TWI773687B - β內醯胺酶抑制劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於為β內醯胺酶抑制劑之化合物。該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與β內醯胺抗生素組合用於治療細菌感染，包括由抗藥性生物體(包括抗多藥性生物體)所引起之感染。本發明包括式(I)化合物：
Figure 106131860-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之值描述於本文中。

Description

β內醯胺酶抑制劑化合物
本申請案主張於2016年9月16日提出申請之美國臨時申請案第62/395,464號及於2017年2月8日提出申請之美國臨時申請案第62/456,423號之優先權，其各自之內容以引用方式併入本文中。
本發明係關於新穎口服β內醯胺酶抑制劑、其醫藥組合物及使用方法。此外，本發明係關於治療細菌感染(包括克服細菌抗生素抗性)之治療方法。
國際微生物學及傳染病聯合會(The international microbiological and infectious disease community)持續表示深切關注以下事件：抗細菌抗性之持續演變可產生目前可用抗細菌劑針對其將無效之細菌菌株。此一事件之結果可具有相當大的發病率及死亡率。一般而言，可將細菌病原體分類為革蘭氏陽性(Gram-positive)或革蘭氏陰性(Gram-negative)病原體。通常將針對革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原體二者具有有效活性之抗生素化合物視為具有廣譜之活性。
在對抗細菌感染之鬥爭中，β內醯胺抗生素至關重要。β內醯胺係一大類藥物，其皆在核心分子結構上具有β內醯胺且通常顯示藉由抑制細菌之細胞壁合成抵抗廣譜之革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌之有效性。由於藥物靶標無真核類似物，故其毒性低且其耐受良好。其保持為可用於對抗細菌感染之最廣泛處方、安全且有效之藥物。然而，其有效性受高度抗性感染菌株(例如，甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )(MRSA))及抗多藥性(MDR)綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa )、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、大腸桿菌(Escherichia coli )、 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae )及其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae )之菌株限制。此等抗性細菌係患者發病率及死亡率之主要原因。Helfand,b -lactams Against Emerging ‘Superbugs ': Progress and Pitfalls , Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008)。
β內醯胺抗生素單獨及與β內醯胺酶抑制劑組合持續代表用於對抗疾病之抗細菌劑之重要部分。β內醯胺針對革蘭氏陰性感染之抗性主要藉由β內醯胺酶活性來驅動；且對β內醯胺抗生素之重大依賴性已導致β內醯胺酶之多樣化及增加之盛行率。該等β內醯胺酶甚至對最新的β內醯胺抗生素之抗性亦在增加。Llarrull等人，The Future of Beta-Lactams , Current Opinion in Microbiology, 13:551-557 (2010)。
對該等藥物之效能之主要威脅係超廣譜β內醯胺酶(ESBL)盛行率愈來愈大。β內醯胺酶係由一些細菌產生之酶，該等細菌使β內醯胺抗生素之β內醯胺部分開環且由此將其去活化。目前存在四類β內醯胺酶，表示為A類、B類、C類及D類。A類、C類及D類β內醯胺酶係絲胺酸β內醯胺酶，而B類β內醯胺酶係金屬-β內醯胺酶(MBL)。Bush及Jacoby,Updated Functional Classification of b -Lactamases , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (2010年3月)。
為協助改良β內醯胺抗生素之有效性，已開發一些β內醯胺酶抑制劑。然而，目前可用之β內醯胺酶抑制劑在許多情況下不足以對抗β內醯胺酶不斷增加之多樣性。目前所用三種最常見的絲胺酸β內醯胺酶藥劑-克拉維酸(clavulanic acid)、他唑巴坦(tazobactam)及舒巴坦(sulbactam)-僅針對某些A類酶具有活性，此嚴重限制其效用。另外，最近批准或目前處於臨床試驗中之新穎β內醯胺酶抑制劑，例如阿維巴坦(avibactam)及MK-7655僅可用於靜脈內使用且主要對A類及C酶起作用，針對D類β內醯胺酶之有效性最小。Bebrone等人，Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on b -Lactamase Inhibition , Drugs, 70(6):651-679 (2010)。儘管該等藥劑代表相對於目前可用β內醯胺酶抑制劑相當大之改良，但仍期望有效抵抗所有三類絲胺酸β內醯胺酶且具有在醫院環境外使用之口服有效劑型之附加益處的藥劑用於對抗現今所見之顯著β內醯胺抗性。目前，尚未批准經口投與且有效抵抗C類或D類β內醯胺酶之β內醯胺酶抑制劑，然而對習用抗生素之抗藥率卻在持續升高。
與本文所揭示化合物類似且亦具有廣泛β內醯胺酶抑制譜(有效抵抗大部分A類、C類及D類β內醯胺酶)之化合物描述於WO 2013/150296中。此專利申請案以具有下式之化合物為特徵：
Figure 02_image003
儘管WO 2013/150296申請案之化合物代表當前出售或診療所所用之β內醯胺酶抑制劑之譜之顯著改良，但其中所述之化合物僅可靜脈內(IV)投與，此乃因其並非口服生物可用。而且，藉由對分子上之硫酸鹽活化基團使用前藥無法使其中所揭示之化合物口服生物可用。因此，該等強效β內醯胺酶抑制劑限於靜脈內或非經腸投與，此通常僅發生於醫院環境中。因此，對於患有嚴重抗性感染但在其他方面健康且不需要住院之患者或可出院但將在門診環境(亦稱為“口服轉換療法”)中自抗細菌治療獲益之患者而言，存在有限的治療選擇。WO 2013/150296申請案之化合物具有為患者提供較已鑑別之任何藥物更有效且更廣泛之β內醯胺酶抑制之潛能，但該等化合物目前需要在醫院環境中靜脈內投與。
業內急需新穎廣譜口服β內醯胺酶抑制劑，其將為能夠在醫院環境外進行治療或入院之感染有抗性病原體之患者提供顯著益處，但可能不具有可靠的靜脈通路。此等患者可能患有由產生一或多種β內醯胺酶之病原體引起之嚴重複雜性感染，但其可不需要在醫院環境中進行治療，或彼等自最初在醫院中經IV β內醯胺/ β內醯胺酶抑制劑組合成功治療之感染恢復，但其將在醫院環境外自持續β內醯胺/ β內醯胺酶抑制劑組合療法獲益-此只有利用如本文所述具口服活性之廣譜β內醯胺酶抑制劑才可達成。
此外，對於患有抗性細菌感染且需要入院進行初始治療之患者而言，可在醫院環境中靜脈內投與如式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)中所述之本發明之化合物，直至患者足夠穩定出院進入社區環境中。出院後，患者可在社區環境中藉由投與式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之一者之化合物利用相同藥劑繼續進行治療，同時維持連續治療直至細菌感染消退為止。目前不存在可在最初藉由IV投與且在患者恢復至足以出院後具有經口投與之額外益處之A類、C類及D類β內醯胺酶抑制劑。醫生根據患者需要調整照護之能力將容許需要住院之患者較早出院並因避免長期住院而顯著減少總體治療成本。
業內急需有效抵抗A類、C類及D類β內醯胺酶中之一者以上之具口服活性之新穎β內醯胺酶抑制劑。
本發明係關於為口服可用β內醯胺酶抑制劑之化合物。該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與β內醯胺抗生素組合用於治療細菌感染，包括由抗藥性生物體(包括抗多藥性生物體)所引起之感染。
更特定言之，本發明係關於具有下式(I)之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 係-C(O)NR7 R8 、-CN、苯基、5至7員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至7員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ； R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基； R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、-CN、-CO2 R9 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； R6 為氫、C1 -C12 烷基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-(NR'C1 -C6 烷基)-C1 -C3 烷氧基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷氧基、C2 -C12 烯基、C3 -C10 環烷基、5至7員雜芳基及5至7員雜環基，其中烷基、烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：羧基、鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及苯基。或者，R6 為C1 -C12 烷基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-(NR'C1 -C6 烷基)-C1 -C3 烷氧基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷氧基、C2 -C12 烯基、C3 -C10 環烷基、5至7員雜芳基及5至7員雜環基，其中烷基、烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：羧基、鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及苯基； 各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至7員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''；各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基； 各R10 為視情況經1至6個選自以下各項之基團取代之C1 -C3 烷基：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、C3 -C6 環烷基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''或-C(O)NR'R''；且 各R'及R''獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R''與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫。
本發明之一個態樣為具有式(I)之口服β內醯胺酶抑制劑化合物；如上文所述。
在本發明之另一態樣中，式(I)中之R1 為-C(O)NR7 R8 、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ； R6 為氫，C1 -C12 烷基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-(NR'C1 -C6 烷基)-C1 -C3 烷氧基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷氧基、C2 -C12 烯基、C3 -C10 環烷基、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，其中烷基、烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：羧基、鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及苯基(或者，R6 為C1 -C12 烷基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-(NR'C1 -C6 烷基)-C1 -C3 烷氧基、C1 -C4 烷基-C1 -C3 烷氧基-C1 -C3 烷氧基、C2 -C12 烯基、C3 -C10 環烷基、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，其中烷基、烯基、環烷基、雜芳基及雜環基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：羧基、鹵基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基及苯基)；且各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''；各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基；
本發明之另一態樣為具有下式(II)之化合物：
Figure 02_image007
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R1 、R2 、R4 、R5 及R6 係如針對式(I)所定義。
本發明之一個態樣為具有下式(III)之化合物：
Figure 02_image009
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R1 、R3 、R4 、R5 及R6 係如針對式(I)所定義。
本發明之另一態樣為具有下式(IV)之化合物：
Figure 02_image011
(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R4 、R5 及R6 係如針對式(I)所定義。
本發明之另一態樣為具有下式(V)之化合物：
Figure 02_image013
(V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R4 、R5 及R6 係如針對式(I)所定義。
本發明之另一態樣為具有下式(Ia)之化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽；其中：R1 為-C(O)NR7 R8 、-CN、苯基、5至7員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至7員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ；R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基；R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、-CN、-CO2 R9 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至7員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''；各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基；各R10 為視情況經1至6個選自以下各項之基團取代之C1 -C3 烷基：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、C3 -C6 環烷基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''或-C(O)NR'R''；且各R'及R''獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R''與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫。
本發明之另一態樣為具有下式(Ia)之化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽；其中：R1 為-C(O)NR7 R8 、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ；R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基；R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、-CN、-CO2 R9 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''；各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基；各R10 為視情況經1至6個選自以下各項之基團取代之C1 -C3 烷基：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、C3 -C6 環烷基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''或-C(O)NR'R''；且各R'及R''獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R''與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫。
本發明之另一態樣為具有下式(IIa)之化合物：
Figure 02_image017
(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R1 、R2 、R4 及R5 係如針對式(Ia)所定義。
本發明之一個態樣為具有下式(IIIa)之化合物：
Figure 02_image019
(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R1 、R3 、R4 及R5 係如針對式(Ia)所定義。
本發明之另一態樣為具有下式(IVa)之化合物：
Figure 02_image021
(IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R4 及R5 係如針對式(Ia)所定義。
本發明之另一態樣為具有下式(Va)之化合物：
Figure 02_image023
(Va) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量R4 及R5 係如針對式(Ia)所定義。
在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)而言，R2 為C1 -C3 烷基。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)而言，R2 為甲基。
在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(III)及(IIIa)而言，R3 為C1 -C3 烷基。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(III)及(IIIa)而言，R3 為甲基。
在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 係選自噁二唑、-C(O)NHNHC(O)(C1 -C3 烷基)、-CH2 NH2 、-CH2 NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-CH2 NHCO(C1 -C3 烷基)或-CH2 NHCO(C1 -C3 鹵烷基)，其中R1 之噁二唑視情況經-OH、C1 -C3 烷氧基、-NR7 R8 或-CONR7 R8 取代。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 係選自-CH2 NH2 、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
及
Figure 02_image029
。
在另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 為-CN、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
；其中R11 為氫或-C(O)NH2 。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 為-CN或-C(O)NH2 。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 為-CN。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 為-C(O)NH2 。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，R1 為-C(O)NR7 R8 。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，當R1 為-C(O)NR7 R8 時，R7 為氫且R8 為1)視情況經C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷基-NH2 取代之苯基，2) C1 -C3 烷基或3) C1 -C3 烷氧基，其中由R8 表示之各烷基或烷氧基視情況且獨立地經以下各項取代：C3 -C6 環烷基、-CN、-OH、-NH2 、-SO2 NH2 、-NHSO2 NH2 、-C(O)NH2 、-NHC(O)(C1 -C3 烷基)、吡嗪基、氧雜環丁烷基(oxytanyl)、噁唑基或視情況經一或多個羧基、氟基或-C(O)O(C1 -C6 烷基)取代之吡咯啶基。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)及(IIIa)而言，當R1 為-C(O)NR7 R8 時，R7 為氫且R8 係選自由以下各項組成之群：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、-CH2 CN及-CH2 OH。
在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者而言，R6 為C1 -C12 烷基。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者而言，R6 為乙基、異丙基、2-丁基或異戊基。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者而言，R6 為異丙基。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者而言，R6 為C1 -C4 烷基-OC(O)-(NHC1 -C6 烷基)-C(O)C1 -C3 烷氧基、C1 -C4 烷基-OC(O)-C1 -C4 alkyl或C1 -C4 烷基-OC(O)-C1 -C3 烷氧基。在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中之任一者而言，R6 係選自由以下各項組成之群：
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、甲基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
在本發明之一個態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 及R5 獨立地為H、甲基或氟基。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 及R5 中之一者為氫且另一者為氟基。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 為氟基且R5 為氫。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 為氫且R5 為氟基。在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 及R5 二者均為氫。
在本發明之另一態樣中，對於式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)中之任一者而言，R4 及R5 二者均為氟基。
本文所揭示之任一實施例可與本文所描述之任何其他適宜實施例組合，以提供其他實施例。舉例而言，在一個實施例個別地或共同地描述R1 之可能基團且單獨實施例描述R2 之可能基團之情形下，應理解可將該等實施例組合以提供利用R1 之任一可能基團與R2 之任一可能基團之另一實施例。類似地，本發明涵蓋針對R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 個別提及之任何實施例與針對剩餘變量之每一者所提及任何特定實施例之組合。
式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有有益的β內醯胺酶抑制譜且適用於經口投與。式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有有益的β內醯胺酶抑制譜且適於靜脈內、腹膜內、肌內或皮下投與，例如靜脈內投與。因此，當患者不能經口攝取抗生素時(例如，在醫院環境、緊急護理環境或療養所環境中)，可有利地使用式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)及(Va)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。一旦患者改良至足以經口攝取抗生素，則可轉換治療，使得式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可經口投與患者。另外，式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可具有有益有效、代謝、毒物學及/或藥效學性質。
本發明之一個態樣包括任一實例之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，即： <img wi="230" he="145" file="IMG-2/Draw/02_image139.jpg" img-format="jpg"><img wi="218" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image141.jpg" img-format="jpg"><img wi="250" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image143.jpg" img-format="jpg"><img wi="250" he="157" file="IMG-2/Draw/02_image145.jpg" img-format="jpg"><img wi="230" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image147.jpg" img-format="jpg"><img wi="235" he="160" file="IMG-2/Draw/02_image149.jpg" img-format="jpg">
本發明化合物包括呈游離鹼(不帶電)狀態之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)之彼等以及其醫藥學上可接受之鹽。
烷基-如本文所用術語“烷基”係指具有指定碳原子數目之直鏈及具支鏈飽和烴基。提及個別烷基、例如“丙基”時僅特定針對直鏈形式，且提及個別具支鏈烷基、例如“異丙基”及“3-戊基”時僅特定針對具支鏈形式。在一個態樣中，“烷基”為甲基。
鹵基-如本文所用，術語“鹵基”意欲包括氟基、氯基、溴基及碘基。在一個態樣中，“鹵基”可指氟基、氯基及溴基。在另一態樣中，“鹵基”可指氟基或氯基。在又一態樣中，“鹵基”可指氟基。在另一態樣中，“鹵基”可指氯基。
鹵烷基-如本文所用，係如上文所述經一或多個鹵素原子取代之“烷基”部分。在一個態樣中，“鹵烷基”可為-CHF2 、-CH2 F或-CF3 。
環烷基-在一個態樣中，“環烷基”係指飽和單環碳環，其中一或多個-CH2 -基團可視情況經相應數目之-C(O)-基團替代。“環烷基”之說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環戊烯基。在一個態樣中，“3-5員碳環基”可為環丙基。
5至7員雜環基-術語“5至7員雜環基”係指含有5至7個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧且其中-CH2 -基團可視情況經-C(O)-基團替代之飽和或部分飽和非芳香族單環。類似地，“5至6員雜環基”係指含有5至6個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧且其中-CH2 -基團可視情況經-C(O)-基團替代之飽和或部分飽和非芳香族單環。除非另外規定，否則“5至7員雜環基”及“5至6員雜環基”可為碳或氮連接的。環氮原子可視情況經氧化，以形成N-氧化物。環硫原子可視情況經氧化，以形成S-氧化物或碸。“5至7員雜環基”及“5至6員雜環基”之說明性實例包括(但不限於)氮雜環丁基、二側氧基四氫硫苯基、2,4-二側氧基咪唑啶基、3,5-二側氧基六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環丁基、側氧基咪唑啶基、3-側氧基-1-六氫吡嗪基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基四氫呋喃基、側氧基-1,3-噻唑啶基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、2H -吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、4-吡啶酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑啶基、硫嗎啉基、噻吩基、4H -1,2,4-三唑基、吡啶-N- 氧化基團(pyridine-N- oxidyl)、四唑基、噁二唑基、三唑基、吡嗪基、三嗪基及高六氫吡啶基。在一個實施例中，術語“5至7員雜環基”及“5至6員雜環基”包括含有至少一個雜原子之5至7員或5至6員之鐵載體。
5員或6員雜芳基-術語“5至6員雜芳基”係指含有5或6個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧之單環芳香族雜環基環。除非另外規定，否則“5至6員雜芳基”可為碳或氮連接的。環氮原子可視情況經氧化，以形成N-氧化物。環硫原子可視情況經氧化，以形成S-氧化物。“5至6員雜芳基”之說明性實例包括呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。
視情況經取代-如本文所用，片語“視情況經取代”指示取代可選，且因此對於指定基團而言可能經取代或不經取代。在期望取代之事件中，指定基團上適當數目之氫可經選自所指示取代基者替代，條件為不超過特定取代基上原子之正常化合價且取代產生穩定化合物。
在一個態樣中，當指定特定基團視情況經一或多個取代基取代時，該特定基團可不經取代。在另一態樣中，特定基團可具有一個取代基。在另一態樣中，特定基團可具有兩個取代基。在又一態樣中，特定基團可具有三個取代基。在另一態樣中，特定基團可具有四個取代基。在另一態樣中，特定基團可具有一或兩個取代基。在另一態樣中，特定基團可不經取代或可具有一或兩個取代基。
醫藥學上可接受-如本文所用，片語“醫藥學上可接受”係指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
前藥-如本文所用，術語“前藥”係指經化學改質形式之藥理學活性劑，其在活體內經轉形以釋放活性藥物。(參見Rautio, J.等人，Prodrugs: Design and Clinical Applications , Nature Rev.，第7卷，第255頁(2008年3月))。在本發明中，前藥用於製取自胃腸道吸收後口服生物可用之活性β內醯胺酶抑制劑化合物。
有效量-如本文所用，片語“有效量”意指足以顯著且積極地改變欲治療之症狀及/或病況(例如，提供積極臨床反應)之化合物或組合物之量。用於醫藥組合物中之活性成分之有效量將隨以下各項而變化：所治療之特定病況、病況之嚴重程度、治療之持續時間、並行療法之性質、所採用之特定活性成分、所使用特定醫藥學上可接受之賦形劑/載劑及主治醫師知識及專業內之類似因素。
式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)之化合物可形成穩定醫藥學上可接受之酸或鹼鹽，且在此等情形中以鹽形式投與化合物可係適當的。酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸酸(對-甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鋁、鈣及鎂鹽；與有機鹼之鹽，例如二環己基胺鹽及N-甲基-D-葡萄糖胺；及與胺基酸(例如，精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等)之鹽。而且，鹼性含氮基團可經如以下各項之此等試劑四級胺化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基鹵化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯、硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物，例如辛基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基鹵化物；芳基烷基鹵化物，例如苄基溴化物等。無毒性生理上可接受之鹽較佳，但其他鹽亦可用於(例如)分離或純化產物。
鹽可藉由習用方式形成，例如藉由使產物之游離鹼形式與一或多種適當酸之等效物在鹽不可溶於其中之溶劑或介質中或在諸如水之溶劑中反應，該溶劑可在真空中或藉由冷凍乾燥或藉由在適宜離子交換樹脂上將現存鹽之陰離子換為另一陰離子來移除。
當本文中所揭示之化合物以名稱或結構來描述且具有一或多個手性中心，且其中名稱或結構涵蓋一種以上立體異構物(例如，不以一或多個手性中心指示立體化學)時，應理解名稱或結構涵蓋所有此等立體異構物及其混合物。
光學活性形式之合成可藉由業內所熟知之有機化學之標準技術實施，例如藉由自光學活性起始物質合成或藉由拆分外消旋形式實施。可使用已知程序將外消旋物分離成個別鏡像異構物(例如，參見Advanced Organic Chemistry: 第3版：作者J March，第104-107頁)。適宜程序涉及藉由使外消旋材料與手性助劑反應形成非鏡像異構衍生物，隨後藉由(例如)層析分離非鏡像異構物及然後裂解輔助物質。類似地，可使用下文中所提及之標準實驗室技術評估上文所提及之活性。
立體異構物可使用習用技術(例如，層析或分級結晶)來分離。鏡像異構物可藉由分離外消旋物(例如，藉由分級結晶、拆分或HPLC)來分離。非鏡像異構物可藉由憑藉非鏡像異構物之不同物理形式分離(例如，藉由分級結晶、HPLC或急速層析)來分離。或者，特定立體異構物可藉由在不引起外消旋作用或差向異構化作用之條件下自手性起始物質手性合成或藉由利用手性試劑衍生化來製取。
當以結構或以名稱指定具體立體異構物時，其有利地經提供或實質上係自同一化合物之其他立體異構物分離。在一個態樣中，含有式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之特定立體異構物之混合物可含有小於30重量%、特定言之小於20重量%且更特定言之小於10重量%之同一化合物之其他立體異構物。在另一態樣中，含有式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之特定立體異構物之混合物可含有小於6重量%、特定言之小於3重量%且更特定言之小於2重量%之化合物之其他立體異構物。在另一態樣中，含有式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之特定立體異構物之混合物可含有小於1重量%、特定言之小於0.5重量%且更特定言之小於0.3重量%且更特定言之小於0.1重量%之化合物之其他立體異構物。
在一個態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指婦科感染。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指呼吸道感染(RTI)。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指性傳播疾病。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指非複雜性尿路感染(UTI)。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指複雜性尿路感染(cUTI)。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指慢性支氣管炎急性發作(ACEB)。在又一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指急性中耳炎。在一個態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指急性鼻竇炎。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指由抗藥性細菌所引起之感染。在又一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指導管相關性敗血症。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指軟性下疳。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指衣原體。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指社區獲得性肺炎(CAP)。在又一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指複雜性皮膚及皮膚結構感染。在一個態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指非複雜性皮膚及皮膚結構感染(SSSI)。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指心內膜炎。在又一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指發熱性嗜中性球減少症。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指淋菌性宮頸炎。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指淋菌性尿道炎。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指醫院獲得性肺炎(HAP)。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指骨髓炎。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指敗血症。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指梅毒。在另一態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指腹腔內感染(IAI)。在本發明之一個態樣中，術語“感染”及“細菌感染”可指選自由以下各項組成之群之感染：複雜性尿路感染、非複雜性尿路感染、腎感染、下呼吸道感染、醫院獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前列腺炎、急性細菌性皮膚及軟組織感染、敗血症、腹腔內感染及糖尿病足感染。
在本發明之一個實施例中，術語“感染”及“細菌感染”係指由亦稱為“革蘭氏陰性感染”之革蘭氏陰性細菌所引起之感染。在此實施例之一個態樣中，革蘭氏陰性感染係抵抗一或多種抗生素之感染。在此實施例之一個態樣中，革蘭氏陰性感染係抗多藥性感染。在此實施例之一個態樣中，革蘭氏陰性感染係由一或多種腸桿菌屬(Enterobacteriaceae spp .)病原體引起。在此實施例之一個態樣中，一或多種腸桿菌屬病原體包括一或多種大腸桿菌(E. coli )、肺炎克雷伯氏菌(K. pneumoniae )、產酸克雷伯氏菌(K. oxytoca )、弗勞地氏枸櫞酸桿菌(C. freundii )、科氏檸檬酸桿菌(C. koseri )、陰溝腸桿菌(E. cloacae )、奇異變形菌(P. mirabilis )、摩氏摩根菌(M. morganii )及/或黏質沙雷氏菌(S. marcescens )。在此實施例之一個態樣中，一或多種腸桿菌屬病原體包括一或多種大腸桿菌或肺炎克雷伯氏菌病原體。在此實施例之另一態樣中，革蘭氏陰性感染係由一或多種生物威脅性病原體引起。在此實施例之一個態樣中，一或多種生物威脅性病原體係伯克霍爾德菌屬(Burkholderia spp.)、鼠疫耶爾森菌(Y. pestis )及/或土倫病法蘭西斯氏菌(F. tularensis )。在實施例之任一該等態樣中，一或多種革蘭氏陰性病原體可表現一或多種絲胺酸β內醯胺酶。在此實施例之一個態樣中，一或多種絲胺酸β內醯胺酶包括一或多種A類、C類及/或D類β內醯胺酶。
所有上文所提及之感染皆可由潛在地可經所主張之藥劑與青黴素(penicillin)結合蛋白抑制劑之組合或由其自身治療之多種細菌引起。本發明之一個實施例係治療一或多種上文所列示感染之方法，其包括向患有細菌感染之個體投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗生素劑之組合。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係青黴素結合蛋白抑制劑。
在一個態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於單獨或與青黴素結合蛋白抑制劑組合在諸如人之溫血動物中產生細菌肽聚醣抑制效應之藥劑。
在另一態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療諸如人之溫血動物之細菌感染用之藥劑。在一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗生素劑(例如，β內醯胺抗生素)組合投與。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係青黴素結合蛋白抑制劑。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢福辛(cefuroxime)、替吉莫南(tigemonam)、羅拉卡倍芙(loracarbef)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢力欣(cephalexin)、頭孢卓西(cefadroxil)、頭孢他美(cefetamet)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢托侖(cefditoren)、法羅培南(faropenem)、替比培南(tebipenem)、安莫西林(amoxicillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)、頭孢地尼(cefdinir)、氨苄青黴素(ampicillin)、頭孢托侖或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛酯(cefuroxime axetil)。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。
在又一態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療諸如人之溫血動物之以下疾病用之藥劑：複雜性尿路感染、非複雜性尿路感染、腎感染、下呼吸道感染、醫院獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前列腺炎、急性細菌性皮膚及軟組織感染、敗血症、腹腔內感染及糖尿病足感染。在本發明之一個態樣中，係式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療複雜性尿路感染用之藥劑。在前述兩個實施例之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與另一抗生素劑組合投與。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係青黴素結合蛋白抑制劑。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。
在另一態樣中，提供單獨或與青黴素結合蛋白抑制劑組合在諸如人之溫血動物中產生細菌肽聚醣抑制效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供治療諸如人之溫血動物之細菌感染之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之一個態樣中，化合物係如針對式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或其醫藥學上可接受之鹽所描述。在此實施例之一個態樣中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物，該化合物係經口投與。在此實施例之另一態樣中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與另一抗生素劑組合投與。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係青黴素結合蛋白抑制劑。在一個態樣中，該另一抗生素劑係β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。
在另一實施例中，提供治療有需要之個體之細菌感染之方法，其包括以靜脈內、腹膜內、肌內或皮下方式、較佳以靜脈內方式向該個體投與有效量之式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，當患者在(例如)醫院環境中(例如，在加護病房、急診室環境、在心臟病學樓上及諸如此類中)、在緊急護理環境及療養所環境中不能藉由口攝取藥劑時，有利地使用式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之一個態樣中，式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽經靜脈內(IV)投與。在此實施例之一個態樣中，投與式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，直至患者能夠經口攝取藥劑為止(例如，對於住院或緊急護理期間，直至個體能夠離開醫院環境或緊急護理環境之時間為止)或直至患者之病況改良使得患者可經口攝取藥劑之時間為止(例如，直至患者能夠在療養所環境中經口攝取藥劑為止)。在此實施例之一個態樣中，將式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與β內醯胺抗生素一起投與。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。在此實施例之另一態樣中，該方法進一步包含在離開醫院環境或緊急護理環境後或在個體改良至足以使得個體能夠經口攝取藥劑時(例如，在療養所環境中)，將有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在社區環境中投與個體。在此實施例之一個態樣中，在社區環境中經口投與式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之一個態樣中，在醫院環境、緊急護理環境或療養所環境中，將式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及與式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物配對之相同β內醯胺抗生素組合投與。在此實施例之一個態樣中，投與式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物後，一旦患者能夠經口攝取藥劑(例如，一旦患者離開醫院環境或緊急護理環境並在社區環境中)或其病況在療養所環境中改良至足以經口攝取藥劑，則經口投與式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，自靜脈內、腹膜內、肌內或皮下投與(式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物)轉換至經口投與(式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物)在患者之治療中無任何間隙之情形下發生。
在另一態樣中，提供治療諸如人之溫血動物之以下疾病之方法：複雜性尿路感染、非複雜性尿路感染、腎感染、下呼吸道感染、醫院獲得性細菌性肺炎(HAP)、肺炎、急性細菌性前列腺炎、急性細菌性皮膚及軟組織感染、敗血症、腹腔內感染及糖尿病足感染，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，提供治療諸如人之溫血動物之複雜性尿路感染之方法，該方法包含向該動物投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在前述實施例中任一者之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗生素劑組合投與。在此實施例之一個態樣中，該另一抗生素劑係青黴素結合蛋白抑制劑。在一個態樣中，該另一抗生素劑係β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。
在又一態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於單獨或與青黴素結合蛋白抑制劑組合在諸如人之溫血動物中產生細菌肽聚醣抑制效應。在一個態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於單獨或與β內醯胺抗生素組合治療革蘭氏陰性細菌感染。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛酯。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢泊肟或其前藥。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係頭孢福辛或其前藥。
