであり、
R11は、
1)水素原子、
2)−C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が−C(=O)NR10aR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1−4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、
7)−NR13aR13b、
8)−NR13a−C(=O)R13b、
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)−NR13a−C(=O)NR13bR13c、
11)−C(=O)NR13aR13b、
12)−C(=O)NR13aOR13b、
13)−S(=O)2−R13a、
14)−S(=O)2−NR13aR13b、
15)−C(=O)NR13a−S(=O)2−R13bまたは
16)−C(=O)NR13a−S(=O)2−NR13bR13cであり、
R10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24のいずれか一項に記載の医薬。
[項35]
R5は、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項34に記載の医薬。
[項36]
R5は、以下の
からなる群より選択され、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1−4アルキル基、
7)C3−10脂環式基、
8)C1−4アルコキシ基、
9)C3−10脂環式オキシ基、
10)C6−10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)−SO2−NRe2Rf2、
14)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
15)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
16)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
17)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
20)−C(=NRe2)Rf2、
21)−C(=N−ORe2)Rf2、
22)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
23)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
25)−NRe2Rf2、
26)−NRg2−NRe2Rf2、
27)−NRe2ORf2、
28)−NRe2−C(=O)Rf2、
29)−C(=O)NRe2Rf2、
30)−C(=O)NRe2ORf2、
31)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
32)−C(=O)Re2、
33)−C(=O)ORe2、および
34)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される、項1〜項31のいずれか一項に記載の医薬。
[項37]
R5は、以下の
からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)NRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項1〜項31および項36のいずれか一項に記載の医薬。
[項38]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である、項1〜項31、項36および項37のいずれか一項に記載の医薬。
[項39]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項31および項36〜項38のいずれか一項に記載の医薬。
[項40]
Re2およびRf2は、水素原子である、項1〜項31および項36〜項39のいずれか一項に記載の医薬。
[項41]
R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項36〜項39のいずれか一項に記載の医薬。
[項42]
R5は、以下の
からなる群より選択される4〜6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe3Rf3、
13)−NRg2−CRe3(=NRf3)、
14)−NRg2−CRe3(=N−ORf3)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe3Rf3、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe3Rf3、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
19)−C(=NRe3)Rf3、
20)−C(=N−ORe3)Rf3、
21)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
24)−NRe3Rf3、
25)−NRg2−NRe3Rf3、
26)−NRe3ORf3、
27)−NRe3−C(=O)Rf3、
28)−C(=O)NRe3Rf3、
29)−C(=O)NRe3ORf3、
30)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
31)−C(=O)Re3、
32)−C(=O)ORe3、および
33)−C(=N−ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe3)Rf3、
6)−C(=N−ORe3)Rf3、
7)−SO2−NRe3Rf3、
8)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
11)−C(=O)NRe3Rf3、
12)−C(=O)NRe3ORf3、
13)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
14)−C(=O)Re3、および
15)−C(=N―ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は、項1に記載のRe2およびRf2と同義である、項1〜項29および項32のいずれか一項に記載の医薬。
[項43]
R5は、以下の
からなる群より選択される4〜6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe3Rf3、
7)−C(=O)ORe3、および
8)C6−10アリール
9)−C(=O)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は項38〜項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である、項1〜29、項32、および項42のいずれか一項に記載の医薬。
[項44]
L4は−CH(NH2)−CHR13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)−NH−C(=O)CH3、
2)−NH−C(=O)NH2、
3)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
4)−NH−C(=O)CH2−NH2、
5)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
6)ピロリジン−2−イルカルボニルアミノ基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項45]
L4は−CH(NH2)−CR12R13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に
結合し、
R5は水素原子またはメチルであり、
R12は、水素原子またはメチルであり、
R13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項46]
L4は−CH(NH2)−(CH2)q−CHR13−であり、qは0または1であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)カルボキシル基、
2)−C(=O)NH2、
3)−C(=O)NH(CH3)、
4)−C(=O)N(CH3)2、
5)−C(=O)NH−(CH2)2−OH、
6)−C(=O)NH−(CH2)2−NH2、
7)−C(=O)NH−S(=O)2−CH3、
8)−C(=O)NHOH、
9)−S(=O)2−NH2、
10)−S(=O)2−CH3、または
11)水酸基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項47]
L4は−CH(NHR11)−CH2−であり、該NHR11の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項48]
L4は−CH(NHR11)−CH(COOH)−であり、該NHR11の結合する炭素が L3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項49]
L4は−CHR13−または−CH2−CHR13−であり、
R5は水素であり、
R13は、−C(=O)NH2、または−C(=O)NHOHである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項50]
L4は−CH2−CR10(NH2)−であり、該CH2基がL3に結合し、
R5は、水素であり、
R10は、カルボキシ基または−C(=O)NH2である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項51]
L4は−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−または−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であり、ここで、qは、0または1であり、
R5は、水素であり、
(1)L4が−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であるとき、
該−CHR13−基の炭素がL3に結合し、
pは、0であり、
R10は、水素原子、カルボキシル基、または−C(=O)NHR10bであり、
R11は、水素原子であり、
R10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が−C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R13は、水素原子であり、
(2)L4が−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−であるとき、
該−(CH2)p−基の炭素がL3に結合し、
pは、1であり、
R10およびR11は共に、水素原子であり、
R13は、カルボキシル基、または−C(=O)NR13aR13bであり、
R13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項52]
L4は、−CR12(NH2)−であり、
R12は、水素原子またはメチル基であり、
R5は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項53]
以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項1に記載の医薬:
7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−ト
リエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
、および
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
。
[項54]
以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項1に記載の医薬:
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリ
エン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(
6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン
酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
、
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
、
N1−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
、
N1−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
、
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
、
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
、
7−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
7−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
8−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
、
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
、および
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン
−7−カルボン酸
。
[項55]
下記式(11):
[式(11)中、RGは水酸基、チオール基、または−NHRa1であり、Ra1、Z、L1、L2、X、R1、R2、R3、およびR4は、項1に記載の定義と同義であり、式(1a)は項1と同義である]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項56]
式(11)の化合物が、下記式(12):
[式(12)中、X、R1、R2、R3、およびR4は、項8に記載の定義と同義である]
で表される、項55に記載の医薬。
[項57]
式(12)の化合物が、下記式(13):
[式(13)中、X、Y、環A、L3、L4、R1、R2、R4、およびR5は、項10〜項14または項16〜項21のいずれかに記載の定義と同義である]で表される、項55または項56に記載の医薬。
[項58]
XおよびRGは水酸基であり、R4はカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項57に記載の医薬。
[項59]
式(13)の化合物が、下記式(14):
[式(14)中、X、L3、L4、m、n、およびR5は、項22に記載の定義と同義である]
で表される、項55〜項58のいずれか一項に記載の医薬。
[項60]
RGが、水酸基またはチオール基である、項55〜項59のいずれか一項に記載の医薬。
[項61]
RGが、水酸基である、項55〜項60のいずれか一項に記載の医薬。
[項62]
Xが、水酸基またはC1−6アルコキシ基である、項55〜項61のいずれか一項に記載の医薬。
[項63]
Xが、水酸基である、項55〜項62のいずれか一項に記載の医薬。
[項64]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項59〜項63のいずれか一項に記載の医薬。
[項65]
mは1であり、nは1である、項59〜項64のいずれか一項に記載の医薬。
[項66]
L3は、項16または項17に記載の定義と同義である、項55〜項65のいずれか一項に記載の医薬。
[項67]
L4およびR5は、項18、項25〜項37、項42〜項52のいずれかに記載の定義と同義である、項55〜項66のいずれか一項に記載の医薬。
[項68]
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項55に記載の医薬:
6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
6−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、および
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
。
[項69]
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項55に記載の医薬:
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
6−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
6−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
、
N1−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
、
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
、
6−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(ジメチルアミノ)(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
、
6−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
6−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
、
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
、および
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
。
[項70]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項71]
前記医薬は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、前記化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項72]
医薬上許容される担体をさらに含有する、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項73]
追加の薬剤をさらに含む、項1〜項72に記載の医薬。
[項74]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項73に記載の医薬。
[項75]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項73または項74に記載の医薬。
[項76]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペ
ニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項74または項75に記載の医薬。
[項77]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項75または項76に記載の医薬。
[項78]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項75または項76に記載の医薬。
[項79]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項72に記載の医薬。
[項80]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項79に記載の医薬。
[項81]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項79または項80に記載の医薬。
[項82]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項80または項81に記載の医薬。
[項83]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項81または項82に記載の医薬。
[項84]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項81または項82に記載の医薬。
[項85]
細菌感染症を治療するための項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬。
[項86]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項85に記載の医薬。
[項87]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項85または項86に記載の医薬。
[項88]
項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる組合せ医薬。
[項89]
項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬とともに投与されることを特徴とする、β−ラクタム系薬剤を含む医薬。
[項90]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項91]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項92]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項93]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項1]
式(1a)または(1b):
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、または
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項2]
L1は、単結合、硫黄原子、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)−C(=N−ORe1)Rf1、または
8)−NRe1Rf1
である、項1に記載の医薬。
[項3]
Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である、項1または項2に記載の医薬。
[項4]
Z−L2−L1は水素原子である、項1〜項3のいずれか一項に記載の医薬。
[項5]
Gは酸素原子である、項1〜項4のいずれか一項に記載の医薬。
[項6]
Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である、項1〜項5のいずれか一項に記載の医薬。
[項7]
Xは水酸基である、項1〜項6のいずれか一項に記載の医薬。
[項8]
式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、項1〜項7のいずれか一項に記載の医薬。
[項9]
R4は、
1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、項8に記載の医薬。
[項10]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物がそれぞれ、下記式(4a)および(4b):
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(但し、該C1−6アルキル基および該C1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。]
で表される、項1〜項9のいずれか一項に記載の医薬。
[項11]
環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項1〜項10のいずれか一項に記載の医薬。
[項12]
環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である、項1〜項11のいずれか一項に記載の医薬。
[項13]
Yは、酸素原子または硫黄原子である、項1〜項12のいずれか一項に記載の医薬。
[項14]
Yは、酸素原子である、項1〜項13のいずれか一項に記載の医薬。
[項15]
式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物がそれぞれ、下記式(5a)および(5b):
で表される、項1〜項14のいずれか一項に記載の医薬。
[項16]
L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である、項1〜項15のいずれか一項に記載の医薬。
[項17]
L3は、−C(=O)−である、項1〜項16のいずれか一項に記載の医薬。
[項18]
L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項17のいずれか一項に記載の医薬。
[項19]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項1〜項18のいずれか一項に記載の医薬。
[項20]
R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される、項1〜項19のいずれか一項に記載の医薬。
[項21]
R1およびR2がともに、水素原子である、項1〜項20のいずれか一項に記載の医薬。
[項22] 式(1a)および(1b)の化合物または式(3a)および(3b)の化合物または式(4a)および(4b)の化合物または式(5a)および(5b)の化合物がそれぞれ、下記式(6a)および(6b):
mは、1、2、または3の整数であり、
nは、1、2、または3の整数であり、
m+nは、2、3、または4である。]
で表される、項1〜項21のいずれか一項に記載の医薬。
[項23]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項1〜項22のいずれか一項に記載の医薬。
[項24]
mは1であり、nは1である、項1〜項23のいずれか一項に記載の医薬。
[項25]
L4は、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、項1〜項24のいずれか一項に記載の医薬。
[項26]
L4は、単結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する、項1〜項25のいずれか一項に記載の医薬。
[項27]
L4は、単結合、−CH2−、−CMe(NH2)−、−CH(NHMe)−、−CD(NH2)−(ここで、Dは重水素原子を表す)、−CH(NH2)−、または−CH2CH2−である、項1〜項25のいずれか一項に記載の医薬。
[項28]
L4は、単結合、−CH2−、または−CH(NH2)−である、項27に記載の医薬。
[項29]
R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項30]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである、項1〜項29のいずれか一項に記載の医薬。
[項31]
R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである、項1〜項29のいずれか一項に記載の医薬。
[項32]
R5は、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項33]
L4は、単結合であり、R5は、−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項28のいずれか一項に記載の医薬。
[項34]
L4は、
1)−(CH2)p−CR10(NHR11)−、
2)−(CH2)q−CR12R13−、または
3)−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CR12R13−であり(ここで、pおよびqは、独立して0または1であり)、
R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、
3)−C(=O)NR10aR10bであり、
R11は、
1)水素原子、
2)−C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が−C(=O)NR10aR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1−4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、
7)−NR13aR13b、
8)−NR13a−C(=O)R13b、
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)−NR13a−C(=O)NR13bR13c、
11)−C(=O)NR13aR13b、
12)−C(=O)NR13aOR13b、
13)−S(=O)2−R13a、
14)−S(=O)2−NR13aR13b、
15)−C(=O)NR13a−S(=O)2−R13bまたは
16)−C(=O)NR13a−S(=O)2−NR13bR13cであり、
R10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24のいずれか一項に記載の医薬。
[項35]
R5は、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項34に記載の医薬。
[項36]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1−4アルキル基、
7)C3−10脂環式基、
8)C1−4アルコキシ基、
9)C3−10脂環式オキシ基、
10)C6−10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)−SO2−NRe2Rf2、
14)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
15)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
16)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
17)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
20)−C(=NRe2)Rf2、
21)−C(=N−ORe2)Rf2、
22)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
23)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
25)−NRe2Rf2、
26)−NRg2−NRe2Rf2、
27)−NRe2ORf2、
28)−NRe2−C(=O)Rf2、
29)−C(=O)NRe2Rf2、
30)−C(=O)NRe2ORf2、
31)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
32)−C(=O)Re2、
33)−C(=O)ORe2、および
34)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される、項1〜項31のいずれか一項に記載の医薬。
[項37]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)NRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、項1〜項31および項36のいずれか一項に記載の医薬。
[項38]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である、項1〜項31、項36および項37のいずれか一項に記載の医薬。
[項39]
Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項31および項36〜項38のいずれか一項に記載の医薬。
[項40]
Re2およびRf2は、水素原子である、項1〜項31および項36〜項39のいずれか一項に記載の医薬。
[項41]
R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、項36〜項39のいずれか一項に記載の医薬。
[項42]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe3Rf3、
13)−NRg2−CRe3(=NRf3)、
14)−NRg2−CRe3(=N−ORf3)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe3Rf3、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe3Rf3、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
19)−C(=NRe3)Rf3、
20)−C(=N−ORe3)Rf3、
21)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
24)−NRe3Rf3、
25)−NRg2−NRe3Rf3、
26)−NRe3ORf3、
27)−NRe3−C(=O)Rf3、
28)−C(=O)NRe3Rf3、
29)−C(=O)NRe3ORf3、
30)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
31)−C(=O)Re3、
32)−C(=O)ORe3、および
33)−C(=N−ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe3)Rf3、
6)−C(=N−ORe3)Rf3、
7)−SO2−NRe3Rf3、
8)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
11)−C(=O)NRe3Rf3、
12)−C(=O)NRe3ORf3、
13)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
14)−C(=O)Re3、および
15)−C(=N―ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は、項1に記載のRe2およびRf2と同義である、項1〜項29および項32のいずれか一項に記載の医薬。
[項43]
R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe3Rf3、
7)−C(=O)ORe3、および
8)C6−10アリール
9)−C(=O)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は項38〜項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である、項1〜29、項32、および項42のいずれか一項に記載の医薬。
[項44]
L4は−CH(NH2)−CHR13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)−NH−C(=O)CH3、
2)−NH−C(=O)NH2、
3)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
4)−NH−C(=O)CH2−NH2、
5)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
6)ピロリジン−2−イルカルボニルアミノ基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項45]
L4は−CH(NH2)−CR12R13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に
結合し、
R5は水素原子またはメチルであり、
R12は、水素原子またはメチルであり、
R13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項46]
L4は−CH(NH2)−(CH2)q−CHR13−であり、qは0または1であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)カルボキシル基、
2)−C(=O)NH2、
3)−C(=O)NH(CH3)、
4)−C(=O)N(CH3)2、
5)−C(=O)NH−(CH2)2−OH、
6)−C(=O)NH−(CH2)2−NH2、
7)−C(=O)NH−S(=O)2−CH3、
8)−C(=O)NHOH、
9)−S(=O)2−NH2、
10)−S(=O)2−CH3、または
11)水酸基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項47]
L4は−CH(NHR11)−CH2−であり、該NHR11の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項48]
L4は−CH(NHR11)−CH(COOH)−であり、該NHR11の結合する炭素が L3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項49]
L4は−CHR13−または−CH2−CHR13−であり、
R5は水素であり、
R13は、−C(=O)NH2、または−C(=O)NHOHである、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項50]
L4は−CH2−CR10(NH2)−であり、該CH2基がL3に結合し、
R5は、水素であり、
R10は、カルボキシ基または−C(=O)NH2である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項51]
L4は−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−または−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であり、ここで、qは、0または1であり、
R5は、水素であり、
(1)L4が−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であるとき、
該−CHR13−基の炭素がL3に結合し、
pは、0であり、
R10は、水素原子、カルボキシル基、または−C(=O)NHR10bであり、
R11は、水素原子であり、
R10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が−C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R13は、水素原子であり、
(2)L4が−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−であるとき、
該−(CH2)p−基の炭素がL3に結合し、
pは、1であり、
R10およびR11は共に、水素原子であり、
R13は、カルボキシル基、または−C(=O)NR13aR13bであり、
R13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項52]
L4は、−CR12(NH2)−であり、
R12は、水素原子またはメチル基であり、
R5は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
項1〜項24、項34、および項35のいずれか一項に記載の医薬。
[項53]
以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項1に記載の医薬:
7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−ト
リエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
[項54]
以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項1に記載の医薬:
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリ
エン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(
6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン
酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N1−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N1−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
7−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン
−7−カルボン酸
[項55]
下記式(11):
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
[項56]
式(11)の化合物が、下記式(12):
で表される、項55に記載の医薬。
[項57]
式(12)の化合物が、下記式(13):
[項58]
XおよびRGは水酸基であり、R4はカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である、項57に記載の医薬。
[項59]
式(13)の化合物が、下記式(14):
で表される、項55〜項58のいずれか一項に記載の医薬。
[項60]
RGが、水酸基またはチオール基である、項55〜項59のいずれか一項に記載の医薬。
[項61]
RGが、水酸基である、項55〜項60のいずれか一項に記載の医薬。
[項62]
Xが、水酸基またはC1−6アルコキシ基である、項55〜項61のいずれか一項に記載の医薬。
[項63]
Xが、水酸基である、項55〜項62のいずれか一項に記載の医薬。
[項64]
mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、項59〜項63のいずれか一項に記載の医薬。
[項65]
mは1であり、nは1である、項59〜項64のいずれか一項に記載の医薬。
[項66]
L3は、項16または項17に記載の定義と同義である、項55〜項65のいずれか一項に記載の医薬。
[項67]
L4およびR5は、項18、項25〜項37、項42〜項52のいずれかに記載の定義と同義である、項55〜項66のいずれか一項に記載の医薬。
[項68]
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項55に記載の医薬:
6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
6−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
[項69]
以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、項55に記載の医薬:
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
6−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N1−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
6−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(ジメチルアミノ)(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
[項70]
細菌感染症の治療薬または予防薬である、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項71]
前記医薬は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、前記化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項72]
医薬上許容される担体をさらに含有する、項1〜項69のいずれか一項に記載の医薬。
[項73]
追加の薬剤をさらに含む、項1〜項72に記載の医薬。
[項74]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、項73に記載の医薬。
[項75]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項73または項74に記載の医薬。
[項76]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペ
ニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項74または項75に記載の医薬。
[項77]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、項75または項76に記載の医薬。
[項78]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、項75または項76に記載の医薬。
[項79]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、項72に記載の医薬。
[項80]
追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、項79に記載の医薬。
[項81]
追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、項79または項80に記載の医薬。
[項82]
追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、項80または項81に記載の医薬。
[項83]
β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、項81または項82に記載の医薬。
[項84]
β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、項81または項82に記載の医薬。
[項85]
細菌感染症を治療するための項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬。
[項86]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、項85に記載の医薬。
[項87]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、項85または項86に記載の医薬。
[項88]
項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる組合せ医薬。
[項89]
項1〜項72のいずれか一項に記載の医薬とともに投与されることを特徴とする、β−ラクタム系薬剤を含む医薬。
[項90]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の前記項のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、細菌感染症を治療するための方法。
[項91]
細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項92]
細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、前記項のいずれか一項に記載の方法。
[項93]
追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、前記項のいずれか一項に記載の方法。
本発明において、上記1または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
本発明の化合物は、酵素活性中心にセリン残基を有するセリン−β−ラクタマーゼに対して優れた阻害作用を有する。また本発明の化合物のより優れた態様は、複数種のβ−ラクタマーゼに対する広域的なβ−ラクタマーゼ阻害作用や酵素活性中心に亜鉛(Zn2+)を有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害作用が期待される。したがって、本発明の化合物は、単剤で、またはβ−ラクタム系薬剤と併用することにより、β−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症、具体的には敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染の治療剤および/または予防剤として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。
本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
最初に本発明において使用される用語および一般的な技術を説明する。
「基」なる用語は、別途指定されない限り、1価基を意味する。1価基でない例としては、アルキレン基(2価)などが挙げられる。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「置換されていてもよい」における置換基としては、以下からなる置換基群αから選択され、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい。置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
置換基群αは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)スルファニル基、
6)ニトロ基、
7)C1−6アルキル基
8)C2−6アルケニル基
9)C2−6アルキニル基
10)C1−6アルコキシ基
11)C1−6アルキルチオ基
12)C1−6アルキルカルボニル基
13)C1−6アルキルスルホニル基
(但し、7)から13)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
14)C3−10脂環式基
15)C3−10脂環式オキシ基
16)C6−10アリールオキシ基
17)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
18)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
19)C3−10脂環式チオ基
20)C6−10アリールチオ基
21)5員または6員のヘテロアリールチオ基
22)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
23)C6−10アリール
24)5員または6員のヘテロアリール
25)4〜10員の非アリールヘテロ環
26)C3−10脂環式カルボニル基
27)C6−10アリールカルボニル基
28)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
29)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
30)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
31)C3−10脂環式スルホニル基
32)C6−10アリールスルホニル基
33)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基
34)4〜10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
(但し14)から34)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
35)−NR10aR11a
36)−SO2−R10b
37)−SO2−NR10bR11b
38)−NR10c−C(=O)R11c
39)−NR10d−C(=O)OR11d
40)−NR12a−C(=O)NR10eR11e
41)−NR10f−C(=S)R11f
42)−NR10g−C(=S)OR11g、
43)−NR12b−C(=S)NR10hR11h
44)−NR10i−SO2−R11i
45)−NR12c−SO2−NR10jR11j
46)−C(=O)OR10k
47)−C(=O)NR10lR11k
48)−C(=O)NR10mOR11l
49)−C(=O)NR12d−NR10nR11m
50)−C(=S)OR10o