在本發明之一個態樣中，提供抑制一或多種β內醯胺酶之方法，其包括將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與需要其之動物。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係絲胺酸β內醯胺酶。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係選自由A類、C類及D類組成之群。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係A類酶。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係C類酶。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係D類酶。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係D類酶及A類及C類酶中之一或多者。在另一態樣中，一或多種β內醯胺酶係全部三種A類、C類及D類酶。
可將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之β內醯胺酶抑制劑與任何β內醯胺抗生素，或與對絲胺酸β內醯胺酶敏感之任何其他化合物組合投與，該β內醯胺抗生素屬於(但不限於)以下類別：氧氮雙環庚酮類化合物(clavams)、碳青黴烯類、單環β-內醯胺類、青黴烯類、青黴素及或頭孢菌素。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與以下各項中之一或多者組合：青黴素、甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、氯噻青黴素(cloxacillin)、二氯噻青黴素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、替莫西林(temocillin)、安莫西林、氨苄青黴素、阿莫克拉(co-amoxiclav)、阿洛西林(azlocillin)、卡苯尼西林、替卡西林(ticarcillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、頭孢力欣、塞吩頭孢菌素(cephalothin)、CXA-101、頭孢若林(cefazolin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢福辛、頭孢孟多(cefamandole)、西弗特坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢比普酯(ceftobiprole medocaril)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢洛林(ceftaroline)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、法羅培南、硫培南(sulopenem)、多利培南(doripenem)、PZ-601 (Protez Pharmaceuticals)、ME1036 (Forest Labs)、BAL30072、MC-1、托莫培南(tomopenem)、替比培南、胺曲南(aztreonam)、替吉莫南、諾卡菌素A (nocardicin A)或α,ε-二氨基-β-羥庚二酸-β內醯胺(tabtoxinine-beta-lactam)。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、頭孢克肟或法羅培南組合。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與來自由以下各項組成之群之抗細菌化合物組合：青黴素V、氯噻青黴素(cloxacillin)、二氯噻青黴素(dicloxacillin)、萘夫西林、苯唑西林、安莫西林、氨苄青黴素、巴胺西林、安莫西林-克拉維酸鹽(amoxicillin-clavulanate)、卡苯尼西林、頭孢卓西、頭孢力欣、頭孢拉定(cephradine)、頭孢可若、頭孢丙烯、頭孢福辛酯、頭孢地尼、羅拉卡倍芙(loracabef)、頭孢克肟、頭孢泊肟及頭孢布烯或其前藥或鹽。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與來自由以下各項組成之群之抗細菌化合物組合投與：頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與頭孢泊肟或其前藥(例如，頭孢泊肟酯)組合。在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與頭孢福辛或其前藥(例如，頭孢福辛酯)組合。
在本發明之另一態樣中，將式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物與β內醯胺抗生素及另一抗生素及/或另一β內醯胺酶抑制劑組合投與。在本發明之一個態樣中，該另一抗生素劑係選自以下類別中之一者：胺基苷類(aminoglycosides)、觀黴素(spectinomycins)、巨環內酯類(macrolides)、酮內酯類(ketolides)、鏈黴殺陽素(streptogramins)、噁唑烷酮類(oxazolidinones)、四環素、氟喹啉酮、喹啉酮、香豆素抗生素、醣肽、脂醣肽類、硝基咪唑類、安沙黴素類、苯丙醇、莫匹羅星(mupirocyn)、磷黴素(fosfomycin)、妥布黴素(tobramycin)、利奈唑胺(linezolid)、達托黴素(daptomycin)、萬古黴素(vancomycin)、β內醯胺及ANTIMICROBIAL AGENTS (ASM Press, Ed: A. Bryskier (2005))中所提及之類別。
在本發明之一個態樣中，將式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物與β內醯胺抗生素及經設計解決β內醯胺抗性之第二藥劑組合投與。在本發明之一個態樣中，經設計解決β內醯胺抗性之第二試劑可為金屬-β內醯胺酶(MBL)抑制劑，亦稱為B類抑制劑。
在一個態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療諸如人之溫血動物之細菌感染。
在另一態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療諸如人之溫血動物之以下疾病：複雜性尿路感染、非複雜性尿路感染、腎感染、下呼吸道感染、醫院獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前列腺炎、急性細菌性皮膚及軟組織感染、敗血症、腹腔內感染及糖尿病足感染。在另一態樣中，提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療諸如人之溫血動物之複雜性尿路感染。
在又一態樣中，提供包含式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。在此實施例之一個態樣中，醫藥組合物進一步包含β內醯胺抗生素。在此實施例之一個態樣中，β內醯胺抗生素係選自頭孢泊肟、頭孢福辛、替吉莫南、羅拉卡倍芙、頭孢克肟、頭孢力欣、頭孢卓西、頭孢他美、頭孢丙烯、頭孢布烯、頭孢托侖、法羅培南、替比培南、安莫西林、卡苯尼西林、頭孢地尼、氨苄青黴素、頭孢托侖及其前藥。
本發明之組合物可呈適於經口使用之形式(例如，作為錠劑、菱形錠劑、硬質或軟質膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、適於局部使用之形式(例如，作為乳膏、軟膏劑、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、適於投與藉由吸入之形式(例如，作為精細粉末或液體氣溶膠)、適於藉由吹入投與之形式(例如，作為精細粉末)或適於非經腸投與之形式(例如，作為用於靜脈內、皮下、肌內或肌內投用之無菌水性或油性溶液或作為用於直腸投用之栓劑)。在本發明之一個態樣中，式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以靜脈內方式投與。在本發明之另一態樣中，式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他抗細菌劑組合靜脈內投與。在本發明之一個態樣中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在本發明之另一態樣中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他抗細菌劑組合經口投與。在任一該等實施例之一個態樣中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他抗細菌劑同時投與。在此實施例之另一態樣中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他抗細菌劑(例如，β內醯胺抗生素)連續投與。
本發明之一個實施例係治療有需要之人之細菌感染之方法，其包括在醫院環境、緊急護理環境或療養所環境中，以靜脈內方式將有效量之式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中之一者之化合物與一或多種其他抗細菌劑組合投與該人，隨後一旦患者能夠再次以口攝取藥劑，則在(例如)醫院環境、緊急護理環境或療養所環境之外，以經口方式將有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中一者之化合物與一或多種其他抗細菌劑組合投與該人。
本發明之一個實施例係治療有需要之人之細菌感染之方法，其包括將有效量之一或多種經靜脈內、腹膜內、肌內或皮下投與之抗細菌劑(例如，式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)投與該人後，將有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中一者之化合物與一或多種其他抗細菌劑組合作為口服轉換療法經口投與該人。抗生素療法之性質、劑量及持續時間以及自靜脈內、腹膜內、肌內或皮下轉換至口服藥劑之時機通常由醫師選擇且可端視患者之健康、其接受經口治療之能力及該人所患感染之類型而定。當患者變為無症狀、無發熱或發熱降低(例如，低於100.5℉、100℉、99.5℉及諸如此類)、移除呼吸機或不再需要靜脈內輸液時，可將患者自靜脈內、腹膜內、肌內或皮下切換至經口治療。
本發明之組合物可藉由習用程序，使用業內所熟知之習用醫藥賦形劑而獲得。適宜醫藥學上可接受之用於錠劑調配物之賦形劑包括(例如)惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯及抗氧化劑，例如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣，以在任一情形下使用業內所熟知之習用包衣劑及程序在胃腸道內改變其分解及隨後活性成分之吸收，或改良其穩定性及/或外觀。
與一或多種賦形劑組合產生單一劑型之活性成分之量將必然端視所治療之主體及特定投與途徑而變化。例如，意欲用於經口投與人類之調配物通常將含有(例如)與適當且方便量之賦形劑複合之活性劑，該等賦形劑可自總組合物之約5重量%至約98重量%變化。劑量單位形式通常將含有活性成分之約100 mg至約4000 mg。舉例而言，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之經口投與，每天0.1 g至10 g當量之活性成分適宜；且舉例而言，對於式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之靜脈內投與，每天0.5 g至8 g當量之活性成分適宜。
除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有一或多種已知藥物或與其共投與(以同時、連續或分開方式)，該等已知藥物係選自其他臨床上可用類別之抗細菌劑(例如，巨環內酯類、喹啉酮、β內醯胺或胺基苷類)及/或其他抗感染試劑(例如，抗真菌三唑或雙性黴素)。該等可包括碳青黴烯類(例如,美羅培南或亞胺培南)以擴大治療有效性。本發明之化合物亦可含有殺菌/滲透增強蛋白(BPI)產品或外排幫浦抑制劑或與其共投與，以改良抗革蘭氏陰性細菌及抵抗抗微生物劑之細菌之活性。
如上文所陳述，治療性或預防性治療特定疾病狀態所要求之劑量大小將必然端視所治療之主體、投與途徑及所治療疾病之嚴重程度而變化。因此，最佳劑量可由正治療任一特定患者之開業醫師來確定。
可以多種方式製備式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物。下文所顯示之製程描述合成式(I)化合物之方法(其中除非另外定義，R1 、R2 及R3 係如下文所定義)。反應係在適於所採用之試劑及材料且適用於實現轉變之溶劑中實施。而且，在下文所述合成方法之說明中，應理解所有提出之反應條件(包括溶劑之選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗及處理程序之持續時間)經選擇為用於該反應之條件標準，此應由熟習此項技術者容易地認識到。熟習有機合成之技術者應理解，在分子之多個部分上存在之官能基必須與所提出之試劑及反應相容。熟習此項技術者將容易地明瞭對與反應條件相容之取代基之此等限制，且然後必須使用替代方法。方案及製程並不意欲呈現製備式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之方法之詳盡列表；相反，熟練化學師所知曉之其他技術亦可用於化合物之合成。申請專利範圍並不意欲限於方案及製程中所顯示之結構。
亦應瞭解，在本文所提及方案及製程中所顯示之一些反應中，可有必要/期望保護化合物中之任何敏感性基團。熟習此項技術者已知其中必要或期望保護之實例以及用於此保護之適宜方法。習用保護基團可根據標準實踐(出於說明，參見T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis ，由John Wiley and Sons出版，(1991))且如上文所描述來使用。
熟練化學師將能夠使用並改變上文參考文獻內所含有並提及之資訊及其中之隨附實例，以及本文之實例及方案，以獲得必要起始物質及產物。
若市面沒有銷售，則用於程序(例如本文所述之彼等)之必要起始物質可藉由選自以下技術之程序製得：標準有機化學技術、與已知結構上相似化合物之合成類似之技術或與所述程序或實例中所述程序類似之技術。
應注意，用於如本文所述合成方法之許多起始物質市面有售及/或在科學文獻中廣泛報導，或可使用科學文獻中所報導製程之改編形式自市售化合物製得。讀者進一步參考由John Wiley & Sons (2001)出版之Jerry March及Michael Smith，Advanced Organic Chemistry ，第5版獲得對反應條件及試劑之一般指導。一般程序及方案：
在一個態樣中，式(I)及(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由在方案1中所概述之製程來製備。自溫勒伯醯胺(Weinreb amide)，在式(I)及(Ia)之R3 位上引入取代基可經由格氏反應(Grignard reaction)完成。酯部分可藉由鈀催化之脫烯丙基來引入，隨後用溴乙酸酯烷基化。酯之水解產生酸。或者，其他R1 基團可藉由將一級醇改質來獲得。 方案1：
Figure 02_image293
合成在R3 處具有取代之化合物之替代方式顯示於方案2中，其中關鍵步驟係狄耳士-阿德爾(Diels-Alder)反應及亞硝基-烯(nitroso ene)反應。 方案2
Figure 02_image295
根據方案3，乙酸及酯部分可在一或兩個步驟中引入。 方案3
Figure 02_image297
在另一態樣中，具有式(I)及(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由方案4中所概述之製程來製備，其中在R2 處之取代基可經由麥可加成(Michael addition)加至烯酮1上，隨後氧化以獲得烯酮2，其化學過程與方案1中所描述者相似。 方案4
Figure 02_image299
或者，根據方案5，可在脲環化之後加上R1 醯胺。 方案5
Figure 02_image301
在R2 處具有取代之化合物亦可自加納醛(Garner's aldehyde)合成，如方案6中所顯示。自一級胺至具有式(I)或(Ia)之化合物之途徑與方案1相似。 方案6
Figure 02_image303
另外，在R2 處具有取代之化合物可根據下文方案7來合成，其中關鍵步驟係亞硝基-烯反應。醯胺亦可在合成早期自羧酸加上並進行直至結束。 方案7
Figure 02_image305
根據方案8，用於引入羧酸及酯部分之溴乙酸烷基酯可藉由轉酯化來製備。 方案8
Figure 02_image307
根據方案9，用於引入R 及S 氟羧酸及酯部分之手性溴氟乙酸酯可藉由用手性苯乙胺使溴氟乙酸再結晶，隨後酯化來製備。 方案9
Figure 02_image309
在上文所提及之本發明之醫藥組合物、製程、方法、用途、藥劑及製造特徵中之任一者中，本文所述本發明化合物之任一替代實施例亦適用。例如，對多種基質實施亞硝基-烯反應之其他細節及方法係如下文在實例部分中所述。該等細節及方法包括(例如)形成下式VI 化合物或其鹽之第一製程，
Figure 02_image311
(VI )； 其中 R1 為-C(O)NR7 R8 、-C(O)OR7 、-CH2 OR7 、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ； R2 及R3 各獨立地選自氫、鹵基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫； 各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''； 各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基； 各R'及R''獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R''與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；且 PG及PG'各獨立地為胺保護基團； 該製程包含 使式XI 化合物：
Figure 02_image313
(XI)； 或其鹽與PG'NHOH在氧化劑存在下反應，以形成式VI 化合物； 亦提供用於形成下式VI 化合物或其鹽之第二製程，
Figure 02_image311
(VI )； 其中 R1 為-C(O)NR7 R8 、-C(O)OR7 、-CH2 OR7 、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9 、-C(O)NR'OR10 或C1 -C6 烷基，其中烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1 -C3 烷氧基、-OH、-CN、-NR7 R8 、-NR7 COR9 、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1 表示之苯基及雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1 -C3 烷氧基、-CN、-NR7 R8 及-CONR7 R8 ； R2 及R3 各獨立地選自氫、鹵基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，條件為R2 及R3 中之至少一者不為氫； 各R7 及R8 獨立地為氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C3 -C6 環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7 或R8 表示之烷基、烷氧基、苯基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1 -6 烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2 或-OH取代之C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 烷氧基-NHCO(C1 -C3 烷基)、-NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-S(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 NR'R''、-NHS(O)2 (C1 -C3 烷基)、-NR'R''及-C(O)NR'R''； 各R9 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷氧基； 各R'及R''獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R''與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；且 PG及PG'各獨立地為胺保護基團； 該製程包含 使式XI 化合物：
Figure 02_image313
(XI)； 或其鹽與PG'N=O反應，以形成式VI 化合物。
在第一態樣中，第一或第二製程中之式XI 化合物具有下式：
Figure 02_image315
； 或其鹽。
在第二態樣中，第一或第二製程中之式VI 化合物具有下式VII ：
Figure 02_image317
(VII )； 或其鹽。
在第三態樣中，第一或第二製程或式VII 中之R2 為C1 -C3 烷基，其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一或第二態樣中所述。或者，第一或第二製程或式VII 中之R2 為甲基，其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一或第二態樣中所述。
在第四態樣中，第一或第二製程中之式VI 化合物具有下式VIII ：
Figure 02_image319
(VIII )； 或其鹽，其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一或第二態樣中所述。
在第五態樣中，第一或第二製程或式VIII 中之R3 為C1 -C3 烷基，其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一或第二態樣中所述。或者，第一或第二製程或式VIII 中之R3 為甲基，其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一或第二態樣中所述。
在第六態樣中，第一或第二製程中之R1 係選自噁二唑、-C(O)NHNHC(O)(C1 -C3 烷基)、-CH2 NH2 、-CH2 NHCO(C1 -C3 烷氧基)、-CH2 NHCO(C1 -C3 烷基)或-CH2 NHCO(C1 -C3 鹵烷基)，其中R1 之噁二唑視情況經-OH、C1 -C3 烷氧基、-NR7 R8 或-CONR7 R8 取代；且其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四或第五態樣中所述。
在第七態樣中，第一或第二製程中之R1 係選自-CH2 NH2 、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
及
Figure 02_image029
；且其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五或第六態樣中所述。
在第八態樣中，第一或第二製程中之R1 為：-CN、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
； 其中R11 為氫或-C(O)NH2 ；且其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五，第六或第七態樣中所述。
在第九態樣中，第一或第二製程中之R1 為-C(O)NR7 R8 、-C(O)OR7 或-CN；且其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八態樣中所述。或者，第一或第二製程中之R1 為-C(O)NH2 、-C(O)OH、-CN或-C(O)OC1 -C6 烷基；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之R1 為-CN或-C(O)NH2 ；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之R1 為-CN；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之R1 為-C(O)NR7 R8 ；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八態樣中所述。
在第十態樣中，第一或第二製程中之R7 及R8 均為氫；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九態樣中所述。或者，第一或第二製程中之R7 為氫，且R8 為1)視情況經C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷基-NH2 取代之苯基，2) C1 -C3 烷基或3) C1 -C3 烷氧基，其中由R8 表示之各烷基或烷氧基視情況且獨立地經以下各項取代：C3 -C6 環烷基、-CN、-OH、-NH2 、-SO2 NH2 、-NHSO2 NH2 、-C(O)NH2 、-NHC(O)(C1 -C3 烷基)、吡嗪基、氧雜環丁烷基、噁唑基或視情況經一或多個羧基、氟基或-C(O)O(C1 -C6 烷基)取代之吡咯啶基；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之R7 為氫且R8 係選自由以下各項組成之群：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、-CH2 CN及-CH2 OH；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九態樣中所述。
在第十一態樣中，第一或第二製程中之式VI 化合物具有式IX ：
Figure 02_image321
(IX )； 或其鹽。
在第十二態樣中，第一或第二製程中之式VI 化合物具有式X ：
Figure 02_image323
(X )； 或其鹽。
在第十三態樣中，第一或第二製程中之PG及PG'與其所保護之胺之氮原子一起各獨立地形成胺基甲酸酯、醯胺或N-苄基或N-芳基；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二態樣中所述。或者，第一或第二製程中之PG及PG'各獨立地選自第三丁基氧基羰基(Boc)、羧基苄基(Cbz)、茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、CF3 CO、乙醯基(Ac)、對甲苯磺醯胺(Ts)及甲烷磺醯基(Ms)；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之PG及PG'各相同；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二態樣中所述。在另一選擇中，第一或第二製程中之PG及PG'各係第三丁氧基羰基；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二態樣中所述。
在第十四態樣中，第一製程進一步包含使式XI 化合物與PG'NHOH在金屬催化劑存在下反應；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三態樣中所述。或者，金屬催化劑係選自CuCl、CuBr、CuI、CuCN、CuSCN、CuBr-Me2 S、Cu(OAc)2 及CuOTf；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三態樣中所述。在另一選擇中，金屬催化劑包含銅鹽；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三態樣中所述。在另一選擇中，金屬催化劑包含鹵化銅鹽；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三態樣中所述。在另一選擇中，金屬催化劑為CuCl或CuBr-Me2 S；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三態樣中所述。
在第十五態樣中，第一製程進一步包含使式XI 化合物與PG'NHOH在胺添加劑存在下反應；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四態樣中所述。在一個態樣中，胺添加劑係吡啶、(1R ,2R )-環己烷-1,2-二胺、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、1,10-啡啉、反式-環己烷-1,2-二胺、N1-(2-(二乙基胺基)乙基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺、順式-環己烷-1,2-二胺或N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四態樣中所述。或者，胺係選自吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及N,N-二異丙基乙胺；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四態樣中所述。在另一選擇中，胺係吡啶；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四態樣中所述。
在第十六態樣中，第一或第二製程中之氧化劑為O2 、空氣、FeCl3 、MnO2 、間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)、NaIO4 、2-碘醯基苯甲酸(IBX)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO)、過氧化苯甲醯(BPO)、HIO3 、尿素-H2 O2 、I2 、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane，DMP)、H2 O2 或N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO)；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五態樣中所述。或者，氧化劑為尿素-H2 O2 、H2 O2 或O2 ；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五態樣中所述。
在第十七態樣中，第一或第二製程中之反應係在極性溶劑中實施；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六態樣中所述。或者，反應係在以下各項中實施：DCM、THF、MTBE、EtOAc、iPrOAc、MeCN、H2 O、MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH、n-BuOH、2-甲基-2-丁醇、DMF、DMSO、乙二醇、聚乙二醇、環丁碸、環丁碸/H2 O混合物、DMF/H2 O、NMP/H2 O、DCM/H2 O、MeOH/H2 O、EtOH/H2 O、iPrOH/H2 O或n-BuOH/H2 O；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六態樣中所述。在另一選擇中，反應係在二氯甲烷或環丁碸中實施；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六態樣中所述。
在第十八態樣中，第一或第二製程中之反應進一步包含添加水；其中其餘特徵係如第一或第二製程及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七態樣中所述。實例
本發明現將參考以下說明性實例進一步描述，其中除非另外說明，否則： (i) 溫度係以攝氏度(℃)給出；操作係在室溫或環境溫度下，即18℃-25℃範圍內實施； (ii) 經無水硫酸鎂乾燥有機溶液；有機溶劑之蒸發係使用旋轉蒸發器在減壓(4.5 - 30 mmHg)下實施，其中浴溫至高為60℃； (iii) 層析意指在矽膠上急速層析；薄層層析(TLC)係在矽膠板上實施； (iv) 一般而言，反應過程隨後係TLC或液相層析/質譜(LC/MS)且反應時間僅出於說明給出； (v) 最終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)光譜及/或質譜數據； (vi) 產率僅出於說明給出且不必係可藉由努力的製程開發而可獲得之彼等；若需要更多材料則重複製備； (vii) 除非另外說明，否則當給出時，NMR數據呈主要特徵質子之δ值之形式，以相對於作為內標準之四甲基矽烷(TMS)之百萬分點(ppm)給出，在300 MHz下在DMSO-d6 中量測； (viii) 化學符號具有其通常含義； (ix) 溶劑比率係以體積:體積(v/v)計給出； (x) ISCO Combiflash係指使用Isco Combiflash®分離系統：RediSep正相急速管柱在矽膠上急速層析，流速：30-40 ml/min； (xi) 可使用以下縮寫： ACN 乙腈 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 Boc2 O 第三丁基氧基羰基酸酐 CDI N,N-羰基二咪唑 DAST 二乙基胺基三氟化硫 DCM 二氯甲烷 DIPEA/DIEAN,N -二異丙基乙胺 DMAcN ,N -二甲基乙醯胺 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMSO 二甲基亞碸 ee 鏡像異構物過量 EtOAc/EA 乙酸乙酯 Et2 O 乙醚 GC 氣相層析 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲鎓鹽 Hex 己烷 HPLC 高效液相層析 hr/h 小時 KOt Bu 第三丁醇鉀 LCMS 液相層析質譜 LDA 二異丙胺鋰 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mins/min 分鐘 MTBE 甲基第三丁基醚 o/n 隔夜 Pd2 (dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PE 石油醚i PrOH 異丙醇 rac. 外消旋 TBAF 四-正丁基氟化銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMS 三甲基矽基 Tosyl、Ts 對甲苯磺醯基 UPLC-MS 超高效液相層析質譜亞硝基 - 烯條件及試驗
在某些態樣中，使用亞硝基-烯反應來加上必需烯丙基羥胺官能基。(Waldemar Adam及Oliver Krebs,Chem. Rev. ,2003 ,103 , 4131-4146；Charles P. Frazier、Jarred R. Engelking及Javier Read de Alaniz,J. Am. Chem. Soc. ,2011 ,133 (27), 10430-10433；Leoni I. Palmer, Charles P. Frazier, Javier Read de Alaniz,Synthesis 2014 ,46 , 269-280)。在氧化劑之存在下，將羥胺氧化以得到具高度反應性之亞硝基物質，其與烯丙基基質反應，如方案10中所顯示。氧化劑可為有機氧化劑或氧化劑、金屬催化劑及視情況胺添加劑之組合。亞硝基物質可自羥胺原位(如在形成式VI 化合物之反應中一般)形成，或單獨製備，然後添加至基質，例如式XI 化合物。對於具有N-胺基甲酸酯官能基之1, 2, 3, 6-四氫吡啶支架而言，據信由N -Boc官能基所施加之A(1,3) 烯丙位張力導致R1 取代基採取虛擬軸向定向。據信其阻斷亞硝基反應物與雙鍵之彼面接近。因此，亞硝基反應物自R1 之相對側以區域選擇方式及非鏡像選擇方式反應，以形成具高非鏡像選擇性及區域選擇性之期望產物。量測鏡像選擇性，且藉由手性HPLC分析已展示其係均勻的高，＞ 99% ee。 方案10
Figure 02_image325
反應參數(例如，氧化劑、催化劑、配體、溶劑、試劑化學計量、反應溫度及反應時間)可影響反應結果，且其經篩選並最佳化。一些結果概述於以下表格中(ND =未測定)。氧化劑篩選
Figure 106131860-A0304-0001
 溶劑篩選
Figure 106131860-A0304-0002
 催化劑篩選
Figure 106131860-A0304-0003
 添加劑篩選 <img wi="118" he="35" file="IMG-2/Draw/02_image327.jpg" img-format="jpg"><img wi="114" he="49" file="IMG-2/Draw/02_image329.jpg" img-format="jpg"><img wi="131" he="101" file="IMG-2/Draw/02_image331.jpg" img-format="jpg"><img wi="96" he="96" file="IMG-2/Draw/02_image333.jpg" img-format="jpg"><img wi="98" he="91" file="IMG-2/Draw/02_image335.jpg" img-format="jpg"><img wi="100" he="94" file="IMG-2/Draw/02_image337.jpg" img-format="jpg"><img wi="194" he="78" file="IMG-2/Draw/02_image339.jpg" img-format="jpg"><img wi="59" he="61" file="IMG-2/Draw/02_image341.jpg" img-format="jpg"><img wi="156" he="55" file="IMG-2/Draw/02_image343.jpg" img-format="jpg"><img wi="98" he="95" file="IMG-2/Draw/02_image345.jpg" img-format="jpg"><img wi="131" he="73" file="IMG-2/Draw/02_image347.jpg" img-format="jpg"><img wi="174" he="91" file="IMG-2/Draw/02_image349.jpg" img-format="jpg"><img wi="221" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image351.jpg" img-format="jpg"><img wi="110" he="66" file="IMG-2/Draw/02_image353.jpg" img-format="jpg"><img wi="127" he="61" file="IMG-2/Draw/02_image355.jpg" img-format="jpg"><img wi="174" he="81" file="IMG-2/Draw/02_image357.jpg" img-format="jpg"><img wi="131" he="73" file="IMG-2/Draw/02_image359.jpg" img-format="jpg"><img wi="74" he="51" file="IMG-2/Draw/02_image361.jpg" img-format="jpg"><img wi="302" he="59" file="IMG-2/Draw/02_image363.jpg" img-format="jpg"><img wi="139" he="70" file="IMG-2/Draw/02_image365.jpg" img-format="jpg"><img wi="90" he="94" file="IMG-2/Draw/02_image367.jpg" img-format="jpg"><img wi="124" he="109" file="IMG-2/Draw/02_image369.jpg" img-format="jpg"><img wi="137" he="119" file="IMG-2/Draw/02_image371.jpg" img-format="jpg"><img wi="110" he="66" file="IMG-2/Draw/02_image373.jpg" img-format="jpg"><img wi="102" he="96" file="IMG-2/Draw/02_image374.jpg" img-format="jpg"><img wi="100" he="111" file="IMG-2/Draw/02_image376.jpg" img-format="jpg">
篩選後，對於其中PG1 =PG2 =Boc，R1 =CONH2 ，R2 =Me，R3 =H之基質之最佳條件為：BocNHOH (1.5當量)、CuCl (0.05當量)、Py (0.013當量)、DCM (10 V)、O2 (1 atm)、15-25℃。對於其中PG1 =PG2 =Boc，R1 =CONH2 ，R2 =H，R3 =Me之基質而言，最佳條件為：BocNHOH (1.5當量)、CuCl (0.05當量)、Py (0.013當量)、環丁碸(5 V)、H2 O (5 V)、O2 (1 atm)、15-25℃或BocNHOH (2當量)、CuBr-Me2 S (0.05當量)、Py (0.13當量)、環丁碸(5 V)、H2 O (0.5 V)、H2 O2 (3%於水中，2-3當量)、15-25℃。
以下實驗程序係用於說明目的。
Figure 02_image378
向起始物質(1當量)、BocNHOH (2當量)、CuBr2 -SMe2 (0.05當量)之混合物添加環丁碸(5 V)及H2O (0.5 V)、吡啶(0.13當量)。將混合物在15℃-25℃下攪拌30-40 min。逐滴添加3% H2 O2 (2當量)保持24-30 h。在判定反應完成後，添加EDTA-2Na (以重量計0.31-0.32當量)於水(以重量計3-3.2 ×)及MTBE (以重量計7.7 ×)中之溶液。將所得混合物攪拌20-30 min並沈降20-30 min。分離兩相。將水相用MTBE (以重量計4×)萃取三次。用Na2 SO4 乾燥合併之有機溶液並過濾、濃縮且藉由分析來分析。47.5%產率，74.12%純度(以HPLC面積%計)。
Figure 02_image380
向來自先前步驟之基質於DCM中之粗溶液添加CuCl (0.05當量)、BocNHOH (1.5當量)及Py (0.013當量)。在O2 氣氛下且在20 ± 5℃下攪拌混合物，直至起始物質以HPLC面積%計≤5%。裝填EDTA-2Na溶液(5.0體積)並將所得混合物在25 ± 5℃下攪拌至少4小時。分離兩相。將水相用DCM (3.0體積)萃取兩次。合併有機相並用水(5.0體積)洗滌一次，在真空下且在＜ 40℃下濃縮至約3.0體積。向反應器裝填i-PrOAc (5.0 V)並將混合物在真空下且在＜ 40℃下濃縮至約4.0體積。將此製程再重複一次。在40 ± 5℃下將正庚烷(5.0體積)添加至反應器。將所得混合物逐漸冷卻至20 ± 5℃。藉由離心獲得固體並用i-PrOAc/正庚烷(1:1，2體積)洗滌，並在真空下且在35 ± 5℃下乾燥至少12小時。71.68%產率(經兩個步驟)，99.7%純度(以HPLC面積%計)。中間物 1 ： (S)-2-(1- 羥基丁 -3- 烯 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image382
將含有攪拌棒及碳酸鈉(1.981 g, 18.69 mmol)之2-L反應燒瓶置於高真空下，並用熱風槍乾燥10分鐘。冷卻後，向燒瓶回填氮。向其添加氯化烯丙基鈀二聚物(0.553 g, 1.53 mmol)、(1R,2R)-(+)-1,2-二胺基環己烷-N,N'-雙(2-二苯基膦基-1-萘甲醯基) (CAS 174810-09-4)(3.36 g, 4.25 mmol)及酞醯亞胺(50 g, 339.83 mmol)。然後將燒瓶用氮吹掃10分鐘。然後添加1.4 L先前經氮管線脫氣10分鐘之二氯甲烷。將此懸浮液置於氮氣氛下；或者將其攪拌，並經10分鐘之時期進行音波處理以促進溶解。在該時刻，其係含有白色固體之黃色或淡橙色溶液。向此混合物添加2-乙烯基環氧乙烷(24.06 g, 343.23 mmol)。在氮氣氛下並在環境溫度下將所得混合物攪拌約48小時。在此期間藉由LCMS及TLC (1:1己烷:乙酸乙酯)之分析表明反應之進展，且藉由彼等方法之最終分析表明起始物質完全轉化成一種主要產物。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。將黃色黏性流體注射至330-g二氧化矽管柱上：使用最小體積之二氯甲烷使粗物質變稀薄。使用矽膠層析(15至75%乙酸乙酯於己烷中，40分鐘，330 g管柱)來分離呈黏性黃色流體形式之期望產物，該產物在減壓下經一時間段後變為淺黃白色固體(69.6 g, 94%)。
旋光度：(2.02 g / 100 mL，二氯甲烷)文獻值= -72.2，獲得值= -71。中間物 2 ： (S)-2-(1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image384
在環境溫度下且在氮氣氛下，向(S)-2-(1-羥基丁-3-烯-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物 1 , 69.4 g, 319.49 mmol)及咪唑(26.1 g, 383.39 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中經攪拌之溶液添加呈固體狀之第三丁基二甲基氯矽烷(55.4 g, 367.41 mmol)。此添加實施經約10分鐘。在此添加期間觀測到混合物之升溫。攪拌2小時後，將溶液傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(約150 mL)中；震盪此雙相混合物並分離有機層。將水層每次用200 mL二氯甲烷反萃取三次。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。在高真空下乾燥隔夜後，獲得呈淺黃色固體狀之期望產物(107 g, 101%)。中間物 3 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 胺
Figure 02_image386
在環境溫度下且在氮氣氛下，向(S)-2-(1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物 2 , 108.28 g, 326.65 mmol)於甲醇(1 L)中經攪拌之溶液添加肼(35.9 ml, 1143.29 mmol)。將黃色溶液加熱至65℃。在達到反應溫度之30分鐘內，在反應混合物中觀測到白色沈澱物；此固體迅速變為混合物之塊體，且在該時刻將水(約150 mL)添加至反應混合物。反應繼續無中斷之攪拌且在幾分鐘內固體溶解。如藉由LCMS分析(起始物質及產物二者皆給出強UV信號，且易於由LCMS鑑別)所指示，完全轉化後，移除熱並添加更多水(總計水含量為600 mL)。使混合物達到環境溫度。
在真空中且在35℃下(中等減壓)移除甲醇；移除真空並使水溶液升溫至約50℃，然後用4 × 200 mL二氯甲烷萃取。將有機萃取物合併，用飽和碳酸氫鈉(aq)洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中且在不超過30℃下濃縮。獲得呈黃色液體形式之期望產物(58.5 g, 94%)。中間物 4 ： 2- 溴 -N- 甲氧基 -N- 甲基乙醯胺
Figure 02_image388
製備碳酸鉀(343 gm, 2.48 mol)於水(約800 mL)中經攪拌之溶液並在氮下且在冰浴中冷卻15分鐘。向其添加O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽(110 g, 1.13 mol)及乙醚(約800 mL)。然後經20分鐘藉由加料漏斗向此混合物添加溴乙醯溴(273 g, 1.35 mol)。移除冰浴並在氮下將混合物攪拌2小時。分離各層並用醚(約350 mL)萃取水層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得呈黃色液體形式之期望產物(143 g, 70%)。中間物 5 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 (2-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-2- 氧代乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image390
製備(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-胺(中間物 3 , 60.4 g, 300 mmol)及碳酸銫(103 g, 315 mmol)於乙腈(約700 mL)及水(約120 mL)中之懸浮液，並在氮下且在冰浴中攪拌5分鐘。混合物為雙相且在反應持續時間內保持如此。然後藉由加料漏斗經10分鐘向此混合物添加2-溴-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(中間物 4 , 57.0 g, 285 mmol)。將混合物攪拌2天，其中溫度維持接近0℃。將混合物保存在冷凍器中隔夜。添加另外0.05當量親電子試劑。向混合物添加二碳酸二-第三丁酯(165 mL, 2 M溶液於THF中)。將有機層自水溶液分離(TLC指示，在水溶液中無剩餘產物)並在真空中濃縮有機層。分成3批之矽膠層析(5%-55%乙酸乙酯於己烷中)提供呈淺黃色油狀物形式之期望產物(80 g, 66%)。中間物 6 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 (2- 側氧基戊 -3- 烯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image392
在氮下且在0℃下，向(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-基(2-(甲氧基-(甲基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 5 , 32.5 g, 80.73 mmol)於THF (400 mL)中之溶液逐滴添加丙-1-烯基溴化鎂(323 ml, 161.45 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，然後用400 mL 10%檸檬酸淬滅，用100 mL水進一步稀釋並用醚萃取。濃縮有機物並將所得油狀物溶解於醚中，並用水及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(5%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之期望產物(27 g, 87%)。 MS：384 ES+ (C20 H37 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ：0.05 (2, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.39-1.47 (m, 9H); 1.90 (m, 3H); 3.80 (m, 2H); 4.05-4.18 (m, 2H); 4.43-4.76 (m, 1H); 5.22 (m, 2H); 5.86 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 6.91 (m, 1H)。中間物 7 ： (S)- 2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-5- 側氧基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image394