51)−C(=S)NR10pR11n
52)−C(=S)NR10qOR11o
53)−C(=S)NR12e−NR10rR11p
54)−C(=NR13a)R10s
55)−C(=NR13b)CHO
56)−C(=NR13c)NR10tR11q
57)−C(=NR13d)NR12f−NR10uR11r
58)−NR17c−C(=NR13k)R17d
59)−NR12g−C(=NR13e)−NR10vR11s
60)−NR14−C(=NR13f)−NR12h−NR10wR11t
61)−OC(=O)R10x
62)−OC(=O)OR10y
63)−OC(=O)NR10z1R11u
64)−NR12i−NR10z2R11v
65)−NR10z3OR11w
66)−C(=N−OR13a)R10s
67)−C(=N−OR13b)CHO
68)−C(=N−OR13c)NR10tR11q
69)−C(=N−OR13d)NR12f−NR10uR11r
70)−C(=O)NR12j−S(=O)2−R10a1
71)−C(=O)NR12k−S(=O)2−NR10a2R11x
が挙げられ、
置換基群βは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)カルボキシル基、
4)シアノ基、
5)C3−10脂環式基、
6)C1−6アルコキシ基、
7)C3−10脂環式オキシ基、
8)C1−6アルキルチオ基、
9)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
10)C6−10アリール、
11)5員または6員のヘテロアリール、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環、
13)C1−6アルキルカルボニル基、
14)C3−10脂環式カルボニル基、
15)C6−10アリールカルボニル基、
16)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
17)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
18)−NR15aR16a、
19)−SO2−NR15bR16b、
20)−NR15c−C(=O)R16c
21)−NR17a−C(=O)NR15dR16d、
22)−C(=O)NR15eR16e、
23)−C(=NR13g)R15f、
24)−C(=NR13h)NR15gR16f
25)−NR16g−C(=NR13i)R15h
26)−NR17b−C(=NR13j)−NR15iR16h
27)−C(=N−OR13g)R15f、
28)−C(=N−OR13h)NR15gR16f
(但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j、R13kは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10a1、R10a2、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r、11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R11x、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R12j、R12k、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、5員または6員の非アリールヘテロ環またはC1−6アルキル基(該5員または6員の非アリールヘテロ環および該C1−6アルキル基は、各々独立して、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18b、カルボキシル基、および−C(=O)NR18cR18dからなる群より選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18b、R18cおよびR18dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
置換基群αは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)スルファニル基、
6)ニトロ基、
7)C1−6アルキル基
8)C2−6アルケニル基
9)C2−6アルキニル基
10)C1−6アルコキシ基
11)C1−6アルキルチオ基
12)C1−6アルキルカルボニル基
13)C1−6アルキルスルホニル基
(但し、7)から13)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
14)C3−10脂環式基
15)C3−10脂環式オキシ基
16)C6−10アリールオキシ基
17)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
18)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
19)C3−10脂環式チオ基
20)C6−10アリールチオ基
21)5員または6員のヘテロアリールチオ基
22)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
23)C6−10アリール
24)5員または6員のヘテロアリール
25)4〜10員の非アリールヘテロ環
26)C3−10脂環式カルボニル基
27)C6−10アリールカルボニル基
28)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
29)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
30)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
31)C3−10脂環式スルホニル基
32)C6−10アリールスルホニル基
33)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基
34)4〜10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
(但し14)から34)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
35)−NR10aR11a
36)−SO2−R10b
37)−SO2−NR10bR11b
38)−NR10c−C(=O)R11c
39)−NR10d−C(=O)OR11d
40)−NR12a−C(=O)NR10eR11e
41)−NR10f−C(=S)R11f
42)−NR10g−C(=S)OR11g、
43)−NR12b−C(=S)NR10hR11h
44)−NR10i−SO2−R11i
45)−NR12c−SO2−NR10jR11j
46)−C(=O)OR10k
47)−C(=O)NR10lR11k
48)−C(=O)NR10mOR11l
49)−C(=O)NR12d−NR10nR11m
50)−C(=S)OR10o
51)−C(=S)NR10pR11n
52)−C(=S)NR10qOR11o
53)−C(=S)NR12e−NR10rR11p
54)−C(=NR13a)R10s
55)−C(=NR13b)CHO
56)−C(=NR13c)NR10tR11q
57)−C(=NR13d)NR12f−NR10uR11r
58)−NR17c−C(=NR13k)R17d
59)−NR12g−C(=NR13e)−NR10vR11s
60)−NR14−C(=NR13f)−NR12h−NR10wR11t
61)−OC(=O)R10x
62)−OC(=O)OR10y
63)−OC(=O)NR10z1R11u
64)−NR12i−NR10z2R11v
65)−NR10z3OR11w
66)−C(=N−OR13a)R10s
67)−C(=N−OR13b)CHO
68)−C(=N−OR13c)NR10tR11q
69)−C(=N−OR13d)NR12f−NR10uR11r
70)−C(=O)NR12j−S(=O)2−R10a1
71)−C(=O)NR12k−S(=O)2−NR10a2R11x
が挙げられ、
置換基群βは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)カルボキシル基、
4)シアノ基、
5)C3−10脂環式基、
6)C1−6アルコキシ基、
7)C3−10脂環式オキシ基、
8)C1−6アルキルチオ基、
9)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
10)C6−10アリール、
11)5員または6員のヘテロアリール、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環、
13)C1−6アルキルカルボニル基、
14)C3−10脂環式カルボニル基、
15)C6−10アリールカルボニル基、
16)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
17)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
18)−NR15aR16a、
19)−SO2−NR15bR16b、
20)−NR15c−C(=O)R16c
21)−NR17a−C(=O)NR15dR16d、
22)−C(=O)NR15eR16e、
23)−C(=NR13g)R15f、
24)−C(=NR13h)NR15gR16f
25)−NR16g−C(=NR13i)R15h
26)−NR17b−C(=NR13j)−NR15iR16h
27)−C(=N−OR13g)R15f、
28)−C(=N−OR13h)NR15gR16f
(但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j、R13kは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10a1、R10a2、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r、11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R11x、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R12j、R12k、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、5員または6員の非アリールヘテロ環またはC1−6アルキル基(該5員または6員の非アリールヘテロ環および該C1−6アルキル基は、各々独立して、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18b、カルボキシル基、および−C(=O)NR18cR18dからなる群より選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18b、R18cおよびR18dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
「置換されていてもよい」における置換基としては、好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1−6アルキル基
6)C1−6アルコキシ基
7)C1−6アルキルチオ基
8)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、5)から8)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
9)C3−10脂環式基
10)C3−10脂環式オキシ基
11)C6−10アリールオキシ基
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
14)C3−10脂環式チオ基
15)C6−10アリールチオ基
16)5員または6員のヘテロアリールチオ基
17)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
18)C6−10アリール
19)5員または6員のヘテロアリール
20)4〜10員の非アリールヘテロ環
21)C3−10脂環式カルボニル基
22)C6−10アリールカルボニル基
23)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
24)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
(但し9)から24)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
25)−NR10aR11a
26)−SO2−NR10bR11b
27)−NR10c−C(=O)R11c
28)−NR12a−C(=O)NR10dR11d
29)−NR10e−SO2−R11e
30)−NR12b−SO2−NR10fR11f
31)−C(=O)NR10gR11g
32)−C(=NR13a)R10h
33)−C(=NR13b)NR10iR11h
34)−NR11f−C(=NR13c)R10g
35)−NR12c−C(=NR13d)−NR10jR11i
36)−C(=N−OR13a)R10h
37)−C(=N−OR13b)NR10iR11h
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C3−10脂環式基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)5員または6員のヘテロアリールチオ基
8)5員または6員のヘテロアリール
9)4〜10員の非アリールヘテロ環
10)C1−6アルキルカルボニル基
11)C3−10脂環式カルボニル基
12)C6−10アリールカルボニル基
13)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
14)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
15)−NR15aR16a
16)−NR15b−C(=O)R16b
17)−NR17a−C(=O)NR15cR16c
18)−C(=O)NR15dR16d
19)−C(=NR13e)R15e
20)−C(=NR13f)NR15fR16e
21)−NR16f−C(=NR13g)R15g
22)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
23)−C(=N−OR13e)R15e
24)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
(但し、置換基群βのうち、4)から14)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
置換基群αは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1−6アルキル基
6)C1−6アルコキシ基
7)C1−6アルキルチオ基
8)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、5)から8)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
9)C3−10脂環式基
10)C3−10脂環式オキシ基
11)C6−10アリールオキシ基
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
14)C3−10脂環式チオ基
15)C6−10アリールチオ基
16)5員または6員のヘテロアリールチオ基
17)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
18)C6−10アリール
19)5員または6員のヘテロアリール
20)4〜10員の非アリールヘテロ環
21)C3−10脂環式カルボニル基
22)C6−10アリールカルボニル基
23)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
24)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
(但し9)から24)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
25)−NR10aR11a
26)−SO2−NR10bR11b
27)−NR10c−C(=O)R11c
28)−NR12a−C(=O)NR10dR11d
29)−NR10e−SO2−R11e
30)−NR12b−SO2−NR10fR11f
31)−C(=O)NR10gR11g
32)−C(=NR13a)R10h
33)−C(=NR13b)NR10iR11h
34)−NR11f−C(=NR13c)R10g
35)−NR12c−C(=NR13d)−NR10jR11i
36)−C(=N−OR13a)R10h
37)−C(=N−OR13b)NR10iR11h
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C3−10脂環式基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)5員または6員のヘテロアリールチオ基
8)5員または6員のヘテロアリール
9)4〜10員の非アリールヘテロ環
10)C1−6アルキルカルボニル基
11)C3−10脂環式カルボニル基
12)C6−10アリールカルボニル基
13)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
14)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
15)−NR15aR16a
16)−NR15b−C(=O)R16b
17)−NR17a−C(=O)NR15cR16c
18)−C(=O)NR15dR16d
19)−C(=NR13e)R15e
20)−C(=NR13f)NR15fR16e
21)−NR16f−C(=NR13g)R15g
22)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
23)−C(=N−OR13e)R15e
24)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
(但し、置換基群βのうち、4)から14)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
「置換されていてもよい」における置換基としては、さらに好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C1−6アルキル基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、4)から7)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
8)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
9)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
10)5員または6員のヘテロアリールチオ基
11)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
12)C6−10アリール
13)5員または6員のヘテロアリール
14)4〜10員の非アリールヘテロ環
(但し4)から14)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
15)−NR10aR11a
16)−NR11b−C(=O)R10b
17)−NR12a−C(=O)NR10cR11c
18)−C(=O)NR10dR11d
19)−C(=NR13a)R10e
20)−C(=NR13b)NR10fR11e
21)−NR11f−C(=NR13c)R10g
22)−NR12b−C(=NR13d)−NR10hR11g
23)−C(=N−OR13a)R10e
24)−C(=N−OR13b)NR10fR11e
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)−NR15aR16a、
5)−NR15b−C(=O)R16b、
6)−NR17a−C(=O)NR15cR16c、
7)−C(=O)NR15dR16d、
8)−C(=NR13e)R15e、
9)−C(=NR13f)NR15fR16e、
10)−NR16f−C(=NR13g)R15g、
11)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
12)−C(=N−OR13e)R15e、
13)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
置換基群αは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C1−6アルキル基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、4)から7)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
8)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
9)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
10)5員または6員のヘテロアリールチオ基
11)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
12)C6−10アリール
13)5員または6員のヘテロアリール
14)4〜10員の非アリールヘテロ環
(但し4)から14)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
15)−NR10aR11a
16)−NR11b−C(=O)R10b
17)−NR12a−C(=O)NR10cR11c
18)−C(=O)NR10dR11d
19)−C(=NR13a)R10e
20)−C(=NR13b)NR10fR11e
21)−NR11f−C(=NR13c)R10g
22)−NR12b−C(=NR13d)−NR10hR11g
23)−C(=N−OR13a)R10e
24)−C(=N−OR13b)NR10fR11e
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)−NR15aR16a、
5)−NR15b−C(=O)R16b、
6)−NR17a−C(=O)NR15cR16c、
7)−C(=O)NR15dR16d、
8)−C(=NR13e)R15e、
9)−C(=NR13f)NR15fR16e、
10)−NR16f−C(=NR13g)R15g、
11)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
12)−C(=N−OR13e)R15e、
13)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
「C1−6」とは、炭素原子数が1〜6であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「C1−4」とは炭素原子数が1〜4であることを意味する。
「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。さらに好ましくは、フッ素原子である。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」と称する場合もある。
「C1−6アルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数1〜6の飽和炭化水素基を意味する。「C1−6アルキル基」として、好ましくは「C1−4アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「C1−3アルキル基」であり、さらに好ましくは「C1−2アルキル基」である。「C1−6アルキル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1,2−ジメチルプロピル等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」は、1個または2個以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数2から6の不飽和炭化水素基を意味する。「C2−6アルケニル基」として、好ましくは「C2−4アルケニル基」である。「C2−6アルケニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル基、1−プロピレニル基、2−プロピレニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−1−プロピレニル基、2−メチル−2−プロピレニル基等が挙げられる。
「C2−6アルキニル基」は、1または2個以上の三重結合を有する直鎖または分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「C2−6アルキニル基」として、好ましくは「C2−4アルキニル基」である。具体的には、これらに限定されないが、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、1−へキシニル基などが挙げられる。
「C3−20脂環式基」とは、炭素原子数3から20の単環式または二環式の非芳香族の炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび1または2個のカルボニル構造を有するものも含む。「脂環式基」は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびシクロアルキニル基を包含する。「C3−20脂環式基」として、好ましくは「C3−10脂環式基」であり、より好ましくは「C3−6脂環式基」である。「C3−20脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロヘキサジニル基、シクロヘプタジニル基、シクロオクタジニル基、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
一部架橋構造を有する「C3−20脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
一部架橋構造を有する「C3−20脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
「C3−10脂環式基」は、上記「C3−20脂環式基」のうち、「C3−10脂環式基」が1価基となっている置換基を意味する。
「C6−10アリール」は、炭素原子数6から10の単環式、または二環式の芳香族炭化水素環を意味し、具体的には、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基などが挙げられる。C6−10のアリールとして、好ましくはC6またはC10のアリールが挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1〜4個のヘテロ原子を含む、5から6個の原子からなる単環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「5〜10員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1〜4個のヘテロ原子を含む、5から10個の原子からなる単環または二環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「9員または10員のヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1〜4個のヘテロ原子を含む、9から10個の原子からなる二環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「5員または6員の含窒素ヘテロアリール」は、1個の窒素原子に加え、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる0〜3個のヘテロ原子を含む、5から6個の原子からなる単環の芳香族ヘテロ環を意味する。
「6員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。
「5員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはトリアゾール、テトラゾールまたはチアジアゾールであり、より好ましくはチアジアゾールである。
「5員または6員のヘテロアリール」の具体例としては、上記「5員のヘテロアリール」および「6員のヘテロアリール」の具体例が挙げられる。
「4〜20員の非アリールヘテロ環」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる1または2個のヘテロ原子を含む、4から20個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。非アリールヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、C6−10アリールまたは5員または6員のヘテロアリールと縮合した場合もヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、1または2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、4から20員の数(環の大きさ)および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「4〜20員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。
「4〜20員の含窒素非アリールヘテロ環」は、1個の窒素原子に加え、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる0または1個のヘテロ原子を含む、4から20個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。
「4〜10員の非アリールヘテロ環」は、上記「4〜20員の非アリールヘテロ環」のうち、「4〜10員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環」は、上記「4〜20員の含窒素非アリールヘテロ環」のうち、「4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「5〜7員の非アリールヘテロ環」は、上記「4〜20員の非アリールヘテロ環」のうち、「5〜7員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4〜7員の非アリールヘテロ環」は、上記「4〜20員の非アリールヘテロ環」のうち、「4〜7員の非アリールヘテロ環」が1価基となっている置換基を意味する。
「4員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン等が挙げられる。
「5員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
「6員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」は、「C1−6アルキルオキシ基」を意味し、該C1−6アルキル部分は、上記C1−6アルキル基と同義である。「C1−6アルコキシ基」として、好ましくは「C1−4アルコキシ基」であり、より好ましくは「C1−3アルコキシ基」であり、さらに好ましくは「C1−2アルコキシ基」である。「C1−6アルコキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
「C3−10脂環式オキシ基」は、(C3−10脂環式基)−O−基を意味し、該C3−10脂環式部分は、C3−10脂環式基と同義である。「C3−6脂環式オキシ基」は、(C3−6脂環式基)−O−基を意味し、該C3−6脂環式部分は、C3−6脂環式基と同義である。「C3−6脂環式オキシ基」として、好ましくは「C3−5脂環式オキシ基」である。「C3−6脂環式オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C6−10アリールオキシ基」のC6−10アリール部分は、上記C6−10アリールと同義である。「C6−10アリールオキシ基」として、好ましくは「C6もしくはC10のアリールオキシ基」が挙げられる。「C6−10アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェノキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールオキシ基」の5員または6員のヘテロアリール部分は、上記「5員のヘテロアリール」もしくは「6員のヘテロアリール」と同義である。「5員または6員のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられる。
「4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基」の4〜10員の非アリールヘテロ環部分は、上記「4〜10員の非アリールヘテロ環」と同義である。「4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基」として、好ましくは、「4〜6員の非アリールヘテロ環オキシ基」である。「4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等が挙げられる。
「C1−6アルキルチオ基」のC1−6アルキル部分は、上記C1−6アルキルと同義である。「C1−6アルキルチオ基」として、好ましくは「C1−4アルキルチオ基」であり、より好ましくは「C1−3アルキルチオ基」である。「C1−6アルキルチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、tert−ペンチルチオ基、1,2−ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。
「C3−10脂環式チオ基」は、(C3−10脂環式基)−S−基を意味し、該C3−10脂環式部分は、上記C3−10脂環式基と同義である。「C3−10脂環式チオ基」として、好ましくは「C3−6脂環式チオ基」である。「C3−6脂環式チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
「C6−10アリールチオ基」のC6−10アリール部分は、上記C6−10アリールと同義である。「C6−10アリールチオ基」として、好ましくは「C6もしくはC10のアリールチオ基」が挙げられる。「C6−10アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ基、1−ナフチルチオ基、2−ナフチルチオ基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールチオ基」の5員または6員のヘテロアリール部分は、上記「5員のヘテロアリール」もしくは「6員のヘテロアリール」と同義である。「5員または6員のヘテロアリールチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられる。
「4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基」の4〜10員の非アリールヘテロ環部分は、上記「4〜10員の非アリールヘテロ環」と同義である。「4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基」として、好ましくは、「4〜6員の非アリールヘテロ環チオ基」である。「4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロピラニルチオ基、ピペリジニルチオ基等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニル基」とは、上記「C1−6アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味する。「C1−6アルキルカルボニル基」として、好ましくは、「C1−4アルキルカルボニル基」である。「C1−6アルキルカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
「C3−10脂環式カルボニル基」とは、上記「C3−10脂環式基」で置換されたカルボニル基を意味する。「C3−10脂環式カルボニル基」として、好ましくは、「C3−6脂環式カルボニル基」である。「C3−10脂環式カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。
「C6−10アリールカルボニル基」とは、上記「C6−10アリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「C6−10アリールカルボニル基」として、好ましくは、「C6またはC10のアリールカルボニル基」である。「C6−10アリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばベンゾイル基、1−ナフチルカルボニル基、2−ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「5員または6員のヘテロアリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「5員または6員のヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられる。
「4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」とは、上記「4〜10員の非アリールヘテロ環」で置換されたカルボニル基を意味する。「4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」として、好ましくは、「4〜6員の非アリールヘテロ環カルボニル基」である。「4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、上記「C1−6アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味する。「C1−6アルキルスルホニル基」として、好ましくは「C1−4アルキルスルホニル基」である。「C1−6アルキルスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばメチルスルホニル基、プロピオニルスルホニル基、ブチリルスルホニル基等が挙げられる。
「C3−10脂環式スルホニル基」とは、上記「C3−10脂環式基」で置換されたスルホニル基を意味する。「C3−10脂環式スルホニル基」として、好ましくは「C3−6脂環式スルホニル基」である。「C3−10脂環式スルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「C6−10アリールスルホニル基」とは、上記「C6−10アリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「C6−10アリールスルホニル基」として、好ましくは「C6またはC10のアリールスルホニル基」である。「C6−10アリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、フェニルスルホニル基、1−ナフチルスルホニル基、2−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「5員または6員のヘテロアリールスルホニル基」とは、上記「5員または6員のヘテロアリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「5員または6員のヘテロアリールスルホニル基」の具体例としては、ピラゾイルスルホニル基、トリアゾイルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、チアジアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピリダゾイルスルホニル基等基等が挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、炭素数1から6の飽和炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「C1−3アルキレン基」および「C2−4アルキレン基」は、炭素数1から3の、および炭素数2から4の飽和炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「C3−10シクロアルキレン基」とは、炭素数3から10の飽和環状炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「C3−6シクロアルキレン基」および「C4−6シクロアルキレン基」は、炭素数3から6の、および炭素数4から6の飽和環状炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「C6−10アリーレン基」とは、炭素数6から10の芳香族炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「C6アリーレン基」は、炭素数6の芳香族炭化水素から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。
「5員または6員のヘテロアリーレン基」とは、5員または6員のヘテロアリール環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「5員のヘテロアリーレン基」および「6員のヘテロアリーレン基」は、5員および6員のヘテロアリール環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
「4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基」とは、4〜10員の非アリールヘテロ環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基を意味する。「4〜5員の非アリールヘテロシクリレン基」および「4〜6員の非アリールヘテロシクリレン基」は、4〜5員および4〜6員の非アリールヘテロ環から2個の水素原子を除くことにより2価基になっている置換基をそれぞれ意味する。
R5の具体的な構造の記載において、波線と交わっている結合は、L4との結合を示す。環原子間の結合と交わっている結合については、その環原子を含む単環または縮合多環上の置換可能位置のいずれにも変数(例えばR6a、R7aなど)が存在することを意味する。単環式5員環(ヘテロアリール)の場合には、例えば、
(式中のdは3である)は、
のいずれかであり、L4は5員環の環炭素原子と結合する。単環式6員環(ヘテロアリール)の場合には、例えば、
(式中のdは4である)は、
のいずれかであり、L4は6員環の環炭素原子と結合する。
あるいは、単環式5員環(非アリールヘテロ環)の場合には、例えば、
(式中のdは7である)は、
のいずれかであり、L4は5員環の環炭素原子と結合する。単環式6員環(非アリールヘテロ環)の場合には、例えば、
(式中のdは10である)は、
のいずれかであり、L4は6員環の環炭素原子と結合する。
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、ただし、L4への結合位置を除いた置換可能位置の数である。
あるいは、単環式5員環(非アリールヘテロ環)の場合には、例えば、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、ただし、L4への結合位置を除いた置換可能位置の数である。
「生物学的等価体(bioisostere)」は、医薬分子において、ある基(例えば、カルボキシル基)と生物学的に同じ役割を果たす他の部分構造(官能基)をいう(本発明においては、プロドラッグ構造も生物学的等価体の概念として含む)。「カルボン酸等価体」は、カルボン酸の生物学的等価体を意味する。当該カルボン酸等価体としては、これらに限定されないが、例えば−SO3H、−SO2NHR19a、−B(ORm1)2、−PO(ORm1)(ORm2)、−CONHR19a、−CONHSO2R19a、−CONR19aCN、−CONHNHSO2R19aおよび下記式(8A)、(8B)、(8C)、(8D)、(8E)、(8F)、(8G)、(8H)、(8I)、(8J)、(8K)、(8L)、(8M)、(8N)、(8O)、(8P)、(8Q)、(8R)、(8S)、(8T)、(8U)、(8V)および(8W)に示す置換基(該置換基の各々は、化学的に置換可能な位置において、同一または異なる、1〜3個のR19bでさらに置換されていてもよい)等が挙げられ、
[式(8V)および(8W)中、
Rsが、水素原子、C1−6アルキル基またはC3−10脂環式基(当該C1−6アルキル基またはC3−10脂環式基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)のいずれかであり、
Rtが、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−10脂環式基、C3−10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基またはピリジルオキシ基(当該C3−10脂環式基、C3−10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピリジルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい)のいずれかである]であり、
R19a、R19bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環を表し、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかを表し(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基を表す。
ここで好ましくは、
Rsが、水素原子またはC1−6アルキル基であり、
Rtが、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−10脂環式基またはC3−10脂環式オキシ基のいずれかである。
あるいは、ここで好ましくは、
R19a、R19bが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、またはC1−6アルキル基である。
また、ここで好ましくは、Rm1、Rm2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、C1−6アルキル基、またはC3−10脂環式基である。
Rsが、水素原子、C1−6アルキル基またはC3−10脂環式基(当該C1−6アルキル基またはC3−10脂環式基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)のいずれかであり、
Rtが、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−10脂環式基、C3−10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基またはピリジルオキシ基(当該C3−10脂環式基、C3−10脂環式オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピリジル基、ピリジルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい)のいずれかである]であり、
R19a、R19bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環を表し、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかを表し(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基を表す。
ここで好ましくは、
Rsが、水素原子またはC1−6アルキル基であり、
Rtが、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−10脂環式基またはC3−10脂環式オキシ基のいずれかである。
あるいは、ここで好ましくは、
R19a、R19bが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、またはC1−6アルキル基である。
また、ここで好ましくは、Rm1、Rm2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、C1−6アルキル基、またはC3−10脂環式基である。
本発明化合物の一態様は、下記式(1a)または(1b):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩として例示できる。式(1a)および(1b)中、
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかであり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかであり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
いくつかの実施形態において、Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である。一実施形態において、L1は単結合である。
いくつかの実施形態において、L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基である。一実施形態において、L2は単結合である。
いくつかの実施形態において、Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかである。前記Re1、Rf1、Rg1およびRh1は、本明細書中に定義されるとおりである。好ましい実施形態において、Zは、上記1)、2)、5)〜8)、39)、または42)のいずれかである。一実施形態において、Zは水素原子である。あるいは別の一実施形態において、Zは置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である。さらに別の実施形態において、Zは置換されてもよいC1−6アルキル基である。
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかである。前記Re1、Rf1、Rg1およびRh1は、本明細書中に定義されるとおりである。好ましい実施形態において、Zは、上記1)、2)、5)〜8)、39)、または42)のいずれかである。一実施形態において、Zは水素原子である。あるいは別の一実施形態において、Zは置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である。さらに別の実施形態において、Zは置換されてもよいC1−6アルキル基である。
好ましい実施形態において、Z−L2−L1は水素原子である。あるいは別の実施形態において、Z−L2−L1は置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である。さらに別の実施形態において、Z−L2−L1は置換されてもよいC1−6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−である。一実施形態において、Gは、酸素原子または硫黄原子である。好ましい実施形態において、Gは、酸素原子である。前記Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1である。一実施形態において、Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。好ましい実施形態において、Xは、水酸基である。前記Ra2およびRb1は、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
〔式(2)中、
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、ここで、Ra3およびRb2は本明細書中に定義されるとおりである。好ましい一実施形態において、R3が式(2)の構造をとる。
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、ここで、Ra3およびRb2は本明細書中に定義されるとおりである。好ましい一実施形態において、R3が式(2)の構造をとる。