將(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-基(2-側氧基戊-3-烯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 6 , 27.0 g, 70.39 mmol)溶解於甲苯(650 mL)中。將溶液用氮吹掃15分鐘，然後添加第2代Hoveyda-Grubbs催化劑(0.885 g, 1.41 mmol)。在氮下且在65℃下加熱反應混合物。在減壓下濃縮反應混合物。矽膠層析(10%-35%乙酸乙酯/己烷)提供呈固體狀之期望產物(17.0g, 70%)。
旋光度：0.1 g/dL，二氯甲烷= -175中間物 8 ： (6S)-6-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-5- 甲基 -3-( 三甲基烯基氧基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image396
在0℃下，經由套管向碘化銅(I) (22.31 g, 117.12 mmol)於乙醚(250 mL)中之懸浮液添加甲基鋰(1.6M於醚中) (146 mL, 234.25 mmol)。將懸浮液在0℃下攪拌45分鐘。在0℃下，將(S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 7 , 20 g, 58.56 mmol)於乙醚(50 mL)中之溶液逐滴添加至懸浮液。一旦完成添加，則將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。然後向反應混合物逐滴添加氯三甲基矽烷(1 M於THF中) (117 mL, 117.12 mmol)，隨後添加三乙胺(16.28 mL, 117.12 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用冰冷飽和碳酸氫鈉溶液(極小心地添加)洗滌三次，隨後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供棕色油狀物。中間物 9 ： (S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image398
在室溫下向(6S)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基-3-((三甲基矽基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 8 , 24.1 g, 56.08 mmol)於乙腈(280 mL)中之溶液添加乙酸鈀(II) (12.59 g, 56.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約40小時，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助矽藻土過濾。將濾液濃縮至矽膠上。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈黃色固體狀之(S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(12.95 g, 65%)。中間物 10 ： (2S,5S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-5- 羥基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image400
在0℃下，向氯化鈰(III) (8.98 g, 36.42 mmol)及(S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 9 , 12.95 g, 36.42 mmol)於甲醇(200 mL)中之懸浮液逐份添加硼氫化鈉(1.378 g, 36.42 mmol)。15分鐘後，用飽和氯化銨(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物，然後用醚萃取兩次。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之(2S,5S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-羥基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(9.79 g, 75%)。中間物 11 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image402
在室溫下，向(2S,5S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-羥基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 10 , 9.79 g, 27.38 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液添加三苯基膦(8.58 g, 32.86 mmol)、N-(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(7.07 g, 27.38 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(6.47 mL, 32.86 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，然後過濾並濃縮。將所得油狀物與己烷一起濕磨兩次並過濾。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色泡沫形式之(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(10.75 g, 66%)。中間物 12 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2-( 羥甲基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image404
在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 11 , 10.75 g, 17.98 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加四丁基氟化銨(1 M於THF中) (23.38 mL, 23.38 mmol)。反應混合物自黃色轉為茶綠色。將反應混合物攪拌約2小時，然後濃縮至矽膠上。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供呈黃褐色泡沫形式之(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(7.72 g, 89%)。中間物 13 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-3- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image406
在室溫下，向過碘酸(1.588 g, 8.27 mmol)於濕乙腈(20 mL)中之溶液(0.75體積%水)添加氧化鉻(VI) (0.019 g, 0.19 mmol)。攪拌混合物，直至達成完全溶解為止。在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-(羥甲基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 12 , 2 g, 4.14 mmol)於濕乙腈(20 mL)中之溶液(0.75體積%)逐滴添加先前所形成之過碘酸/氧化鉻溶液(20 mL, 2當量)並攪拌15分鐘。用DCM (100 mL)稀釋反應混合物且用10%檸檬酸(50 mL)洗滌並用鹽水洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供黃褐色泡沫狀物(1.9 g, 92%)。中間物 14 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image408
在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲酸(中間物 13 , 1.9 g, 3.82 mmol)於DMF (9.5 mL)中之溶液逐滴添加HATU (2.178 g, 5.73 mmol)、氯化銨(0.613 g, 11.46 mmol)及DIEA (2.67 mL, 15.28 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用飽和碳酸氫鈉及1:1鹽水:水洗滌。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供呈淡橙色泡沫形式之(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-胺甲醯基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.270 g, 67%)。中間物 15 ： (2S,5R)-5-(( 烯丙氧基 ) 胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image410
在室溫下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-胺甲醯基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 14 , 3.63 g, 7.31 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液添加碳酸鉀(5.05 g, 36.55 mmol)及苯硫酚(3.75 mL, 36.55 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物並將所得殘餘物與DCM一起濕磨，並過濾以移除固體。將濾液濃縮至二氧化矽上並純化。矽膠層析(0%-90%乙酸乙酯/己烷)提供呈黃色油狀物形式之(2S,5R)-5-((烯丙氧基)胺基)-2-胺甲醯基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.49 g, 65%)。中間物 16 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-1H- 咪唑 -1- 甲醯胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image412
在室溫下，向(2S,5R)-5-((烯丙氧基)胺基)-2-胺甲醯基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 15 , 1.49 g, 4.79 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL, 14.36 mmol)及N,N-羰基二咪唑(2.328 g, 14.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約2小時。添加另一當量CDI並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加另一當量CDI並將反應再攪拌1小時。用DCM稀釋反應混合物並用1:1鹽水:水洗滌4次，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以提供1.86 g灰白色泡沫狀物。中間物 17 ： (2S,5R)-6-( 烯丙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image414
在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-1H-咪唑-1-甲醯胺基)-2-胺甲醯基-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 16 , 1.86 g, 4.59 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加三氟乙酸(3.53 mL, 45.88 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。濃縮反應混合物。將油狀物再溶解於DCM中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。用約10% MeOH/DCM將水溶液萃取一次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-30%丙酮/二氯甲烷)提供呈淺黃色油狀物形式之(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(0.83 g, 76%)。實例 1 ： (R)-2-((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image101
實例 2 ： (S)-2-((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image103
實例 3 ： (2S)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸鋰鹽
Figure 02_image105
實例 4 ： (2R)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸鋰鹽
Figure 02_image107
實例 5 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸鋰鹽 (非鏡像異構物之混合物)
Figure 02_image109
實例 1-2
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 100 mg, 0.42 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(132 mg, 0.84 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (48.7 mg, 0.04 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (3 mL)中並添加碳酸鉀(175 mg, 1.26 mmol)及溴氟乙酸乙酯(0.299 mL, 2.53 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μ過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供實例 1 及實例 2 之非鏡像異構物之混合物形式之橙色泡沫狀2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(97 mg, 76 %)。 MS：198 ES+ (C8 H11 N3 O3 )實例 3-5
在-5℃下，向2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例 1-2 , 97 mg, 0.32 mmol)於THF (3 mL)及水(1 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(9.25 mg, 0.39 mmol)作為水溶液(0.5 mL)。將混合物在0℃下攪拌60分鐘，使其升溫至室溫並攪拌15分鐘。用0.5 M HCl將反應混合物調節至pH = 7。蒸發THF並冷凍並凍乾剩餘水相。實例 1-5 之純化
藉由反相HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；0%至50%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)純化自實例3-5中所述反應所得之混合物，以獲得：實例 1 ：{[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基}(氟)乙酸乙酯(第一溶離酯)：4.4 mg, 4.5% MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.21 (t, 3H); 1.62 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.20 (m, 3H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (d, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H)。實例 2 ：(S)-2-((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-2-氟乙酸乙酯(第二溶離酯)：4.2 mg, 4.3% MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.26 (t, 3H); 1.63 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.27 (q, 2H); 6.03 (m, 1H); 6.24-6.50 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H)。實例 3 ：(2S)-{[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基}(氟)乙酸(第一溶離酸)：7.7 mg, 8.8%。 MS：274 ES+ (C10 H12 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.61 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 5.12-5.33 (d, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.31 (bs, 1H); 7.80 (bs, 1H)。實例 4 ：(2R)-{[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基}(氟)乙酸(第二溶離酸)：9.9 mg, 11% MS：274 ES+ (C10 H12 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.61 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 5.15-5.37 (d, 1H); 6.01 (m, 1H); 7.31 (bs, 1H); 7.78 (bs, 1H)。實例 5 ：{[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基}(氟)乙酸(非鏡像異構物之混合物)：20.4 mg, 23% MS：274 ES+ (C10 H12 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.62 (s, 6H); 3.06 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 4.01 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 5.14-5.35 (d, 1H); 5.18-5.40 (d, 1H); 6.03 (m, 2H); 7.32 (bs, 2H); 7.80 (bs, 2H)。
藉由表徵實例4與AmpC複合之共晶結構來確定所有化合物之絕對立體化學。指定另一非鏡像異構物(實例3)之絕對立體化學為在氟乙酸碳上具有相對立體化學。藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及4之彼等指定各酯之立體化學。實例 6 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸乙酯 (非鏡像異構物之混合物)
Figure 02_image111
根據針對實例1及2所給出之程序，在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；20%至60%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)及凍乾後，(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.506 g, 2.13 mmol)經轉化成70 mg實例 6 。 MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.22 (t, 3H); 1.27 (t, 3H); 1.63 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.26 (m, 4H); 6.03 (m, 2H); 6.06-6.24 (d, 1H); 6.14-6.32 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H)。實例 7 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 二氟 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image113
根據針對實例1及2之程序，使用溴二氟乙酸乙酯(0.441 mL, 3.44 mmol)轉化(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 204.2 mg, 0.86 mmol)，以得到130 mg (47%)呈橙色泡沫形式之標題化合物。對40 mg進行反相層析(Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；20%至40%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)提供呈白色固體狀之標題化合物(21 mg)。 MS：320 ES+ (C12 H15 F2 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.30 (t, 3H); 1.65 (s, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.39 (q, 2H); 6.05 (m, 1H); 7.42 (bs, 1H); 7.87 (bs, 1H)。實例 8 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 二氟 ) 乙酸鋰鹽
Figure 02_image115
根據針對實例3-5之程序轉化2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(實例 7 , 113.7 mg, 0.36 mmol)。在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；100%水，10 min；20 mL/min)及凍乾後，獲得白色固體(36.7 mg)。 MS：292 ES+ (C10 H11 F2 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d：1.63 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H)。實例 9 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯
Figure 02_image117
根據針對實例1-2之程序，使用溴乙酸乙酯(0.592 mL)轉化(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.198 g, 0.83 mmol)，以得到呈橙色固體狀之147 mg (62%)。對41.5 mg進行反相層析(Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；10%至50%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)提供呈白色固體狀之標題化合物(32 mg)。 MS：284 ES+ (C12 H17 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) δ：1.22 (t, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.00 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.37-4.65 (m, 2H); 6.05 (m, 1H); 7.33 (bs, 1H); 7.77 (bs, 1H)。實例 10 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 } 乙酸鋰鹽
Figure 02_image119
根據針對實例3-5之程序水解2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)乙酸乙酯(實例 9 , 105.5 mg, 0.37 mmol)，以在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm；0%至20%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)及凍乾後，得到34 mg (37%)標題化合物。 MS：256 ES+ (C10 H13 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.60 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.87 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 6.08 (m, 1H); 7.27 (bs, 1H); 7.74 (bs, 1H)。實例 11 ： 2-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }-2- 氟丙酸鋰鹽 ( 非鏡像異構物之混合物 )
Figure 02_image121
根據針對實例1-2之程序，使用2-溴-2-氟丙酸甲酯(0.315 g, 1.70 mmol)轉化(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.101 g, 0.43 mmol)，以得到呈橙色泡沫形式之2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟丙酸甲酯(0.105 g, 82 %)。反相層析(Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；100%水，10 min；20 mL/min)提供呈白色固體狀之標題化合物(19.1 mg, 19%)。 MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.67 (m, 6H); 3.04 (m, 1H); 3.72 (m, 4H); 3.80 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H)。
針對實例3-5之程序水解在反相純化(Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；100%水，10 min；20 mL/min)後，提供19.1 mg呈白色固體狀之實例11。 MS：288 ES+ (C11 H14 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.45 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.92-4.09 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.80 (m, 1H)。中間物 18 ： 2- 溴 -2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image423
在0℃下，以兩等份間隔5分鐘，向2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.639 mL, 5.41 mmol)於己烷(70 mL)及異丙醇(7 mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(0.091 g, 0.81 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將反應用濃HCl (7 mL)淬滅並分離各層。將有機物用水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在0℃下濃縮，以提供無色油狀物(0.88 g, 4.42 mmol, 82%)。NMR證實含有痕量己烷之產物之屬性。將產物用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：1.34 (m, 6H); 5.18 (m, 1H); 6.45至6.62 (d, 1H)。
參考文獻：Tet. Lett. (2000) 791。實例 12 ： (2R)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸丙 -2- 基酯
Figure 02_image123
實例 13 ： (2S)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸丙 -2- 基酯
Figure 02_image125
實例 12-13
根據針對實例1-2之程序，使用2-溴-2-氟乙酸異丙酯(中間物 18 , 0.518 g, 2.60 mmol)轉化(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.103 g, 0.43 mmol)。在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；25%至50%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)及凍乾後，獲得34 mg各非鏡像異構物。藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及4之彼等指定各酯之立體化學。實例 12 ： (第一溶離酯) 33.4 mg, 24% MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.22 (m, 6H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.11-6.29 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H)。實例 13 ： (第二溶離酯) 33.6 mg, 25% MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.27 (m, 6H); 1.63 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.05 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 6.02-6.21 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。中間物 19 ： 2- 溴 -2- 氟乙酸 2,4- 二甲基戊 -3- 基酯
Figure 02_image425
遵循針對中間物 18 之程序，使用2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.639 mL, 5.41 mmol)及2,4-二甲基-3-戊醇(7.05 mL, 50.27 mmol)，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.988 g, 3.87 mmol, 71.6%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.94 (m, 12H); 2.01 (m, 2H); 4.73 (m, 1H); 6.52-6.69 (d, 1H)。實例 14 ： (2S)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸 2,4- 二甲基戊 -3- 基酯
Figure 02_image127
實例 15 ： (2R)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸 2,4- 二甲基戊 -3- 基酯
Figure 02_image129
實例 14-15
根據針對實例1-2之程序，使用2-溴-2-氟乙酸2,4-二甲基戊-3-基酯(0.626 g, 2.45 mmol)轉化(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.097 g, 0.41 mmol)，以在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；40%至70%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)及凍乾後得到35 mg各非鏡像異構物(各23%，總計46%)。藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及4之彼等指定酯之立體化學。實例 14 ： (第二溶離峰) 34.5 mg, 23% MS：372 ES+ (C17 H26 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.86 (m, 12H); 1.63 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.15至6.34 (d, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H)。實例 15 ： (第一溶離峰) 35.2 mg, 23% MS：372 ES+ (C17 H26 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.84 (m, 12H); 1.63 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 6.27-6.45 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H)。中間物 20 ： 2- 溴 -2- 氟乙酸四氫 -2H- 吡喃 -4- 基酯
Figure 02_image427
遵循針對中間物 18 之程序，使用2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.319 mL, 2.70 mmol)及四氫-2H-吡喃-4-醇(2.333 mL, 24.33 mmol)，獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(0.15 g, 0.62 mmol, 29 %)。 MS：對於C7H10BrFO3，ES+ 241.2 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm：1.47 - 1.81 (m, 2 H) 1.84 - 2.13 (m, 2 H) 3.39 - 3.68 (m, 2 H) 3.75 - 4.07 (m, 2 H) 4.37 (q, J=7.18 Hz, 1 H) 6.37 - 6.74 (m, 1 H)實例 16 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸四氫 -2H- 吡喃 -4- 基酯 ( 非鏡像異構物之混合物 )
Figure 02_image131
遵循實例1-2之程序，使用(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 40 mg, 0.17 mmol)及2-溴-2-氟乙酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(中間物 20 , 312 mg, 1.29 mmol)，在藉由反相ISCO (15.5 g C18 Gold，0%-80%乙腈/水)純化後獲得非鏡像異構物之混合物形式之淡橙色固體狀標題化合物(5.5 mg, 9%)。 MS：對於C15H20FN3O6，ES+ 358.1 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.42 (m, 2 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.92 (s, 3 H) 3.14 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.88 - 4.13 (m, 2 H) 4.20 - 4.50 (m, 2 H) 5.09 (br. s., 1 H) 5.35 - 5.58 (m, 1 H) 5.63 - 5.96 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H)中間物 21 ： 2- 溴 -2- 氟乙酸 2- 甲氧基乙基酯
Figure 02_image429
根據針對中間物 18 之程序，使用2-溴-2-氟乙酸乙酯(1.278 mL, 10.81 mmol)及2-甲氧基乙醇(13.94 mL, 183.79 mmol)獲得呈無色油狀物形式之標題化合物(1.04 g, 4.84 mmol, 44.7%)。NMR與產物:起始物質之3:1混合物一致，將其用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：3.27 (s, 3H); 3.57 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 7.22-7.38 (d, 1H)。實例 17 ： {[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸 2- 甲氧基乙酯 (非鏡像異構物之混合物)
Figure 02_image133
實例 18 ： (2R)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸 2- 甲氧基乙酯
Figure 02_image135
實例 19 ： (2S)-{[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 }( 氟 ) 乙酸 2- 甲氧基乙酯
Figure 02_image137
實例 17-19
根據針對實例1-2之程序，使用2-溴-2-氟乙酸2-甲氧基乙基酯(中間物 21 , 0.549 g, 2.55 mmol)，將(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.101 g, 0.43 mmol)轉化成標題化合物。在HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合；30%至50%乙腈於水中，10 min；20 mL/min)及凍乾後，獲得以下產物(其中藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及實例4之彼等指定酯之立體化學)：實例 17 ： 非鏡像異構物之混合物：14.3 mg, 10.1% MS：332 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.32 (m, 4H); 6.02 (m, 2H); 6.11-6.30 (d, 1H); 6.17-6.35 (d, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.81 (bs, 2H)。實例 18 ： (第一溶離酯)：22 mg, 15.6% MS：332 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 3H); 3.06 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.02 (m, 1H); 6.18-6.36 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。實例 19 ： (第二溶離酯)：22.8 mg, 16.1% MS：332 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.62 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.59 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 6.03 (m, 1H); 6.11-6.30 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H)。中間物 22 ： (S)-2- 溴 -2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image433
在0℃下，以兩等份間隔5分鐘，向2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.319 mL, 2.70 mmol)及(S)-丁烷-2-醇(3.72 mL, 40.54 mmol)於己烷(35 mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(0.061 g, 0.54 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下隔夜。將反應用飽和氯化銨淬滅並分離各層。將有機物用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在0℃下濃縮，以提供無色油狀物(0.550 g, 96%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.88 (m, 3H); 1.25 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.16-7.33 (m, 1H)。中間物 23 ： (R)-2- 溴 -2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image435
在0℃下，以兩等份間隔5分鐘，向2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.319 mL, 2.70 mmol)及(R)-丁烷-2-醇(3.72 mL, 40.54 mmol)於己烷(35 mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(0.061 g, 0.54 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下保持2小時。然後添加更多(R)-丁烷-2-醇(3.72 mL, 40.54 mmol)，隨後添加另外0.1當量第三丁醇鉀。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。每2小時添加0.1當量第三丁醇鉀，保持6小時。將反應用飽和氯化銨淬滅並分離各層。將有機物用水洗滌4次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在0℃下濃縮，以提供無色油狀物(422 mg, 73%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.88 (m, 3H); 1.25 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.16-7.33 (m, 1H)。實例 20 ： (2R)-(S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image437
實例 21 ： (2S)-(S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image439
實例 20-21
根據針對實例1-2之程序製備。在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.196 g, 0.83 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.258 g, 1.65 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.095 g, 0.08 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (5 mL)中，並添加碳酸鉀(0.343 g, 2.48 mmol)及(S)-2-溴-2-氟乙酸第二丁酯(中間物 22 , 0.528 g, 2.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約5小時，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色泡沫形式之(S)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸第二丁酯(0.218 g, 80%)，非鏡像異構物之約1:1混合物。基於反相HPLC (Atlantis T3 19 mm × 150 mm, 30%-50%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及4之彼等指定酯之立體化學。實例 20 ： (第一溶離峰) 84 mg, 31% MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.84 (t, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。實例 21 ： (第二溶離峰) 85 mg, 31%。 MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.84 (t, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。實例 22 ： (2R)-(R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image441
實例 23 ： (2S)-(R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸第二丁酯
Figure 02_image443
實例 22-23
根據針對實例1-2之程序製備實例22-23。在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 0.202 g, 0.85 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.266 g, 1.70 mmol)及四(三苯基膦)-鈀(0) (0.098 g, 0.09 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (5 mL)中，並添加碳酸鉀(0.353 g, 2.55 mmol)及(R)-2-溴-2-氟乙酸第二丁酯(中間物 23 , 0.421 g, 1.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供呈橙色泡沫形式之(R)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸第二丁酯(0.220 g, 78 %)，非鏡像異構物之1:1混合物。基於反相HPLC (Atlantis T3 19 mm × 150 mm, 30%-50%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。藉由將各酯水解為其相應酸並比較UPLC滯留時間與實例3及4之彼等指定酯之立體化學。實例 22 ： (第一溶離峰) 90 mg, 32% MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.87 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.59 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 6.16-6.34 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。實例 23 ： (第二溶離峰) 87 mg, 31% MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.88 (t, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.61 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.21 (s, 1H); 4.89 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.03-6.22 (m, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H)。中間物 24 ： 2- 溴 -2- 氟乙酸戊烷 -3- 基酯
Figure 02_image445
將2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.639 ml, 5.41 mmol)添加至乾燥戊烷-3-醇(4.68 ml, 43.25 mmol)及己烷(20 ml)之混合物。將所得混合物冷卻至0℃。添加KOt Bu (0.091 g, 0.81 mmol)並將混合物在25℃下攪拌16 h。然後將反應用1N HCl (30 mL)淬滅，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急速層析(20 g矽膠，0-100% Et2 O於己烷中，25 min)純化粗物質，以得到呈無色油狀物形式之2-溴-2-氟乙酸戊烷-3-基酯(0.754 g, 61.4 %)。1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (td, J=7.46, 2.08 Hz, 6 H) 1.60 - 1.76 (m, 4 H) 4.93 (dt, J=12.28, 6.33 Hz, 1 H) 6.50 (s, 0.5 H) 6.67 (s, 0.5 H)實例 24 ： (R)-2-((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸戊 -3- 基酯