一実施形態において、式(2)のR5が2)C1−6アルキル基、3)C3−10脂環式基、4)4〜10員の非アリールヘテロ環、5)C6−10アリール、6)5員または6員のヘテロアリール、または7)C1−6アルキルチオ基であるとき、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されていてもよく、また、カルボキシル基で置換されたC1−6アルキル基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記2)、3)、4)、5)、6)および7)は、カルボキシル基で置換されたC1−6アルキル基で置換されていてもよい。
一実施形態において、R1、R2およびR3のうち一つが式(2)で表されるとき、R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。好ましい実施形態において、R3が式(2)で表され、R1およびR2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−である。一実施形態において、Yは、酸素原子または硫黄原子である。好ましい実施形態において、Yは、酸素原子である。前記Rjは、本明細書中に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜7員の含窒素非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜6員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である。一実施形態において、環Aは、置換されていてもよいアゼチジン環である。当該実施形態における、ある特定の実施形態において、環Aは、
であり、ここで、R6はアゼチジン環上の置換基を表し、R6aと同様の定義であり、波線と直交する結合はYとの結合を示し、*を付した結合はL3との結合を示す。ある好ま
しい実施形態において、R6は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基
(但し、上記3)および4)の各置換基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択され、
より好ましい実施形態において、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択され、
最も好ましくは、水素原子である。
ある特定の実施形態において、環Aは、
であり、ここで、mは1、2または3であり、nは1、2または3であり、m+nは2、3、4または5であり、波線と直交する結合はYとの結合を示し、*を付した結合はL3
との結合を示す。一実施形態において、m+nは2、3または4である。一実施形態において、m+nは2または3である。好ましい実施形態において、m+nは2である。より好ましい実施形態において、m=1かつn=1である。
しい実施形態において、R6は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基
(但し、上記3)および4)の各置換基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群より選択され、
より好ましい実施形態において、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択され、
最も好ましくは、水素原子である。
ある特定の実施形態において、環Aは、
との結合を示す。一実施形態において、m+nは2、3または4である。一実施形態において、m+nは2または3である。好ましい実施形態において、m+nは2である。より好ましい実施形態において、m=1かつn=1である。
いくつかの実施形態において、L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−である。一実施形態において、L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である。好ましい実施形態において、L3は、−C(=O)−である。
いくつかの実施形態において、L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかである。一実施形態において、L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である。一実施形態において、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である。好ましい実施形態において、L4は、結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する。
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、または
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかである。一実施形態において、L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である。一実施形態において、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である。好ましい実施形態において、L4は、結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する。
一実施形態において、L4は、単結合、−CH2−、−CMe(NH2)−、−CH(NHMe)−、−CD(NH2)−(ここで、Dは重水素原子を表す)、−CH(NH2)−、または−CH2CH2−である。一実施形態において、L4は、単結合、−CH2−、または−CH(NH2)−である。
一実施形態において、L4は、
1)−(CH2)p−CR10(NHR11)−、
2)−(CH2)q−CR12R13−、または
3)−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CR12R13−であり、ここで、pおよびqは、独立して0または1であり、R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、または
3)−C(=O)NR10aR10bであり、
R11は、
1)水素原子、
2)−C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が−C(=O)NR10aR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1−4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、
7)−NR13aR13b、
8)−NR13a−C(=O)R13b、
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)−NR13a−C(=O)NR13bR13c、
11)−C(=O)NR13aR13b、
12)−C(=O)NR13aOR13b、
13)−S(=O)2−R13a、
14)−S(=O)2−NR13aR13b、
15)−C(=O)NR13a−S(=O)2−R13bまたは
16)−C(=O)NR13a−S(=O)2−NR13bR13cであり、
R10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
1)−(CH2)p−CR10(NHR11)−、
2)−(CH2)q−CR12R13−、または
3)−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CR12R13−であり、ここで、pおよびqは、独立して0または1であり、R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、または
3)−C(=O)NR10aR10bであり、
R11は、
1)水素原子、
2)−C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が−C(=O)NR10aR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1−4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、
7)−NR13aR13b、
8)−NR13a−C(=O)R13b、
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)−NR13a−C(=O)NR13bR13c、
11)−C(=O)NR13aR13b、
12)−C(=O)NR13aOR13b、
13)−S(=O)2−R13a、
14)−S(=O)2−NR13aR13b、
15)−C(=O)NR13a−S(=O)2−R13bまたは
16)−C(=O)NR13a−S(=O)2−NR13bR13cであり、
R10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
一実施形態において、L4は−CH(NH2)−CHR13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)−NH−C(=O)CH3、
2)−NH−C(=O)NH2、
3)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
4)−NH−C(=O)CH2−NH2、
5)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
6)ピロリジン−2−イルカルボニルアミノ基である。
R5は水素原子であり、
R13は、
1)−NH−C(=O)CH3、
2)−NH−C(=O)NH2、
3)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
4)−NH−C(=O)CH2−NH2、
5)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
6)ピロリジン−2−イルカルボニルアミノ基である。
一実施形態において、L4は−CH(NH2)−CR12R13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子またはメチルであり、
R12は、水素原子またはメチルであり、
R13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である。
R5は水素原子またはメチルであり、
R12は、水素原子またはメチルであり、
R13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である。
一実施形態において、L4は−CH(NH2)−(CH2)q−CHR13−であり、qは0または1であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)カルボキシル基、
2)−C(=O)NH2、
3)−C(=O)NH(CH3)、
4)−C(=O)N(CH3)2、
5)−C(=O)NH−(CH2)2−OH、
6)−C(=O)NH−(CH2)2−NH2、
7)−C(=O)NH−S(=O)2−CH3、
8)−C(=O)NHOH、
9)−S(=O)2−NH2、
10)−S(=O)2−CH3、または
11)水酸基である。
R5は水素原子であり、
R13は、
1)カルボキシル基、
2)−C(=O)NH2、
3)−C(=O)NH(CH3)、
4)−C(=O)N(CH3)2、
5)−C(=O)NH−(CH2)2−OH、
6)−C(=O)NH−(CH2)2−NH2、
7)−C(=O)NH−S(=O)2−CH3、
8)−C(=O)NHOH、
9)−S(=O)2−NH2、
10)−S(=O)2−CH3、または
11)水酸基である。
一実施形態において、L4は−CH(NHR11)−CH2−であり、該NHR11の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである。
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである。
一実施形態において、L4は−CH(NHR11)−CH(COOH)−であり、該NHR11の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである。
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである。
一実施形態において、L4は−CHR13−または−CH2−CHR13−であり、
R5は水素であり、
R13は、−C(=O)NH2、または−C(=O)NHOHである。
R5は水素であり、
R13は、−C(=O)NH2、または−C(=O)NHOHである。
一実施形態において、L4は−CH2−CR10(NH2)−であり、該CH2基がL3に結合し、
R5は、水素であり、
R10は、カルボキシ基または−C(=O)NH2である。
R5は、水素であり、
R10は、カルボキシ基または−C(=O)NH2である。
一実施形態において、L4は−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−または−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であり、ここで、qは、0または1であり、
R5は、水素であり、
(1)L4が−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であるとき、
該−CHR13−基の炭素がL3に結合し、
pは、0であり、
R10は、水素原子、カルボキシル基、または−C(=O)NHR10bであり、
R11は、水素原子であり、
R10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が−C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R13は、水素原子であり、
(2)L4が−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−であるとき、
該−(CH2)p−基の炭素がL3に結合し、
pは、1であり、
R10およびR11は共に、水素原子であり、
R13は、カルボキシル基、または−C(=O)NR13aR13bであり、
R13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
R5は、水素であり、
(1)L4が−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であるとき、
該−CHR13−基の炭素がL3に結合し、
pは、0であり、
R10は、水素原子、カルボキシル基、または−C(=O)NHR10bであり、
R11は、水素原子であり、
R10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が−C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R13は、水素原子であり、
(2)L4が−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−であるとき、
該−(CH2)p−基の炭素がL3に結合し、
pは、1であり、
R10およびR11は共に、水素原子であり、
R13は、カルボキシル基、または−C(=O)NR13aR13bであり、
R13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
一実施形態において、L4は、−CR12(NH2)−であり、
R12は、水素原子またはメチル基であり、
R5は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
R12は、水素原子またはメチル基であり、
R5は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
いくつかの実施形態において、R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである。一実施形態において、R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。一実施形態において、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである。
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、
のいずれかである。一実施形態において、R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。一実施形態において、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである。
一実施形態において、R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである。一実施形態において、R5は、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である。一実施形態において、R5は、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である。
一実施形態において、R5は、以下の
からなる群より選択され、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1−4アルキル基、
7)C3−10脂環式基、
8)C1−4アルコキシ基、
9)C3−10脂環式オキシ基、
10)C6−10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)−SO2−NRe2Rf2、
14)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
15)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
16)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
17)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
20)−C(=NRe2)Rf2、
21)−C(=N−ORe2)Rf2、
22)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
23)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
25)−NRe2Rf2、
26)−NRg2−NRe2Rf2、
27)−NRe2ORf2、
28)−NRe2−C(=O)Rf2、
29)−C(=O)NRe2Rf2、
30)−C(=O)NRe2ORf2、
31)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
32)−C(=O)Re2、
33)−C(=O)ORe2、および
34)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される。
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1−4アルキル基、
7)C3−10脂環式基、
8)C1−4アルコキシ基、
9)C3−10脂環式オキシ基、
10)C6−10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)−SO2−NRe2Rf2、
14)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
15)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
16)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
17)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
20)−C(=NRe2)Rf2、
21)−C(=N−ORe2)Rf2、
22)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
23)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
25)−NRe2Rf2、
26)−NRg2−NRe2Rf2、
27)−NRe2ORf2、
28)−NRe2−C(=O)Rf2、
29)−C(=O)NRe2Rf2、
30)−C(=O)NRe2ORf2、
31)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
32)−C(=O)Re2、
33)−C(=O)ORe2、および
34)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される。
一実施形態において、R5は、以下の
からなる群より選択される5員または6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)NRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)NRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
一実施形態において、Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である。一実施形態において、Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。一実施形態において、Re2およびRf2は、水素原子である。一実施形態において、R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である。
一実施形態において、各R6aは独立して、ハロゲンであってもよい。
一実施形態において、各R6aは独立して、アミノ基で置換されたアルキルアミノ基であってよい。一実施形態において、各R6aは独立して、NRe2Rf2であってよく、ここで、Re2はC1−6アルキル基であり、該C1−6アルキル基は、−NR10aR11aで置換されており、R10aおよびR11aは各々独立して、明細書中に記載のとおりに定義される。
一実施形態において、各R6aは独立して、−C(=O)OHであってよい。
一実施形態において、各R6aおよび/または各R6bは独立して、カルボキシル基で置換されたアルキル基であってよい。一実施形態において、各R6aおよび/または各R6bは独立して、−C(=O)OH基で置換されたC1−4アルキル基であってよい。
一実施形態において、R5は、以下の
からなる群より選択される4〜6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe3Rf3、
13)−NRg2−CRe3(=NRf3)、
14)−NRg2−CRe3(=N−ORf3)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe3Rf3、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe3Rf3、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
19)−C(=NRe3)Rf3、
20)−C(=N−ORe3)Rf3、
21)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
24)−NRe3Rf3、
25)−NRg2−NRe3Rf3、
26)−NRe3ORf3、
27)−NRe3−C(=O)Rf3、
28)−C(=O)NRe3Rf3、
29)−C(=O)NRe3ORf3、
30)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
31)−C(=O)Re3、
32)−C(=O)ORe3、および
33)−C(=N−ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe3)Rf3、
6)−C(=N−ORe3)Rf3、
7)−SO2−NRe3Rf3、
8)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
11)−C(=O)NRe3Rf3、
12)−C(=O)NRe3ORf3、
13)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
14)−C(=O)Re3、および
15)−C(=N―ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は、項1に記載のRe2およびRf2と同義である。
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe3Rf3、
13)−NRg2−CRe3(=NRf3)、
14)−NRg2−CRe3(=N−ORf3)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe3Rf3、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe3Rf3、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
19)−C(=NRe3)Rf3、
20)−C(=N−ORe3)Rf3、
21)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
24)−NRe3Rf3、
25)−NRg2−NRe3Rf3、
26)−NRe3ORf3、
27)−NRe3−C(=O)Rf3、
28)−C(=O)NRe3Rf3、
29)−C(=O)NRe3ORf3、
30)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
31)−C(=O)Re3、
32)−C(=O)ORe3、および
33)−C(=N−ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe3)Rf3、
6)−C(=N−ORe3)Rf3、
7)−SO2−NRe3Rf3、
8)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
11)−C(=O)NRe3Rf3、
12)−C(=O)NRe3ORf3、
13)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
14)−C(=O)Re3、および
15)−C(=N―ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は、項1に記載のRe2およびRf2と同義である。
一実施形態において、R5は、以下の
からなる群より選択される4〜6員の非アリールヘテロ環であり、
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe3Rf3、
7)−C(=O)ORe3、および
8)C6−10アリール
9)−C(=O)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は項38〜項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である。
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe3Rf3、
7)−C(=O)ORe3、および
8)C6−10アリール
9)−C(=O)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は項38〜項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である。
いくつかの実施形態において、R1、R2およびR3のいずれか一つが式(2)により表される場合、残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、ここで、Ra3およびRb2は本明細書中に記載されるとおりである。好ましい一実施形態において、R3が式(2)で表される。
R3が式(2)で表される一実施形態において、R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される。
当該一実施形態において、R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される。好ましい該実施形態において、R1およびR2はともに、水素原子である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、および
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される。好ましい該実施形態において、R1およびR2はともに、水素原子である。
いくつかの実施形態において、式(1a)および(1b)のR4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかである。一実施形態において、R4は−C(=O)−ORm1またはそのカルボン酸等価体であるである。好ましい実施形態において、R4は、1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。前記Ra4、Ra5、Ra6、Rb3、Rb4、L7、Rm1およびRm2は本明細書中に定義されるとおりである。
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかである。一実施形態において、R4は−C(=O)−ORm1またはそのカルボン酸等価体であるである。好ましい実施形態において、R4は、1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。前記Ra4、Ra5、Ra6、Rb3、Rb4、L7、Rm1およびRm2は本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の特定の態様は、具体的に下記式(3a)または(3b):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(3a)または(3b)中、X、R1、R2およびR3は、本明細書中に定義されるとおりであり、R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。好ましい実施形態において、R4は、1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。好ましい実施形態において、R4は、1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または2)カルボン酸等価体である。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記式(4a)および(4b):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(4a)および(4b)中、X、R4、Y、環A、L3、L4、およびR5は、本明細書中に定義されるとおりであり、R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(但し、該C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。
本発明化合物のさらに好ましい態様は、具体的に下記式(5a)および(5b):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(5a)および(5b)中、R1、R2、Y、L3、L4、R5、および環A、は、本明細書中に定義されるとおりであり、環Aは、置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である。
本発明化合物のなおさらに好ましい態様は、具体的に下記式(6a)および(6b):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(6a)および(6b)中、L3、L4、およびR5は本明細書中に定義されるとおりであり、mは、1、2、または3の整数であり、nは、1、2、または3の整数であり、m+nは、2、3、または4である。一実施形態において、mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である。好ましい実施形態において、mは1であり、nは1である。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記の化合物として例示できる。
以下の式
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩であって、
RZLが、下記Z1〜Z4からなる群より選択される置換基であり、
R1、R2、R3が、そのうちいずれか一つは、
であり、残りの二つは水素原子であり、連結基Laが、下記L1〜L36からなる群より選択される置換基であり、置換基Qaが、下記Q1〜Q103からなる群より選択される置換基である、化合物またはその製薬学的に許容される塩。
RZL:
連結基La:
置換基Qa:
以下の式
RZLが、下記Z1〜Z4からなる群より選択される置換基であり、
R1、R2、R3が、そのうちいずれか一つは、
RZL:
本発明化合物のより好ましい態様は、具体的に下記式の化合物として例示できる。
以下の式
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩であって、
RZLが、上記Z1〜Z4からなる群より選択される置換基であり、
R1およびR2が、水素原子であり、
R3が、
であり、連結基Laが、上記L1〜L36からなる群より選択される置換基であり、置換基Qaが、上記Q1〜Q103からなる群より選択される置換基である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
以下の式
RZLが、上記Z1〜Z4からなる群より選択される置換基であり、
R1およびR2が、水素原子であり、
R3が、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(11):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(11)中、Z、L1、L2、X、R1、R2、R3、およびR4は、本明細書中に定義されるとおりであり、RGは水酸基、チオール基または−NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(12):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(12)中、X、R1、R2、R3、およびR4は、本明細書中に定義されるとおりであり、RGは水酸基、チオール基または−NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。式(12)の化合物は、式(1a)または(3a)の化合物と水溶液中や生体内で平衡反応により相互変換可能な関係となり、生物学的に等価となりうる。
本発明化合物の別の態様は、具体的に下記式(13):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(13)中、X、Y、環A、L3、L4、R1、R2、R4、およびR5は、本明細書中に定義されるとおりであり、RGは水酸基、チオール基または−NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
本発明化合物の好ましい態様は、具体的に下記式(14):
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩としても例示できる。式(14)中、X、L3、L4、m、n、およびR5は、本明細書中に定義されるとおりであり、RGは水酸基、チオール基または−NHRa1であり、Ra1は、本明細書中に定義されるとおりである。
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物は、温度、湿度等の環境条件、または固体、液体、または溶液中等の物理的な要因によっては、平衡状態等により下記式(11)で表される構造で存在しうるが、本発明の化合物はそれらも含まれる。
式(11)中、Xは、水酸基、チオール基、−NHRa1を表し、Z、L1、L2、RG、R1、R2、R3、R4、およびRa1は、本明細書中に記載の定義と同義であり、式(1a)は本明細書中に記載の定義と同義である。
なお、例えば、本願実施例化合物の構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)等を用い、当業者にとって最も妥当と考える推定に基づいているが、あくまで個々の特定の測定環境下での構造推定であり、特に、前記式(1a)の構造、式(1b)の構造および式(11)の構造は、個々の化合物固有の特性、温度、湿度等の種々の環境条件、または固体、液体、または溶液中等の物理的な要因等によって、相互に変換、または一部がいずれかに変換して混合している可能性がある。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。
さらに、本発明の化合物は、同位体元素(例えば、2H(もしくはD)、3H(もしくはT)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、35S、18F、125I
等)で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
等)で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
さらに本発明の範囲には本発明化合物のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式(1a)、(1b)または(11)の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式(1a)、(1b)または(11)の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシル基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アルカノイルオキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アルカノイル基により置換されてアルカノイルオキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアルカノイルオキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、またはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、2−メトキシエトキシカルボニル、2−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルオキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニルが挙げられる。
本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、N−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩;リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩;モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤、医薬または医薬組成物にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として0.01mg(好ましくは100mg)、上限として10000mg(好ましくは6000mg)であり、この量を1日1回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対して阻害活性を持つ化合物である。従って、抗菌剤と組み合わせて用いることで、細菌感染症の有用な予防または治療剤となりえる。これらの細菌感染症の具体例としては、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等が挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている1つ以上の細菌感染症を治療するために、抗菌剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬または抗アレルギー薬から選択される少なくとも1種類以上の薬剤と組み合わせて用いることが出来る。好ましくは、抗菌剤が挙げられ、さらに好ましくはβ−ラクタム系薬剤であり、具体的にはアモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、またはRWJ−333442が挙げられる。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の別の態様では、β−ラクタム系薬剤などの抗菌剤を含む医薬組成物を使用する際に、本発明の化合物を、同時または異時に組み合わせて投与することができる。このようなβラクタム剤を含む医薬組成物もまた本発明の範囲内にあり、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症等の細菌感染症の治療または予防のために用いることができる。
このような医薬、製剤、医薬組成物は、当該分野で公知の任意の技術を用いて、本発明の化合物および/または追加の薬剤(例えば、β−ラクタム系薬剤などの抗菌剤)を、一緒にまたは別々に、合剤としてまたは別々の薬剤として、適宜の任意の成分と混合することによって製造することができ、当該分野で公知の任意の技術を用いて、適宜の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤とすることで製剤化することができる。本発明の化合物および/または追加の薬剤(例えば、β−ラクタム系薬剤などの抗菌剤)が別々の薬剤として調製される場合は、2つの薬剤のキットとして提供されてもよく、一方の成分の単剤として提供され、他方の成分(本発明の化合物の場合は、追加の薬剤(例えば、β−ラクタム系薬剤などの抗菌剤、追加の薬剤(例えば、β−ラクタム系薬剤などの抗菌剤)の場合は、本発明の化合物)を同時または異時に組み合わせて投与されることを指示する指示書(添付文書など)とともに提供されてもよい。
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物(ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等)にも使用することが可能である。
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法(例えば、上記文献に記載の方法等)またはそれらに準じた方法により行うことができる。
下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)またはそれらに準じた方法により行うことができる。
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等(以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある)と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
製造法1
式(1a)の化合物のうち、下記式(1−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L1、L2、Y、Z、環A、L3、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、LGは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表し、Tは水酸基もしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表し、PG1は水酸基の保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、メトキシメチル基、p−メトキシベンジル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる)を表し、PG2およびPG3はボロン酸の保護基(例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または下記式で表される構造等が挙げられる)を表す。)
PG4は水素原子、水酸基の保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、メトキシメチル基、p−メトキシベンジル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる)、チオール基の保護基(例えば、アセトアミドメチル基又はトリチル基が挙げられる)、またはアミノ基の保護基(例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる)を表す。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(1−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(1−1)は、市販されているものを用いるか、または公知の方法(例えば、WO2016/003929、WO2016/149393等)で製造されたものを用いることができる。
化合物(1−2)は、市販品として購入したものを用いるか、または公知文献(WO2016/149393、Journal of Heterocyclic Chemistry, 15(8), 1295, 1978、Journal of Heterocyclic Chemistry, 44(2), 279, 2007、Eur. J. Med. Chem., 64, 54, 2013、J. Med. Chem., 2012, 55, 2945.、J. Med. Chem., 2005, 48, 1984、Tetrahedron Letters, 57, 2888, 2016、WO2012/018668等)に記載された方法、もしくは公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。
また、化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、または公知文献(例えば、WO2008/008895、WO2011/118818、J. Med. Chem., 28(11), 1721, 1985、Tetrahedron, 67(52), 10208, 2011、Tetrahedron Letters, 26(39), 4739, 1985、J. Antibiot. 59(4), 241, 2006等)に記載された方法、もしくは公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。
化合物(1−2)および化合物(1−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程1−1:化合物(1−3)は、化合物(1−1)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下、常圧または加圧下にて化合物(1−2)と反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の当量としては、化合物(1−1)に対して、0.001〜100当量を用いることが出来るが、好ましくは、0.5〜10当量である。化合物(1−2)の当量としては、化合物(1−1)に対して、0.001〜100当量を用いることが出来るが、好ましくは1〜10当量である。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程1−2:化合物(1−4)は、化合物(1−3)の保護基PG1を脱保護することで製造することが出来る。本工程は例えば文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))に記載されている方法等に準じて行うことができる。
工程1−3:化合物(1−6)は、下記に示される製造法(1−3−1)もしくは製造法(1−3−2)を用いて製造することができる。
工程1−3−1:Yが酸素原子であり、Tが水酸基のとき、化合物(1−6)は、化合物(1−4)に対して、不活性溶媒中、アゾ化合物類縁体および有機リン化合物存在下/またはホスホラン化合物存在下、常圧または加圧下にて化合物(1−5)といわゆる光延反応の条件にて反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THF、またはDME等のエーテル系溶媒、トルエン、またはベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。アゾ化合物類縁体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。アゾ化合物類縁体のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。有機リン化合物のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。ホスホラン化合物としては、例えば(シアノメチレン)トリブチルホスホラン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン等が挙げられる。ホスホラン化合物のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程1−3−2:Yが酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、Tが脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)であるとき、化合物(1−6)は、化合物(1−4)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下、常圧または加圧下にて化合物(1−5)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基のモル当量としては、化合物(1−1)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、0.5〜10モル当量である。化合物(1−5)のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは1〜10モル当量である。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程1−3−1:Yが酸素原子であり、Tが水酸基のとき、化合物(1−6)は、化合物(1−4)に対して、不活性溶媒中、アゾ化合物類縁体および有機リン化合物存在下/またはホスホラン化合物存在下、常圧または加圧下にて化合物(1−5)といわゆる光延反応の条件にて反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THF、またはDME等のエーテル系溶媒、トルエン、またはベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。アゾ化合物類縁体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。アゾ化合物類縁体のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。有機リン化合物のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。ホスホラン化合物としては、例えば(シアノメチレン)トリブチルホスホラン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン等が挙げられる。ホスホラン化合物のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10モル当量である。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程1−3−2:Yが酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、Tが脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)であるとき、化合物(1−6)は、化合物(1−4)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下、常圧または加圧下にて化合物(1−5)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基のモル当量としては、化合物(1−1)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは、0.5〜10モル当量である。化合物(1−5)のモル当量としては、化合物(1−4)に対して、0.001〜100モル当量を用いることが出来るが、好ましくは1〜10モル当量である。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程1−4:本反応は、公知の方法(例えばWO2014/151958、WO2015/191907、WO2016/003929等)に準じ、対応する化合物(1−6)より製造することができる。好ましくは、下記に示される製造法(1−4−1)もしくは製造法(1−4−2)を用いて製造することができる。
製造法(1−4−1):化合物(1−7)は、化合物(1−6)を出発原料として、酸性条件下、不活性溶媒中、ボロン酸と反応させることで製造することができる。ボロン酸としては、例えば、フェニルボロン酸、2−メチルプロピルボロン酸が挙げられる。ボロン酸の当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1〜3当量である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1〜10当量である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンもしくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、THFもしくはCPME等のエーテル系溶媒、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。また、上記に示された酸をそのまま溶媒として用いることもできる。溶媒として好ましくは、ヘキサン/アセトニトリルの混合溶媒が用いられる。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
製造法(1−4−2):化合物(1−7)は、化合物(1−6)を出発原料として、トリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシランと反応させることで製造することができる。トリエチルシランの当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは、1〜50当量である。反応温度は、約−10℃〜約70℃の範囲から選択される。
製造法(1−4−1):化合物(1−7)は、化合物(1−6)を出発原料として、酸性条件下、不活性溶媒中、ボロン酸と反応させることで製造することができる。ボロン酸としては、例えば、フェニルボロン酸、2−メチルプロピルボロン酸が挙げられる。ボロン酸の当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1〜3当量である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは1〜10当量である。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ヘキサンもしくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、THFもしくはCPME等のエーテル系溶媒、アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。また、上記に示された酸をそのまま溶媒として用いることもできる。溶媒として好ましくは、ヘキサン/アセトニトリルの混合溶媒が用いられる。反応温度は、約−10℃〜約100℃の範囲から選択される。
製造法(1−4−2):化合物(1−7)は、化合物(1−6)を出発原料として、トリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシランと反応させることで製造することができる。トリエチルシランの当量としては、化合物(1−6)に対して、0.001〜100当量の範囲で用いることが出来るが、好ましくは、1〜50当量である。反応温度は、約−10℃〜約70℃の範囲から選択される。
製造法1A
式(1a)の化合物は、前記化合物(1−7)の製造法と同様にして、購入又は調製可能な対応する原料から製造することができる。また、化合物(1a)の性質に応じて、例えば、求核性のX−(Xアニオン)を生じる試薬(例えば、水酸化物アニオンHO−を生じるアルカリ金属塩、C1−6アルコキシドアニオンを生じるC1−6アルコキシドのアルカリ金属塩、アミドアニオンRa2Rb1N−を生じる該アミドのアルカリ金属塩、等)と反応させることで、式(1b)の化合物として得られることがある。
(式中、X、Z、L1、L2、G、R1、R2、R3、R4は、項1に定義される通りである。)
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基である下記式(1a’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’)のナトリウム塩化合物として得られることがある。
(式中、Z、L1、L2、G、R1、R2、R3、R4は、項1に定義される通りである。)
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基かつR4がカルボキシル基である下記式(1a’’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’’)の二ナトリウム塩化合物として得られることがある。
(式中、Z、L1、L2、G、R1、R2、R3は、項1に定義される通りである。)
式(1a)の化合物は、前記化合物(1−7)の製造法と同様にして、購入又は調製可能な対応する原料から製造することができる。また、化合物(1a)の性質に応じて、例えば、求核性のX−(Xアニオン)を生じる試薬(例えば、水酸化物アニオンHO−を生じるアルカリ金属塩、C1−6アルコキシドアニオンを生じるC1−6アルコキシドのアルカリ金属塩、アミドアニオンRa2Rb1N−を生じる該アミドのアルカリ金属塩、等)と反応させることで、式(1b)の化合物として得られることがある。
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基である下記式(1a’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’)のナトリウム塩化合物として得られることがある。
例えば、式(1a)の化合物のうち、Xが水酸基かつR4がカルボキシル基である下記式(1a’’)の化合物について、水酸化ナトリウム水溶籍で処理することによって、化合物の性質に応じて、式(1b’’)の二ナトリウム塩化合物として得られることがある。
製造法2
式(1a)の化合物のうち、下記式(2−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(2−7)は、前記化合物(1−7)において、L1が−NRd(C=O)−、かつRdが水素原子の場合を表す。
(式中、L2、Y、Z、環A、L3、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG1、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製造法1に記載の定義と同義であり、TMSはトリメチルシリル基を表す。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(2−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(2−7)は、前記化合物(1−7)において、L1が−NRd(C=O)−、かつRdが水素原子の場合を表す。
出発原料である化合物(1−1)および化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(2−2)および化合物(2−3)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(1−5)、化合物(2−2)、および化合物(2−3)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程2−1:化合物(2−1)は、化合物(1−1)に対して、不活性溶媒中、常圧または加圧下にてヘキサメチルジシラザンリチウムと反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。ヘキサメチルジシラザンリチウムの当量としては、化合物(1−1)に対して、0.001〜100当量を用いることが出来るが、好ましくは、1〜10当量である。反応温度は、約−78℃〜約50℃の範囲から選択される。
工程2−2:化合物(2−4)は、化合物(2−1)に対して、不活性溶媒中、縮合剤及び/または塩基の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(2−2)または(2−3)と反応させることで製造することが出来る。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。(2−2)または(2−3)の当量としては、化合物(2−1)に対して、0.001〜100当量用いることが出来るが、好ましくは、1〜10当量である。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(塩酸塩を含む)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドおよびその水和物等が挙げられる。縮合剤の当量としては、化合物(2−1)に対して、0.001〜100当量用いることが出来るが、好ましくは、1〜10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の当量としては化合物(2−1)に対して、0.001〜100当量用いることが出来るが、好ましくは、1〜10当量である。反応温度は、約−78℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程2−3:化合物(2−5)は、化合物(2−4)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程2−4:化合物(2−6)は、化合物(2−5)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(1−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程2−5:化合物(2−7)は、化合物(2−6)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法3
式(1a)の化合物のうち、下記式(3−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L1、L2、Z、L3、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PG5は、アミノ基の保護基(例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられる)、Jは、水酸基、もしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる)を表す。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(3−7)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(3−1)および化合物(3−2)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法2に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(3−2)および化合物(3−5)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(3−2)、および化合物(3−5)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程3−1:化合物(3−3)は、化合物(3−1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(3−2)と反応を行うことで製造することができる。
工程3−2:化合物(3−4)は、化合物(3−3)の保護基PG5を脱保護することで製造することが出来る。本工程は例えば文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))に記載されている方法等に準じて行うことができる。
工程3−3:化合物(3−6)は、化合物(3−4)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程3−4:化合物(3−7)は、化合物(3−6)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法4
式(1a)の化合物のうち、下記式(4−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、Y、環A、L3、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG1、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(4−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(4−1)および化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(1−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程4−1:化合物(4−2)は、化合物(4−1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程4−2:化合物(4−3)は、化合物(4−2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(1−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程4−3:化合物(4−4)は、化合物(4−3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法5
式(1a)の化合物のうち、下記式(5−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L3、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PG5、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(5−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(4−1)、化合物(3−2)、および化合物(3−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3−2)、化合物(3−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程5−1:化合物(5−1)は、化合物(4−1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−1に準じた条件を用いて化合物(3−2)と反応を行うことで製造することができる。
工程5−2:化合物(5−2)は、化合物(5−1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程5−3:化合物(5−3)は、化合物(5−2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−3に準じた条件を用いて化合物(3−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程5−4:化合物(5−4)は、化合物(5−3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法6
式(1a)の化合物のうち、下記式(6−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L1、L2、Y、Z、環A、L3、L4、G、R4、R5は、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG1、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(6−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(6−1)、化合物(1−2)、および化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3−2)、化合物(3−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程(6−1):化合物(6−2)は、化合物(6−1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−1に準じた条件を用いて化合物(1−2)と反応を行うことで製造することができる。
工程(6−2):化合物(6−3)は、化合物(6−2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程(6−3):化合物(6−4)は、化合物(6−3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(1−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程(6−4):化合物(6−5)は、化合物(6−4)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法7
式(1a)の化合物のうち、下記式(7−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物は、前記化合物(6−5)において、L1が−NRd(C=O)−、かつRdが水素原子の場合を表す。
(式中、L2、Y、Z、環A、L3、L4、G、R4、R5は、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG1、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、TMSはトリメチルシリルを表す。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(7−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物は、前記化合物(6−5)において、L1が−NRd(C=O)−、かつRdが水素原子の場合を表す。
出発原料である化合物(6−1)、化合物(1−2)、および化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(2−2)および化合物(2−3)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(2−2)、化合物(2−3)、化合物(1−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程7−1:化合物(7−1)は、化合物(6−1)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−1に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程7−2:化合物(7−2)は、化合物(7−3)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−2に準じた条件を用いて化合物(2−2)または化合物(2−3)と反応を行うことで製造することができる。
工程7−3:化合物(7−3)は、化合物(7−2)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−3に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程7−4:化合物(7−4)は、化合物(7−3)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−4に準じた条件を用いて化合物(1−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程7−5:化合物(7−5)は、化合物(7−4)を出発原料とし、前記製造法2の工程2−5に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法8
式(1a)の化合物のうち、下記式(8−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L1、L2、Z、L3、L4、G、R4、R5は、項1に定義される通りであり、ただし、ベンゼン環上に置換する酸素原子の一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、PG5およびJはそれぞれ製法3に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(8−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(6−3)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法2に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(3−2)および化合物(3−5)は市販品として購入したものを用いるか、製造法3に記載の方法で製造されたものを用いる事ができる。化合物(3−2)、および化合物(3−5)、は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程8−1:化合物(8−1)は、化合物(6−3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(3−2)と反応を行うことで製造することができる。
工程8−2:化合物(8−2)は、化合物(8−1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程8−3:化合物(8−3)は、化合物(8−3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−3に準じた条件を用いて化合物(3−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程8−4:化合物(8−4)は、化合物(8−3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法9
式(1a)の化合物のうち、下記式(9−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、Y、環A、L3、L4、G、R4、R5は、項1に定義される通りであり、ただし、Yの一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、T、LG、PG1、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(9−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(9−1)および化合物(1−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(1−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程9−1:化合物(9−2)は、化合物(9−1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程9−2:化合物(9−3)は、化合物(9−2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−3に準じた条件を用いて化合物(1−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程9−3:化合物(9−4)は、化合物(9−3)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法10
式(1a)の化合物のうち、下記式(10−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
(式中、L3、L4、G、R4、R5は、項1に定義される通りであり、T、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、ただし、ベンゼン環上に置換する酸素原子の一端、R1aおよびR2aは、それぞれが図中ベンゼン環上で無置換の表記である3箇所の結合可能ないずれかの位置で結合し、R1aおよびR2aは本明細書項1に定義されるR1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない残りの二つを表し、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG5、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(10−4)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。
出発原料である化合物(9−2)、化合物(3−2)、および化合物(3−5)は、市販品として購入したものを用いるか、製造法1および製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。化合物(3−2)、化合物(3−5)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程10−1:化合物(10−1)は、化合物(9−2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−1に準じた条件を用いて化合物(3−2)と反応を行うことで製造することができる。
工程10−2:化合物(10−2)は、化合物(10−1)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−2に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程10−3:化合物(10−3)は、化合物(10−2)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−3に準じた条件を用いて化合物(3−5)と反応を行うことで製造することができる。
工程10−4:化合物(10−4)は、化合物(10−3)を出発原料とし、前記製造法3の工程3−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法11
式(1a)の化合物のうち、下記式(11−3)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(11−3)は、前記化合物(3−7)において、L3が−S(=O)2−の場合を表す。
(式中、L1、L2、Z、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(11−3)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(11−3)は、前記化合物(3−7)において、L3が−S(=O)2−の場合を表す。
出発原料である化合物(3−4)は製造法3に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(11−1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(11−1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程11−1:化合物(11−2)は、化合物(3−4)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(11−1)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。化合物(11−1)の当量としては、化合物(3−4)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(3−4)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。反応温度は約−78℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程11−2:化合物(11−3)は、化合物(11−2)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法12
式(1a)の化合物のうち、下記式(12−2)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(12−2)は、前記化合物(5−4)において、L3が−S(=O)2−の場合を表す。
(式中、L4、G、R1、R2、R4、R5は、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(12−2)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(12−2)は、前記化合物(5−4)において、L3が−S(=O)2−の場合を表す。
出発原料である化合物(5−2)は製造法5に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(11−1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(11−1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程12−1:化合物(12−1)は、化合物(5−4)を出発原料とし、前記製造法11の工程11−1に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程12−2:化合物(12−2)は、化合物(12−1)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
製造法13
式(1a)の化合物のうち、下記式(13−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(13−5)は、前記化合物(5−4)において、R5が置換されていてもよい1H−1,2,3−トリアゾールの場合を表す。
(式中、L3、L4、G、R1、R2、R4は、項1に定義される通りであり、m、nは項28に定義される通りであり、Xaは水酸基またはC1−6アルコキシ基であり、Hは水素原子であり、Uはアミノ基、ニトロ基、カルボン酸、アルコールもしくは脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲンメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等があげられる)を表し、Rpは、項36に定義されるRaの中で式(13−4)の化合物として許容される基または該Raに変換可能な基であり、PG2、PG3、PG4は、それぞれ製法1に記載の定義と同義であり、Jは製法3に記載の定義と同義である。)
式(1a)の化合物のうち、下記式(13−5)で表される化合物は、例えば下記製造法によって製造することができる。該化合物(13−5)は、前記化合物(5−4)において、R5が置換されていてもよい1H−1,2,3−トリアゾールの場合を表す。
出発原料である化合物(5−2)は製造法5に記載の方法で製造されたものを用いることが出来る。また、化合物(13−1)は市販品として購入したものを用いるか、公知化合物から公知の方法(例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等)に準じて合成したものを用いることが出来る。化合物(13−1)は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いることも出来るし、必要に応じて官能基が保護されたものを用いることも出来る。
工程13−1:化合物(13−2)は、化合物(5−4)を出発原料とし、前記製造法5の工程5−3に準じた条件を用いることで製造することができる。
工程13−2:化合物(13−3)は、化合物(13−2)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、常圧にてアジド化剤と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。アジド化剤の具体例としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等があげられる。アジド化剤の当量としては、化合物(13−2)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(13−2)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。反応温度は約−78℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程13−3:化合物(13−5)は、化合物(13−3)に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、常圧または加圧下にて化合物(13−4)と反応させることで製造することができる。不活性溶媒の具体例としては、例えば、THFもしくはDME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、DMF、NMP、DMSO等の非プロトン性溶媒があげられる。化合物(13−4)の当量としては、化合物(13−3)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。塩基の当量としては、化合物(13−3)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは1〜10当量である。触媒の具体例としては、例えば、硫酸銅、ヨウ化銅、(クロロ−[(1、2、3、4、5−h)−1、2、3、4、5−ペンタメチル−2、4−ペンタシクロジエン−1−イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)があげられる。触媒の当量としては、化合物(13−3)に対して、0.001〜100当量用いることができるが、好ましくは0.01〜10当量である。反応温度は約−78℃〜約100℃の範囲から選択される。
工程13−4:化合物(12−6)は、化合物(12−5)を出発原料とし、前記製造法1の工程1−4に準じた条件を用いることで製造することができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法(例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等)に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法が挙げられる。本発明の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法によって、製造することができる。
式(1a)または式(1b)で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、式(1)で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
以下に本発明を参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)等を用いて行った。また、核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、YMC製のODS−Aカラム、YMC製のYMC−Actus Triart C18を用いた。また、薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。
参考例および実施例に記載している各種データは、以下の機器で取得した。
NMRスペクトル:[1H−NMR]400MHz:JEOL JNM−ALシリーズAL400、JEOL EX270、および500MHz:JEOL ECA−500。
600Hz:Agilent DD2 600MHz NMR Spectrometer。
LC−MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC、Waters AQUITY UPLC H−Class System、島津LCMS−2020。
NMRスペクトル:[1H−NMR]400MHz:JEOL JNM−ALシリーズAL400、JEOL EX270、および500MHz:JEOL ECA−500。
600Hz:Agilent DD2 600MHz NMR Spectrometer。
LC−MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC、Waters AQUITY UPLC H−Class System、島津LCMS−2020。
参考例および実施例に記載の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)を用いて命名しており、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。
高速液体クロマトグラフィー質量分析計(LCMS)の測定条件(以下、測定法ともいう)は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+1]+で、その質量分析の値が観察された保持時間をRt(分、min)で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をA〜Cで付記する。例えば、「LCMS:[M+H]+/Rt=620/1.32A」と表すとき、測定条件Aで測定したことを表す。
測定条件A
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=90/10から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=90/10
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=90/10から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=90/10
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件B
測定機器:Waters AQUITY UPLC H−Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.1% HCO2H/H2O、B液:0.1% HCO2H/MeCN
グラジエント条件:
0.0−2.4分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
2.4−3.2分;A/B=0/100
流速:0.70mL/min
UV:190〜800nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters AQUITY UPLC H−Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.1% HCO2H/H2O、B液:0.1% HCO2H/MeCN
グラジエント条件:
0.0−2.4分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
2.4−3.2分;A/B=0/100
流速:0.70mL/min
UV:190〜800nm
カラム温度:40℃
測定条件C
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=99/1から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=99/1
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=99/1から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=99/1
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件D
測定機器:Waters AQUITY UPLC H−Class System
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:HCOOH/CH3CN/H2O(0.05/50/49.95)、B液:0.05% HCOOH/CH3CN
グラジエント条件:0.0−4.0分;A/B=100/0〜0/100(線形勾配)
4.0−5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters AQUITY UPLC H−Class System
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:HCOOH/CH3CN/H2O(0.05/50/49.95)、B液:0.05% HCOOH/CH3CN
グラジエント条件:0.0−4.0分;A/B=100/0〜0/100(線形勾配)
4.0−5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件E
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmcolumn
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=60/40から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=60/40
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmcolumn
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=60/40から5/95(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=60/40
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件F
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=98/2から4/96(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=98/2
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=98/2から4/96(線形勾配)
1.3−1.5分;A/B=98/2
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件G
測定機器:島津LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7 μmC18(50 mm×2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.9分;A/B=99/1から1/99(線形勾配)
1.91−3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:島津LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7 μmC18(50 mm×2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.9分;A/B=99/1から1/99(線形勾配)
1.91−3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件H
測定機器:島津LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7μm C18(50 mm × 2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.9分;A/B=90/10から1/99(線形勾配)
1.91−3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:島津LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex 1.7μm C18(50 mm × 2.10 mm)
溶媒:A液:0.05% TFA/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.9分;A/B=90/10から1/99(線形勾配)
1.91−3.00分;A/B=1/99
流速:0.50mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
測定条件I
測定機器:Waters AQUITYTM UPLC H−Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.05% HCO2H/H2O、B液:0.05% HCO2H/MeCN
グラジエント条件:
0.0−4.0分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
4.0−5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220, 254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters AQUITYTM UPLC H−Class System
カラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm column
溶媒:A液:0.05% HCO2H/H2O、B液:0.05% HCO2H/MeCN
グラジエント条件:
0.0−4.0分;A/B=90/10から0/100(線形勾配)
4.0−5.0分;A/B=0/100
流速:0.50mL/min
UV:220, 254nm
カラム温度:40℃
参考例、実施例および試験例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重線の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
δ:化学シフト
min:分
THF:テトラヒドロフラン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
NMP;N−メチルピロリドン
DMSO:ジメチルスルホキシド
Me:メチル
Et:エチル
MeCN:アセトニトリル
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
tBuまたはtBuまたはt−Bu:tert−ブチル
t−:tert−
Bn:ベンジル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Trt:トリチル(トリフェニルメチル)
Ms:メタンスルホニル、メシル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
N:規定
M:mol/L、モル濃度
MEPM:メロペネム
MIC:最小発育阻止濃度
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重線の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
δ:化学シフト
min:分
THF:テトラヒドロフラン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
NMP;N−メチルピロリドン
DMSO:ジメチルスルホキシド
Me:メチル
Et:エチル
MeCN:アセトニトリル
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
tBuまたはtBuまたはt−Bu:tert−ブチル
t−:tert−
Bn:ベンジル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Trt:トリチル(トリフェニルメチル)
Ms:メタンスルホニル、メシル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
N:規定
M:mol/L、モル濃度
MEPM:メロペネム
MIC:最小発育阻止濃度
参考例1−1:3−ブロモ−2,6−ジヒドロキシ安息香酸
2,6−ジヒドロ安息香酸(5g、32.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.27mL、16.2mmol)のジクロロメタン溶液(59mL)に、N−ブロモスクシンイミド(6.06g、34.1mmol)を−78℃にて少量ずつ加えた。反応液を室温に昇温し、同温にて20時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸(40mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物(6.03g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, d, J =8.5 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=233/0.412minA
参考例1−2:tert−ブチル 3−ブロモ−2,6−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]ベンゾエート
参考例1−1の化合物(11.6g、49.8mmol)のTHF(120mL)/tert−ブタノール(60mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル (65.2g、299mmol)およびDMAP(0.608g、4.98mmol)を加え、60℃にて18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=99/1〜95/5)で精製することにより、表題化合物(19.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.51 (9H, s).
参考例1−3:tert−ブチル 2,6−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−エテニルベンゾエート
参考例1−2の化合物(1.7g、3.47mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリ−n−ブチルビニルスズ(2.04mL、6.95mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.488g、0.695mmol)を加え、110℃にて10時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.7, 11.3Hz), 5.74(1H, d, J = 17.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.57(9H, s), 1.54 (9H, s),1.52 (9H, s).
参考例1−4:tert−ブチル 2,6−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)エチル]ベンゾエート
参考例1−3の化合物(2.8g、6.41mmol)のジクロロメタン(32mL)溶液に、窒素雰囲気下、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.547g、1.28mmol)、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(0.431g、0.641mmol)およびピナコラートジボラン(1.40mL、9.62mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(3.59g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.66-2.58 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.51 (9H, s), 1.20 (12H, s), 1.10-1.02 (2H, m).