Figure 02_image447
實例 25 ： (S)-2-((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸戊 -3- 基酯
Figure 02_image449
實例 24-25
根據針對實例1-2之程序製備實例24-25。在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 17 , 272 mg, 1.15 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(358 mg, 2.29 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (132 mg, 0.11 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。觀測到期望產物之團塊且藉由LCMS觀察不到起始物質。濃縮反應混合物，以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (5 mL)中，並添加K2 CO3 (475 mg, 3.44 mmol)及2-溴-2-氟乙酸戊烷-3-基酯(中間物 24 , 751 mg, 3.31 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μ過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色泡沫形式之2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸戊烷-3-基酯(320 mg, 81 %)。LCMS及NMR證實其係非鏡像異構物之1:1混合物。基於反相HPLC (Atlantis T3 4.6mm × 50mm 5 μm管柱，自30%至50% ACN於水中，在5 min內，流速1 ml/min)分離非鏡像異構物。實例 24 ： 125 mg, 32%
UPLC LCMS 2min_Acid_CV10方法酸性條件滯留時間：0.86 min, 344 (M+H)+ 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 (td, J=7.46, 3.21 Hz, 6 H) 1.61 - 1.75 (m, 4 H) 1.93 (s, 3 H) 3.21 - 3.35 (m, 2 H) 4.07 (dd, J=4.91, 2.64Hz, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 4.91 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.77 (s, 0.5 H) 5.94 (s, 0.5 H) 6.07 - 6.12 (m, 1 H) 6.59 (br. s., 1 H)實例 25 ： 125 mg, 32%
UPLC LCMS 2min_Acid_CV10方法酸性條件滯留時間：0.91 min, 344 (M+H)+1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.93 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=5.00, 2.55 Hz, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 4.92 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 5.56 (br. s., 1 H) 5.69 (s, 0.5 H) 5.89 (s, 0.5 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H)中間物 25 ： N-[(3R,6S)-6-[[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -3- 基 ]-2- 硝基 -N-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 ) 苯 -1- 磺醯胺
Figure 02_image451
將(3R,6S)-6-[[(第三丁基二甲基矽基)-氧基]甲基]-5-甲基-3-[N-(丙-2-烯-1-基氧基)(2-硝基苯)磺醯胺基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 11, 13.6 g, 22.75 mmol, 1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之250-mL圓底燒瓶中。在此之後以若干批次添加ZnBr2 (10.2 g, 45.29 mmol, 2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。用500 mL二氯甲烷稀釋所得溶液。用2 × 200 mL碳酸氫鈉(aq)及2 × 200 mL NH4 Cl (aq)洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。此產生12 g(粗產物)呈黃色油狀物形式之標題化合物。 MS：498 ES+ (C22 H35 N3 O6 SSi)中間物 26 ： (3R,6S)-6-[[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -N-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -3- 胺
Figure 02_image453
將N-[(3R,6S)-6-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-5-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-基]-2-硝基-N-(丙-2-烯-1-基氧基)苯-1-磺醯胺(中間物 25 , 12 g, 24.11 mmol, 1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)、2-硫基乙酸(4.4 g, 47.77 mmol, 2當量)中之溶液置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之250-mL圓底燒瓶中。在此之後分多次添加LiOH (5.8 g, 242.17 mmol, 10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，然後用500 mL水稀釋並用5 × 200 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。用3 × 200 mL鹽水及2 × 200 mL碳酸氫鈉(aq.)洗滌有機混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。此產生8.4 g (粗產物)呈黃色油狀物形式之標題化合物。 MS：313 ES+ (C16 H32 N2 O2 Si)中間物 27 ： (2S,5R)-2-[[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -6-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮
Figure 02_image455
將(3R,6S)-6-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-5-甲基-N-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(中間物 26 , 8.4 g, 26.88 mmol, 1當量)於乙腈(1.6 L)及N,N-二異丙基乙胺(14.2 g, 109.87 mmol, 4當量)中之溶液置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之2 L 3頸圓底燒瓶中。在此之後，在-15℃下經3 hr，在攪拌下逐滴添加碳酸二(三氯甲基)酯(2.9 g, 9.77 mmol, 0.4當量)於乙腈(100 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。用500 mL乙酸乙酯稀釋粗產物。用2 × 400 mL NH4 Cl (aq.)及2 ×400 mL鹽水洗滌所得混合物，然後在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱。此產生3.9 g (43%)呈黃色油狀物形式之標題化合物。 MS：339 ES+ (C17 H30 N2 O3 Si)中間物 28 ： (2S,5R)-2-( 羥甲基 )-3- 甲基 -6-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮
Figure 02_image457
將四氫呋喃(30 mL)及(2S,5R)-2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-甲基-6-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(中間物 27 , 3.2 g, 9.45 mmol, 1當量)置於100 mL圓底燒瓶中，並將溶液冷卻至0℃，然後逐滴添加TBAF (14.2 mL 1N於THF中，1.5當量)。將反應混合物在0℃下且在水/冰浴中攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:2)之矽膠管柱。此產生1.6 g (75%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。 MS：225 ES+ (C11 H16 N2 O3 )1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ1.63 (3H, d), 3.20 (2H, d), 3.62 - 3.84 (2H, m), 3.85 - 3.90 (2H, m), 4.35 - 4.48 (2H, m), 5.28 - 5.39 (2H, m), 5.95 - 6.08 (2H, m)。中間物 29 ： (2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -6-( 丙 -2- 烯 -1- 基氧基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image459
在RT下，向H5 IO6 (12.93 g,56.71 mmol)於濕CH3 CN(150 mL, 0.75% H2 O v/v)中之溶液添加CrO3 (128 mg, 1.28 mmol)。攪拌混合物直至其完全溶解為止。將濕乙腈(35 mL)及(2S,5R)-2-(羥甲基)-3-甲基-6-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(中間物 28 , 740 mg, 3.30 mmol, 1當量)置於100 mL圓底燒瓶中，並將其冷卻至0℃。然後，在0℃下經30 min之過程逐滴添加上述氧化溶液(35 mL, 3當量)。將所得溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌1 h。然後用200 mL氯仿及50 mL檸檬酸溶液(25%)稀釋反應混合物。分離有機層，然後藉由3 × 50 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生0.70 g呈黃色油狀物形式之粗標題化合物。 MS：239 ES+ (C11 H16 N2 O4 )中間物 30 ： (2S,5R)-N'- 乙醯基 -6-( 烯丙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 碳醯肼
Figure 02_image461
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 29 , 195.7 mg, 0.82 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(236 mg, 1.23 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(219 mg, 1.23 mmol)及單乙醯肼(101 mg, 1.23 mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加DIEA (0.715 mL, 4.11 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌兩次。水性洗滌液含有一些產物，且用乙酸乙酯反萃取兩次並用約5%於二氯甲烷中之甲醇萃取一次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-5%甲醇/二氯甲烷)提供呈白色泡沫形式之標題化合物(45.5 mg, 19%，約50%純度)。 MS：295 ES+ (C13 H18 N4 O4 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.62 (s, 3H); 1.86 (m, 3H); 2.88 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 5.32 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 6.11 (m, 1H); 9.86 (s, 1H); 10.24 (bs, 1H)。實例 26 ： 2-(((2S,5R)-2-(2- 乙醯基肼羰基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙基酯
Figure 02_image151
在室溫下，向(2S,5R)-N'-乙醯基-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-碳醯肼(中間物 30 , 22.75 mg, 0.08 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(48.3 mg, 0.31 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (17.87 mg, 0.02 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (3 mL)中。添加碳酸鉀(64.1 mg, 0.46 mmol)及2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.055 mL, 0.46 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌約5小時，然後用乙酸乙酯稀釋，並藉助0.45 μm過濾器過濾以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供呈橙色泡沫形式之標題化合物(25.9 mg, 94 %)。兩種非鏡像異構物以1:1比率存在。將材料溶解於乙酸乙酯中並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。運行另一矽膠管柱(0%-30%丙酮/二氯甲烷)，以提供純標題化合物(16.6 mg, 60%)。 MS：359 ES+ (C14 H19 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.24 (m, 3H); 1.65 (s, 3H); 1.86 (m, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.89 (d, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.25 (m, 3H); 6.09 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.30 (d, 1H)。實例 27 ： 2-(((2S,5R)-2-(2- 乙醯基肼羰基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image153
在0℃下，向2-(((2S,5R)-2-(2-乙醯基肼羰基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙基酯(實例 26 , 16.6 mg, 0.05 mmol)於THF (1 mL)及水(0.33 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1M) (0.05 mL, 0.05 mmol)並在0℃下攪拌10分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰。30分鐘後，再添加0.2當量氫氧化鋰。將反應混合物再攪拌30分鐘。添加HCl (0.5M) (0.046 mL, 0.02 mmol)以將pH調節至約4-5。將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。冷凍並凍乾水層。獲得呈橙色固體狀之15 mg標題化合物。2種非鏡像異構物以1:1比率存在。 MS：331 ES+ (C12 H15 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.65 (s, 3H); 1.87 (m, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.23 (s, 1H); 5.23 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 9.88 (s, 1H); 10.26 (bs, 1H)。中間物 31 ： 4-((2S,5R)-6-( 烯丙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 甲醯胺基 ) 苄基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image465
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 29 , 130.5 mg, 0.55 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加4-胺基苄基胺基甲酸第三丁酯(146 mg, 0.66 mmol)、休尼格鹼(Hunig's Base) (0.287 mL, 1.64 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50 wt%於DMF中) (0.326 mL, 1.10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。添加水(10 mL)及於DCM (20 mL)中之10% MeOH。分離有機層並濃縮，以得到粗產物。藉由急速層析純化(20 g矽膠，0%-10% MeOH於DCM中，20 min)提供標呈黃色油狀物形式之題化合物(178 mg, 73.4%產率，約50%純度)。 MS：443 ES+ (C23 H30 N4 O5 )1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 (m, 12 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.25 - 3.39 (m, 1 H) 4.34 - 4.54 (m, 3 H) 4.36 - 4.49 (m, 3 H) 5.25 - 5.45 (m, 2 H) 6.03 (d, J=6.61 Hz, 1 H) 6.09 - 6.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 - 7.62 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H)中間物 32 ： (R)-2-((2S,5R)-2-(4-(( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 苯基 - 胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image467
在室溫下，向4-((2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)苄基胺基甲酸第三丁酯(中間物 31 , 178 mg, 0.40 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液添加Pd(Ph3 P)4 (465 mg, 0.40 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，以提供呈橙色膜狀物形式之粗中間物4-((2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-甲醯胺基)苄基胺基甲酸第三丁酯。將粗物質溶解於DMF (1 mL)中。添加K2 CO3 (167 mg, 1.21 mmol)及2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.052 mL, 0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加EtOAC (20 mL)並用水(10 mL)洗滌反應混合物。濃縮有機層以得到粗產物，藉由急速層析(12 g矽膠，0%-100% EtOAc於己烷中，20 min；然後5% MeOH於DCM中，10 min)將其純化，以提供呈橙色固體狀之標題化合物(11 mg, 5.4%產率)。 MS：507 ES+ (C24 H31 FN4 O7 )1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 (t, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.00 (s, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 3.36 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=5.00, 2.74 Hz, 1 H) 4.24 - 4.42 (m, 5 H) 4.47 (s, 1 H) 5.78 - 5.95 (m, 1 H) 6.12 - 6.17 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 4 H) 8.47 (s, 1 H)中間物 33 ： (R)-2-((2S,5R)-2-(4-(( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ) 苯基 - 胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image469
在0℃下，向(2R)-2-(((2S,5R)-2-((4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(中間物 32 , 11 mg, 0.02 mmol)於THF (1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1M) (0.02 mL, 0.02 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘並添加DCM (10 mL)。小心地添加鹽酸(0.5 N)以將pH調節至約5至6。分離有機層並濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg, 77%)。
UPLC酸性條件滯留時間：0.80 min, 479 (M+H)+1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.47 (s, 9 H) 1.98 (s, 3 H) 3.19 - 3.44 (m, 1 H) 4.03 - 4.55 (m, 6 H) 5.68 - 6.05 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 4 H) 8.49 (br. s., 1 H)實例 28 ： (R)-2-((2S,5R)-2-(4-( 胺基甲基 ) 苯基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )-2- 氟乙酸 TFA 鹽
Figure 02_image155
在0℃下，向(2R)-2-(((2S,5R)-2-((4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸鋰鹽(中間物 33 , 8 mg, 0.02 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.128 mL, 1.67 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌6小時並移除溶劑。添加甲苯(2 ×1 mL)並濃縮以移除過量TFA。添加Et2 O (2 mL)並過濾所形成之沈澱物，用Et2 O洗滌並乾燥，以得到呈TFA鹽形式之標題化合物(8 mg, 97%)。 MS：379 ES+ (C17 H19 FN4 O5 )1 H NMR (300 MHz, D2O) d ppm 1.75 (s, 3 H) 3.23 - 3.61 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 3 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 5.53 - 5.98 (m, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 4 H)中間物 34 ： (2S,5R)-6-( 烯丙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -N-( 吡嗪 -2- 基甲基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image472
在0℃下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 29, 199 mg, 0.84 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加吡嗪-2-基甲胺(91 mg, 0.84 mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(635 mg, 1.67 mmol)及DIEA (0.582 mL, 3.34 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌一次且用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-2.5%甲醇/二氯甲烷)提供呈橙色油狀物形式之標題化合物(147 mg, 53.5 %)。 MS：330 ES+ (C16 H19 N5 O3 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.60 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.46 (m, 2H); 5.29 (m, 2H); 5.96 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 8.56 (m, 3H); 9.05 (m, 1H)。實例 29 ： 2- 氟 -2-(((2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image157
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-甲基-7-側氧基-N-(吡嗪-2-基甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 34 , 153.8 mg, 0.47 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(146 mg, 0.93 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (54.0 mg, 0.05 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。添加更多四(三苯基膦)鈀(0) (54.0 mg, 0.05 mmol)以及2 mL甲醇，並將混合物在室溫下攪拌另外2小時。濃縮反應混合物以提供橙色油狀物。將油溶解於DMF (3 mL)中並添加碳酸鉀(194 mg, 1.40 mmol)及2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.166 mL, 1.40 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋，並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)提供呈淡橙色泡沫形式之標題化合物(95 mg, 52%)。該化合物係非鏡像異構物之1:1混合物。 MS：394 ES+ (C17 H20 FN5 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.22 (m, 3H); 1.63 (s, 3H); 2.71 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.98 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 4.47 (m, 2H); 6.05 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 8.56 (m, 3H); 9.10 (m, 1H)。實例 30 ： 2- 氟 -2-(((2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸鋰鹽
Figure 02_image159
在0℃下，向2-氟-2-(((2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-((吡嗪-2-基甲基)-胺甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)乙酸乙酯(實例 29 , 95.3 mg, 0.24 mmol)於THF (2 mL)及水(0.66 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1 M) (0.254 mL, 0.25 mmol)並在0℃下攪拌25分鐘。添加另外0.1當量氫氧化鋰。15分鐘後，添加鹽酸(0.5N) (0.242 mL, 0.12 mmol)以將pH調節至約5至6。冷凍並凍乾反應混合物。藉由反相HPLC (YMC Carotenoid C30, 21.2mm × 150 mm, 4 µm與Synergi Polar RP, 21.2mm × 100mm, 4 µm耦合，0%-30%乙腈於水中, 20 mL/min, 15 min)純化90 mg淺黃色固體。獲得呈白色固體狀之23.6 mg (27%)標題化合物。該化合物係非鏡像異構物之1:1混合物。 MS：366 ES+ (C15 H16 FN5 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 6.05 (m, 1H); 8.57 (m, 3H); 9.07 (m, 1H)。中間物 35 ：(S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 丁 -3- 烯 -2- 基 (3- 甲基 -2- 側氧基丁 -3- 烯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image476
在0℃下，向(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-基(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 5 , 30.79 g, 76.48 mmol)於THF (200 mL)中之溶液添加丙-1-烯-2-基溴化鎂(0.5 M於THF中) (300 mL, 149.90 mmol)並在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用200 mL 10%檸檬酸淬滅，用100 mL水進一步稀釋並用醚萃取。濃縮有機物並將所得油狀物溶解於醚中，並用水及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之期望產物(26.2 g, 89 %)。 MS：384 ES+ (C20 H37 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.02 (d, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.27-1.38 (m, 9H); 1.80 (m, 3H); 3.71 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 5.77 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 6.03 (m, 1H)。中間物 36 ： (S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image478
將(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)丁-3-烯-2-基(3-甲基-2-側氧基丁-3-烯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 35 , 26.18 g, 68.25 mmol)於甲苯(600 mL)中之溶液用氮吹掃15分鐘。然後添加(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)-二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(0.987 g, 1.57 mmol)。將反應混合物在65℃下加熱1.5小時。將反應混合物濃縮至矽膠上。矽膠層析(0%-15%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之期望產物(21.18 g, 87 %)。 MS：356 ES+ (C18 H33 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.01 (d, 6H); 0.81 (s, 9H); 1.42 (s, 9H); 1.75 (m, 3H); 3.74-3.89 (m, 3H); 4.04-4.32 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.88 (m, 1H)。中間物 37 ： (2S,5S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-5- 羥基 -4- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image480
在0℃下，向氯化鈰(III) (14.68 g, 59.57 mmol)及(S)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 36 , 21.18 g, 59.57 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液逐份添加硼氫化鈉(2.254 g, 59.57 mmol)。15分鐘後，將反應混合物用飽和氯化銨(100 mL)及水(100 mL)稀釋，然後用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之期望產物(19.45 g, 91%)。 MS：358 ES+ (C18 H35 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.02 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 1.69 (m, 3H); 2.63-2.72 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.04 (d, 1H); 5.38 (m, 1H)。中間物 38 ： N -( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯磺醯胺
Figure 02_image482
在0℃下，向O-烯丙基羥胺鹽酸鹽(147.05 g, 1341.59 mmol)於DCM (2.5 L)中經攪拌之溶液添加吡啶(318 mL, 3948 mmol)，隨後逐份添加呈固體狀之2-硝基苯-1-磺醯氯(250 g, 1128.05 mmol)。然後將反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之完成。將反應混合物用1.5 N HCl (1 L)淬滅。分離有機層，用水(250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮以產生殘餘物。藉由結晶使用EtOAc:石油醚(1:3) (800 mL)純化粗產物，並提供202 g呈淺棕色固體狀之標題化合物。濃縮母液並藉由矽膠管柱層析(60-120母)使用石油醚:EtOAc (7:3)純化，以產生另外19.1 g呈黃色固體狀之標題化合物。總產率係76%。
UPLC：對於C9 H10 N2 O5 S，257 (M-1)1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 4.36-4.38 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.84-5.91 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 11.07 (s, 1H)。中間物 39 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image484
在室溫下，向(2S,5S)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)甲基)-5-羥基-4-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 37 , 19.45 g, 54.40 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液添加三苯基膦(17.06 g, 65.28 mmol)、N-(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(中間物 38 , 14.05 g, 54.40 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(12.85 mL, 65.28 mmol)。2小時後，將反應混合物濃縮至矽膠上並純化。矽膠層析(0%-50%乙酸乙酯/己烷)提供期呈黃色油狀物形式之期望產物(25.2 g, 78 %)。 MS：598 ES+ (C27 H43 N3 O8 SSi)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.31 (m, 9H); 1.34 (m, 3H); 3.10-3.25 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.99-4.41 (m, 5H); 5.17 (m, 2H); 5.72 (m, 2H); 7.93-8.16 (m, 4H)。中間物 40 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2-( 羥甲基 )-4- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image486
在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)甲基)-4-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 39 , 1 g, 1.67 mmol)於THF (11 mL)中之溶液添加四丁基氟化銨(1M於THF中) (2.175 mL, 2.17 mmol)。90分鐘後，將反應混合物濃縮至矽膠上。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供呈黃褐色泡沫形式之期望產物(0.732 g, 90 %)。 MS：484 ES+ (C21 H29 N3 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.31 (m, 9H); 1.35 (m, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.96-4.37 (m, 5H); 4.76 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.66-5.84 (m, 2H); 7.94-8.18 (m, 4H)。中間物 41 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image488
在室溫下，向過碘酸(6 g, 31.26 mmol)於濕乙腈(60 mL)中之溶液(0.75體積%水)添加氧化鉻(VI) (10 mg, 0.10 mmol)。攪拌混合物直至達成完全溶解為止。在0℃下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-(羥甲基)-4-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 40 , 5 g, 10.34 mmol)於濕乙腈(60 mL)中之溶液(0.75體積%)逐滴添加先前所形成之過碘酸/氧化鉻溶液(60 mL, 3當量)。30分鐘後，用醚稀釋反應混合物並用10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供橙色泡沫狀物(4.16 g, 81%)。 MS：498 ES+ (C21 H27 N3 O9 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.26 (m, 9H); 1.31 (m, 3H); 3.02-3.25 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.65-4.77 (m, 1H); 5.12-5.21 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.92-8.17 (m, 4H)。中間物 42 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image490
在室溫下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲酸(中間物 41 , 4.16 g, 8.36 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液添加氯化銨(0.895 g, 16.72 mmol)、HATU (4.77 g, 12.54 mmol)及DIEA (5.84 mL, 33.45 mmol)。15分鐘後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌並用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。將矽膠層析(0%-80%乙酸乙酯/己烷)運行兩次，以提供呈黃色泡沫形式之期望產物(2.16 g, 52 %)。 MS：497 ES+ (C21 H28 N4 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.26 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 3.12-3.35 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.18 (m, 3H); 4.64-4.79 (m, 1H); 5.13-5.22 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.04 (m, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.90-8.18 (m, 4H)。中間物 43 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-4- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image492
在室溫下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-胺甲醯基-4-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 42 , 2.16 g, 4.35 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加溴化鋅(0.700 mL, 13.05 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用二氯甲烷稀釋反應混合物並用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供呈黃色泡沫形式之期望產物(1.450 g, 84 %)。 MS：397 ES+ (C16 H20 N4 O6 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.65 (m, 3H); 2.71 (m, 3H); 3.76 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.18-4.42 (m, 2H); 5.23 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 7.05 (bs, 1H); 7.30 (bs, 1H); 7.93-8.18 (m, 4H)。中間物 44 ： (2S,5R)-5-( 烯丙氧基胺基 )-4- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺及 (2R,5R)-5-( 烯丙氧基胺基 )-4- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image494
在室溫下，向(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺(中間物 43 , 1.4 g, 3.53 mmol)及碳酸銫(9.21 g, 28.25 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加PS-苯硫酚(3-(3-巰基苯基)丙醯胺基甲基聚苯乙烯) (1.55 mmol/g) (9.12 g, 14.13 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，藉助砂芯漏斗過濾反應混合物並用DCM將樹脂洗滌兩次。濃縮濾液以提供黃色油狀物。矽膠層析(0%-5%甲醇/二氯甲烷)提供呈淺黃色油狀物形式之順式及反式異構物之3比1混合物(0.473 g, 63.4%)。未經分離即取出混合物。 MS：212 ES+ (C10 H17 N3 O2 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.73 (m, 3H); 2.63 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 5.11-5.26 (m, 2H); 5.92 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.33 (bs, 1H)。中間物 45 ： (2S,5R)-6-( 烯丙氧基 )-4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image496
在0℃下，以0.1 mL/min之速率向(2S,5R)-5-(烯丙氧基胺基)-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺及(2R,5R)-5-(烯丙氧基胺基)-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺(中間物 44 , 0.429 g, 2.03 mmol)及DIEA (1.415 mL, 8.12 mmol)於乙腈(170 mL)中之溶液添加三光氣(0.241 g, 0.81 mmol)作為乙腈溶液(1.5 mL)。一旦完成添加，則使反應物升溫至室溫並攪拌兩天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色油狀物形式之產物(0.312 g, 64.8%)。 MS：238 ES+ (C11 H15 N3 O3 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.79 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.24-5.45 (m, 3H); 5.89-6.00 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.49 (bs, 1H)。實例 31 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image161
實例 32 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image163
實例 31-32
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 45 , 0.2972 g, 1.25 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.391 g, 2.51 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.145 g, 0.13 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (6 mL)中。添加碳酸鉀(0.519 g, 3.76 mmol)及溴氟乙酸乙酯(0.592 mL, 5.01 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供非鏡像異構物之1:1混合物(372 mg, 99%)。基於反相HPLC (Atlantis T3，19 mm × 150 mm, 5 µm，20%-40%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。凍乾後，獲得呈白色固體狀之兩種非鏡像異構物。