参考例1−5:tert−ブチル 2,6−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−4の化合物(0.976g、1.73mmol)のTHF(5mL)溶液に、(1S,2S,3R,5S)−(+)−ピナンジオール(0.736g、4.32mmol)を加え、室温にて62時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=99/1〜85/15)で精製することにより、表題化合物(0.90g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.23 (1H,dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 2.69-2.60(2H, m), 2.35-2.24 (1H, m), 2.20-2.11(1H, m), 2.04-1.97 (1H, m), 1.91-1.76 (2H,m), 1.54 (9H, s), 1.51 (18H, s),1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.07 (2H, m),1.02 (1H, d, J = 11.0Hz), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M−H]+/Rt=615/3.160minB
参考例1−6:tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−ヒドロキシ−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−5の化合物(0.899g、1.46mmol)のTHF(5mL)溶液に、ピロリジン(0.121mL、1.46mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30)で精製することにより、表題化合物(0.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 11.26 (1H,s), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.8,2.1 Hz), 2.63-2.54 (2H, m), 2.37-2.25 (1H,m), 2.23-2.11 (1H, m), 2.04-2.00 (1H,m), 1.93-1.78 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s),1.13-1.01 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M−H]+/Rt=515/3.175minB
参考例1−7:ベンジル 3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、参考例1−6の化合物(2.117g)とベンジル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボン酸(1.95g)のDMF(20.5mL)溶液に炭酸セシウム(4.01g)を加えて50℃に加熱した。9時間後、室温に冷却し反応混合物を水に注入し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)混合溶媒で抽出、濃縮をし、残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物(2.46g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.36-7.26(5H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.08(2H, s),4.91-4.84 (1H, m), 4.37-4.27 (2H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 4.09-4.03(2H, m), 2.58(2H, t, J = 8.2 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m),2.04-1.95 (1H, m),1.89-1.84 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.34 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.08 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.00 (1H, d, J =11.0 Hz), 0.81 (3H, s).
参考例1−8:tert−ブチル 6−[(アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート 一塩酸塩
参考例1−7の化合物(0.4g)のメタノール(16mL)溶液に1N塩酸(0.567mL)と50%含水10%パラジウム炭素(0.149g)を加えて、水素下で1時間撹拌を行った。セライト濾過後、濃縮をして表題化合物(0.357g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.14 (1H, m), 4.55-4.42 (2H, m),4.29-4.22 (1H, m), 4.13-4.05 (2H,m), 2.55 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.35-2.30 (1H,m), 2.17-2.13 (1H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.87-1.80 (1H, m),1.79-1.72 (1H, m),1.56 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.04 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.98-0.96 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例1:tert−ブチル 6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−8の化合物(0.1g)のTHF(0.8mL)溶液に氷浴下で無水酢酸(0.023mL)とトリエチルアミン(0.057mL)を加えて室温にて一晩撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製を行い、表題化合物(0.105g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.46-4.30 (2H, m),4.24-4.18 (1H, m), 4.16-4.00 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=8.7 Hz), 2.35-2.23 (1H,m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.01-1.96 (1H, m), 1.91-1.82(4H, m), 1.82-1.73 (1H, m),1.54 (9H, s), 1.49 (9H, d, J = 15.8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H,s), 1.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.03-0.97 (1H, m), 0.81(3H, s).
参考例2:tert−ブチル 6−[(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−8の化合物を出発原料とし、参考例1に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93-4.87 (1H, m),4.29-4.20 (3H, m),4.00-3.97 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.61-2.57(2H, m), 2.33-2.26(1H, m), 2.15 (1H,ddd, J = 13.7, 6.1, 3.4 Hz), 2.00 (1H, t, J = 5.5 Hz),1.87(1H, td, J = 6.3, 3.9Hz), 1.78 (1H, dt, J = 14.6, 2.7 Hz), 1.55 (9H, s), 1.51(9H, s) 1.34 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.11-1.06 (2H, m), 1.00 (2H, d, J = 11.0Hz), 0.81 (3H, s).
参考例3:tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−8の化合物(0.11g)と4−イミダゾール酢酸 塩酸塩(0.059g)およびトリエチルアミン(0.076mL)のDMF(0.905mL)溶液に氷浴下でHATUを加えてゆっくり室温まで昇温して18時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)混合溶媒で抽出、濃縮をし、残渣をシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物(0.096g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.19 (1H, s),7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.90 (1H, m),4.61-4.59 (1H, m), 4.31-4.27 (1H,m), 4.23-21 (1H,m),4.7-4.05 (1H, m), 3.81-78(1H, m), 3.54 (2H, s), 2.58 (2H, m), 2.30-2.26 (2H,m), 2.17-2.13 (1H, m),2.02-1.98 (1H, m), 1.88-1.87 (1H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.54 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.33 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.10-1.06 (2H, m),1.22-1.10 (1H, s), 0.81(3H, s).
参考例35:tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}ベンゾエート
参考例1−8の化合物(76.4mg)、DIPEA(0.066mL)のトルエン溶液に0℃でトリホスゲン(14.92mg)を加え、室温まで戻して1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にDMF(2.5mL)、DIPEA(0.5mL)、塩酸ヒドロキシルアミン(51mg)を加えて室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物(56.5mg)無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04(1H, s), 7.00 (1H, br s), 6.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.87-4.83(1H, m),4.34 (2H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.17 (1H,dd, J = 8.5, 1.8 Hz),4.06-4.01(2H, m), 2.53 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.28-2.21 (1H, m),2.13-2.07 (1H, m), 1.95(1H, t, J = 5.5 Hz), 1.83-1.81 (1H, m),1.75-1.72 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.46(9H, s), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 0.96 (1H, d, J =10.4 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例(R)−36:6−({1−[(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例(S)−36:6−({1−[(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例36−1:4−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド
1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド(75g、78mmol)とトリエチルアミン(163mL、1.17mol)のクロロホルム溶液(750ml)にジメチルスルファモイルクロリド(91mL、859mmol)を室温にて50分かけて滴下した。反応液を3日間撹拌した後、水(900mL)を加えて、クロロホルム(500mL、3回)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することで、表題化合物(161g)を褐色がかった白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.88 (1H, br s), 7.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 2.87 (6H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz).
参考例36−2:アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸 二塩酸塩
参考例36−1の化合物(161g、794mmol)と28%アンモニア水(371mL)のエタノール溶液(227mL)にシアン化ナトリウム(46.7g、953mmol)を氷冷下に加えた(内温14℃)。反応液を室温にて4時間撹拌した後、クロロホルム(500mL、4回)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた固体残渣に6N塩酸水(850mL)を加えて、4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた固体残渣をTHF−エタノール混合溶媒(1:1、750mL)で撹拌洗浄し、ろ取することで、表題化合物(160g)を褐色がかった黄色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.69 (1H, s), 7.54 (1H, s), 5.14 (1H, s).
参考例36−3:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−イミダゾール−4−イル)酢酸 塩酸塩
参考例36−2の化合物(80g、374mmol)のメタノール溶液(194mL)に3N水酸化ナトリウム水溶液(374mL)を氷冷下に45分かけて滴下した。反応液を氷冷下に15分間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチルを15分かけて加えた。反応液を氷冷下に45分間撹拌した後、室温に昇温した。反応液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(2.28g、18.7mmol)と2,2,2−トリフルオロエタノール(53.4mL、747mmol)を室温にて加え、反応液を2時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷冷下に6N塩酸水(25mL)を加えて、溶液のpHを6.0に調整した。氷冷下に1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、アセトン−水混合溶媒(1:1、1L)で洗浄し、減圧乾固することで、表題化合物(40.0g)を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27 (1H, s), 5.04 (1H, s), 1.30 (9H, s).
参考例36:6−({1−[2−({tert−ブトキシカルボニル}アミノ)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例36−3の化合物(1.0g、4.15mmol)のDMF溶液(9.21mL)にトリエチルアミン(1.54ml、11.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.747g、5.53mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.689g、3.59mmol)を氷冷下に加えた。氷冷下にて1時間撹拌した後、反応液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.068g、0.553mmol)および参考例1−8の化合物(1.68g、2.76mmol)加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製することにより、表題化合物(1.09g)を白色アモルファス状化合物として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=795.44/0.845minE
参考例36の化合物(注入1回当たりのチャージ量19.6mg)を0.300mLの酢酸エチルに溶解して、以下の条件でキラルクロマトグラフィーにより光学分割し、取得した。
カラム:CHIRALPAK IG 20mmφx250mm(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ジエチルアミン/酢酸エチル(ジエチルアミン:0.1%)
流速:10mL/min
温度:40℃
両光学異性体のカラム保持時間は各々、下記のとおりである。
(R)−36:6.056min
(S)−36:4.225min
カラム:CHIRALPAK IG 20mmφx250mm(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ジエチルアミン/酢酸エチル(ジエチルアミン:0.1%)
流速:10mL/min
温度:40℃
両光学異性体のカラム保持時間は各々、下記のとおりである。
(R)−36:6.056min
(S)−36:4.225min
参考例37:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例37−1:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)酢酸
アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)酢酸(670mg,4.32mmol)のメタノール/水(1:1、8.6mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(1.09g,13.0mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.30mL,5.62mmol)を加え、室温にて撹拌した。2時間後、反応液を濃縮し、残渣をエタノール(17mL)に溶解させ、硫酸水素カリウム(2.35g)を0℃にて加えて反応を停止させた。固体を濾別し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/0〜40/60)で精製することにより表題化合物(400mg)を黄色固体として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=255.94/0.419minC
参考例37:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物(325mg、0.535mmol)と参考例37−1の化合物(205mg、0.803mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(130mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=809.58/1.246minC
参考例38:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例38−1:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]酢酸
メチル 2−アミノ−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセテート二塩酸塩(0.828g, 3.42mmol)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.084g, 0.684mmol)およびトリエチルアミン(1.91mL, 13.7mmol)のメタノール溶液(10mL)に室温にて二炭酸ジ−tert−ブチル(1.64g、7.52mmol)を加え撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、濃縮することにより表題化合物(0.59g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.31 (1H, s), 4.91 (1H, s), 2.53 (3H, s), 1.60 (9H, s), 1.42 (9H, s).
参考例38−2:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)酢酸カリウム
参考例38−1の化合物(0.59g,1.60mmol) のメタノール溶液(3.2mL)に炭酸カリウム(0.331g、2.40mmol)を加えた。室温にて30分撹拌後、酢酸エチルで水層を洗浄し、濃縮することにより表題化合物(0.47g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 6.77 (1H, s), 4.98 (1H, s), 2.29 (3H, s), 1.43 (9H, s).
参考例38:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物(0.328g、0.539mmol)と参考例38−2の化合物(0.234g、0.799mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(68.3mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=809.50/1.162minC
参考例39:6−[(1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例39−1:アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸メチル 二塩酸塩
参考例36−2の化合物(44g、206mmol)のメタノール溶液(265mL)に、氷冷下、塩化チオニル(75mL、1.21mol)を滴下した。反応液を室温に昇温した後、50℃にて8時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、表題化合物(46.9g)を淡黄色油状物として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=155.93/0.142minC
参考例39−2:tert−ブチル 4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メトキシ−2−オキソエチル}−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例39−1の化合物(0.70g、3.09mmol)のクロロホルム溶液(20mL)に室温にてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.113g, 0.928mmol)、トリエチルアミン (0.863mL, 6.19mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.08mL、4.64mmol)を加え24時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(1.10g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.14 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, s), 5.27 (1H, s), 3.73 (3H, s), 1.63 (9H, s), 1.45 (9H, s).
参考例39−3:tert−ブチル 4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル}−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例39−2の化合物(4.3g、12.1mmol)のTHF溶液(43mL)に−78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THE溶液(1.3mol/L、19.6mL、25.4mmol)を加え30分撹拌した。反応液に、−78℃にてヨウ化メチル(0.832mL、13.3mmol)を加えて室温に昇温し、4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(2.15g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.08 (1H, s), 3.73 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.61 (9H, s), 1.43
(9H, s).
(9H, s).
参考例39−4:2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸
参考例39−3の化合物(2.15g、5.82mmol)の、メタノール溶液(11.6mL)に室温にて水酸化リチウム一水和物(0.513g、12.2mmol)を加え3時間撹拌した。6N塩酸水(2.1mL)を加えて、4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物として表題化合物(1.49g)を得た。
参考例39:6−[(1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物(0.30g、0.493mmol)と参考例39−4の化合物(0.176g、0.691mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(153mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=809.17/1.139minC
参考例40:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)および1H−イミダゾール−5−カルボン酸クロリド(40.7mg、0.312mmol)を加えて室温で20分撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより表題化合物(149mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.55(2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.12-4.90 (2H, m),4.66-4.40 (2H, m), 4.30-4.15 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m),2.23-2.13 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.70 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.15-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=666.7/2.49 minB
参考例41:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)を加え、氷冷下に、および1H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニルクロリド(47.5mg、0.283mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を加えて5分撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(205mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H,s), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.43-4.37 (2H, m), 4.24(1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz), 4.16-4.08 (3H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.36-2.27(1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.76 (2H, m), 1.55 (9H, s),1.52 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.12-0.99 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=703.6/2.75minB
参考例42:6−({1−[N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をTHF(3mL)に溶解させ、tert−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン(85.6mg、0.368mmol)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(58.5mg、0.340mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(52.1mg、0.340mmol)およびN−メチルモルホリン(34.3μL、0.312mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(198mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41-6.37 (1H, m), 6.03 (1H, br), 5.72-5.61 (1H, m), 5.48-5.39(1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.75-4.51 (2H, m), 4.44-4.31 (2H, m), 4.27-4.23(1H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 2.73-2.56 (4H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.20-2.14(1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.43(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=786.8/2.79minB
参考例43:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例43−1:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[1−(クロロアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、参考例1−8の化合物(160mg、0.263mmol)のジクロロメタン(5.3mL)溶液を0℃に氷冷し、クロロアセチルクロリド(30μL、0.377mmol)、トリエチルアミン(0.11mL、0.789mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(140mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m),4.44-4.39 (1H, m), 4.32-4.27 (1H, m), 4.24-4.20 (1H, m), 4.15-4.09 (1H, m),3.89 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m),2.02-1.98 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.56-1.51 (18H, m),1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.11-1.07 (2H, m), 1.00 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.81(3H, s).
参考例43−2:6−{[1−(アジドアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例43−1の化合物(140mg、0.216mmol)のDMSO(4.3mL)溶液に、アジ化ナトリウム(69.0mg、1.06mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、表題化合物(129mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.21(1H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.01-4.93 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m),4.48-4.40 (1H, m), 4.27-4.19 (2H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 3.84-3.72 (2H, m),2.61 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.04-1.99 (1H,m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.59-1.51 (18H, m), 1.36 (3H, s),1.28 (3H, s), 1.13-1.09 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例43:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例43−2の化合物(300mg、0.458mmol)のアセトニトリル(9.2mL)溶液に、2−プロピン−1−オール(47μL、0.788mmol)、ヨウ化銅(24.4mg、0.128mmol)及びトリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミン(24.3mg、46.0μmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=50/1〜30/1)で精製することにより、表題化合物(271mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H,s), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 5.13-5.05 (1H, m),5.02-4.93 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.47-4.38 (1H, m),4.27-4.22 (1H, m), 4.21-4.09 (2H, m), 2.66-2.59 (2H, m), 2.38-2.28 (2H, m),2.22-2.14 (1H, m), 2.05-1.99 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m),1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.14-1.08(2H, m), 1.06-1.01 (1H, m), 0.84 (3H, s).
d, J = 8.6 Hz), 5.13-5.05 (1H, m),5.02-4.93 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.47-4.38 (1H, m),4.27-4.22 (1H, m), 4.21-4.09 (2H, m), 2.66-2.59 (2H, m), 2.38-2.28 (2H, m),2.22-2.14 (1H, m), 2.05-1.99 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m),1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.14-1.08(2H, m), 1.06-1.01 (1H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=711.42/3.75 minD
参考例44:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
2−プロピン−1−オール(11.0μL、0.182mmol)のトルエン(0.91mL)溶液に、参考例43−2の化合物(74.9mg、0.114mmol)、(クロロ−[(1、2、3、4、5−h)−1、2、3、4、5−ペンタメチル−2、4−シクロペンタジエン−1−イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(900μg、1.14μmol)を加え、80℃で19時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、2−プロピン−1−オール(11.0μL、0.182mmol)及びクロロ−[(1、2、3、4、5−h)−1、2、3、4、5−ペンタメチル−2、4−シクロペンタジエン−1−イル]ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(900μg、1.14μmol)を追加し、再び80℃で4時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することにより、表題化合物(45.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H,s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.08 (1H, m),5.02-4.93 (2H, m), 4.71-4.62 (3H, m), 4.42-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (3H, m),2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.36-2.26 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.03-1.99 (1H,m), 1.92-1.76 (3H, m), 1.56 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.27 (3H, s),1.13-1.07 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.82 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=711.60/3.75 minD
参考例45:6−({1−[(5−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例43−2の化合物を出発原料とし、参考例44に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、生成を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H,s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.23-5.07 (2H, m),5.01-4.90 (1H, m), 4.62-4.36 (4H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 4.13-4.05 (1H, m),2.82 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m),2.04-1.96 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.57-1.51 (18H, m),1.43 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.12-1.07 (2H, m), 1.01 (1H, d, J =10.9 Hz), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=824.80/4.16minD
参考例46:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−{[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例46−1:[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸ベンジル
ベンジル 2−アジドアセテート(2.50g、13.0mmol)のtert−ブチルアルコール(12mL)溶液に、水(12mL)を加え、L−アスコルビン酸ナトリウム(527mg、2.66mmol)、3−ブチン−1−オール(1.5mL、19.8mmol)及び硫酸銅五水和物(347mg、1.39mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=100/1〜30/1)で精製することにより、表題化合物(3.13g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.50(1H, m), 7.38-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.16 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.1Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.4 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=262.09/1.88 minD
参考例46−2:{1−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}酢酸
参考例46−1の化合物(1.02g、3.90mmol)のアセトニトリル(28mL)溶液に、0.67Mリン酸二水素ナトリウム水溶液(28mL)を加え、2,2、6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(56.3mg、0.360mmol)、5%次亜塩素酸水溶液(2.1mL)、80%亜塩素酸水溶液(0.88mL、7.81mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。その後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層に1M塩酸を加え、再びクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水、1M塩酸で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去することにより、表題化合物(676mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, s), 7.37-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 3.90 (2H, s).
参考例46−3:ベンジル tert−ブチル 2,2’−(1H−1,2,3−トリアゾール−1,4−ジイル)ジアセテート
窒素雰囲気下、参考例46−2の化合物(676mg、2.46mmol)のTHF(15mL)溶液を氷冷し、tert−ブチルアルコール(10mL)、N,N’−ジイソプロピル−O−t−ブチルイソウレア(1.8mL、0.789mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。その反応液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、表題化合物(425mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (1H, s), 7.39-7.31 (5H, m), 5.21 (2H, s), 5.16 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.45 (9H, s).
参考例46−4:[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
参考例46−3の化合物(397mg、1.20mmol)の酢酸エチル(12mL)溶液に、10%パラジウム炭素(88.7mg)を加え、水素雰囲気下とし、室温で50分攪拌した。その後、反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧留去することにより、表題化合物(288mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.91 (1H, s), 5.19 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.45 (9H, s).
参考例46:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−{[4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例46−4の化合物(277mg、1.15mmol)のDMF溶液(8.3mL)に参考例1−8の化合物(503mg、0.828mmol)、トリエチルアミン(0.350mL、2.51mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(231mg、1.71mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(237mg、1.71mmol)を氷冷下に加えた。室温にて1.5時間撹拌した後、反応液に水を加えた後、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)混合溶液で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/2〜1/3)で精製することにより、表題化合物(394mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H,s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.10-4.90 (3H, m),4.50-4.38 (2H, m), 4.27-4.10 (3H, m), 3.76 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 8.3 Hz),2.36-2.28 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.06-2.00 (1H, m), 1.92-1.87 (1H, m),1.84-1.76 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28(3H, s), 1.14-1.08 (2H, m), 1.03 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=795.55/4.19minD
参考例47:[4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
参考例47−1:6−{[1−({1−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H,s), 7.39-7.31 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.22(2H, s), 5.18 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.96-4.89 (1H, m), 4.66-4.61 (1H, m),4.40-4.34 (1H, m), 4.29-4.22 (2H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.72-3.58 (2H, m),2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.20-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m),1.92-1.87 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.59-1.52 (18H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.13-1.09 (2H, m), 1.03 (1H, d, J = 10.9 Hz), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=829.46/4.22minD
参考例47:[4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
参考例47−1の化合物(340mg、0.410mmol)のメタノール(4.1mL)溶液に、10%パラジウム炭素(67.9mg)の酢酸エチル懸濁液を加えた。その後、水素雰囲気化とし、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(271mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H,s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.17-4.99 (2H, m), 4.98-4.88(1H, m), 4.61-4.55 (1H, m), 4.41-4.31 (1H, m), 4.27-4.22 (1H, m), 4.14-4.01(2H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.37-2.13 (2H, m),2.04-1.99 (1H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.53(9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.10 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.03 (1H, d, J =10.9 Hz), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=739.28/3.84 minD
参考例48:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例48−1:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−イミダゾール−4−イル)酢酸メチル
参考例39−1の化合物(928mg、4.07mmol)のTHF−水(3:1)混合溶液(18mL)に炭酸水素ナトリウム(1.03g、12.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.06mL、8.95mmol)を加え、室温で20時間撹拌した後、70℃で2日間撹拌した。反応液を放冷後、水(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物(368mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, s), 7.06 (1H, s), 5.74 (1H, br), 5.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 1.45(9H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=256.2/0.93minB
参考例48−2:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]酢酸メチル
参考例48−1の化合物(136mg、0.533mmol)のDMF溶液(2.1mL)に、窒素雰囲気下、0℃にて水素化ナトリウム(23.4mg、60%流動パラフィン内分散品、0.586mmol)を加え、室温で30分撹拌し、ブロモ酢酸−tert−ブチル(86.0μL、0.586mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1mL)次いで飽和食塩水(20mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより、表題化合物(155mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H, s), 6.98 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.55 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.40 (9H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=370.7/1.59minB
参考例48−3:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]酢酸
参考例48−2の化合物(155mg、0.420mmol)の水溶液(4.2mL)にトリエチルアミン(0.291mL、2.10mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物(84.9mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, s), 7.01 (1H, s), 5.97 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.62 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.44 (9H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=356.2/1.35minB
参考例48:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解させ、参考例48−3(131mg、0.368mmol)、HATU(129mg、0.340mmol)およびトリエチルアミン(0.118mL、0.850mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物(208mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 5.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.36(1H, d, J = 5.4 Hz), 5.86-5.71 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.98-4.82(1H, m), 4.76-4.05 (7H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.20-2.13(1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.48-1.42 (18H, m), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.13-1.01 (3H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]+/Rt=910.2/2.97minB
参考例49:6−[(1−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,
6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例49−1:[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸メチル
参考例48−1の化合物(409mg、1.60mmol)のDMF溶液(6.4mL)に、窒素雰囲気下、0℃にて水酸化ナトリウム(70.5mg、60%流動パラフィン内分散品、1.76mmol)を加え、室温で30分撹拌し、2−ブロモアセトアミド(243mg、1.76mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1mL)を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノール)にて精製することにより、表題化合物とその位置異性体の混合物(564mg)を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、溶出液:酢酸エチル/メタノール)にてさらに精製して得た表題化合物とその位置異性体の混合物(396mg)を塩化メチレン中でトリチュレーションし、ろ取、減圧乾固することにより、表題化合物(198mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.51 (1H, s), 7.47-7.19 (3H, m), 7.10(1H, s), 5.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.59 (2H, s), 3.62 (3H, s), 1.39 (9H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=313.2/0.66minB
参考例49−2:[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸・1/2(トリエチルアミン)塩
参考例49−1の化合物(92.0mg、0.295mmol)の水溶液(3.0mL)にトリエチルアミン(0.204mL、1.47mmol)を加え、30分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、表題化合物(123mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.69 (1H, s), 7.08 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.18 (3H, q, J =8.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.29 (4.5H, t, J = 8.1 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=299.4/0.50minB
参考例49:6−[(1−{[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)と参考例49−2の化合物(109mg、0.312mmol)を出発原料とし、参考例42に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことで表題化合物(130mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, s),7.21 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 5.4 Hz), 6.97-6.95 (1H, m), 6.41-6.37 (1H, m),5.88-5.59 (3H, m), 5.25-5.22 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 4.83-4.57 (3H, m),4.48-4.33 (1H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 4.16-4.05 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m),2.36-2.27 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m),1.62-1.53 (18H, m), 1.43 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.13-1.00 (3H,m), 0.83 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=853.0/2.49minB
参考例50:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例50−1:(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)(ヒドロキシ)酢酸エチル
エチル 2−ヒドロキシ−3−ブチノエート(91μL、0.780mmol)のアセトニトリル(7.8mL)溶液に、ベンジルアジド(0.10mL)、ヨウ化銅(44.6mg、0.234mmol)及びトリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]アミン(41.4mg、78.0μmol)を加え、室温で5時間攪拌した後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製することにより、表題化合物(187mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (1H, s), 7.38-7.33 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 5.50 (2H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.33-4.18 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 6.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz).
参考例50−2:(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)[(メタンスルホニル)オキシ]酢酸エチル
窒素雰囲気下、参考例50−1の化合物(102mg、0.389mmol)のジクロロメタン(1.9mL)溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.856mmol)、塩化メチルスルホニル(36μL、0.476mmol)を加え、0℃で4時間攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去することで表題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.39-7.36 (3H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 6.16 (1H, s), 5.57-5.47 (2H, m), 4.33-4.22 (2H, m), 3.14 (3H, s), 1.27-1.24 (3H, m).
参考例50−3:アジド(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)酢酸エチル
窒素雰囲気下、参考例50−2の化合物(156mg、0.406mmol)のDMF(4.0mL)溶液を氷冷し、アジ化ナトリウム(39.6mg、0.609mmol)を加え、氷冷下で3.5時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製することにより、表題化合物(88.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, s), 7.40-7.37 (3H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 5.55 (2H, s), 5.14 (1H, s), 4.34-4.19(2H, m), 1.30-1.25 (3H, m).
参考例50−4:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)酢酸エチル
10%パラジウム炭素(10.4mg)のエタノール(12mL)溶液に、参考例50−3の化合物(101mg、0.349mmol)、二炭酸ジ―tert―ブチル(114mg、0.524mmol)を加えた後、水素雰囲気化とし、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に1M塩酸(0.35mL)を加え、さらに室温で44時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(98.9mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, s), 5.81-5.49 (2H, m), 4.34-4.09 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.27-1.21 (3H, m).
参考例50−5:[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)酢酸
参考例50−4の化合物(45.4mg、0.168mmol)のTHF/水(3:1)混合溶液(1.7mL)に、水酸化リチウム一水和物(14.1mg、0.336mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。その後、1M塩酸をpHが4となるまで加え、酢酸エチルで抽出した後、再び水層をクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルでデカンテーションにより洗浄精製することにより、表題化合物(12.7mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.93-7.65(1H, m), 5.51-5.32 (1H, m), 1.45 (9H, s).
参考例50:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物および参考例50−5の化合物を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.62(1H, m), 7.24-7.17 (1H, m), 6.39-6.32 (1H, m), 5.96-5.78 (1H, m), 5.52-5.37(1H, m), 5.04-4.84 (1H, m), 4.62-3.93 (5H, m), 2.67-2.58 (2H, m), 2.51-2.27(1H, m), 2.25-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.83-1.74(1H, m), 1.66-1.26 (33H, m), 1.14-1.08 (2H, m), 1.04-0.99 (1H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]+/Rt=796.42/2.30minD
参考例51:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例51−1:(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸tert−ブチル
tert−ブチル 2−アジドアセテート(1.29g、8.21mmol)の1,4−ジオキサン(8.2mL)溶液に、1−(ジメチルアミノ)−2−ニトロエチレン(1.57g、13.5mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で12時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去することで、表題化合物(226mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, s), 5.13 (2H, s), 1.50 (9H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=229.13/2.48minD
参考例51−2:(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸
参考例51−1の化合物(329mg、1.44mmol)に4N塩化水素・1,4−ジオキサン溶液(14mL)を加え、室温で23時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.94 (1H, s), 5.35-5.30 (2H, m).
参考例51:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物および参考例51−2の化合物を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H,s), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16-4.98 (3H, m), 4.65-4.57 (1H, m), 4.48-4.41(1H, m), 4.36-4.29 (1H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 2.66-2.56(2H, m), 2.33-2.28 (1H, m), 2.18-2.13 (1H, m), 2.05-1.97 (1H, m), 1.91-1.85(1H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.26 (3H,s), 1.12-1.07 (2H, m), 1.03-0.98 (1H, m), 0.82 (3H, s).
参考例52:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例52−1:6−[(1−{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−セリル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物(114.4mg、0.188mmol)およびN−カルボベンゾキシ−D−セリン(91.8mg、0.384mmol)を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(71.4mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.39-7.26(6H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.12-5.05 (3H, m), 4.39-4.33 (1H, m), 4.29(2H, d, J = 8.5 Hz), 4.00-3.94 (1H, m), 3.74-3.67 (2H, m), 3.34 (2H, s), 2.58(2H, t, J = 7.9 Hz), 2.39-2.32 (1H, m), 2.21-2.16 (1H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5Hz), 1.89-1.87 (1H, m), 1.79 (1H, d, J = 15.3 Hz), 1.55 (9H, d, J = 7.9 Hz),1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.08 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.99 (1H,d, J = 10.4 Hz), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=793.48/1.381 minA
参考例52:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例52−1の化合物(200mg、0.252mmol)のメタノール溶液(3.0mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより表題化合物(198mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.44-6.40 (1H, m), 5.01-4.94 (1H, m), 4.71-4.06 (5H, m), 3.74-3.49(3H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.45-2.00 (6H, m), 1.93-1.77 (2H, m), 1.56 (9H, s),1.54 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=659.7/2.31minB
参考例53:6−({1−[N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−D−アスパラギニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例53−1:6−[(1−{(2R)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタノイル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−8の化合物および(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸ベンジルを出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(1.84g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.31(5H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.40-6.30 (1H, m), 5.37-5.24 (1H, m),5.16-5.07 (2H, m), 4.97-4.54 (3H, m), 4.42-4.27 (2H, m), 4.27-4.22 (1H, m),4.08-4.00 (1H, m), 2.84-2.73 (2H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m),2.24-2.13 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m),1.56 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.44-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s),1.15-1.08 (2H, m), 1.06-1.01 (1H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=877.72/4.54minD
参考例53−2:(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−4−オキソブタン酸
実施例53−1の化合物(1.50g、1.71mmol)の酢酸エチル(17mL)溶液に、10%パラジウム炭素(150mg)の酢酸エチル懸濁液を加えた。その後、水素雰囲気化とし、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧留去することで、表題化合物(1.34g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.63-4.59 (1H, m),4.55-4.27 (4H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 2.82-2.69 (1H, m), 2.61-2.51 (3H, m),2.40-2.31 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m),1.83-1.76 (1H, m), 1.57 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.11-1.05 (2H, m), 1.02-0.96 (1H, m), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=787.62/4.14minD
参考例53:6−({1−[N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−D−アスパラギニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例53−2の化合物およびメチルアミン塩酸塩を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.14-5.07 (1H, m), 4.61-4.27 (5H, m),4.00-3.91 (1H, m), 2.74-2.54 (6H, m), 2.49-2.41 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m), 2.23-2.14(1H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.57 (9H, s),1.52 (9H, s), 1.46-1.40 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.11-1.04 (2H, m),1.01-0.95 (1H, m), 0.86 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=800.73/4.09minD
参考例54:6−({1−[N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−D−アスパラギニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例53−2の化合物およびジメチルアミン塩酸を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表題化合物(251mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.82-5.50 (1H, m), 4.94-4.86 (1H, m),4.85-4.72 (1H, m), 4.64-4.53 (1H, m), 4.43-4.31 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m),4.08-3.99 (1H, m), 2.99-2.84 (8H, m), 2.62-2.54 (2H, m), 2.34-2.25 (1H, m),2.18-2.12 (1H, m), 2.02-1.98 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.83-1.75 (1H, m),1.54 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.12-1.06(2H, m), 1.03-0.99 (1H, m), 0.81 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=814.69/4.15minD
参考例55:6−{[(3R)−1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}ピロリジン−3−イル]オキシ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例55−1:ベンジル (3R)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−6の化合物(500mg、0.968mmol)および(S)−1−Cbz−3−ピロリジノール(321mg)のトルエン溶液(5mL)に、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(0.762mL、2.90mmol)を滴下した。反応液を100℃に昇温し、3時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜65/35)で精製することにより、表題化合物(681mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25(5H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz), 5.08-5.03(2H, m), 4.82 (1H, s), 4.18-4.16 (1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53 (2H, m),2.26-2.23 (1H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.84-1.81 (1H, m),1.76-1.72 (1H, m), 1.45-1.44 (18H, m), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.05-1.03(2H, m), 0.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例55−2:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例55−1の化合物(681mg、0.945mmol)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(340mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5〜80/20)で精製することにより、表題化合物(333mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=586/0.990minA
参考例55:6−{[(3R)−1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](1H−イミダゾール−4−イル)アセチル}ピロリジン−3−イル]オキシ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例55−2の化合物(86mg、0.138mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(90.7mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=809.53/0.874minE
参考例56:tert−ブチル 4−(1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{(3S)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例56−1:ベンジル (3S)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−6の化合物および(R)−1−Cbz−3−ピロリジノールを原料として用い、参考例55−1に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30-7.21(5H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 12.8, 8.5 Hz), 5.10-5.01 (2H, m),4.83-4.80 (1H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.69-3.45 (4H, m), 2.55-2.53 (2H, m),2.28-2.21 (1H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 1.95 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.83-1.80 (1H,m), 1.76-1.72 (1H, m), 1.45-1.44 (18H, m), 1.29 (3H, s), 1.21 (3H, s),1.05-1.03 (2H, m), 0.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.76 (3H, s).
参考例56−2:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例56−1の化合物を原料として用い、参考例55−2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=586/0.993minA
参考例56:tert−ブチル 4−(1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{(3S)−3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例56−2の化合物(54mg、0.093mmol)および[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−4−イル]酢酸(38mg、0.11mmol)を原料として用い、参考例55に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(47mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=909.53/1.356minE
参考例1−8の化合物と以下の各参考例に対応するカルボン酸を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−7および表2−8に示す各参考例化合物57〜62を得た。
参考例117:tert−ブチル (4R)−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)のメタノール溶液(3mL)にパラジウム炭素(20mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(2mL)に溶解させた(これを「溶液A」と呼称する)。一方、trans−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(98.3mg、0.425mmol)のDMF−メタノール(2:1)混合溶液(3mL)に4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(94.1mg、0.340mmol)を加え、室温で20分撹拌した後、上述の溶液Aを加えて、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、表題化合物(222mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.99-4.89 (1H, m), 4.58-3.99 (7H, m),3.69-3.42 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.22-2.07 (3H, m),2.05-2.00 (1H, m), 1.93-1.73 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.45-1.44(9H, m), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=785.8/2.79minB
参考例120:tert−ブチル (2S,4S)−4−アミノ−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例120−1:tert−ブチル (2S,4S)−4−アジド−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−7の化合物(400mg、0.567mmol)のメタノール溶液(6mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(6mL)に溶解させ、cis−4−アジド−(tert−ブトキシカルボニル) −L−プロリン(160mg、0.624mmol)、HATU(259mg、 0.680mmol)、トリエチルアミン(236μL、1.70mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(392mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.89 (1H, m), 4.82-4.01 (7H, m),3.86-3.76 (1H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.48-2.28 (2H, m),2.22-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.93-1.77 (3H, m), 1.56 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H,s).
LCMS:[M+H]+/Rt=810.8/3.02minB
参考例120:tert−ブチル (2S,4S)−4−アミノ−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例120−1の化合物(392mg、0.484mmol)のメタノール溶液(5mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、さらにセルロースろ過し、ろ上物をアセトニトリル洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより、表題化合物(355mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.89 (2H, m), 4.52-4.02 (5H, m),3.68-3.49 (2H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 2.64-2.61 (2H, m), 2.36-2.26 (2H, m),2.20-2.14 (1H, m), 2.04-2.01 (1H, m), 1.93-1.73 (3H, m), 1.61 (9H, s), 1.54(9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H,s).
LCMS:[M+H]+/Rt=785.0/2.28minB
参考例121: tert−ブチル (2S,4S)−4−アセトアミド−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例120の化合物(190mg、0.242mmol)のTHF溶液(2.4mL)に、トリエチルアミン(101μL、0.727mmol)およびアセチルクロリド(19μL、0.267mmol)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、表題化合物(204mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38-8.23(1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.12-4.93 (2H, m),4.72-4.63 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 4.32-4.02 (4H, m), 3.61-3.45 (2H, m),2.65-2.59 (2H, m), 2.37-2.27 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m),1.98-1.78 (6H, m), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.46-1.43 (9H, m), 1.36 (3H, s),1.26 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=827.0/2.86minB
参考例122:tert−ブチル (2S,4R)−4−アミノ−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例122−1:tert−ブチル (2S,4R)−4−アジド−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−7の化合物(400mg、0.567mmol)のメタノール溶液(6mL)にパラジウム炭素(40mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物を塩化メチレン洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(6mL)に溶解させ、(2S,4R)−4−アジド−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(189mg、0.737mmol)、HATU(259mg、 0.680mmol)、トリエチルアミン(236μL、1.70mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(397mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.00-4.00 (8H, m), 3.75-3.45 (2H, m),2.74-2.58 (2H, m), 2.36-2.12 (4H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.92-1.77 (2H, m),1.60-1.54 (18H, m), 1.46-1.44 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01(3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=810.7/3.05minB
参考例122:tert−ブチル (2S,4R)−4−アミノ−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例122−1の化合物(397mg、0.490mmol)を原料として用い、参考例120に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(368mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.50-3.50 (9H, m), 3.26-3.07 (1H, m),2.74-2.58 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.22-2.00 (3H, m), 1.92-1.77 (3H, m),1.60-1.54 (18H, m), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.17-1.01 (3H,m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=784.8/2.27minB
参考例123:tert−ブチル (2S,4R)−4−アセトアミド−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例122の化合物(181mg、0.232mmol)を原料として用い、参考例121に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(162mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.63-5.49 (1H, m), 5.00-3.94 (8H, m),3.81-3.70 (1H, m), 3.48-3.32 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.14 (4H, m),2.05-2.00 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.93-1.77 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.54 (9H, s),1.47-1.43 (9H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=826.7/2.81minB
参考例124:tert−ブチル (2S,4R)−4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例124−1:ベンジル (2S)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート
(2S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(302mg、1.15mmol)のTHF溶液(5.7mL)に、氷冷下、トリエチルアミン(0.48mL、3.44mmol)、HATU(873mg、2.30mmol)およびジメチルアミン水溶液(約9.5mol/L、0.24mL、2.3mmol)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(285mg)を無色油状化合物として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=291.14/0.582minA
参考例124−2:ベンジル (2S)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート
ジメチルホスホノ酢酸エチル(423mg、2.16mmol)のTHF溶液(4.9mL)に、−78℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.57mol/L、1.38mL、2.16mmol)をゆっくりと加え、30分撹拌した。反応液に、−78℃にて、参考例124−1の化合物(285mg、0.983mmol)のTHF溶液(4ml)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(190mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=361.19/ 0.757 minA、361.19/ 0.795 minA(E/Z異性体混合物)
参考例124−3:エチル [(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセテート
参考例124−2の化合物(190mg、0.526mmol)のメタノール溶液(3.8mL)にパラジウム炭素−エチレンジアミン錯体(180mg、Pd含量:10%、約55%水湿潤品)を加えて、水素雰囲気下、7.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ上物をメタノール洗浄し、合わせたろ液を濃縮することにより、表題化合物(116.3mg)を無色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 2.94 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J =10.4, 7.3 Hz), 2.57-2.48 (1H, m), 2.38-2.30 (3H, m), 2.23 (1H, dd, J =15.9, 7.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=229.12/0.244minA
参考例124−4:tert−ブチル (2S,4R)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例124−3の化合物(116mg、0.509mmol)のTHF−水(1:1)混合溶液(3mL)に、炭酸水素ナトリウム(128mg、1.53mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.237mL、1.02mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(125mg)を無色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.25 (1H, s), 4.00-3.94 (1H, m), 3.78-3.72 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.17 (1H, s), 1.46 (3H, s), 1.43 (9H, s).
参考例124−5:[(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]酢酸
参考例124−4の化合物(125mg、0.380mmol)のTHF−水(2:1)混合溶液(1.8mL)に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.38mL、0.76mmol)を加えて、室温にて16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加えて、クロロホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、表題化合物(114mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.54 (1H, dt, J = 38.8, 7.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 3.11 (1H, td, J= 9.6, 4.9 Hz), 3.04-2.97 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.54-2.35 (3H, m), 1.60-1.50(2H, m), 1.35 (9H, d, J = 23.3 Hz).
参考例124:tert−ブチル (2S,4R)−4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−8の化合物(145mg、0.253mmol)および参考例124−5の化合物(114mg、0.380mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(167mg)を無色アモルファスとして得た。
LCMS:[M+H]+/RT=854.45/1.398 minC
参考例125:tert−ブチル (2R,4S)−4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例125−1:tert−ブチル (2R)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (R)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(325mg、1.27mmol)を原料として用い、参考例124−2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(167mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=327.24/0.704minA、327.24/0.748 minA(E/Z異性体混合物のため2本のピークが検出)
参考例125−2:tert−ブチル (2R,4S)−2−(ジメチルカルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例125−1の化合物(167mg、0.511mmol)を原料として用い、参考例124−3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行うことにより、表題化合物(128mg)を無色のオイルとして得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=329.18/0.681 minA
参考例125−3:[(3S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]酢酸
参考例125−2の化合物(128mg、0.388mmol)を原料として用い、参考例124−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行うことにより、表題化合物(117mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.55 (1H, dt, J = 39.1, 7.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J= 11.3, 7.6 Hz), 3.02 (3H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (3H, d, J = 1.2Hz), 2.52-2.39 (3H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.35 (9H, d, J = 23.2 Hz).
参考例125:tert−ブチル (2R,4S)−4−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例1−8の化合物(149mg、0.260mmol)および参考例125−3の化合物(116mg、0.386mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(153mg)を無色アモルファスとして得た。
LCMS:[M+H]+/RT=854.47/1.398 minC
参考例126:tert−ブチル 2−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボキシレート
参考例126−1:[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル]酢酸
tert−ブチル 2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チオモルホリン−4−カルボキシレート 1,1−ジオキシド(247mg、0.769mmol)のメタノール溶液(7mL)に、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.15mL、2.31mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(1.15mL、2.31mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に、1N塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、表題化合物(225mg)を淡黄色油状化合物として得た。
LCMS:[M+H]+/RT=292.13/0.521 minC
参考例126:tert−ブチル 2−(2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボキシレート
参考例1−8の化合物(0.30g、0.493mmol)および参考例126−1の化合物(159mg、0.543mmol)を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(225mg)を淡黄色のオイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.40(1H, d, J = 8.7 Hz), 4.97-4.91 (1H, m), 4.56-4.35 (3H, m), 4.31-4.16(5H, m), 4.09-3.98 (2H, m), 3.05-3.00 (2H, m), 2.79 (1H, d, J = 16.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.35-2.28 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m),2.04-2.00 (1H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.81 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.56(9H, s), 1.54 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.11 (2H, t, J= 8.2 Hz), 1.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 0.83 (3H, s).
参考例127:2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例1−7の化合物(200mg、0.283mmol)を出発原料とし、参考例40に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(119mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.76 (1H,br), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.15-4.99 (2H, m), 4.76-4.70 (1H, m), 4.60-4.54 (1H, m), 4.29-4.23 (2H,m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m),1.93-1.78 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.29 (3H, s),1.15-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=666.9/2.83minB
参考例128:N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[(2R)−1−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
参考例128−1:ベンジル N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−セリル−D−アラニナート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−セリン(500mg, 2.44mmol)のメタノール(24mL)溶液に、4―(4,6―ジメトキシ―1,3,5―トリアジン―2―イル)―4―メチルモルホリニウムクロリド(809mg,2.92mmol)、トリエチルアミン(0.355mL, 2.56mmol)、D−アラニンベンジル p−トルエンスルホナート(899mg, 2.56mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出後、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、表題化合物(955mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.31(5H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 5.23-5.13 (2H, m), 4.70-4.55(1H, m), 4.23-4.15(1H, m), 4.09-3.94 (1H, m), 3.68-3.59 (1H, m), 3.11-3.03 (1H,m), 1.45-1.42 (12H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=367.2/1.77minB
参考例128−2:N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−セリル−D−アラニン
参考例128−1の化合物(955mg,2.61mmol)のメタノール(18mL)溶液に、10%パラジウム炭素(48mg)を加え、水素置換し、室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(735mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42(1H, m), 5.75-5.72 (1H, m), 4.62-4.51 (1H, m), 4.30 (1H, br), 4.03-3.66 (3H, m), 1.47-1.44 (12H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=277.1/1.04minB
参考例128:N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[(2R)−1−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
参考例1−7の化合物(200mg, 0.283mmol)と参考例128−2の化合物(86.1mg, 0.312mmol)を原料として用い、参考例117に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(203mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92-6.82 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.46-5.37 (1H, m),5.02-4.95 (1H, m), 4.72-4.66 (1H, m), 4.51-3.94 (7H, m), 3.65-3.32 (2H, m),2.65-2.49 (2H, m), 2.36-2.28 (1H, m), 2.22-2.13 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m),1.93-1.77 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.36-1.23 (9H, m),1.14-1.01 (3H, m), 0.84 (3H, s).
LCMS:[M+H]+/Rt=830.4/2.80minB
Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アスパラギンおよびNα−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アスパラギン酸tert−ブチルを原料として用い、参考例128−1および参考例128−2に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−21に示す各参考例化合物129、130を得た。
参考例1−7の化合物と、対応する市販のカルボン酸あるいは参考例129に示す化合物を出発原料とし、参考例42に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−22に示す各参考例化合物131〜134を得た。
参考例1−8の化合物と、対応する市販のカルボン酸あるいは参考例130に示す化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−23に示す各参考例化合物135〜137を得た。
参考例138:tert−ブチル 4−[2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例138−1:{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸
参考例36−2の化合物(3.68g, 17.2mmol)のエタノール/水(1:1)混合溶液(57mL)に炭酸水素ナトリウム(5.78g、68.8mmol)およびクロロギ酸ベンジル(5.87g、34.4mmol)を氷冷下に加えた。15分攪拌した後、反応液を室温に昇温し、さらに12時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、エタノール(40mL)およびジクロロメタン(40mL)にて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残差をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.86-8.82 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.37-7.24 (5H, m), 5.57 (1H, s), 5.10(2H, s).
参考例138−2:6−({1−[{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例138−1の化合物(1.7g、6.1mmol)と参考例1−8の化合物(1.7g、3.0mmol)のDMF(24mL)溶液に、トリエチルアミン(5mL、18mmol)、エチルジカルボジイミド(1.16g、6mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.64g、12mmol)を加え、室温にて12時間、攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製し、表題化合物(956mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:9.30 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 7.40-7.22 (5H, m), 7.21-7.05 (2H, m), 6.03 (1H,brs), 5.48-5.32 (2H, m), 5.15-5.08 (4H, m), 4.43-4.06 (2H, m), 3.79-3.67 (3H,m), 2.63-1.79 (3H, m), 1.54 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.36-1.16 (6H, m), 1.13-1.01(2H, m), 0.89-0.80
(4H, m).
(4H, m).
参考例138−3:tert−ブチル 4−(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例138−2の化合物(956mg、1.15mmol)のジクロロメタン(5.75mL)溶液に、トリエチルアミン(0.641mL、4.6mmol)、および二炭酸ジ−tert−ブチル(503mg、2.3mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(228mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.02-7.98 (1H, m), 7.38-7.12 (7H, m), 6.39-6.07 (1H, m), 5.32-4.05 (5H, m),3.50-3.49 (1H, m), 2.63-1.78 (7H, m), 1.62 (9H, s), 1.56 (9H, s), 1.52 (9H, s),1.38-1.23 (8H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 1.05-0.83 (5H, m).