獲得以下產物：實例 31 ： (第一溶離非鏡像異構物)：108.8 mg, 29% MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.23 (t, 3H); 1.82 (m, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.24 (q, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.28 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.56 (br s, 1H)。實例 32 ： (第二溶離非鏡像異構物)：103.3 mg, 27% MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.27 (t, 3H); 1.81 (m, 3H); 3.21 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.28 (q, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.17 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.55 (br s, 1H)。
基於溶離之順序以及基於相應羧酸(實例33及34)之抑制活性指定兩種非鏡像異構物之立體化學：將來自第一溶離非鏡像異構物之活性較高之酸指定為R-異構物。實例 33 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image165
在0℃下，向(2R)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例 31 , 96.6 mg, 0.32 mmol)於THF (3 mL)及水(1 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(0.337 mL, 0.34 mmol)。將反應混合物保存在冰浴中並攪拌15分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰。15分鐘後，用0.5N HCl將反應混合物調節至pH = 7。蒸發THF且冷凍並凍乾剩餘水溶液，以提供淺黃色固體。反相HPLC (YMC Carotenoid C30，19 mm × 150 mm, 5 µm與Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm耦合，0%-40%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)在凍乾後提供呈白色固體狀之標題化合物(34.8 mg, 40%)。 MS：274 ES+ (C10 H12 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.83 (m, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.91 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.33 (m, 1H); 5.44 (m, 1H); 7.27 (br s, 1H); 7.53 (br s, 1H)。實例 34 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image167
根據針對實例 33 之程序，自(2S)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例 32 , 91.8 mg, 0.30 mmol)製備標題化合物。純化條件相同，以在凍乾後提供灰白色固體(11.7 mg, 14%)。 MS：274 ES+ (C10 H12 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.81 (m, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 7.28 (br s, 1H); 7.54 (br s, 1H)。實例 35 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image169
實例 36 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image171
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 45 , 0.15 g, 0.63 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.197 g, 1.26 mmol)及四(三苯基-膦)鈀(0) (0.073 g, 0.06 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (4 mL)中。添加碳酸鉀(0.175 g, 1.26 mmol)及2-溴-2-氟乙酸異丙酯(中間物 18 , 0.377 g, 1.90 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供非鏡像異構物之1:1混合物(196 mg, 98%)。基於反相HPLC (Atlantis T3，19 mm × 150 mm, 5 µm，20%-40%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。凍乾後獲得呈白色固體狀之兩種非鏡像異構物。實例 35 ： (第一溶離非鏡像異構物)：58.6 mg, 31%。 MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.22 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 5.01 (q, 2H); 5.51 (m, 1H); 6.23 (m, 1H); 7.31 (br s, 1H); 7.54 (br s, 1H)。實例 36 ： (第2溶離非鏡像異構物)：53.8 mg, 29%。 MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.28 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.06 (m, 1H); 5.52 (m, 1H); 6.14 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.55 (br s, 1H)。
有意省略中間物 46-50 。 中間物 51 ： (R)-4-( 環丙基 ( 羥基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image504
在-78℃下，向(R)-4-甲醯基-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(Aldrich, 12.44 g, 54.26 mmol)於THF (150 mL)中之溶液逐滴添加環丙基溴化鎂(217 mL, 108.52 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯及鹽水稀釋。藉助矽藻土過濾所得乳液並分離各層。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色油狀物形式之標題化合物(12.47 g, 85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.16 (m, 2H); 0.37 (m, 2H); 0.82 (m, 1H); 1.45 (m, 15H); 2.87 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.74 (m, 1H)。中間物 52 ： (R)-4-( 環丙烷羰基 )-2,2- 二甲基噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image506
在室溫下，向(R)-4-(環丙基(羥基)甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(中間物 51 , 12.47 g, 45.95 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(29.2 g, 68.93 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌。形成乳液並藉助矽藻土過濾。分離各層並用鹽水洗滌有機物。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之標題化合物(11.15 g, 90%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.90 (m, 4H); 1.38 (m, 12H); 1.54 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.56 (m, 1H)。中間物 53 ： (S)-4-(1- 環丙基乙烯基 )-2,2- 二甲基噁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image508
在室溫下，向第三丁醇鉀(9.29 g, 82.80 mmol)於醚中(250 mL)之懸浮液添加甲基三苯基溴化鏻(29.6 g, 82.80 mmol)。混合物變為亮黃色並將其加熱至40℃保持1小時。將混合物冷卻至室溫並添加(R)-4-(環丙烷羰基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(中間物 52 , 11.15 g, 41.40 mmol)於醚中(30 mL)之溶液，且將反應混合物攪拌2小時。將反應用水(10 mL)淬滅並分離各層。將水溶液用醚萃取一次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-15%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之標題化合物(9.84 g, 89%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.42 (m, 2H); 0.65 (m, 2H); 1.43 (m, 16H); 3.76 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.66 (m, 2H)。中間物 54 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 )-3- 環丙基丁 -3- 烯 -2- 基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image510
在室溫下，向(S)-4-(1-環丙基乙烯基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(中間物 53 , 8.25 g, 30.86 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(1.174 g, 6.17 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。添加另外0.2當量對甲苯磺酸單水合物並在80℃下再加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加三乙胺(4.29 mL, 30.86 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(3.37 g, 15.43 mmol)。將反應混合物攪拌2天，然後濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉洗滌一次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾並濃縮。將所得油狀物溶解於DCM (100 mL)中。添加咪唑(2.73 g, 40.11 mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.754 g, 6.17 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(4.65 g, 30.86 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物以移除固體並用鹽水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-10%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之標題化合物(6.77 g, 64%)。 MS：342 ES+ (C18 H35 NO3 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.85 (s, 9H); 1.32 (m, 1H); 1.37 (m, 9H); 3.55 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.78 (s, 1H); 6.80 (m, 1H)。中間物 55 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 )-3- 環丙基丁 -3- 烯 -2- 胺
Figure 02_image512
在室溫下，向(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)-3-環丙基丁-3-烯-2-基胺基甲酸第三丁酯(中間物 54 , 6.77 g, 19.82 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加溴化鋅(17.86 g, 79.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加另外1當量溴化鋅。若干小時後，過濾反應混合物並用飽和碳酸氫鈉洗滌。藉助耐綸過濾器過濾所得乳液並分離各層。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供呈黃色油狀物形式之標題化合物(4.61 g, 96%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.87 (s, 9H); 1.35 (m, 1H); 1.81 (m, 2H); 3.33 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.83 (m, 1H)。中間物 56 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 )-3- 環丙基丁 -3- 烯 -2- 基 (2-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-2- 氧代乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image514
遵循針對中間物 5 所述之程序，自(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)-3-環丙基丁-3-烯-2-胺(中間物 55 , 4.61 g, 19.09 mmol)及2-溴-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(中間物 4 , 3.16 g, 17.36 mmol)製備標題化合物。獲得呈淺黃色油狀物形式之期望產物(4.94 g, 64%)。 MS：443 ES+ (C22 H42 N2 O5 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.03 (m, 6H); 0.35 (m, 1H); 0.48 (m, 1H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.35 (m, 9H); 3.07 (m, 3H); 3.65 (m, 3H); 3.84 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.83 (m, 2H)。中間物 57 ： (S)-1-( 第三丁基二甲基烯基氧基 )-3- 環丙基丁 -3- 烯 -2- 基 (2- 側氧基戊 -3- 烯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image516
在室溫下，將氯化鈰(III) (27.8 g, 112.95 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液劇烈攪拌2小時。使懸浮液冷卻至-78℃並逐滴添加(E)-丙-1-烯基溴化鎂(0.5 M於THF中) (226 mL, 112.95 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1.5小時。然後在-78℃下，逐滴添加於THF (20 mL)中之(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)-3-環丙基丁-3-烯-2-基(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 56 , 5 g, 11.30 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，然後升溫至0℃保持15分鐘。將反應用10%檸檬酸淬滅，用水進一步稀釋並用醚萃取兩次。將有機物用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色油狀物形式之標題化合物(4.0 g, 84%)。 MS：424 ES+ (C23 H41 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.03 (m, 6H); 0.43 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.34 (m, 10H); 1.84 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.84 (m, 1H)。中間物 58 ： (S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-3- 環丙基 -5- 側氧基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image518
遵循針對中間物 7 所述之程序，自(S)-1-(第三丁基二甲基烯基氧基)-3-環丙基丁-3-烯-2-基(2-側氧基戊-3-烯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 57 , 4 g, 9.44 mmol)製備標題化合物，但將反應混合物在110℃下加熱隔夜。獲得呈淺棕色油狀物形式之期望產物(2.97 g, 82%)。 MS：382 ES+ (C20 H35 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.01 (m, 6H); 0.62 (m, 1H); 0.80 (s, 9H); 1.00 (m, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.61 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.72 (s, 1H)。中間物 59 ： (2S,5S)-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-3- 環丙基 -5- 羥基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image520
遵循針對中間物 10 所述之程序，自(S)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)甲基)-3-環丙基-5-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 58 , 2.97 g, 7.78 mmol)製備標題化合物。獲得呈黃褐色油狀物形式之期望產物(2.74 g, 92%)。 MS：384 ES+ (C20 H37 NO4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.02 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.47 (m, 1H); 0.64 (m, 2H); 0.85 (m, 9H); 1.26 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); 2.65 (m, 1H); 3.89 (m, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.34 (m, 1H)。中間物 60 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2-(( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 甲基 )-3- 環丙基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image522
遵循針對中間物 11 所述之程序，自(2S,5S)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)-甲基)-3-環丙基-5-羥基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 59 , 2.74 g, 7.14 mmol)及N-(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(1.85 g, 7.14 mmol)製備標題化合物。獲得呈淺黃色油狀物形式之期望產物(3.19 g, 71%)。 MS：624 ES+ (C29 H45 N3 O8 SSi)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.63 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.37 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.30 (m, 4H); 5.18 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。中間物 61 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-3- 環丙基 -2-( 羥甲基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image524
遵循針對中間物 12 所述之程序，自(2S,5R)- 5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-((第三丁基二甲基烯基氧基)甲基)-3-環丙基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 60 , 3.19 g, 5.11 mmol)製備標題化合物。獲得呈黃褐色泡沫形式之期望產物(2.35 g, 90%)。 MS：510 ES+ (C23 H31 N3 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.32 (m, 2H); 0.62 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.67 (m, 2H); 4.27 (m, 4H); 4.71 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。中間物 62 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-3- 環丙基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image526
遵循針對中間物 13 所述之程序，自(2S,5R)-第三丁基5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-3-環丙基-2-(羥甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸(中間物 61 , 2.35 g, 4.61 mmol)製備標題化合物。獲得呈橙色泡沫形式之期望產物(2.28 g, 94%)。 MS：524 ES+ (C23 H29 N3 O9 S)中間物 63 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image528
遵循針對中間物 14 所述之程序，自(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-1-(第三丁氧基羰基)-3-環丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲酸(中間物 62 , 2.28 g, 4.35 mmol)製備標題化合物。獲得呈橙色泡沫形式之期望產物(1.07 g, 47%)。 MS：523 ES+ (C23 H30 N4 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.23 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.58 (m, 1H); 4.23 (m, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 8.04 (m, 4H)。中間物 64 ： (2S,5R)-5-(N-( 烯丙氧基 )-2- 硝基苯基磺醯胺基 )-3- 環丙基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image530
遵循針對中間物 25 所述之程序，自(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-2-胺甲醯基-3-環丙基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 63 , 0.932 g, 1.78 mmol)製備標題化合物。獲得呈橙色泡沫形式之期望產物(0.518 g, 68%)。 MS：423 ES+ (C18 H22 N4 O6 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.18 (m, 2H); 0.53 (m, 2H); 1.29 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 5.24 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.39 (bs, 1H); 8.04 (m, 4H)。中間物 65 ： (R)-5-( 烯丙氧基胺基 )-3- 環丙基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image532
遵循針對中間物 26 所述之程序，自(2S,5R)-5-(N-(烯丙氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)-3-環丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺(中間物 64 , 0.518 g, 1.23 mmol)製備標題化合物。獲得呈淺黃色油狀物形式之期望產物(0.171 g, 59%)。產物係非鏡像異構物之混合物。 MS：238 ES+ (C12 H19 N3 O2 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.28 (m, 2H); 0.41 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.33 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 5.19 (m, 3H); 5.89 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 6.97 (bs, 1H); 7.34 (bs, 1H)。中間物 66 ： (2S,5R)-6-( 烯丙氧基 )-3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image534
遵循針對中間物 27 所述之程序，自(R)-5-(烯丙氧基胺基)-3-環丙基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺(中間物 65 , 0.316 g, 1.33 mmol)製備標題化合物。獲得呈無色油狀物形式之期望產物(0.261 g, 74%)。 MS：264 ES+ (C13 H17 N3 O3 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.37 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.28 (m, 2H); 5.93 (m, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.86 (bs, 1H)。實例 37 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image173
實例 38 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image175
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 66 , 0.15 g, 0.57 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.178 g, 1.14 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.066 g, 0.06 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (4 mL)中。添加碳酸鉀 (0.157 g, 1.14 mmol)及2-溴-2-氟乙酸異丙酯(中間物 18 , 0.340 g, 1.71 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供非鏡像異構物之1:1混合物(166.3 mg, 86%)。基於反相HPLC (Atlantis T3，19 mm × 150 mm, 5 µm，20%-40%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。凍乾後獲得呈白色固體狀之兩種非鏡像異構物。實例 37 ： (第一溶離非鏡像異構物)：47.3 mg, 24%。 MS：342 ES+ (C15 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.39 (m, 2H); 0.61 (m, 1H); 1.19 (d, 3H); 1.21 (m, 1H); 1.24 (d, 3H); 2.99 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.29 (m, 1H), 5.00 (m, 1H); 5.87 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.90 (br s, 1H)。實例 38 ： (第二溶離非鏡像異構物)：49.8 mg, 26%。 MS：342 ES+ (C15 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.41 (m, 2H); 0.62 (m, 1H); 1.22 (m, 1H); 1.27 (d, 3H); 1.29 (d, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.31 (m, 1H), 5.05 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 6.12 (m, 1H); 7.37 (br s, 1H); 7.93 (br s, 1H)。實例 39 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image177
實例 40 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image179
在室溫下，向(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 66 , 0.2972 g, 1.13 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(0.352 g, 2.26 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.130 g, 0.11 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，以提供橙色膜狀物。將橙色膜狀物溶解於DMF (6 mL)中。添加碳酸鉀(0.468 g, 3.39 mmol)及溴氟乙酸乙酯(0.534 mL, 4.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後用乙酸乙酯稀釋並藉助0.45 μm過濾器過濾，以移除固體碳酸鉀。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-65%乙酸乙酯/己烷)提供非鏡像異構物之1:1混合物(303.7 mg, 82%)。基於反相HPLC (Atlantis T3，19 mm × 150 mm, 5 µm，20%-40%乙腈於水中，20 mL/min, 15 min)分離非鏡像異構物。凍乾後獲得呈白色固體狀之兩種非鏡像異構物。實例 39 ： (第一溶離非鏡像異構物)：107 mg, 29% MS：328 ES+ (C14 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.39 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 1.21 (m, 4H); 3.01 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.29 (s, 1H); 5.88 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.91 (br s, 1H)。實例 40 ： (第二溶離非鏡像異構物)：110.9 mg, 30%。 MS：328 ES+ (C14 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.40 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 1.26 (m, 4H); 3.04 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 5.90 (m, 1H); 6.24 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.92 (br s, 1H)。實例 41 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image181
在0℃下，向(2R)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例 39, 96.6 mg, 0.30 mmol)於THF (3 mL)及水(1 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1M) (0.310 mL, 0.31 mmol)。將反應混合物保存在冰浴中並攪拌15分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰。15分鐘後，用0.5N HCl將反應混合物調節至pH = 7。冷凍並凍乾混合物，以提供淺黃色固體(90.4 mg)。反相HPLC (YMC Carotenoid 30, 19 mm × 150 mm, 5 µm與Synergi Polar RP, 21.2 mm × 100 mm, 4 µm耦合，0%-25%乙腈於水中，20 mL/min, 5 min)提供呈白色固體狀之標題化合物(45.9 mg, 52%)。 MS：300 ES+ (C12 H14 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.38 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.30 (br s, 1H); 7.88 (br s, 1H)。實例 42 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image183
在0℃下，向(2S)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸(實例 40, 96.6 mg, 0.30 mmol)於THF (3 mL)及水(1)中之溶液添加氫氧化鋰(1M) (0.310 mL, 0.31 mmol)。將反應混合物保存在冰浴中並攪拌15分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰。15分鐘後，用0.5N HCl將反應混合物調節至pH = 7。冷凍並凍乾混合物，以提供淺黃色固體(90.6 mg)。反相HPLC (YMC Carotenoid 30, 19 mm × 150 mm, 5 µm與Synergi Polar RP, 21.2 mm × 100 mm, 4 µm耦合，0%-25%乙腈於水中，20 mL/min, 5 min)提供呈白色固體狀之標題化合物(41.2 mg, 45%)。 MS：300 ES+ (C12 H14 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.39 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.90 (m, 1H); 7.31 (br s, 1H); 7.90 (br s, 1H)。實例 43 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 環丙基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image185
在琥珀色小瓶中合併(2R)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸(實例 41 , 8 mg, 0.03 mmol)及(2S)-2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-3-環丙基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸(實例 42 , 8 mg, 0.03 mmol)。添加水(1.5 mL)。冷凍並凍乾混合物，以提供白色固體(16 mg)。 MS：300 ES+ (C12 H14 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.39 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 1.19 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.29 (br s, 1H); 7.88 (br s, 1H)。中間物 67 ： 2- 溴 -2,2- 二氟 - 乙酸 (1- 異丙基 -2- 甲基 - 丙基 ) 酯
Figure 02_image543
在0℃下，向2,4-二甲基戊-3-醇(0.72 mL, 5.17 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.81 mL, 10.34 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液逐滴添加2-溴-2,2-二氟-乙醯氯(0.49 mL, 5.17 mmol)。將反應混合物在35℃下攪拌隔夜。將反應用10 mL 1N鹽酸淬滅。分離各層。將有機物用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以提供呈深橙色油狀物形式之標題化合物(1.95 g, 定量)。以粗產物形式用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.95 (m, 12H); 2.06 (m, 2H); 4.74 (m, 1H)。實例 44 ： 2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2,2- 二氟 - 乙酸 (1- 異丙基 -2- 甲基 - 丙基 ) 酯
Figure 02_image187
在室溫下，向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(210.27 mg, 1.52 mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸(1-異丙基-2-甲基-丙基)酯(中間物 67 , 623.28 mg, 2.28 mmol)。將反應混合物攪拌在室溫下4小時。添加另外2當量2-溴-2,2-二氟-乙酸(1-異丙基-2-甲基-丙基)酯並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並過濾以移除碳酸鉀。將濾液用洗1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。凍乾後，矽膠層析(0%-15%丙酮/二氯甲烷)提供呈淡橙色黏性膜狀物形式之標題化合物(44.6 mg, 13%)。 MS：390 ES+ (C17 H25 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.86 (m, 12H); 1.64 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.28 (s, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.85 (s, 1H)。中間物 68 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸辛基酯
Figure 02_image545
在室溫下，向(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 642.8 mg, 2.31 mmol)及1-辛醇(554 mg, 5.78 mmol)於DCM (9 mL)中之懸浮液逐滴添加氯三甲基矽烷(1.19 mL, 9.39 mmol)。懸浮液變為溶液並在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-10%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色液體形式之標題化合物(554.9 mg, 89%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.84 (m, 3H); 1.24 (m, 10H); 1.61 (m, 2H); 4.22 (m, 2H); 7.25 (d, 1H)。實例 45 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸辛酯
Figure 02_image189
向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液添加(2R)-2-溴-2-氟-乙酸辛基酯(中間物 68 , 0.09 mL, 2.06 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加DBU (0.11 mL, 0.76 mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供橙色油狀物。矽膠層析(0%-60%乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(247.9 mg, 84%)。 MS：386 ES+ (C18 H28 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.86 (m, 3H); 1.25 (m, 10H); 1.59 (m, 5H); 3.04 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.16 (m, 3H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.81 (s, 1H)。中間物 69 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸辛基酯
Figure 02_image548
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 526.2 mg, 1.89 mmol)及甲醇(260 mg, 5.68 mmol)製備標題化合物，以提供白色油性/固體(260 mg, 80%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：3.84 (s, 3H); 6.52 (d, 1H)。實例 46 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸甲酯
Figure 02_image191
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 120 mg, 0.61 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸甲酯(中間物 69 , 0.09 mL, 1.52 mmol)將標題化合物製備為白色泡沫狀物(81.2 mg, 46%)。 MS：288 ES+ (C11 H14 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 6.02 (m, 1H); 6.24 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.81 (s, 1H)。中間物 70 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸烯丙基酯
Figure 02_image551
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 510 mg, 1.83 mmol)及烯丙醇(0.37 mL, 5.5 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(100 mg, 28%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：4.71 (m, 2H); 5.31 (m, 2H); 5.86 (m, 1H); 6.55 (d, 1H)。實例 47 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸烯丙基酯
Figure 02_image193
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 50 mg, 0.25 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸烯丙基酯(中間物 70 , 100 mg, 0.51 mmol)製備標題化合物，以提供白色泡沫狀物(61.3 mg, 77%)。 MS：314 ES+ (C13 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.70 (m, 2H); 5.36 (m, 2H); 5.90 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.28 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 71 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸丙酯
Figure 02_image553
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 444.9 mg, 1.6 mmol)及1-丙醇(0.3 mL, 4 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(318 mg, 100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.92 (t, 3H); 1.67 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 6.51 (d, 1H)。實例 48 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸丙酯
Figure 02_image195
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸丙酯(中間物 71 , 302.78 mg, 1.52 mmol)製備標題化合物，以提供白色黏性泡沫狀物(156 mg, 65%)。 MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.89 (t, 3H); 1.61 (m, 5H); 3.05 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.13 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.25 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 72 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸異丁醇
Figure 02_image555