参考例138−4:tert−ブチル 4−(1−アミノ−2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例138−3の化合物(228mg、0.245mmol)のメタノール溶液(4mL)に対し、水酸化パラジウム(22mg)を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。12時間後、反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(123mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 8.02-8.00 (1H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 6.40-6.37 (1H, m), 4.96-4.90 (1H,brs), 4,45-4.39 (m, 1H), 4.25-4.20 (1H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 2.63-2.60 (2H,m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.17-2.14 (1H. m), 2.03-2.01 (1H, m), 1.61(9H, s), 1.56(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.28-1.26 (6H, m), 1.13-1.10 (1H, m), 0.83 (6H, s).
参考例138:tert−ブチル 4−[2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
参考例138−4の化合物(123mg、0.154mmol)のジエチルエーテル溶液(3mL)に対し、ホルマリン溶液(30%メタノール溶液、2.32μL、0.231mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(10mL)を加え、有機層を水(10mL)で3回、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン/酢酸(1:1)混合溶液(3mL)に対し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(65mg、0.308mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に加え、ジクロロメタン(10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製し、参考例138の化合物(26mg)、および参考例139の化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.00 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.24-7.15(1H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 8.3 Hz), 4.95-4.72 (1H, m), 4.66-4.05(4H, m), 2.63-2.58 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.35-1.78 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.52(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.28-1.23 (2H, m), 1.24-1.08(2H, m), 1.04-1.02 (1H, m), 0.83 (3H, s).
参考例139:tert−ブチル 4−[2−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.04-8.03(1H, m),7.52-7.49 (1H, m), 7.21-7.19 (1H,m), 6.39-6.37 (1H, m),4.91-3.98 (6H, m), 2.63-2.58 (2H, m), 2.35-1.78 (11H, m), 1.56 (9H, s), 1.53(9H, s), 1.52 (9H, s), 1.35-1.23 (5H, m), 1.14-1.03 (3H, m), 0.83 (4H, s).
参考例1−8の化合物を出発原料とし、参考例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−24および表2−25に示す各参考例化合物140〜147を得た。また、参考例1−8の化合物を出発原料とし、参考例36−4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、表2−26に示す参考例化合物148、および149を得た。
参考例150: (4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−{3−[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−4−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−6−オキソヘキサン酸
参考例142の化合物(334mg,0.369mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%パラジウム炭素(113mg)を加え、水素置換し、室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過後、ろ液を濃縮し、表題化合物(329mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=815.5/2.211 minH
参考例153: 6−[(1−{(3S)−6−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキサノイル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例150の化合物(153mg,0.188mmol)のDMF(1mL)溶液に、N,N―ジイソプロピルエチルアミン(0.131mL、0.750mmol)およびHATU(107mg、0.281mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。塩化アンモニウム(16.1mg、0,300mmol)を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、表題化合物(45.7mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=814.5/2.204 minH
実施例1:7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例1の化合物(105mg)およびフェニルボロン酸(19mg)をCPME(0.9mL)に加えて、3mol/L塩酸(1.14mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。水層を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(溶出液:アセトニトリル/水=1/99〜95/5)で精製することにより、表題化合物(9.2mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.16-7.08(1H, m),6.35-6.25 (1H, m), 5.06-4.97 (1H, m), 4.58-4.52 (1H, m), 4.37-4.30 (1H,m),4.22-4.17 (1H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 1.86 (3H,s),1.05-1.01 (2H, m).
実施例2:2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩
参考例3の化合物(96mg)およびフェニルボロン酸(14mg)にトリエチルシラン(0.2mL)に加えて、TFA(0.9mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をジエチルエーテル−ヘキサン(1:1)混合溶媒にて洗浄し、得られた固体をメタノールに溶解し、逆相クロマトグラフィーにて精製、濃縮した。残渣に0.2mLの1N塩酸水溶液を加えて濃縮し目的物(21.6mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=372/0.44minC
実施例3:2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例2の化合物(96mg)およびフェニルボロン酸(14mg)にトリエチルシラン(0.2mL)に加えて、TFA(0.9mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をジエチルエーテル−ヘキサン(1:1)混合溶媒にて洗浄し、得られた固体をメタノールに溶解し、逆相クロマトグラフィーにて精製、濃縮し目的物(28mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.16-7.00 (1H,m), 6.37-6.20 (1H, m), 5.06-4.97 (1H, m), 4.31-4.25(2H, m), 3.98-3.94 (2H, m),2.96 (3H, s), 2.68-2.65 (2H, m), 1.05-1.01 (2H, m)
実施例4:8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
二ナトリウム塩
参考例17の化合物(119mg)、フェニルボロン酸(16.2mg)、アセトニトリル(2.0mL)、ヘキサン(2.0mL)、4N塩酸/ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、室温で19時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで5回、ジエチルエーテルで2回洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をアセトニトリル(5.0mL)で洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を、水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(41.7mg)を無色固体として得た。
二ナトリウム塩
1H-NMR (D2O) δ: 7.20-7.13(2H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.00-4.91 (1H, m), 4.63-3.90 (5H, m), 2.59-2.50 (2H, m), 0.39-0.29 (2H, m).
表2に示す参考例化合物4〜16及び18〜33を原料に用いて、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、各々の実施例化合物5〜33を得た。ただし、フリー体が最終品の場合は(実施例5および34)水酸化ナトリウム処理を行わずに該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合は(実施例6)逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで該塩酸塩を得た。参考例化合物34を原料として用い、実施例3に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例化合物34を得た。
以下に実施例5〜34の化合物の名称を示す。
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例5)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例6)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例7)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例8)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例9)
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例10)
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例11)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例12)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例13)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例14)
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例15)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例16)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例17)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例18)
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例19)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例20)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例21)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例22)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例23)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例24)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例25)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例26)
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例27)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例28)
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例29)
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例30)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例31)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例32)
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例33)
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例34)
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例5)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例6)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例7)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例8)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例9)
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例10)
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例11)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例12)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例13)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例14)
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例15)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例16)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例17)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例18)
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例19)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例20)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例21)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例22)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例23)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例24)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例25)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例26)
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例27)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例28)
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例29)
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例30)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例31)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例32)
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例33)
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例34)
実施例35:2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例35の化合物のアセトニトリル(0.73mL)溶液にフェニルボロン酸(10.3mg)、4N塩酸/酢酸エチル溶液およびヘキサン(3.6mL)を加えて室温で7時間撹拌し、終夜放置した。アセトニトリル相をヘキサンで洗浄し、濃縮した。残渣をアセトニトリルで洗浄し表題化合物(0.4mg)を得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=323/0.489minC
実施例36:7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例(R)−36(1.0g)にフェニルボロン酸(0.146g)および1N塩酸/酢酸溶液(25.2mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、ヘプタン(6mL)で2回洗浄した(該洗浄操作は、静置後上澄み(上層)を除去)。下層を減圧濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (600MHz, D2O) δ: 7.56(1H, m), 6.99 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 8.4 Hz),4.86-4.65 (2H, m), 4.51-4.46 (0.5H, m), 4.30-4.14 (2H, m), 3.96-3.82 (1.5H, m),2.45-2.43 (2H, m), 0.24-0.21 (2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=387.05/0.421 minC
実施例37:8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
参考例(S)−36の化合物(18.1mg)のアセトニトリル(0.337mL)溶液に、フェニルボロン酸(2.46mg)、ヘキサン(0.337mL)および4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(0.151mL)を加え、室温で16時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(7.8mg)を白色固体として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=387.00/0.428 minC
実施例36の化合物および実施例37の化合物のキラルクロマトグラフィーにおけるカラム保持時間は各々、下記のとおりである。
カラム:CROWNPAK CR−I(−)(0.30cmI.D.×15cmL)(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:過塩素酸水溶液(pH1.0)/アセトニトリル(60%過塩素酸:1.7%)
流速:0.5mL/min
温度:25℃
実施例36の化合物のRt:6.001min
実施例37の化合物のRt:3.968min
実施例36の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.5%ee
実施例37の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.3%ee
カラム:CROWNPAK CR−I(−)(0.30cmI.D.×15cmL)(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:過塩素酸水溶液(pH1.0)/アセトニトリル(60%過塩素酸:1.7%)
流速:0.5mL/min
温度:25℃
実施例36の化合物のRt:6.001min
実施例37の化合物のRt:3.968min
実施例36の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.5%ee
実施例37の光学純度(HPLC面積百分率値より算出):98.3%ee
なお、Mosher法によって、実施例36の化合物の立体構造をR体と推定した(該Mosher法の参考文献としてはThe Journal of Organic Chemistry, 2016, 81, 7373.が挙げられる)。
実施例38:8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
二ナトリウム塩
参考例37の化合物(130mg)の酢酸(1.61mL)溶液に、フェニルボロン酸(18.6mg)および4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(1.21mL)を氷冷下に加え、室温で3時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた乾燥残渣を水に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.402mL)を加え、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(5mg)を白色固体として得た。
二ナトリウム塩
LCMS:[M+H]+/Rt=401.31/0.473 minC
実施例39:2−ヒドロキシ−7−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
参考例41の化合物(205mg)のアセトニトリル(2.9mL)溶液に、フェニルボロン酸(35.6mg)、ヘキサン(2.9mL)、TFA(2.23mL)を加え、室温で5時間攪拌した。静置後、二層分離した反応溶液の上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層をヘキサンで洗浄を行った(該洗浄操作は、静置後上澄みを除去する)。下層の液中に生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を除去して得られる該固形物の残渣を減圧下乾燥した。得られた乾燥残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(39.8mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.69 (1H,s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.95-4.85 (1H, m),4.44-4.35 (2H, m), 4.04-3.99 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.04 (2H, t, J= 8.1 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=395.1/1.24minB
実施例40:7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩
参考例36−4の化合物(0.3g、0.377mmol)に酢酸−d1(3mL)を加えて、室温にて4日間撹拌した後、フェニルボロン酸(46mg、0.377mmol)および4N 塩酸シクロペンチルメチルエーテル溶液(2mL、8.0mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。減圧乾固し、得られた乾燥残渣をメタノール(1mL)に溶解させ、イソプロパノール(10mL)を加えて、析出した固体をろ取し減圧乾固した。得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して得られた乾燥残渣をアセトニトリル洗浄、減圧乾固することで表題化合物(71mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M Na2CO3 in D2O) δ: 7.84-7.76 (1H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 6.91-6.89 (1H, m), 6.12-6.01 (1H, m), 5.02-4.89 (1H, m), 4.58-3.76 (4H, m), 2.59 (2H, m), 0.55(2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=388.12/0.410minC
実施例41:7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例39の化合物(153mg、0.189mmol)を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(42mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M Na2CO3 in D2O) δ: 7.77 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.83 (1H, m), 5.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 2.57 (2H, m), 1.63 (3H, s),0.36 (2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=401.12/0.422minC
参考例56および58の化合物を原料として用い、実施例37に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、実施例化合物42および43をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例43)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例42および43の化合物の名称を示す。
8−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
(実施例42)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例43)
8−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩
(実施例42)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例43)
参考例38、48、49、55、57、63、64、および71の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物44〜51をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例46および51)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例44〜51の化合物の名称を示す。
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例44)
8−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例45)
7−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例46)
8−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例47)
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例48)
8−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例49)
8−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例50)
7−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例51)
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例44)
8−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例45)
7−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例46)
8−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例47)
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例48)
8−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例49)
8−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例50)
7−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例51)
以下に実施例52〜54の化合物の名称を示す。
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例52)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例53)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例54)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例52)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例53)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例54)
参考例40、43〜47、50、51、59、65、66、69、70、114〜116および127の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物55〜71を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例57、61、64、65、67および71)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例58、62および63)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例55〜71の化合物の名称を示す。
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例55)
8−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例56)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例57)
7−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例58)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例59)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例60)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例61)
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例62)
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例63)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例64)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例65)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例66)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例67)
8−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例68)
8−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例69)
8−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例70)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例71)
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例55)
8−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例56)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例57)
7−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例58)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例59)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例60)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例61)
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例62)
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例63)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例64)
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例65)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例66)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例67)
8−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例68)
8−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例69)
8−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例70)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例71)
実施例72−1:6−[(1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−{2−[(3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−2H−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]エチル}安息香酸tert−ブチル
参考例67の化合物(190mg、0.187mmol)のメタノール溶液(2mL)にパラジウム炭素(19mg、Pd含量:10%,約55%水湿潤品)を加え、水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄して、合わせたろ液を濃縮することで、表題化合物(143mg)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.82-6.71 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.99 (1H, br), 5.77-5.65 (1H, m), 5.08-3.80 (7H, m), 2.63-2.56 (2H, m),2.36-2.27 (1H, m), 2.19-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.89-1.77 (2H, m),1.63-1.39 (27H, m), 1.35 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.12-1.00 (3H, m), 0.83 (3H,s).
LCMS:[M+H]+/Rt=837.7/2.83minB
実施例72:7−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩
実施例72−1の化合物 (128mg, 0.153mmol)のアセトニトリル溶液、1.5mL)に、フェニルボロン酸(18.7mg, 0.153mmol)、ヘキサン(1.5mL)、4N塩酸/ジオキサン溶液(0.76mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を静置し、上澄み溶液(上層)を除去し、残った下層にヘキサン(5mL)を加え、攪拌後、静置し、上澄み溶液を除去した。この操作を5回行った。残った下層にジエチルエーテル(5mL)を加え、攪拌後、静置し、上澄み溶液(上層)を除去した。この操作を3回行った。得られた残渣を減圧下乾燥した。得られた残渣には中間体(表題化合物の未脱Boc体)も確認された為、さらに4N塩酸/ジオキサン溶液(3.0mL)を加え、室温で21時間攪拌し、反応溶液を濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5mL)に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(19.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.25-7.05(1H, m), 6.91-6.79 (3H, m), 6.25-6.00 (1H, m), 5.09-4.94 (1H, m), 4.63-3.98(3H, m), 3.76-3.53 (2H, m), 2.81-2.39 (2H, m), 1.16-0.51 (2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=429.2/0.96minB
実施例73−1:7−[(1−{アミノ[2,4−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例68の化合物(195mg、0.192mmol)を原料として用い、実施例72に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(78mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.45-7.26(11H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 6.87-6.79 (1H, m), 6.74-6.65 (1H, m), 6.16 (1H,brs), 5.25-5.04 (5H, m), 5.03-4.91 (1H, m), 4.48-3.90 (3H, m), 3.77-3.60 (1H,m), 2.73-2.64 (2H, m), 1.09-1.02 (2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=609.6/1.80minB
実施例73:7−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩
実施例73−1の化合物(65.1mg、0.101mmol)のTHF溶液(25mL)に、パラジウム炭素(13mg、Pd含量:10%,約55%水湿潤品)を加え、水素雰囲気下、室温にて2.5時間撹拌した。その後、メタノール(0.25mL)を加えて、室温にて4日間撹拌した。その後、パラジウム炭素(13mg)を追加し、室温にて1日間撹拌し、さらにパラジウム炭素(13mg)を追加し、室温にて5日間撹拌した。反応溶液をセルロースろ過し、ろ上物をメタノール洗浄して、合わせたろ液を濃縮し、得られた残渣をメタノール(2mL)に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物(9.0mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.13-5.98(5H, m), 5.23-5.19 (1H, m), 5.04-4.79 (1H, m), 4.51-3.47 (4H, m), 2.85-1.93(2H, m), 1.16-0.65 (2H, m).
LCMS:[M+H]+/Rt=429.2/0.94minB
実施例74:7−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
参考例72の化合物(106mg)にトリフルオロ酢酸(3.3mL)を加え、室温で8時間攪拌した。減圧乾固し、得られた乾燥残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製して得られた乾燥残渣をアセトニトリル洗浄、減圧乾固することで表題化合物(24.6mg)を白色固体として得た。
LCMS:[M+H]+/Rt=865.61/1.332 minA
以下に実施例75および76の化合物の名称を示す。
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例75)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例76)
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例75)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例76)
参考例42、52、76〜78、および109〜113の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物77〜86を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例83)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例79、80、82および84〜86)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例77〜86の化合物の名称を示す。
8−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例77)
8−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例78)
7−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例79)
7−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例80)
8−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例81)
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例82)
7−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例83)
7−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例84)
7−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例85)
1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例86)
8−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例77)
8−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例78)
7−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例79)
7−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例80)
8−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 三ナトリウム塩(実施例81)
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例82)
7−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例83)
7−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例84)
7−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例85)
1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例86)
参考例53、54および75の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、以下の実施例化合物87〜89を得た(但し、対応原料は順不同)。
以下に実施例87〜89の化合物の名称を示す。
7−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例87)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例88)
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例89)
7−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例87)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例88)
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例89)
参考例の化合物60、62、79〜81、124、および125を原料として用い、実施例37に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物90〜96を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、フリー体が最終品の場合(実施例91)は水酸化ナトリウム処理を行わずに精製することにより該フリー体を得、塩酸塩が最終品の場合(実施例90、92および93)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例90〜96の化合物の名称を示す。
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例90)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例91)
7−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例92)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例93)
8−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例94)
8−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例95)
8−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例96)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例90)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸(実施例91)
7−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例92)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例93)
8−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例94)
8−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例95)
8−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例96)
参考例82〜105および117〜123の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、以下の実施例化合物97〜127を得た(但し、対応原料は順不同)。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例119、120および123)は水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例97〜127の化合物の名称を示す。
8−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例97)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例98)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例99)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例100)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例101)
8−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例102)
8−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例103)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例104)
8−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例105)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例106)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例107)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例108)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例109)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例110)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例111)
8−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例112)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例113)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例114)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン 二ナトリウム塩酸(実施例115)
8−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例116)
8−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例117)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例118)
7−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例119)
7−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例120)
8−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例121)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例122)
7−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例123)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例124)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例125)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例126)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例127)
8−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例97)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例98)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例99)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例100)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例101)
8−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例102)
8−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例103)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例104)
8−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例105)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例106)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例107)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例108)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例109)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例110)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例111)
8−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例112)
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例113)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例114)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン 二ナトリウム塩酸(実施例115)
8−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例116)
8−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例117)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例118)
7−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例119)
7−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例120)
8−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例121)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例122)
7−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例123)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例124)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例125)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例126)
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例127)
参考例61および126の化合物を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、さらに得られた粗生成物を水に溶解させ2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて逆相クロマトグラフィーにて精製することにより、以下の実施例化合物128および129をそれぞれ得た。
以下に実施例128および129の化合物の名称を示す。
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例128)
8−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例129)
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例128)
8−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸 二ナトリウム塩(実施例129)
参考例128、131〜137の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、以下の実施例化合物130〜137を得た(但し、対応原料は順不同)。
以下に実施例130〜137の化合物の名称を示す。
7−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例130)
7−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例131)
7−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例132)
7−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例133)
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン 塩酸塩(実施例134)
N1−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド 塩酸塩(実施例135)
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド 塩酸塩(実施例136)
7−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例137)
7−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例130)
7−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例131)
7−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例132)
7−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例133)
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン 塩酸塩(実施例134)
N1−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド 塩酸塩(実施例135)
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド 塩酸塩(実施例136)
7−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例137)
参考例138および139の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、各々の実施例化合物138および139を得た。
以下に実施例138、139の化合物の名称を示す。
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例138)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例139)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例138)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 二塩酸塩(実施例139)
実施例140:2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
参考例140の化合物(245mg、0.317mmol)を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行うことにより、表題化合物(21.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (0.1M HCl in CD3OD)δ: 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.14-5.10(2H, m), 4.50-4.43 (2H, m), 4.12-4.04 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.52(3H, s), 1.05 (2H, t, J = 7.6 Hz).
LCMS:[M+H]+/Rt=365.09/0.447 minC
参考例141、143、および150〜155の化合物を原料として用い、実施例36に記載した方法と同様の方法に従って反応を行い、さらに後処理として反応混合物を減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(カラム:YMC−Actus pro C18、A液:0.05%TFA/水、B液:0.03%TFA/アセトニトリル)にて精製することにより、以下の実施例化合物141〜148をそれぞれ得た。ただし、塩酸塩が最終品の場合(実施例145)は逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、該塩酸塩を得た。
以下に実施例141〜148の化合物の名称を示す。
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例141)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例142)
7−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例143)
7−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例144)
7−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例145)
7−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例146)
7−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例147)
7−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例148)
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例141)
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例142)
7−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例143)
7−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例144)
7−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例145)
7−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例146)
7−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例147)
7−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例148)
参考例146および147の化合物を原料として用い、実施例38に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理を行い、但し水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことで、以下の実施例化合物149および150をそれぞれ得た。
以下に実施例149および150の化合物の名称を示す。
7−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例149)
7−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例150)
7−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例149)
7−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例150)
参考例148および149の化合物を原料として用い、実施例4に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、水酸化ナトリウム処理を行わずに逆相クロマトグラフィーにて精製した後、塩酸を添加して濃縮を行うことにより、以下の実施例化合物151および152をそれぞれ得た。
以下に実施例151および152の化合物の名称を示す。
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例151)
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例152)
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例151)
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸 塩酸塩(実施例152)
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例1:β−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β−ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ−ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β−ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。試験化合物の併用によりMEPMのMICが1/32未満になったものをA、1/32〜1/16になったものをB、1/8〜1/4になったものをC、1/2以上となったものをDとして以下に示した。なお“−”は未試験を表す。
試験化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β−ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ−ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β−ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。試験化合物の併用によりMEPMのMICが1/32未満になったものをA、1/32〜1/16になったものをB、1/8〜1/4になったものをC、1/2以上となったものをDとして以下に示した。なお“−”は未試験を表す。
試験例2:β−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験例1と同様にして、例えば、E. coli ATCC BAA−2469(NDM−1)、K. pneumomiae ATCC BAA−2470(NDM−1)、K. pneumomiae NCTC 13439(VIM−1)、K. pneumomiae NCTC 13440(VIM−1)、およびE. coli NCTC 13476(IMP)等を用いて、試験化合物のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性を評価することが可能である。
試験例1と同様にして、例えば、E. coli ATCC BAA−2469(NDM−1)、K. pneumomiae ATCC BAA−2470(NDM−1)、K. pneumomiae NCTC 13439(VIM−1)、K. pneumomiae NCTC 13440(VIM−1)、およびE. coli NCTC 13476(IMP)等を用いて、試験化合物のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性を評価することが可能である。
試験例3:β−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)評価
試験化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β−ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ−ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β−ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。
(試験化合物の併用時のMEPMのMIC)/(MEPM単独のMIC)の数値として以下に示す。(なお“−”は未試験を表す。)
試験化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性を評価するために、β−ラクタマーゼ産生菌に対する試験化合物とβ−ラクタム系薬剤との併用効果を評価した。β−ラクタム系抗菌剤としてメロペネム(MEPM)を用い、試験化合物を固定濃度(4μg/mL)で加えた場合のβ−ラクタマーゼ産生菌に対するMEPMの最小発育阻止濃度(MIC)を微量液体希釈法(公比:2)により測定した。
(試験化合物の併用時のMEPMのMIC)/(MEPM単独のMIC)の数値として以下に示す。(なお“−”は未試験を表す。)
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対して強い阻害作用を示し、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染症の治療剤および/または予防剤として有用である。
Claims (89)
- 式(1a)または(1b):
Gは、酸素原子、硫黄原子、または−NRa1−であり、
Xは、水酸基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または−NRa2Rb1であり、
Ra1、Ra2およびRb1は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)C1−6アルキルカルボニル基、
8)C3−10脂環式カルボニル基、
9)C6−10アリールカルボニル基、
10)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
11)C1−6アルキルスルホニル基、
12)C3−10脂環式スルホニル基、
13)C6−10アリールスルホニル基、
14)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基、または
15)−ORc1、
のいずれかであり(但し、上記2)から14)の各置換基は置換されていてもよい)であり、
ここにおいて、Ra2およびRb1は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rc1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
L1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRd−、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)カルボキシル基、
5)C3−10脂環式基、
6)C6−10アリール、
7)5員または6員のヘテロアリール、
8)4〜10員の非アリールヘテロ環、
9)C1−6アルコキシ基、
10)C3−10脂環式オキシ基、
11)C6−10アリールオキシ基、
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
14)C1−6アルキルチオ基、
15)C3−10脂環式チオ基、
16)C6−10アリールチオ基、
17)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
18)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基、
(但し、上記5)から18)の各置換基は置換されていてもよい)
19)−SO2−NRe1Rf1、
20)−NRe1−C(=O)ORf1、
21)−NRg1−C(=O)NRe1Rf1、
22)−NRe1−C(=S)Rf1、
23)−NRe1−C(=S)ORf1、
24)−NRg1−C(=S)NRe1Rf1、
25)−NRg1−CRe1(=NRf1)、
26)−NRg1−CRe1(=N−ORf1)、
27)−NRh1−C(=NRg1)NRe1Rf1、
28)−NRh1−C(=N−ORg1)NRe1Rf1、
29)−NRi1−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
30)−NRi1−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
31)−NRe1−SO2−Rf1、
32)−NRg1−SO2−NRe1Rf1、
33)−C(=O)ORe1、
34)−C(=S)ORe1、
35)−C(=S)NRe1Rf1、
36)−C(=S)NRe1ORf1、
37)−C(=S)NRg1−NRe1Rf1、
38)−C(=NRe1)Rf1、
39)−C(=N−ORe1)Rf1、
40)−C(=NRh1)NRg1−NRe1Rf1、
41)−C(=N−ORh1)NRg1−NRe1Rf1、
42)−NRe1Rf1、
43)−NRg1−NRe1Rf1、
44)−NRe1ORf1、
45)−NRe1−C(=O)Rf1、
46)−C(=O)NRe1Rf1、
47)−C(=O)NRe1ORf1、
48)−C(=O)NRg1−NRe1Rf1、
49)−C(=O)Re1、
50)−C(=NRg1)NRe1Rf1、または
51)−C(=N−ORh1)NRe1Rf1
のいずれかであり、
R1、R2およびR3のうちのいずれか一つは、下記式(2):
Yは、酸素原子、硫黄原子、または−NRj−であり、
環Aは、置換されていてもよい4〜20員の非アリールヘテロ環であり、
L3は、−C(=O)−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
L4は、
1)単結合、
2)C1−6アルキレン基、
3)C3−10シクロアルキレン基、
4)C6−10アリーレン基
5)5員または6員のヘテロアリーレン基、または
6)4〜10員の非アリールヘテロシクリレン基、
7)−C(=N−ORh1)−
(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)
のいずれかであり、
R5は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)4〜10員の非アリールヘテロ環、
5)C6−10アリール、
6)5員または6員のヘテロアリール、
7)C1−6アルキルチオ基、または
(但し、上記2)から7)の各置換基は置換されていてもよい)
8)−NRe1OH、のいずれかである〕で表される基であり、
(R1、R2およびR3のうち式(2)の構造をとらない)残りの二つは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または−NRa3Rb2であり、
Rd、Re1、Re2、Rf1、Rf2、Rg1、Rg2、Rh1、Rh2、Ri1、Ri2およびRjは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−10脂環式基、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環であり、
Re1とRf1またはRe2とRf2の組み合わせは、同一窒素原子に結合する場合、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、
1)−C(=O)R8、
2)−SO2−L6−R8
(上記1)および2)の式中、R8は、−NRa5Rb4、−NRa5−L7−B(ORm1)2、−ORm1、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、L6は、単結合、または−NRa6−である)、
3)−NRa4Rb3、
4)−B(ORm1)2、
5)−PO(ORm1)(ORm2)、
6)置換されていてもよい5員のヘテロアリール、
7)置換されてもよい5員の非アリールヘテロ環、または
8)1)から7)のいずれかの生物学的等価体
(但し、上記2)、4)、5)および6)の式は、カルボン酸等価体を含み、8)はこれらを重複して含んでもよい)
のいずれかであり、
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Rb2、Rb3およびRb4は、各々独立して、同一または異なって、前記Ra1、Ra2およびRb1と同じ定義であり、ここにおいて、Ra3とRb2、Ra4とRb3またはRa5とRb4の組み合わせが同一の窒素原子に結合する場合は、それらが一緒になって置換されていてもよい4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成していてもよく、
Rm1は、
1)水素原子、
2)C1−6アルキル基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、または
6)4〜10員の非アリールヘテロ環
のいずれかであり(但し、上記2)から6)の各置換基は置換されていてもよい)、
ただし、Rm1が酸素原子を介してホウ素原子に結合している場合、二つのRm1がC2−4アルキレンとして、ホウ素原子、および二つの酸素原子と一緒になって、5〜7員の非アリールヘテロ環(該非アリールヘテロ環はアルキレン部が置換されていてもよい)を形成していてもよく、
Rm2は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基であり、
L7は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。]
で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。 - L1は、単結合、硫黄原子、−NRdC(=O)−、または−NRdSO2−であり、
L2は、単結合、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、
Zは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C3−10脂環式基、
4)C6−10アリール、
5)5員または6員のヘテロアリール、
6)4〜10員の非アリールヘテロ環、
7)−C(=N−ORe1)Rf1、または
8)−NRe1Rf1
である、請求項1に記載の医薬。 - Z−L2−L1は水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC1−6アルキルチオ基である、請求項1または請求項2に記載の医薬。
- Z−L2−L1は水素原子である、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の医薬。
- Gは酸素原子である、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の医薬。
- Xは、水酸基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医薬。
- Xは水酸基である、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の医薬。
- 式(1a)および(1b)の化合物がそれぞれ、下記式(3a)および(3b):
R4は、
1)−COORm1(ここで、Rm1は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−10脂環式基、C6−10アリール、5員または6員のヘテロアリール、または4〜10員の非アリールヘテロ環のいずれかであり、ここで、該C1−6アルキル基、該C3−10脂環式基、該C6−10アリール、該5員または6員のヘテロアリール、および該4〜10員の非アリールヘテロ環はそれぞれ、置換されていてもよい)、および
2)1)の生物学的等価体
からなる群より選択される。]
で表される、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の医薬。 - R4は、
1)−COOH(すなわち、カルボキシル基)、または
2)カルボン酸等価体
である、請求項8に記載の医薬。 - 環Aは、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、請求項1〜請求項10のいずれか一項に記載の医薬。
- 環Aは、置換されていてもよい4〜7員の非アリールヘテロ環である、請求項1〜請求項11のいずれか一項に記載の医薬。
- Yは、酸素原子または硫黄原子である、請求項1〜請求項12のいずれか一項に記載の医薬。
- Yは、酸素原子である、請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載の医薬。
- L3は、−C(=O)−または−S(=O)2−である、請求項1〜請求項15のいずれか一項に記載の医薬。
- L3は、−C(=O)−である、請求項1〜請求項16のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合、−C(=N−ORh1)−、または置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、Rh1は置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1〜請求項17のいずれか一項に記載の医薬。
- R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルキル基、
4)C1−6アルコキシ基、および
5)C1−6アルキルチオ基
(但し、上記3)から5)の各置換基は置換されていてもよい)
からなる群より選択される、請求項1〜請求項18のいずれか一項に記載の医薬。 - R1およびR2は、各々独立して、同一または異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、
からなる群より選択される、請求項1〜請求項19のいずれか一項に記載の医薬。 - R1およびR2がともに、水素原子である、請求項1〜請求項20のいずれか一項に記載の医薬。
- mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、請求項1〜請求項22のいずれか一項に記載の医薬。
- mは1であり、nは1である、請求項1〜請求項23のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合であるか、または−NR21R22もしくは=NOR23で置換されていてもよいC1−6アルキレン基であり、ここで、R21、R22およびR23は各々独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基である、請求項1〜請求項24のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合、−CH2−、−CH(NH2)−、または−CH(NH2)−CH2−であり、ここで、L4中にアミノ基が存在する場合、該アミノ基の結合する炭素がL3と結合する、請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合、−CH2−、−CMe(NH2)−、−CH(NHMe)−、−CD(NH2)−(ここで、Dは重水素原子を表す)、−CH(NH2)−、または−CH2CH2−である、請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合、−CH2−、または−CH(NH2)−である、請求項27に記載の医薬。
- R5は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6−10アリール、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、または−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1〜請求項28のいずれか一項に記載の医薬。
- R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールまたは置換されていてもよいC6−10アリールである、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の医薬。
- R5は、置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の医薬。
- R5は、置換されていてもよい4〜10員の非アリールヘテロ環である、請求項1〜請求項28のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、単結合であり、R5は、−NRe1OHであり、ここで、Re1は、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1〜請求項28のいずれか一項に記載の医薬。
- L4は、
1)−(CH2)p−CR10(NHR11)−、
2)−(CH2)q−CR12R13−、または
3)−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CR12R13−であり(ここで、pおよびqは、独立して0または1であり)、
R10は、
1)水素原子、
2)カルボキシル基、
3)−C(=O)NR10aR10bであり、
R11は、
1)水素原子、
2)−C(=O)R11a、または
3)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニル基であるが、
ただし、R10が−C(=O)NR10aR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R12は、
1)水素原子、または
2)置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R13は、
1)水素原子、
2)水酸基
3)置換されていてもよいC1−4アルキル基
4)スルファニル基、
5)カルボキシル基、
6)置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、
7)−NR13aR13b、
8)−NR13a−C(=O)R13b、
9)置換されていてもよい5員もしくは6員の非アリールヘテロ環カルボニルアミノ基
10)−NR13a−C(=O)NR13bR13c、
11)−C(=O)NR13aR13b、
12)−C(=O)NR13aOR13b、
13)−S(=O)2−R13a、
14)−S(=O)2−NR13aR13b、
15)−C(=O)NR13a−S(=O)2−R13bまたは
16)−C(=O)NR13a−S(=O)2−NR13bR13cであり、
R10a、R10b、R11a、R13a、R13bおよびR13cは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
請求項1〜請求項24のいずれか一項に記載の医薬。 - R5は、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
請求項34に記載の医薬。 - R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ニトロ基、
5)ハロゲン、
6)C1−4アルキル基、
7)C3−10脂環式基、
8)C1−4アルコキシ基、
9)C3−10脂環式オキシ基、
10)C6−10アリールオキシ基、
11)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記6)から12)の各置換基は置換されていてもよい)
13)−SO2−NRe2Rf2、
14)−NRg2−CRe2(=NRf2)、
15)−NRg2−CRe2(=N−ORf2)、
16)−NRh2−C(=NRg2)NRe2Rf2、
17)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe2Rf2、
18)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
19)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
20)−C(=NRe2)Rf2、
21)−C(=N−ORe2)Rf2、
22)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
23)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
24)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
25)−NRe2Rf2、
26)−NRg2−NRe2Rf2、
27)−NRe2ORf2、
28)−NRe2−C(=O)Rf2、
29)−C(=O)NRe2Rf2、
30)−C(=O)NRe2ORf2、
31)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
32)−C(=O)Re2、
33)−C(=O)ORe2、および
34)−C(=N−ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe2)Rf2、
6)−C(=N−ORe2)Rf2、
7)−SO2−NRe2Rf2、
8)−C(=NRh2)−NRe2Rf2、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe2Rf2、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe2Rf2、
11)−C(=O)NRe2Rf2、
12)−C(=O)NRe2ORf2、
13)−C(=O)NRg2−NRe2Rf2、
14)−C(=O)Re2、および
15)−C(=N―ORh2)NRe2Rf2
からなる群より選択される、請求項1〜請求項31のいずれか一項に記載の医薬。 - R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R6aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf2、または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe2Rf2、および
7)−C(=O)ORe2
からなる群より選択され、
各R6bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe2Rf2、−C(=O)NRe2Rf2、−C(=O)ORf2または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択される、請求項1〜請求項31および請求項36のいずれか一項に記載の医薬。 - Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−10脂環式基である、請求項1〜請求項31、請求項36および請求項37のいずれか一項に記載の医薬。
- Re2およびRf2は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1〜請求項31および請求項36〜請求項38のいずれか一項に記載の医薬。
- Re2およびRf2は、水素原子である、請求項1〜請求項31および請求項36〜請求項39のいずれか一項に記載の医薬。
- R6aは、−NRe2Rf2であり、Re2およびRf2は、一方が水素原子であり、もう一方はC1−4アルキル基(但し、該アルキル基はアミノ基または水酸基で置換されていてもよい)である、請求項36〜請求項39のいずれか一項に記載の医薬。
- R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)ハロゲン、
5)C1−4アルキル基、
6)C3−10脂環式基、
7)C1−4アルコキシ基、
8)C3−10脂環式オキシ基、
9)C6−10アリールオキシ基、
10)5員または6員のヘテロアリールオキシ基、
11)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基、
(但し、上記5)から11)の各置換基は置換されていてもよい)
12)−SO2−NRe3Rf3、
13)−NRg2−CRe3(=NRf3)、
14)−NRg2−CRe3(=N−ORf3)、
15)−NRh2−C(=NRg2)NRe3Rf3、
16)−NRh2−C(=N−ORg2)NRe3Rf3、
17)−NRi2−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
18)−NRi2−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
19)−C(=NRe3)Rf3、
20)−C(=N−ORe3)Rf3、
21)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
22)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
23)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
24)−NRe3Rf3、
25)−NRg2−NRe3Rf3、
26)−NRe3ORf3、
27)−NRe3−C(=O)Rf3、
28)−C(=O)NRe3Rf3、
29)−C(=O)NRe3ORf3、
30)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
31)−C(=O)Re3、
32)−C(=O)ORe3、および
33)−C(=N−ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基は置換されていてもよい)
4)C3−10脂環式基、
(但し、該脂環式基は置換されていてもよい)
5)−C(=NRe3)Rf3、
6)−C(=N−ORe3)Rf3、
7)−SO2−NRe3Rf3、
8)−C(=NRh2)−NRe3Rf3、
9)−C(=NRh2)NRg2−NRe3Rf3、
10)−C(=N−ORh2)NRg2−NRe3Rf3、
11)−C(=O)NRe3Rf3、
12)−C(=O)NRe3ORf3、
13)−C(=O)NRg2−NRe3Rf3、
14)−C(=O)Re3、および
15)−C(=N―ORh2)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は、請求項1に記載のRe2およびRf2と同義である、請求項1〜請求項29および請求項32のいずれか一項に記載の医薬。 - R5は、以下の
下付き文字dは、R5の環上の置換可能な位置の数であり、
各R7aは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン、
4)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、5員または6員の非アリールヘテロ環、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
5)C1−4アルコキシ基
6)−NRe3Rf3、
7)−C(=O)ORe3、および
8)C6−10アリール
9)−C(=O)NRe3Rf3
からなる群より選択され、
各R7bは独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、および
3)C1−4アルキル基、
(但し、該アルキル基はNRe3Rf3、−C(=O)ORf3または水酸基で置換されていてもよい)
からなる群より選択され、
Re3およびRf3は請求項38〜請求項40のいずれかに記載のRe2およびRf2と同義である、請求項1〜29、請求項32、および請求項42のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH(NH2)−CHR13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)−NH−C(=O)CH3、
2)−NH−C(=O)NH2、
3)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
4)−NH−C(=O)CH2−NH2、
5)−NH−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
6)ピロリジン−2−イルカルボニルアミノ基である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH(NH2)−CR12R13−であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子またはメチルであり、
R12は、水素原子またはメチルであり、
R13は、ベンジルチオ基、またはスルファニル基である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH(NH2)−(CH2)q−CHR13−であり、qは0または1であり、該NH2の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素原子であり、
R13は、
1)カルボキシル基、
2)−C(=O)NH2、
3)−C(=O)NH(CH3)、
4)−C(=O)N(CH3)2、
5)−C(=O)NH−(CH2)2−OH、
6)−C(=O)NH−(CH2)2−NH2、
7)−C(=O)NH−S(=O)2−CH3、
8)−C(=O)NHOH、
9)−S(=O)2−NH2、
10)−S(=O)2−CH3、または
11)水酸基である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH(NHR11)−CH2−であり、該NHR11の結合する炭素がL3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH(NHR11)−CH(COOH)−であり、該NHR11の結合する炭素が L3に結合し、
R5は水素であり、
R11は、
1)−C(=O)CH(NH2)−CH2C(=O)NH2、
2)−C(=O)CH2−NH2、
3)−C(=O)CH(CH3)−NH2、
4)−C(=O)CH(NH2)−CH2OH、または
5)ピロリジン−2−イルカルボニルである、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CHR13−または−CH2−CHR13−であり、
R5は水素であり、
R13は、−C(=O)NH2、または−C(=O)NHOHである、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−CH2−CR10(NH2)−であり、該CH2基がL3に結合し、
R5は、水素であり、
R10は、カルボキシ基または−C(=O)NH2である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−または−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であり、ここで、qは、0または1であり、
R5は、水素であり、
(1)L4が−CHR13−(CH2)q−CR10(NHR11)−(CH2)p−であるとき、該−CHR13−基の炭素がL3に結合し、
pは、0であり、
R10は、水素原子、カルボキシル基、または−C(=O)NHR10bであり、
R11は、水素原子であり、
R10bは、水素原子であるが、
ただし、R10が−C(=O)NHR10bであるとき、R10bおよびR11は、一緒になって−CH2CH2−を形成してもよく、
R13は、水素原子であり、
(2)L4が−(CH2)p−CR10(NHR11)−(CH2)q−CHR13−であるとき、
該−(CH2)p−基の炭素がL3に結合し、
pは、1であり、
R10およびR11は共に、水素原子であり、
R13は、カルボキシル基、または−C(=O)NR13aR13bであり、
R13aおよびR13bは、各々独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - L4は、−CR12(NH2)−であり、
R12は、水素原子またはメチル基であり、
R5は、1個の水酸基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である、
請求項1〜請求項24、請求項34、および請求項35のいずれか一項に記載の医薬。 - 以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、請求項1に記載の医薬:
7−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6
),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l
(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
- 以下の化合物名称または構造式で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、請求項1に記載の医薬:
7−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
7−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7
−カルボン酸
7−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N1−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N1−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N−[(2R)−1−{3−[(8−カルボキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−7−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
N−[(2R)−1−{3−[(7−カルボキシ−4,4−ヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−8−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
7−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
7−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
8−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−4,4−ジヒドロキシ−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
2−ヒドロキシ−7−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンズオキサボリニン−8−カルボン酸
4,4−ジヒドロキシ−8−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−5−オキサ−4−ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ−l(6),7,9−トリエン−7−カルボン酸
- XおよびRGは水酸基であり、R4はカルボキシル基であり、環Aは置換されていてもよい4〜6員の含窒素非アリールヘテロ環である、請求項57に記載の医薬。
- RGが、水酸基またはチオール基である、請求項55〜請求項59のいずれか一項に記載の医薬。
- RGが、水酸基である、請求項55〜請求項60のいずれか一項に記載の医薬。
- Xが、水酸基またはC1−6アルコキシ基である、請求項55〜請求項61のいずれか一項に記載の医薬。
- Xが、水酸基である、請求項55〜請求項62のいずれか一項に記載の医薬。
- mは1または2であり、nは1または2であり、m+nは2または3である、請求項59〜請求項63のいずれか一項に記載の医薬。
- mは1であり、nは1である、請求項59〜請求項64のいずれか一項に記載の医薬。
- L3は、請求項16または請求項17に記載の定義と同義である、請求項55〜請求項65のいずれか一項に記載の医薬。
- L4およびR5は、請求項18、請求項25〜請求項37、請求項42〜請求項52のいずれかに記載の定義と同義である、請求項55〜請求項66のいずれか一項に記載の医薬。
- 以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、請求項55に記載の医薬:
6−[(1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(メタンスルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(メチルスルファニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキシド−2−ピリジニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−ベンゾイルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[アミノ(1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(フェニルアセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−フェニルプロパノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−テトラゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2H−テトラゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−フェニルアラニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−チロシルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−バリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−L−ヒスチジルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{(2R)−2−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−プロリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
6−[(1−{[4−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ヒドロキシカルバモイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
- 以下の化合物からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、請求項55に記載の医薬:
6−({1−[(2R)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)(2H)エタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({(3S)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−{アミノ[1−(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−{アミノ[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({(3R)−1−[アミノ(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピリジン−3−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−オキソ−1λ5−ピリジン−2−スルホニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−[(1−{[1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1H−イミダゾール−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({4−[(ピペラジン−1−イル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−({5−[(メチルアミノ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセチル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[4−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[1−(カルボキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[アミノ(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(2,4−ジヒドロキシフェニル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(S−ベンジル−D−システイニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−システイニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(3−スルファニル−D−バリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
6−({1−[(2S)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(D−アラニル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−L−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−[(1−D−アスパラギニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2R)−2−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
6−{[1−(4−アミノ−4−オキソブタノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−D−グルタミニルアゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[3−(カルバモイルアミノ)−D−アラニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(3−アセトアミド−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(N,N−ジメチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(N−メチル−D−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−セリルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(4−ヒドロキシプロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−(トリフルオロメチル)−D−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−フルオロ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3R,5S)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(3S,5R)−5−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−[(1−{[(2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピロリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4S)−4−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(4,4−ジメチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピロリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−2−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−3−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(ピペリジン−4−カルボニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(2S)−オキソラン−2−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(4R)−4−フェニル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(1−メチル−L−プロリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(モルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(アゼチジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピロリジン−3−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[3−(ピロリジン−2−イル)プロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アミノ−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アセトアミド−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[アミノ(ピペリジン−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペリジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(4S)−4−カルバモイル−L−プロリル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3R)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(3S)−ピロリジン−3−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2R)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−{[(2S)−ピロリジン−2−イル]アセチル}アゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(ピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(2S)−4−アセトアミド−2−アミノブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(L−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(L−アラニル−L−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(グリシル−D−アラニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−α−アスパラギン
N1−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−アスパルトアミド
N−[(2R)−1−{3−[4−(2−ボロノエチル)−2−カルボキシ−3−ヒドロキシフェノキシ]アゼチジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−D−セリンアミド
6−({1−[(3S)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(1H−イミダゾール−4−イル)(メチルアミノ)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(ジメチルアミノ)(1H−イミダゾール−4−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−D−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−{[1−(2−メチル−L−セリル)アゼチジン−3−イル]オキシ}安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−({1−[(3−オキソピペラジン−2−イル)アセチル]アゼチジン−3−イル}オキシ)安息香酸
6−({1−[(3S)−3−アミノ−5−カルボキシペンタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(3R)−3−アミノ−3−カルボキシプロパノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4R)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−({1−[(3S)−3,6−ジアミノ−6−オキソヘキサノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−ヒドロキシ安息香酸
6−{[1−(D−α−アスパラギニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(D−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
6−({1−[(4S)−4−アミノ−4−カルボキシブタノイル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−6−{[1−(L−α−グルタミニル)アゼチジン−3−イル]オキシ}−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−D−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
3−(2−ボロノエチル)−2−ヒドロキシ−6−[(1−L−トレオニルアゼチジン−3−イル)オキシ]安息香酸
- 細菌感染症の治療薬または予防薬である、請求項1〜請求項69のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記医薬は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、前記化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項1〜請求項69のいずれか一項に記載の医薬。
- 医薬上許容される担体をさらに含有する、請求項1〜請求項69のいずれか一項に記載の医薬。
- 追加の薬剤をさらに含む、請求項1〜請求項72に記載の医薬。
- 追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤からなる群より選択される、請求項73に記載の医薬。
- 追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、請求項73または請求項74に記載の医薬。
- 追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、請求項74または請求項75に記載の医薬。
- β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、またはパニペネムから選択される、請求項75または請求項76に記載の医薬。
- β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、請求項75または請求項76に記載の医薬。
- 追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、請求項72に記載の医薬。
- 追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、請求項79に記載の医薬。
- 追加の薬剤が、β−ラクタム系薬剤である、請求項79または請求項80に記載の医薬。
- 追加の薬剤であるβ−ラクタム系薬剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04546、ME1036、BAL30072、SYN2416、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲノナム、カルモナム、RWJ−442831、RWJ−333441、およびRWJ−333442からなる群より選択される、請求項80または請求項81に記載の医薬。
- β−ラクタム系薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムからなる群より選択される、請求項81または請求項82に記載の医薬。
- β−ラクタム系薬剤が、アズトレオナム、チゲノナム、BAL30072、SYN2416およびカルモナムからなる群より選択される、請求項81または請求項82に記載の医薬。
- 細菌感染症を治療するための請求項1〜請求項72のいずれか一項に記載の医薬。
- 細菌感染症がβ−ラクタマーゼを有し得る細菌が関与する細菌感染症である、請求項85に記載の医薬。
- 細菌感染症が、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症又は歯性感染である、請求項85または請求項86に記載の医薬。
- 請求項1〜請求項72のいずれか一項に記載の医薬と、敗血症、発熱性好中球減少症、細菌性髄膜炎、細菌性心内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、尿路感染症、性器感染症、眼感染症および歯性感染の治療剤からなる群より選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる組合せ医薬。
- 請求項1〜請求項72のいずれか一項に記載の医薬とともに投与されることを特徴とする、β−ラクタム系薬剤を含む医薬。
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