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 487.5 mg, 1.75 mmol)及2-甲基-1-丙醇(0.4 mL, 4.38 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(373 mg, 100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.91 (d, 6H); 1.97 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 6.51 (d, 1H)。實例 49 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸異丁酯
Figure 02_image197
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸異丁醇(中間物 72 , 372.73 mg, 1.75 mmol)製備標題化合物，以提供黏性白色泡沫狀物(161 mg, 64%)。 MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.90 (d, 6H); 1.63 (s, 3H); 1.90 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.27 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 73 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸丁酯
Figure 02_image557
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 400 mg, 1.44 mmol)及1-丁醇(0.33 mL, 3.6 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(322 mg, 定量)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.88 (t, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 6.50 (d, 1H)。實例 50 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸丁酯
Figure 02_image199
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸丁酯(中間物 73 , 322.49 mg, 1.51 mmol)製備標題化合物，以提供黏性白色泡沫狀物(198 mg, 79%)。 MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.88 (t, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.06 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.21 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 74 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸戊酯
Figure 02_image559
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 474.2 mg, 1.71 mmol)及1-戊醇(0.46 mL, 4.26 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(363 mg, 93%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.88 (m, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 6.45 (d, 1H)。實例 51 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸戊酯
Figure 02_image201
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸戊酯(中間物 74 , 362.73 mg, 1.6 mmol)製備標題化合物，以提供黏性白色泡沫狀物(225 mg, 86%)。 MS：344 ES+ (C15 H22 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.87 (m, 3H); 1.30 (m, 4H); 1.58 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.21 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 75 ： (2R)-2- 溴 -2- 氟 - 乙酸己酯
Figure 02_image561
根據針對中間物 68 之程序，自(2R)-2-溴-2-氟-乙酸；(1S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 400 mg, 1.44 mmol)及己醇(0.45 mL, 3.6 mmol)製備標題化合物，以提供無色液體(313 mg, 90%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：0.86 (m, 3H); 1.22 (m, 6H); 1.59 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 6.45 (d, 1H)。實例 52 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸己酯
Figure 02_image203
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 150 mg, 0.76 mmol)及(2R)-2-溴-2-氟-乙酸己酯(中間物 75 , 313.62 mg, 1.3 mmol)製備標題化合物，以提供黏性白色泡沫狀物(224 mg, 82%)。 MS：358 ES+ (C16 H24 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.87 (m, 3H); 1.30 (m, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.62 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.20 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)。中間物 76 ：碳酸 1- 氯乙基酯異丙基酯
Figure 02_image564
在-78℃下，向2-丙醇(0.64 mL, 8.39 mmol)及吡啶(0.79 mL, 9.79 mmol)之溶液逐滴添加氯甲酸1-氯乙基酯(0.76 mL, 6.99 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。反應混合物變為固體白色塊並在二氯甲烷中進行音波處理。濃縮所得懸浮液並將白色固體溶解於乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供呈無色液體形式之標題化合物(1.29 g, 99%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ：1.35 (m, 6H); 1.84 (d, 3H); 4.96 (m, 1H); 4.44 (m, 1H)。實例 53 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸 1- 異丙氧基羰基氧基乙酯
Figure 02_image205
在室溫下，向(2R)-2-[[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(實例 4 , 194.46 mg, 0.71 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL, 0.71 mmol)及碳酸1-氯乙基酯異丙基酯(中間物 76 , 237.15 mg, 1.42 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加四丁基氯化銨(162.22 mg, 0.71 mmol)。將反應混合物在40℃下加熱約4小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供橙色油狀物。矽膠層析(0%-50%乙酸乙酯/己烷)提供標題化合物作為非鏡像異構物之1:1混合物，白色泡沫狀物(33.2 mg, 11%)。 MS：404 ES+ (C16 H22 FN3 O8 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.23 (m, 6H); 1.46 (m, 3H); 1.62 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.80 (m, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.33 (dd, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.80 (d, 1H)。實例 54 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸苄基酯
Figure 02_image207
在-40℃下，在氮下經30分鐘之時期將於DMF (30 mL)中之DBU (8.83 mL, 58.57 mmol)逐滴添加至(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 193 , 10.5 g, 53.25 mmol)及(R)-2-溴-2-氟乙酸苄基酯(中間物 171 , 14.47 g, 58.57 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液。將所得溶液在-40℃下攪拌30分鐘，然後用水(15 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取反應混合物。用鹽水(3 × 20 mL)洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。二氧化矽層析(0%至40%乙酸乙酯/石油醚)提供呈白色固體狀之標題化合物(8.8 g, 45%)。 MS：364 ES+ (C17 H18 FN3 O5 )1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.62 (s, 3H); 2.92 (d, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.02 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.76 (s, 1H); 6.33 (d, 1H); 7.38 (m, 5H); 7.39 (s, 1H); 7.85 (s, 1H)。中間物 77 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲酸
Figure 02_image567
在20 mL微波小瓶中，向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸甲酯(中間物 185 , 538.5 mg, 1.65 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液添加三甲基氫氧化錫(477.17 mg, 2.64 mmol)。使反應在80℃下微波中運行2小時。移除溶劑並將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用0.01 N硫酸氫鉀洗滌三次並用鹽水洗滌一次。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮，以提供橙色泡沫狀物(649 mg, 100%)。 MS：313 ES+ (C14 H24 N2 O4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.50 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 5.85 (m, 1H)。中間物 78 ： 2-[2-[(2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 羰基 ] 肼基 ]-2- 側氧基 - 乙醯胺
Figure 02_image569
在0℃下，向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77 , 397.5 mg, 1.02 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加胺草醯肼(209.83 mg, 2.04 mmol)、HATU (387 mg, 1.02 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.57 mL, 3.26 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌一次。水溶液含有一些產物並用乙酸乙酯萃取一次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾並濃縮以提供黃色油狀物。矽膠層析(0%-5%甲醇)提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(142 mg, 35%)。 MS：398 ES+ (C16 H27 N5 O5 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.53 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.04 (s, 1H); 5.98 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 10.30 (s, 1H); 10.48 (s, 1H)。中間物 79 ： 5-[(2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image571
在室溫下，向2-[2-[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-羰基]肼基]-2-側氧基-乙醯胺(中間物 78 , 142 mg, 0.36 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加4-硝基苯磺醯氯(79.17 mg, 0.36 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.19 mL, 1.07 mmol)。反應混合物變為黃色並攪拌30分鐘，然後用二氯甲烷稀釋並用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供橙色油狀物。矽膠層析(0%-5%甲醇/二氯甲烷)提供呈橙色泡沫形式之標題化合物(93.8 mg, 69%)。 MS：380 ES+ (C16 H25 N5 O4 Si)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (s, 6H); 0.77 (s, 9H); 1.53 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 5.01 (s, 1H); 6.14 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.53 (s, 1H)。中間物 80 ： 5-[(2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image573
向5-[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(中間物 79 , 267.6 mg, 0.71 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液添加HF-吡啶(0.04 mL, 1.41 mmol)。將反應混合物攪拌2.5小時，然後添加另外2當量HF-吡啶并將反應再攪拌1小時。濃縮反應混合物以提供呈黃褐色固體狀之標題化合物(245 mg, 99%)。 MS：266 ES+ (C10 H11 N5 O4 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.52 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.95 (s, 1H); 6.18 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.45 (m, 1H)。中間物 81 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5- 胺甲醯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸乙酯
Figure 02_image575
向5-[(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(中間物 80 , 176.8 mg, 0.67 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.16 mL, 1.33 mmol)及碳酸鉀(276.39 mg, 2 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，然後用乙酸乙酯稀釋，過濾並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供黃色油狀物。矽膠層析(0%-70%乙酸乙酯/己烷)提供呈淺黃色膜狀物形式之標題化合物(66.8 mg, 27%)。該化合物係非鏡像異構物之7:3混合物。 MS：370 ES+ (C14 H16 FN5 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.25 (m, 3H); 1.72 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.25 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。實例 55 ： 2-[[(2S,5R)-2-(5- 胺甲醯基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸鋰鹽
Figure 02_image209
在0℃下，向(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-胺甲醯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯(中間物 81 , 66.8 mg, 0.18 mmol)於THF (1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(0.18 mL, 0.18 mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘。添加另外0.5當量氫氧化鋰。10分鐘後，用另外0.5當量氫氧化鋰處理反應混合物。將反應混合物攪拌20分鐘，用0.5 N HCl中和，冷凍並凍乾以提供黃色固體。反相ISCO (50 g RediSep Gold C18，100%水，4 min；然後0%-50%乙腈/水)提供呈灰白色固體狀之標題化合物(26 mg, 36%)。該化合物係非鏡像異構物之7:3混合物。 MS：342 ES+ (C12 H12 FN5 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.70 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 5.28 (m, 1H); 6.27 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。中間物 82 ： 2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氧基乙磺醯胺
Figure 02_image577
在0℃下，向2-羥基乙磺醯胺(烯胺 , 1.92 mL, 7.19 mmol)、N-羥基酞醯亞胺(1.41 g, 8.63 mmol)及三苯基膦(2.26 g, 8.63 mmol)之懸浮液逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.7 mL, 8.63 mmol)。反應混合物變為深橙色然後轉為淺黃色。攪拌約3小時後，濃縮反應混合物以提供黏性淺黃色油狀物，將其與乙酸乙酯/己烷一起濕磨。藉由過濾收集白色固體且其係標題化合物(1.8 g, 70%)。 MS：271 ES+ (C10 H10 N2 O5 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：3.52 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 6.96 (s, 2H); 7.87 (s, 4H)。中間物 83 ： 2- 胺基氧基乙磺醯胺
Figure 02_image579
在室溫下，向2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基乙磺醯胺(中間物 82 , 740 mg, 2.05 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加甲基肼(0.11 mL, 2.05 mmol)。立即形成沈澱物。將懸浮液在室溫下攪拌約2小時，然後濃縮。將固體與DCM一起濕磨並藉由過濾收集。將固體與甲醇一起濕磨並將所得白色固體濾出。固體之NMR指示副產物。濃縮濾液以提供呈灰白色固體狀之標題化合物(228.2 mg, 58%)。NMR指示73%之期望產物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：3.27 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 6.11 (bs, 2H); 6.79 (s, 2H)。中間物 84 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(2- 胺磺醯基乙氧基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image581
在0℃下，向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77 , 465.74 mg, 1.19 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液添加2-胺基氧基乙磺醯胺(中間物 83 , 228.96 mg, 1.19 mmol)、HATU (453.43 mg, 1.19 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.57 mL, 3.26 mmol)。然後將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供黃色油狀物。矽膠層析(0%-80%乙酸乙酯/己烷)提供呈無色油狀物形式之標題化合物(343 mg, 66%)。 MS：435 ES+ (C16 H30 N4 O6 SiS)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.45 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 6.01 (m, 1H); 6.80 (s, 2H); 11.74 (s, 1H)。中間物 85 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(2- 胺磺醯基乙氧基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image583
向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-(2-胺磺醯基乙氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 84 , 343 mg, 0.79 mmol)於乙酸乙酯(4 mL)中之溶液添加HF-吡啶(0.04 mL, 1.58 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。添加另外2當量HF-吡啶并將反應再攪拌1小時。6小時後且總計7當量HF-吡啶，反應完全。過濾反應混合物以收集灰白色固體。固體變為膠黏並卡在過濾器中。使用乙酸乙酯及少量甲醇來沖洗過濾器並將固體轉移至燒瓶中。在真空下移除溶劑以提供呈灰白色固體狀之標題化合物(337 mg, 100%)。 MS：321 ES+ (C10 H16 N4 O6 S)中間物 86 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(2- 胺磺醯基乙氧基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image585
根據針對實例 45 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-(2-胺磺醯基乙氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 85 , 279.32 mg, 0.65 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.08 mL, 0.65 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色油狀物(26.7 mg, 10%)。 MS：425 ES+ (C14 H21 FN4 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.25 (m, 3H); 1.60 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.07 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.16 (d, 1H); 6.95 (s, 2H); 11.91 (s, 1H)。實例 56 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(2- 胺磺醯基乙氧基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image211
在0℃下，向(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-(2-胺磺醯基乙氧基-胺甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 86 , 26.7 mg, 0.06 mmol)於THF (1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加LiOH (0.06 mL, 0.06 mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘並添加另外0.5當量氫氧化鋰。15分鐘後，添加另外0.5當量氫氧化鋰。30分鐘後，並使溫度略微升高，反應完成。用0.5N HCl中和反應混合物，冷凍並凍乾以提供黃色油狀物。藉由反相ISCO (5.5 g RediSep Gold C18，100%水)純化化合物。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(11.3 mg, 29%)。 MS：397 ES+ (C12 H17 FN4 O8 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.56 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.98 (m, 5H); 5.20 (d, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.06 (s, 2H)。中間物 87 ： (2S,5R)-6- 烯丙基氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(2- 胺磺醯基乙基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image588
根據針對中間物 84 之程序，自(2S,5R)-6-烯丙基氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 29 , 208.5 mg, 0.88 mmol)及2-胺基-乙磺醯胺鹽酸鹽(281.1 mg, 1.75 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色油狀物(86.6，29%)。 MS：345 ES+ (C13 H20 N4 O5 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.63 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.27 (m, 2H); 5.95 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 6.89 (s, 2H); 8.52 (m, 1H)。中間物 88 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(2- 胺磺醯基乙基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image590
在室溫下，向(2S,5R)-6-烯丙基氧基-3-甲基-7-側氧基-N-(2-胺磺醯基乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 87 , 86.6 mg, 0.25 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液添加1,3-二甲基巴比妥酸(78.53 mg, 0.5 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (58.12 mg, 0.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮以提供深橙色油狀物(76.5 mg, 100%)。 MS：305 ES+ (C10 H16 N4 O5 S)中間物 89 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(2- 胺磺醯基乙基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image592
向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-(2-胺磺醯基乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 88 , 76.5 mg, 0.25 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及DMF (0.25 mL)中之溶液添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.09 mL, 0.75 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加DBU (0.04 mL, 0.25 mmol)。添加更多(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.09 mL, 0.75 mmol)。然後添加更多DBU (0.04 mL, 0.25 mmol)。在0℃下另外15分鐘後，在偶然升溫下添加另外0.5當量DBU。將反應混合物在室溫下再攪拌15分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供橙色油狀物。矽膠層析(0%-25%丙酮/二氯甲烷)提供呈橙色膜狀物形式且具有一些三苯基氧化膦之標題化合物(77.3 mg, 75%)。 MS：409 ES+ (C14 H21 FN4 O7 S)實例 57 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(2- 胺磺醯基乙基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image213
在0℃下，向(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-(2-胺磺醯基乙基-胺甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 89 , 72.3 mg, 0.18 mmol)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之溶液添加1 M氫氧化鋰(0.18 mL, 0.18 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後用0.5 N鹽酸中和，冷凍並凍乾以提供黃色固體。反相ISCO (100%水)提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(14.3 mg, 21%)。 MS：381 ES+ (C12 H17 FN4 O7 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.64 (s, 3H); 3.13 (m, 3H); 3.52 (m, 3H); 3.99 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 5.24 (d, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.90 (m, 2H); 8.57 (m, 1H)。實例 58 ： 2-[[(2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙醯基 ] 氧基甲氧基羰基胺基 ]-3- 甲基 - 丁酸乙酯
Figure 02_image215
在室溫下，向(2R)-2-[[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(實例 4, 100 mg, 0.37 mmol)、休尼格鹼(0.06 mL, 0.37 mmol)及2-(氯甲氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸乙酯(0.05 mL, 0.73 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加四丁基氯化銨(83.42 mg, 0.37 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。然後用乙酸乙酯將其稀釋並用鹽水/水(1:1)洗滌兩次。經無水硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮以提供橙色油狀物。矽膠層析(0%-80%乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(7 mg, 3.63%)。 MS：475 ES+ (C19 H27 FN4 O9 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：0.90 (m, 6H); 1.21 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 5.80 (m, 2H); 5.95 (m, 1H); 6.30 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (d, 1H)。中間物 90 ： (2S)-2-[(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氧基甲基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image596
在-10℃下，向偶氮二甲酸二乙酯(14.21mL, 12.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加三苯基膦(3273.22 mg, 12.48 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在-10℃下攪拌懸浮液。20分鐘後，懸浮液變為固體並添加另外40 mL THF。1小時後，添加Boc-L-脯胺醇(448.18 mL, 5.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，隨後添加N-羥基酞醯亞胺(969.41 mg, 5.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將其濃縮並將所得油狀物與乙酸乙酯/己烷一起濕磨。藉由過濾移除沈澱物並將濾液濃縮至矽膠上。矽膠層析(0%-40% EtOAc/己烷)提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.37 g, 定量)。 MS：347 ES+ (C18 H22 N2 O5 )中間物 91 ： (2S)-2-( 胺基氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image598
在室溫下，向(2S)-2-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 90 , 2.06 g, 5.95 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加肼單水合物(2.14 mL, 17.84 mmol)。立即形成白色沈澱物。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，然後藉助矽藻土過濾。將濾液用鹽水/水(1:1)洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供呈黏性油狀物形式之標題化合物(1.35 g, 定量)。1 H NMR (300 Hz, CDCl3 ) δ：1.50 (s, 9H); 1.85 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 3.63 (m, 1H); 4.25 (m, 2H)。中間物 92 ： (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 羰基 ] 胺基 ] 氧基甲基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image600
根據針對中間物 84 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77 , 1.85 g, 5.92 mmol)及(2S)-2-(胺基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 91 , 1.28 g, 5.92 mmol)製備標題化合物，以提供白色黏性泡沫狀物(585 mg, 19%)。 MS：511 ES+ (C24 H42 N4 O6 Si)中間物 93 ： (2S)-2-[[[(2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 羰基 ] 胺基 ] 氧基甲基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image602
在0℃下且在氮氣氛下，向(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-羰基]胺基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 92 , 401 mg, 0.79 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液添加HF吡啶(24 μL, 0.94 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮。將粗物質在DCM (100 mL)與鹽水(50 mL)之間分配。經無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮，以得到呈白色黏性固體狀之標題化合物(309 mg, 84%)。 MS：396 ES+ (C18 H28 N4 O6 )實例 59 ： (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2- 乙氧基 -1- 氟 -2- 氧代乙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image217
在0℃下，向(2S)-2-[[[(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-羰基]胺基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 93 , 309 mg, 0.78 mmol)及碳酸銫(304.75 mg, 0.94 mmol)於THF (15 mL)中之懸浮液添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.14 mL, 1.17 mmol)。將反應物在0℃下攪拌8小時。添加水(50 mL)及EtOAc (100 mL)。經無水硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並藉由急速層析(20 g矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化，以提供呈黏性固體狀之標題化合物(164 mg, 40%)。 MS：501 ES+ (C22 H33 FN4 O8 )1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) d：1.38 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 4H); 3.35 (m, 3H); 3.60 (m, 2H); 3.95 (m , 1H); 4.01 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 5.75 (d, 1H); 6.10 (s, 1H)。實例 60 ： (2S)-2- 氟 -2-(((2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-((((S)- 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 TFA 鹽
Figure 02_image219
在0℃下，向(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例 59 , 76 mg, 0.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加TFA (0.58 mL, 7.59 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後濃縮。將殘餘物與乙醚一起濕磨，以提供呈TFA鹽形式之標題化合物(53 mg, 83%)。 MS：401 ES+ (C17 H25 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ：1.45 (m, 3H); 1.86 (m, 4H); 2.15 (m, 3H); 3.55(m, 4H); 4.01 (m, 2H); 4.32 (m, 5H); 5.85 (d, 1H); 6.13 (s, 1H)。中間物 94 ： (S)-2-(((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image605
根據針對中間物 90 之程序，自(S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g, 11.8 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色黏性固體(4.3 g, 95%)。 MS：383 ES+ (C18 H20 F2 N2 O5 )中間物 95 ： (S)-2-(( 胺基氧基 ) 甲基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image607
根據針對中間物 91 之程序，自(S)-2-(((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 94 , 1.9 g, 4.97 mmol)製備標題化合物，以提供橙色黏性油狀物(1.25 g, 99%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ：1.51 (s, 9H); 2.42 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.97 (m, 1H)。中間物 96 ： (2S)-2-((((2S,5R)-6-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺基 ) 氧基 ) 甲基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image609
根據針對中間物 84 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77 , 1.3 g, 4.16 mmol)及(S)-2-((胺基氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 95, 1.26 g, 4.99 mmol)製備標題化合物，以提供黏性白色泡沫狀物(489 mg, 18%)。 MS：547 ES+ (C24 H40 F2 N4 O6 Si)中間物 97 ： (2S)-4,4- 二氟 -2-((((2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image611
根據針對中間物 93 之程序，自(2S)-2-((((2S,5R)-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 96 , 489 mg, 0.89 mmol)製備標題化合物，以提供白色黏性固體(330 mg, 72%)。 MS：433 ES+ (C18 H26 F2 N4 O6 )中間物 98 ： (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2- 乙氧基 -1- 氟 -2- 氧代乙氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺基 ) 氧基 ) 甲基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image613
在0℃下，向(2S)-4,4-二氟-2-((((2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 97 , 300 mg, 0.69 mmol)及碳酸銫(339 mg, 1.04 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之懸浮液添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.1 mL, 0.83 mmol)。將反應物在10℃下攪拌1小時。添加水(50 mL)及EtOAc (100 mL)。分離有機層，濃縮並藉由矽膠急速層析(0-100%，EtOAc/己烷)純化，以提供呈黏性白色泡沫形式之標題化合物(70 mg, 18%)。 MS：537 ES+ (C22 H31 F3 N4 O8 )實例 61 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4- 二氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯 TFA 鹽
Figure 02_image221
根據針對實例 60 之程序，自(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 98 , 26 mg, 0.05 mmol)製備標題化合物，以提供TFA鹽(20 mg, 85%)。 MS：437 ES+ (C17 H23 F3 N4 O6 )1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ：1.42 (m, 3H); 1.80 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.38 (m, 6H); 5.80 (d, 1H); 6.18 (s, 1H)。中間物 99 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1- 第三丁氧基羰基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基胺甲醯基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸
Figure 02_image615
在0℃下，向(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例 59 , 81 mg, 0.16 mmol)於THF (1 mL)及水(0.50 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1 N, 0.01 mL, 0.40 mmol)。將反應混合物攪拌30 min。添加稀HCl溶液(0.5 N)以將pH調節至2。用EtOAc (20 mL)萃取反應混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮，以提供呈膠狀物形式之標題化合物(50 mg, 65%)。 MS：471 ES- (C20 H29 FN4 O8 )實例 62 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[[(2S)- 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸 TFA 鹽
Figure 02_image223
根據針對實例 60 之程序，自(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2-基]甲氧基胺甲醯基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(中間物 99 , 65 mg, 0.14 mmol)製備標題化合物，以提供TFA鹽(40 mg, 70%)。 MS：473 ES+ (C20 H29 FN4 O8 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.65 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 2.23 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.70 (d, 1H); 6.28 (s, 1H)。中間物 100 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-1-( 第三丁氧基羰基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸
Figure 02_image617
根據針對中間物 99 之程序，自(2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-乙氧基-1-氟-2-氧代乙氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺基)氧基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 98 , 37 mg, 0.07 mmol)製備標題化合物，以提供膠狀物(35 mg, 90%)。 MS：507 ES- (C20 H27 F3 N4 O8 )實例 63 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4- 二氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸 TFA 鹽
Figure 02_image225
根據針對實例 60 之程序，自(2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲氧基)胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸(中間物 100 , 35 mg, 0.07 mmol)製備標題化合物，以提供TFA鹽(22 mg, 70%)。 MS：409 ES+ (C15 H19 F3 N4 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.78 (s, 3H); 2.62 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.96 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 4.40 (m, 3H); 5.82 (d, 1H); 6.33 (s, 1H)。實例 64 ： 2,2- 二甲基丙酸 [(2R)-2-[[(2S, 5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙醯基 ] 氧基甲酯
Figure 02_image227
根據針對實例 53 之程序，自(2R)-2-[[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(實例 4 , 47 mg, 0.17 mmol)及新戊酸氯甲酯(0.05 mL, 0.34 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(33.2 mg, 49.8%)。 MS：388 ES+ (C16 H22 FN3 O7 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.12 (s, 9H); 1.62 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 5.76 (m, 1H); 5.87 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 6.25至6.43 (d, 1H); 7.41 (bs,1 H); 7.86 (bs,1H)。實例 65 ： (2R)-2-[[(2S,5R)-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸二氫茚 -5- 基酯
Figure 02_image229
在0℃下，向(2R)-2-[[(2S,5R)-2-胺甲醯基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(實例 4 , 100 mg, 0.37 mmol)及5-茚醇(58.9 mg, 0.44 mmol)於DCM (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液添加N,N'-二環己基-碳二亞胺(113.3 mg, 0.55 mmol)及DMAP (5.0 mg)。將反應混合物在RT下攪拌1小時。濃縮反應物，然後將其溶解於EtOAC中。濾出所形成之白色固體。濃縮濾液。矽膠層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(72 mg, 48%)。 MS：390 ES+ (C19 H20 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.64 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 2.85 (m, 4H); 3.10 (m, 1 H); 3.79 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.44-6.51 (d, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.43 (bs, 1H); 7.87 (bs, 1H)。中間物 101 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image621
在0℃下，向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 100 mg, 0.32 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (35 mg, 0.48 mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(0.167 mL, 0.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌一次且用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-2.5%甲醇/二氯甲烷)提供呈黃色油狀物形式之標題化合物(80 mg, 68%)。 MS：368 ES+ (C17 H29 N3 O4 Si)中間物 102 ： (2S, 5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image623
在室溫下且在氮下，向25 mL圓底燒瓶饋入乙酸乙酯(0.5 mL)中之(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 101, 0.10 g, 0.22 mmol)。添加HF.吡啶(0.015 mL, 0.33 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。 MS：254 ES+ (C11 H15 N3 O4 )中間物 103 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基胺甲醯基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image625
向(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 102, 50 mg, 0.20 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及DMF (0.25 mL)中之溶液添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.047 mL, 0.39 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加DBU (0.089 mL, 0.59 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)提供呈無色油狀物形式之標題化合物(58 mg, 82.2%)。該化合物係非鏡像異構物之2:8混合物。 MS：358 ES+ (C15 H20 FN3 O6 )實例 66 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基胺甲醯基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image231
在0℃下，向(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基胺甲醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 103, 56.3 mg, 0.16 mmol)於THF (1.0 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(1M) (0.50 mL, 0.50 mmol)。將反應混合物攪拌1小時。添加HCl (1 N)溶液以將pH調節至約5至6。移除溶劑。用水(0%-5% ACN/水)溶離sepabead管柱(首先用水，然後用ACN飽和，然後用水洗滌)在凍乾後提供呈白色固體狀之標題化合物(10 mg, 17.3%)。 MS：330 ES+ (C13 H16 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.63 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (s, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.86 (m, 3H); 5.15-5.56 (d, 1H); 6.15 (m, 1H)。中間物 104 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -N-[2-( 甲烷磺醯基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image627
根據針對中間物 101 之程序，自於DMF (1.5 mL)中之(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 300 mg, 0.96 mmol)及N-(2-胺基-乙基)-甲磺醯胺鹽酸鹽(251.5 mg, 1.44 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(220 mg, 53%)。 MS：433 ES+ (C17 H32 N4 O5 SiS)中間物 105 ： (2S,5R)-6- 羥基 -N-[2-( 甲烷磺醯基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image629
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N-[2-(甲烷磺醯基)乙基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 104, 0.12 g, 0.28 mmol)製備標題化合物，以提供黃褐色殘餘物。 MS：319 ES+ (C11 H18 N4 O5 S)中間物 106 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-[2-( 甲烷磺醯基 ) 乙基 - 胺甲醯基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image631
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-N-[2-(甲烷磺醯基)-乙基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 105, 80 mg, 0.25 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.089 mL, 0.75 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(25 mg, 18.8%)。化合物係非鏡像異構物之1:4混合物。 MS：423 ES+ (C15 H23 FN4 O7 S)實例 67 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-[2-( 甲烷磺醯基 ) 乙基胺甲醯基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image233
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-2-(3-甲基磺醯基丙基胺甲醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 106, 25 mg, 0.06 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(4.0 mg, 15.4%)。 MS：395 ES+ (C13 H19 FN4 O7 S)1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.63 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.18-3.38 (m, 6H); 4.02 (m, 1H); 4.27 (s, 1H); 5.56-5.74 (d, 1H); 6.13 (m, 1H)。中間物 107 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -N-( 噁唑 -2- 基甲基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image633
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 400 mg, 1.28 mmol)及噁唑-2-基-甲基胺鹽酸鹽(258.4 mg, 1.92 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(120 mg, 23.9%)。 MS：393 ES+ (C18 H28 N4 O4 Si)中間物 108 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -N-( 噁唑 -2- 基甲基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image635
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 107, 0.12 g, 0.31 mmol)製備標題化合物，以提供殘餘物。 MS：279 ES+ (C12 H14 N4 O4 )中間物 109 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -2-( 噁唑 -2- 基甲基胺甲醯基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image637
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 108, 80 mg, 0.29 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.10 mL, 0.86 mmol)製備標題化合物，以提供無色油狀物(15 mg, 13.6%)。化合物係非鏡像異構物之15:85混合物。 MS：383 ES+ (C16 H19 FN4 O6 )實例 68 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -2-( 噁唑 -2- 基甲基胺甲醯基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image235
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-2-(噁唑-2-基甲基胺甲醯基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 109, 15 mg, 0.039 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(4.0 mg, 25.9%)。 MS：355 ES+ (C14 H15 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.62 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.47 (m, 2H); 5.56-5.74 (d, 1H); 6.13 (m, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.71 (d, 1H)。中間物 110 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-( 吡嗪 -2- 基甲基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image639
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 200 mg, 0.64 mmol)及吡嗪-2-基-甲基胺草酸酯(191.2 mg, 0.96 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(120 mg, 46.4%)。 MS：404 ES+ (C19 H29 N5 O3 Si)中間物 111 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-( 吡嗪 -2- 基甲基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image641
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-(吡嗪-2-基甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 110, 0.10 g, 0.26 mmol)製備標題化合物，以提供殘餘物。 MS：290 ES+ (C13 H15 N5 O3 )中間物 112 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-( 吡嗪 -2- 基甲基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image643
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-(吡嗪-2-基甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 111, 70 mg, 0.24 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.086 mL, 0.73 mmol)製備標題化合物，以提供無色油狀物(50 mg, 52.5%)。該化合物係非鏡像異構物之15:85混合物。 MS：394 ES+ (C17 H20 FN5 O5 )實例 69 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-( 吡嗪 -2- 基甲基 - 胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image237
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-(吡嗪-2-基甲基胺甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 112, 50 mg, 0.13 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(4.0 mg, 8.2%)。 MS：366 ES+ (C15 H16 FN5 O5 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.62 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.53 (m, 2H); 5.56-5.75 (d, 1H); 6.13 (m, 1H); 8.49 (m, 3H)。中間物 113 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -N-( 環丙基甲氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image646
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 200 mg, 0.64 mmol)及O-(環丙基甲基)羥胺(83.6 mg, 0.96 mmol)製備標題化合物，以提供無色油狀物(100 mg, 40.9%)。 MS：382 ES+ (C18 H31 N3 O4 Si)中間物 114 ： (2S,5R)-N-( 環丙基甲氧基 )-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image648
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N-(環丙基甲氧基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 113, 0.1g, 0.26 mmol)製備標題化合物，以提供殘餘物。 MS：268 ES+ (C12 H17 N3 O4 )中間物 115 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 環丙基甲氧基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸乙酯
Figure 02_image650
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-N-(環丙基甲氧基)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 114, 60 mg, 0.22 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.08 mL, 0.67 mmol)製備標題化合物，以提供無色油狀物(15 mg, 18%)。該化合物係非鏡像異構物之1:9混合物。 MS：372 ES+ (C16 H22 FN3 O6 )實例 70 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 環丙基甲氧基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸鋰鹽
Figure 02_image652
Figure 02_image239
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(環丙基甲氧基-胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯(中間物 115, 15 mg, 0.04 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(4.5 mg, 32.5%)。 MS：344 ES+ (C14 H18 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：0.00 (m, 2H); 0.28 (m, 2H); 0.81 (m, 1H); 1.38 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 3.92 (s, 1H); 5.37-5.55 (d, 1H); 5.95 (m, 1H)。中間物 116 ： (2S,5R)-N-(3- 胺基 -3- 側氧基 - 丙基 )-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image654
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 200 mg, 0.64 mmol)及丙胺醯胺鹽酸鹽(119.6 mg, 0.96 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(140 mg, 57.2%)。 MS：383 ES+ (C17 H30 N4 O4 Si)中間物 117 ： (2S,5R)-N-(3- 胺基 -3- 側氧基 - 丙基 )-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image656
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-N-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 116, 140 mg, 0.37 mmol)製備標題化合物，以提供殘餘物。 MS：269 ES+ (C11 H16 N4 O4 )中間物 118 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3- 胺基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸乙酯
Figure 02_image658
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-N-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 117, 90 mg, 0.34 mmol)、K2 CO3 (139.1 mg, 1.01 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174, 0.12 mL, 1.01 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(26.0 mg, 20.8%)。該化合物係非鏡像異構物之1:9混合物。 MS：373 ES+ (C15 H21 FN4 O6 )實例 71 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3- 胺基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸鋰鹽
Figure 02_image241
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-胺基-3-側氧基-丙基)胺甲醯基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯(中間物 118, 25 mg, 0.07 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(8 mg, 34.6%)。 MS：345 ES+ (C13 H17 FN4 O6 )。1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.62 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 3.29 (M, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.30 (s, 1H); 5.65-5.82 (d, 1H); 6.22 (m, 1H)。中間物 119 ： 2-[[(2S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image660
在-10℃下，向偶氮二甲酸二乙酯(16.6 mL, 14.6 mmol, 40% wt)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加三苯基膦(3.83 g, 14.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在-10℃下攪拌懸浮液。1小時後，逐滴添加(S)-(+)-5-(羥甲基)-2-吡咯啶酮) (0.80 g, 6.95 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，隨後添加N-羥基酞醯亞胺(1.13 g, 6.95 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2天。濃縮反應混合物。矽膠層析(0%-100% EtOAc/己烷，然後10% MeOH/DCM)提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.5 g, 83%)。 MS：261 ES+ (C13 H12 N2 O4 )中間物 120 ： (5S)-5-( 胺基氧基甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image662
室溫下，向2-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基]異吲哚啉-1,3-二酮(中間物 119, 1.5 g, 5.76 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液在添加肼單水合物(0.84 mL, 17.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用水(3 × 20 mL)洗滌。濃縮水層。sepabead管柱提供呈白色固體狀之標題化合物(0.60 g, 79.9%)。 MS：163 ES+ (C8 H6 N2 O2 )中間物 121 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image664
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 250 mg, 0.80 mmol)及5-(胺基氧基甲基)吡咯啶-2-酮(中間物 120, 156.2 mg, 1.2 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(55 mg, 16.2%)。 MS：425 ES+ (C19 H32 N4 O5 Si)中間物 122 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image666
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-[[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 121, 55 mg, 0.13 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色膠狀物。 MS：311 ES+ (C13 H18 N4 O5 )中間物 123 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image668
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 122, 35 mg, 0.11 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.04 mL, 0.34 mmol)製備標題化合物，以提供黏性固體(15 mg, 32.1%)。該化合物係非鏡像異構物之1:4混合物。 MS：415 ES+ (C17 H23 FN4 O7 )實例 72 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image243
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基胺甲醯基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 123, 15 mg, 0.036 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(7.0 mg, 40%)。 MS：387 ES+ (C15 H19 FN4 O7 )。1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.64 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 5.63-5.82 (d, 1H); 6.17 (m, 1H)。中間物 124 ： 4- 甲苯磺酸 [(2S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image671
在0℃下，向(S)-(+)-5-(羥甲基)-2-吡咯啉酮(2.0 g, 17.4 mmol)及對甲苯磺醯氯(4.17 g, 21.9 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)中經攪拌之溶液添加二甲胺基吡啶(111.4 mg, 0.91 mmol)及三乙胺(3.05 mL, 21.9 mmol)。使所得混合物升溫至RT並攪拌12小時。然後用水淬滅反應並用CH2 Cl2 萃取水層。用1N HCl溶液洗滌經合併之有機萃取物並經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，隨後急速層析(2.5% MeOH於DCM中)提供呈白色固體狀之標題化合物(4.58 g, 93.2%)。 MS：270 ES+ (C12 H15 NO4 S)。中間物 125 ： 2-[(2S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ] 乙腈
Figure 02_image673
向4-甲苯磺酸[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲酯(中間物 124, 4.5 g, 16.7 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液添加KCN (2.76 g, 41.8 mmol)。將溶液在85℃下加熱18小時。然後用乙腈(200 mL)稀釋溶液，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析(9:1 DCM/MeOH)純化殘餘物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(1.8g, 86.8%)。 MS：125 ES+ (C6 H8 N2 O)。中間物 126 ： N-[2-[(2S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image675
在0℃下，向2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙腈(中間物 125, 300 mg, 2.42 mmol)於甲醇(15mL)中之溶液添加二碳酸二-第三丁酯(1.05 g, 4.83 mmol)及NiCl2. 6 H2 O (57.4 mg, 0.24 mmol)。然後經30分鐘添加NaBH4 (0.64 g, 16.9 mmol)。使反應混合物升溫至RT並攪拌1小時。添加休尼格鹼(0.42 mL,2.42 mmol)，然後攪拌30分鐘。移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.50 g, 90.6%)。 MS：229 ES+ (C11 H20 N2 O3 )中間物 127 ： (5S)-5-(2- 胺基乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image677
向N-[2-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 126, 500 mg, 2.19 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.15 g, 10.9 mmol)。然後將反應物在RT下攪拌2小時。移除溶劑以提供呈TFA鹽形式之標題化合物。 MS：129 ES+ (C6 H12 N2 O)中間物 128 ： (2S, 5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[2-(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 乙基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image679
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 300 mg, 0.96 mmol)及5-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮TFA鹽(中間物 127, 0.35 g, 1.44 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(120 mg, 29.6%)。 MS：423 ES+ (C20 H34 N4 O4 Si)中間物 129 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[2-(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 乙基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image681
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 128, 120 mg, 0.28 mmol)製備標題化合物，以提供白色膠狀物。 MS：309 ES+ (C14 H20 N4 O4 )中間物 130 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image683
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 129, 80 mg, 0.26 mmol)、K2 CO3 (179.3 mg, 1.3 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.12 mL, 0.78 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(30 mg, 28%)。該化合物係非鏡像異構物之1:4混合物。 MS：413 ES+ (C18 H25 FN4 O6 )實例 73 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[2-(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 乙基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image245
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-[2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙基胺甲醯基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 130, 30 mg, 0.07 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(8.0 mg, 25.8%)。 MS：385 ES+ (C16 H21 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.69 (s, 3H); 1.77 (m, 3H); 2.36 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.44 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 5.63-5.82 (d, 1H); 6.23 (m, 1H)。中間物 131 ： ((2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(3- 胺磺醯基丙基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image686
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 174, 300 mg, 0.96 mmol)及3-胺基丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(251 mg, 1.44 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(198 mg, 47.7%)。 MS：433 ES+ (C17 H32 N4 O5 SiS)中間物 132 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-(3- 胺磺醯基丙基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image688
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-(3-胺磺醯基丙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 131, 200 mg, 0.46 mmol)製備標題化合物，以提供白色膠狀物。 MS：319 ES+ (C11 H18 N4 O5 S)中間物 133 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(3- 胺磺醯基丙基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image690
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-(3-胺磺醯基丙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 132, 100 mg, 0.31 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.11 mL, 0.94 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(22 mg, 16.7%)。該化合物係非鏡像異構物之1:4混合物。 MS：423 ES+ (C15 H23 FN4 O7 S)實例 74 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-(3- 胺磺醯基丙基胺甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image247
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-(3-胺磺醯基丙基胺甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 133, 22 mg, 0.05 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(8.0 mg, 37%)。 MS：395 ES+ (C13 H19 FN4 O7 S)1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.69 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 3.35 (m, 6H); 4.11 (m, 1H); 4.34 (m, 1H); 5.65-5.83 (d, 1H); 6.22 (m, 1H)。中間物 134 ： N-[2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image693
將N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g, 12.5 mmol)及磺醯胺(2.0 g, 24.9 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液在90℃下攪拌5小時。然後過濾混合物以移除不溶材料並在減壓下濃縮濾液。然後將殘餘物溶解於EtOAc中，用稀HCl溶液洗滌三次，然後用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈黃色油狀物形式之標題化合物(1.2 g, 40.2%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.39 (s, 9H); 2.92 (m, 2H); 3.04 (m, 6H); 6.50 (m, 3H); 6.75 (m, 1H)。中間物 135 ： 1- 胺基 -2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙烷 TFA 鹽
Figure 02_image695
向N-[2-(胺磺醯基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 134, 1.2 g, 5.01 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(5.72 g, 50.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑以提供呈黃色TFA鹽形式之標題化合物。 MS：140 ES+ (C2 H9 N3 O2 S)中間物 136 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image697
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 300 mg, 0.96 mmol)及1-胺基-2-(胺磺醯基胺基)乙烷TFA鹽(中間物 135 , 365 mg, 1.44 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(117 mg, 28.1%)。 MS：434 ES+ (C16 H31 N5 O5 SiS)中間物 137 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image699
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-[2-(胺磺醯基胺基)乙基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 136, 117 mg, 0.27 mmol)製備標題化合物，以提供呈白色膠狀物形式之標題化合物。 MS：320 ES+ (C10 H17 N5 O5 S)中間物 138 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image265
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-[2-(胺磺醯基胺基)乙基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 137, 80 mg, 0.25 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.089 mL, 0.75 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(22.0 mg, 16.5%)。該化合物係非鏡像異構物之3:7混合物。 MS：424 ES+ (C14 H22 FN5 O7 )實例 75 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[2-( 胺磺醯基胺基 ) 乙基 - 胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image249
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-[2-(胺磺醯基胺基)乙基胺甲醯基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 138, 30 mg, 0.071 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(13.0 mg, 44.1%)。 MS：396 ES+ (C12 H18 FN5 O7 S)1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.71 (s, 3H); 3.21-3.47 (m, 6H); 4.11 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.64-5.84 (d, 1H); 6.22 (m, 1H)。中間物 139 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲腈
Figure 02_image703
在室溫下，經2小時向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 192 , 3.0 g, 9.63 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液逐份添加伯吉斯試劑(Burgess Reagent)(3.44 g, 14.4 mmol)。將反應混合物再攪拌16小時，然後用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g, 81.3%)。 MS：294 ES+ (C14 H23 N3 O2 Si)中間物 140 ： N-[[(2S)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image705
在0℃下，向(2S)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲腈(中間物 139, 1.2 g, 4.09 mmol)於甲醇(100 mL)中經攪拌之溶液添加二碳酸二-第三丁酯(1.78 g, 8.18 mmol)及NiCl2 . 6 H2 O (97.2 mg, 0.41 mmol)。然後經30分鐘添加NaBH4 (1.08 g, 28.6 mmol)。然後使反應混合物升溫至RT並攪拌1小時。添加休尼格鹼(0.71 mL, 4.09 mmol)，然後攪拌30分鐘。移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠層析(40 g, 0%-35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.58 g, 35.7%)。 MS：398 ES+ (C19 H35 N3 O4 Si)中間物 141 ： N-[[(2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image707
根據針對中間物 102 之程序，自N-[[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)-矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 140, 80 mg, 0.20 mmol)製備標題化合物，以提供白色膠狀物。 MS：284 ES+ (C13 H21 N3 O4 )中間物 142 ： (2S)-2-(((2S,5R)-2-((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image709
根據針對中間物 103 之程序，自N-[[(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 141, 50 mg, 0.18 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.063 mL, 0.53 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(50 mg, 73.1%)。該化合物係非鏡像異構物之1:9混合物。 MS：388 ES+ (C17 H26 FN3 O6 )實例 76 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基 ]-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸鋰鹽
Figure 02_image251
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-(((2S,5R)-2-(((第三丁氧基羰基)-胺基)甲基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(中間物 142, 50 mg, 0.13 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(35 mg, 67.9%)。 MS：360 ES+ (C15 H22 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.43 (s, 9H); 1.65 (s, 3H); 3.17-3.36 (m, 3H); 3.49 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.62-5.81 (d, 1H); 6.08 (m, 1H)。實例 77 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 胺基甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸
Figure 02_image253
在0℃下，向(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸(實例 76 , 25 mg, 0.07 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.79 g, 6.96 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，然後濃縮。將殘餘物溶解於pH為7之緩衝液中，然後加載於用(0%-2.5% CAN/水)溶離之sepabead管柱(首先用水，然後用ACN飽和，然後用水洗滌)上，以在凍乾後提供呈白色固體狀之標題化合物(8 mg, 37.7%)。 MS：260 ES+ (C10 H14 FN3 O4 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.64 (s, 3H); 3.19-3.30 (m, 3H); 3.44 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 5.64-5.84 (d, 1H); 6.16 (m, 1H)。中間物 143 ： (2S,5R)-2-( 胺基甲基 )-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮
Figure 02_image713
在0℃下，向N-[[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 140, 100 mg, 0.25 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加ZnBr2 (170 mg, 0.75 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16小時，然後濃縮且不純化即用於下一步驟中。 MS：298 ES+ (C14 H27 N3 O2 Si)中間物 144 ： N-[[(2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 乙醯胺
Figure 02_image715
在0℃下，向(2S,5R)-2-(胺基甲基)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(中間物 143, 74 mg, 0.25 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液添加Ac2 O (168 mg, 0.75 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘，然後用水、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(70 mg, 78.7%)。 MS：340 ES+ (C16 H29 N3 O3 Si)。中間物 145 ： N-[[(2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 乙醯胺
Figure 02_image717
根據針對中間物 102 之程序，自N-[[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]乙醯胺(中間物 144, 70 mg, 0.21 mmol)製備標題化合物，以提供白色膠狀物。 MS：226 ES+ (C10 H15 N3 O3 )中間物 146 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 乙醯胺基甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸乙酯
Figure 02_image719
根據針對中間物 103 之程序，自N-[[(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]乙醯胺(中間物 145, 40 mg, 0.18 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.063 mL, 0.53 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(15 mg, 25.6%)。該化合物係非鏡像異構物之15:85混合物。 MS：330 ES+ (C14 H20 FN3 O5 )實例 78 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 乙醯胺基甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸鋰鹽
Figure 02_image255
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(乙醯胺基甲基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯(中間物 146, 15 mg, 0.05 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(10 mg, 65.6%)。 MS：302 ES+ (C12 H16 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.64 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.63-5.81 (d, 1H); 6.09 (m, 1H)。中間物 147 ： (2S)-2-[[(2S,5R)-2-( 胺基甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ]-2- 氟 - 乙酸乙酯 TFA 鹽
Figure 02_image721
在0℃下，向(2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯(中間物 142, 97.4 mg, 0.25 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加三氟乙酸(2.87 g, 25.2 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後濃縮以提供呈TFA鹽形式之標題化合物。 MS：288 ES+ (C12 H18 FN3 O4 )中間物 148 ： N- 氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image723
在0℃下，經10分鐘之過程向第三丁醇(1.9 mL, 20 mmol)於CH2 Cl2 (12 mL)中經攪拌之溶液逐滴添加異氰酸氯磺醯基酯(1.4 mL, 15 mmol)。在0℃下攪拌5分鐘後，使反應混合物升溫至RT並攪拌20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至三分之一體積。將燒瓶再次置於0℃浴中並使產物自溶液結晶出。50分鐘後，藉由過濾收集產物並用己烷洗滌，以提供呈白色固體狀之標題化合物(2.8 g, 80.7%)。中間物 149 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[[(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image725
在0℃下，向(2S)-2-[[(2S,5R)-2-(胺基甲基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2-氟-乙酸乙酯TFA鹽(中間物 147, 72 mg, 0.25 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加N- 氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯(中間物 148, 54.0 mg, 0.25 mmol)及三乙胺(63.4 mg, 0.63 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘，然後用DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(38 mg, 39.6%)。 MS：384 ES+ (C14 H17 F4 N3 O5 )實例 79 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[[(2,2,2- 三氟乙醯基 )- 胺基 ] 甲基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image257
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 149, 38 mg, 0.10 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(25 mg, 60.3%)。 MS：356 ES+ (C12 H13 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.66 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.86 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 5.62-5.83 (d, 1H); 6.11 (m, 1H)。中間物 150 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -N-( 氰基甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image727
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 700 mg, 2.24 mmol)及胺基乙腈鹽酸鹽(207 mg, 2.24 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(302 mg, 38.4%)。 MS：351 ES+ (C16 H26 N4 O3 Si)中間物 151 ： (2S,5R)-N-( 氰基甲基 )-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image729
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N-(氰基甲基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 150, 300 mg, 0.86 mmol)製備標題化合物，以提供殘餘物。 MS：237 ES+ (C10 H12 N4 O3 )實例 80 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 氰基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image259
在-40℃下，向(2S,5R)-N-(氰基甲基)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 151, 239 mg, 1.01 mmol)於THF (3 mL)及DMF (0.3 mL)中之溶液添加DBU (0.18 mL, 1.22 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.18 mL, 1.52 mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌三次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。藉由急速層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以得到非鏡像異構物之1:4混合物。藉由反相HPLC (T3管柱，20%-50% ACN/水，10分鐘)分離非鏡像異構物，以提供呈白色固體狀之實例 80 (64 mg, 18.2%)及實例 81 (8 mg, 2.3%)。 MS：341 ES+ (C14 H17 FN4 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.27 (m, 3H); 1.64 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.21 (m, 5H); 6.06-6.26 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 9.18 (m, 1H)。實例 81 ： (2R)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 氰基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image261
MS：341 ES+ (C14 H17 FN4 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.21 (m, 3H); 1.65 (s, 3H); 3.12 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.22 (m, 5H); 6.08 (m, 1H); 6.15至6.33 (m, 1H); 9.16 (m, 1H)。實例 82 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 氰基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image263
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-2-(氰基甲基-胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(實例 80 , 50 mg, 0.15 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(32 mg, 66.3%)。 MS：313 ES+ (C12 H13 FN4 O5 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.74 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 5.63-5.83 (d, 1H); 6.23 (m, 1H)。實例 83 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 氰基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image265
藉由反相製備型HPLC (T3管柱，ACN/水20-50%，10分鐘)分離中間物 138 ( 230 mg)，以提供呈白色固體狀之實例 83 ( 104 mg)及實例 84 ( 7 mg)。 MS：424 ES+ (C14 H22 FN5 O7 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.27 (m, 3H); 1.63 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.26 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.21 (m, 3H); 6.06-6.26 (m, 2H); 6.56 (m, 3H); 8.45 (m, 1H)。實例 84 ： (2R)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 氰基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image267
MS：424 ES+ (C14 H22 FN5 O7 S)1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.21 (m, 3H); 1.62 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.21 (m, 3H); 6.03 (m, 1H); 6.14-6.31 (m, 1H); 6.55 (m, 3H); 8.42 (m, 1H)。中間物 152 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -N-( 羥甲基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image732
向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 192 , 1.0 g, 3.21 mmol)之溶液添加於1,4-二噁烷(10 mL)中之多聚甲醛(1.45 g, 16.1 mmol)。在微波下將反應混合物加熱至90℃保持16小時。移除溶劑。矽膠層析(0%-80% EtOAc/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(0.62 g, 56.5%)。 MS：342 ES+ (C15 H27 N3 O4 Si)中間物 153 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 羥甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image734
在-78℃下，向(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N-(羥甲基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 152, 230 mg, 0.67 mmol)及氯化鈰(III) (166 mg, 0.67 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加TBAF (0.67 mL, 0.67 mmol) (1 M於THF中)。將混合物攪拌約10分鐘。向反應混合物添加(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 24.4 mg, 0.67 mmol)。5分鐘後，將反應混合物在水與EtOAc之間分配。收集有機層，用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-80% EtOAc/己烷)提供兩種非鏡像異構物呈1:3比率之混合物(180 mg)。實例 85 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 羥甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image269
藉由反相製備型HPLC (T3管柱，ACN/水20-50%，10分鐘)分離中間物 153 ( 180 mg)，以提供呈白色固體狀之實例 85 ( 43 mg)及實例 86 ( 2.6 mg)。 MS：332 ES+ (C13 H18 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.28 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.25 (m, 3H); 4.54 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 6.06-6.24 (m, 2H); 8.99 (m, 1H)。實例 86 ： (2R)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 羥甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image271
MS：332 ES+ (C13 H18 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.24 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 4.59 (m, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 6.06-6.24 (m, 1H); 8.99 (m, 1H)。實例 87 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 羥甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image273
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-2-(羥甲基胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(實例 85, 15 mg, 0.05 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(8 mg, 55.3%)。 MS：304 ES+ (C11 H14 FN3 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.77 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.28 (m, 1H)。中間物 154 ： N-( 異氰酸基甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image738
在0℃下，向BOC-GLY-OH (10 g, 57.08 mmol)於THF (200 mL)中經攪拌之溶液逐滴添加氯甲酸甲酯(5.29 mL, 68.5 mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(9.55 mL, 68.5 mmol)。立即形成白色沈澱物。將混合物攪拌45分鐘，然後在0℃下添加於水(10 mL)中之NaN3 (5.58 g, 85.6 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然後用水稀釋。將醯基疊氮化物用甲苯(4 × 25 mL)萃取4次並相繼用飽和碳酸氫鈉(2 ×30 mL)及水(50 mL)洗滌經合併之有機萃取物。在0℃下經MgSO4 乾燥有機物，過濾，然後在攪拌下緩慢加熱，直至觀測到氮氣逸出為止，其在59℃下出現20分鐘。使溫度升高並在64℃下維持1.5小時，然後緩慢升高至70℃保持20分鐘。在減壓下濃縮溶液，以提供呈無色油狀物形式之標題化合物(8.6 g, 87.5%)。中間物 155 ： N-( 苄基氧基羰基胺基甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image740
在0℃下，向N-(異氰酸基甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 154 ， 8.3 g, 48.2 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液逐滴添加苄醇(7.48 mL, 72.3 mmol)及三乙胺(0.67 mL, 4.82 mmol)。使反應混合物升溫至RT並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所形成之白色固體並用己烷洗滌，以提供呈白色固體狀之標題化合物(5.2 g, 38.5%)。 MS：303 ES+Na (C14 H20 N2 O4 )。中間物 156 ： N-( 胺基甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image742
用氮氣鼓泡N-(苄基氧基羰基胺基甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 155, 1.5 g, 5.35 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。添加Pd/C (10%) (150 mg)。使反應混合物脫氣，然後置於氫氣球下30分鐘。藉助矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液以提供呈無色油狀物形式之標題化合物。 MS：147 ES+ (C6 H14 N2 O2 )中間物 157 ： N-[[(2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 羰基 ] 胺基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image744
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 350 mg, 1.12 mmol)及N-(胺基甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 156, 246 mg, 1.68 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(170 mg, 34.4%)。 MS：441 ES+ (C20 H36 N4 O5 Si)中間物 158 ： (2S,5R)-N-( 胺基甲基 )-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image746
在0℃下，向N-[[[(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-羰基]胺基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 157, 170 mg, 0.39 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加ZnBr2 (261 mg, 1.16 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16小時，然後濃縮以提供標題化合物。 MS：341 ES+ (C15 H28 N4 O3 Si)中間物 159 ： (2S,5R)-N-( 乙醯胺基甲基 )-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image748
在0℃下，向(2S,5R)-N-(胺基甲基)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 158, 131 mg, 0.39 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液添加乙酸酐(394 mg, 3.86 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘，然後在EtOAc與水之間分配。用水、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-80% EtOAc/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(75 mg, 50.8%)。 MS：383 ES+ (C17 H30 N4 O4 Si)中間物 160 ： (2S,5R)-N-( 乙醯胺基甲基 )-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image750
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-N-(乙醯胺基甲基)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 159, 75 mg, 0.20 mmol)製備標題化合物，以提供白色膠狀物。 MS：269 ES+ (C11 H16 N4 O4 )中間物 161 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 乙醯胺基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image752
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-N-(乙醯胺基甲基)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 160, 50 mg, 0.19 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.067 mL, 0.56 mmol)製備標題化合物，以在利用(0%-15% ACN/水)溶離sepabead管柱(首先用水，然後用ACN飽和，然後用水溶離)及凍乾之後提供白色固體(21 mg, 27%)。該化合物係非鏡像異構物之1:4混合物。 MS：373 ES+ (C15 H21 FN4 O6 )實例 88 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-2-( 乙醯胺基甲基胺甲醯基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image275
根據針對實例 66 之程序，自於水(1 mL)中之(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-2-(乙醯胺基-甲基胺甲醯基)-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 161, 21 mg, 0.056 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(6.0 mg, 29.3%)。 MS：345 ES+ (C13 H17 FN4 O6 )1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.75 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.64 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.27 (m, 1H)。中間物 162 ： N-[( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基胺磺醯基 ]- 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image755
在0℃下，向N-(胺基甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 156, 700 mg, 4.79 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加三乙胺(0.67 mL, 4.79 mmol)。然後逐滴添加於DCM (5 mL)中之N-氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯(中間物 148, 1.03 g, 4.79 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後用DCM稀釋、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與DCM/己烷一起濕磨，以提供呈白色固體狀之標題化合物(650 mg, 41.7%)。 MS：324 ES- (C11 H23 N3 O6 S)中間物 163 ：胺基 -( 胺磺醯基胺基 ) 甲烷 TFA 鹽
Figure 02_image757
在0℃下，向N-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基胺磺醯基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 162, 650 mg, 2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加三氟乙酸(2.28 g, 19.9 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘，然後濃縮以提供呈淺黃色膠狀物形式之標題化合物。中間物 164 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[( 胺磺醯基胺基 ) 甲基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image759
根據針對中間物 101 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲酸(中間物 77, 350 mg, 1.12 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(125 mg, 26.6%)。 MS：420 ES+ (C15 H29 N5 O5 SiS)中間物 165 ： (2S,5R)-6- 羥基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -N-[( 胺磺醯基胺基 ) 甲基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image761
根據針對中間物 102 之程序，自(2S,5R)-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-甲基-7-側氧基-N-[(胺磺醯基胺基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 164, 125 mg, 0.30 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色膠狀物。 MS：306 ES+ (C9 H15 N5 O5 S)中間物 166 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[( 胺磺醯基胺基 ) 甲基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image763
根據針對中間物 103 之程序，自(2S,5R)-6-羥基-3-甲基-7-側氧基-N-[(胺磺醯基胺基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 165, 88 mg, 0.29 mmol)及(2S)-2-溴-2-氟-乙酸乙酯(中間物 174 , 0.10 mL, 0.86 mmol)製備標題化合物，以提供白色固體(18 mg, 12.2%)。該化合物為非鏡像異構物之17:83混合物。 MS：410 ES+ (C13 H20 FN5 O7 S)實例 89 ： (2S)-2- 氟 -2-[[(2S,5R)-3- 甲基 -7- 側氧基 -2-[( 胺磺醯基胺基 )- 甲基胺甲醯基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 氧基 ] 乙酸鋰鹽
Figure 02_image277
根據針對實例 66 之程序，自(2S)-2-氟-2-[[(2S,5R)-3-甲基-7-側氧基-2-[(胺磺醯基胺基)甲基胺甲醯基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]乙酸乙酯(中間物 166, 18 mg, 0.040 mmol)製備標題化合物，以在凍乾後提供白色固體(5.0 mg, 25.3%)。 MS：382 ES+ (C11 H16 F54 O7 S)1 H NMR (300 MHz，D2 O) δ：1.76 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.28 (m, 1H)。中間物 167 ：外消旋 2- 溴 -2- 氟乙酸
Figure 02_image765
在0-5℃下，經1小時向50 L反應器逐滴裝填2-溴-2-氟乙酸乙酯(3.5 kg)於四氫呋喃(7 L, 2 V)中之溶液及氫氧化鈉(830 g)於水(7 L, 2 V)中之溶液。將所得溶液在0-5℃下攪拌1小時。在0-5℃下逐滴添加HCl (160 mL)。藉由在真空下濃縮移除水及四氫呋喃。將殘餘物懸浮於四氫呋喃(35 L, 10 V)中並逐滴添加濃HCl (1.57 L, 1.0當量)。添加無水硫酸鈉並將所得混合物攪拌2小時。濾出固體並用THF (1L × 2)洗滌。在真空下濃縮濾液以得到呈黃色油狀物形式之2-溴-2-氟乙酸(2.2 kg)，將其與藉由相同方法所製得之先前批料(940 g，純度：72%)合併並在真空(65至70℃, 100 Pa)中蒸餾，以得到呈無色油狀物形式之2-溴-2-氟乙酸(2.55 kg，總產率67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 11.15 (s, 1H), 6.66 (d, 1H,J = 68 Hz)。中間物 168 ： (R )-2- 溴 -2- 氟乙酸 (S )-1- 苯基乙 -1- 胺
Figure 02_image767
在0-5℃下，向10 L反應器裝填2-溴-2-氟乙酸(中間物 167 , 2.0 kg)於1 L氯仿(1 V)中之溶液，向其逐滴添加(S )-1-苯乙胺(1.39 kg)於1 L氯仿(1 V)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜並藉由過濾收集所得白色固體，以得到2-溴-2-氟乙酸(S)-1-苯乙胺之鹽(2.5 kg；ee：6%)，將其裝填至10 L反應器中，隨後添加氯仿(5L, 2V)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時(將固體部分溶解於氯仿中)，冷卻至0℃並使其持續2小時。藉由過濾收集固體並用冷卻氯仿(500 mL, 0.2V)洗滌。將再結晶程序重複4次，以提供1.09 kg (97%ee)呈白色固體狀之標題化合物，其中總產率為31% (2個步驟)。中間物 169 ： (R )-2- 溴 -2- 氟乙酸戊 -3- 基酯
Figure 02_image769
在室溫下，向2 L反應器裝填(R )-2-溴-2-氟乙酸(S )-1-苯乙胺(中間物 168 , 450 g)、二氯甲烷(900 mL, 2V)及iPrOH (2.0當量)。緩慢添加氯三甲基矽烷(1.12 L)並形成白色沈澱物。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濾出白色沈澱物並用己烷(450 mL, 1V)洗滌濾餅。用水(3 × 100 mL)洗滌經合併之濾液。經無水硫酸鈉乾燥有機溶液，過濾，在真空下濃縮。蒸餾殘餘物(54-60℃, 100 Pa)，以得到呈無色油狀物形式之標題化合物(290 g，79%產率，95%純度)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 6.53 (d,J = 51.2 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.32 (m, 6H)。中間物 170 ： (R )-2- 溴 -2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image771
將(1R)-1-苯基乙-1-胺；(2S)-2-溴-2-氟乙酸(中間物 168 , 30 g, 107.9 mmol)及乙醇(34.7 g, 755.3 mmol)置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之50 mL 3頸圓底燒瓶中。在此之後，在室溫下在攪拌下逐滴添加氯三甲基矽烷(82 g, 755.3 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4 h，然後藉由添加10 mL水/冰淬滅。用3 × 20 mL石油醚(30-60度)萃取所得溶液並合併有機層。用2 × 20 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾並濃縮。將殘餘物施加至具有石油醚(30-60度)之矽膠管柱。此產生10 g (50%)呈無色油狀物形式之標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 6.58 (d, 1H, J = 51 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 6 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 6 Hz)。中間物 171 ： (R )-2- 溴 -2- 氟乙酸苄基酯
Figure 02_image773
在25℃下，經3分鐘之時期，在氮下將氯三甲基矽烷(60 mL, 719.12 mmol)逐份添加至(R)-2-溴-2-氟乙酸(S)-1-苯乙胺(中間物 168 , 20 g, 71.91 mmol)及苯甲醇(60 mL, 71.91 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌4小時。用庚烷(500 mL)稀釋反應混合物，然後用水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%至10%乙酸乙酯/石油醚)提供呈黃色油狀物形式之標題化合物(17.5 g, 98%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d，30 ℃) δ：5.30 (s, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.40 (m, 5H)。中間物 172 ： (1R)-1- 苯基乙 -1- 胺； (2S)-2- 溴 -2- 氟乙酸
Figure 02_image775
將(1R)-1-苯基乙-1-胺(107.7 g, 0.89 mol)於甲醇(325 mL)中之溶液置於100-mL圓底燒瓶中。在此之後，在0℃下且在攪拌下經30 min逐滴添加2-溴-2-氟乙酸(中間物 167 , 140 g, 0.89 mol)於甲醇(420 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，然後在真空下濃縮。用CHCl3 (3 V)稀釋殘餘物。藉由過濾收集固體。在真空下乾燥固體，然後將其懸浮於CHCl3 中並加熱至60℃保持2小時。然後使混合物冷卻至0℃並過濾固體。將製程重複6次。此產生80 g (32%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (300 MHz，d6-DMSO)：δ 8.56 (brs, 3H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 56 Hz), 4.39-4.34 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。中間物 173 ： (S)-2- 溴 -2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image777
將於DCM (64 mL)中之(S)-2-溴-2-氟乙酸(R)-1-苯乙胺(中間物 172 , 32.0 g, 116 mmol)及異丙醇(13.9 g, 232 mmol)置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之250-mL 3頸圓底燒瓶中。在此之後，在室溫下且在攪拌下逐滴添加氯三甲基矽烷(56.4 g, 519 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，然後藉由添加100 mL水/冰淬滅。用3 × 100 mL石油醚(30-60度)萃取所得溶液並合併有機層。用3 × 70 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物並濃縮。將殘餘物施加至具有石油醚(30-60度)之矽膠管柱。此產生19 g (83%)呈無色油狀物形式之標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 6.53 (d,J = 50.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.32 (m, 6H)。中間物 174 ： (2S)-2- 溴 -2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image779
將(2S)-2-溴-2-氟乙酸(1R)-1-苯基乙-1-胺(中間物 172 , 20 g, 72 mmol)及乙醇(23.2 g, 504 mmol)置於經惰性氮氣氛吹掃並保持之50 mL 3頸圓底燒瓶中。在此之後，在室溫下且在攪拌下逐滴添加氯三甲基矽烷(54.8 g, 504 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4 h，然後藉由添加10 mL水/冰淬滅。用3 × 20 mL石油醚(30-60度)萃取所得溶液並合併有機層。用2 × 20 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾並濃縮。將殘餘物施加至具有石油醚(30-60度)之矽膠管柱。此產生6 g (45%)呈無色油狀物形式之標題化合物。1 H NMR (300 MHz，d6-DMSO)：δ 6.57 (d, 1H, J = 56 Hz), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。中間物 175 ： (E)- 丁 -2- 烯基硼酸
Figure 02_image781
在室溫下，向(E )-丁-2-烯-1-醇(59.5 g, 826 mmol)於MeOH (360 mL)中之溶液添加H2 PdCl4 (2.06 g, 8.34 mmol)，然後在30-40℃下向混合物以部分添加B2 (OH)4 (81.8 g, 919 mmol)。將所得溶液在30-40℃下攪拌20分鐘，然後藉助矽藻土過濾。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 5.39-5.49 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.38-1.58 (m, 5H)中間物 176 ： (S,E)-2-( 第三丁基亞磺醯基亞胺基 ) 乙酸
Figure 02_image783
在室溫下，向於DCM (600 mL)中之分子篩型4Å (500 g)添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 g, 819mmol)及2-氧代乙酸水合物(91.2 g, 991 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，然後藉助矽藻土過濾。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 7.77 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.13 (s, 9H)中間物 177 ： (2S,3R)-2-((S)-1,1- 二甲基乙基亞磺醯胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯酸
Figure 02_image785
0-15℃下，向粗產物(S,E)-2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)乙酸(中間物 176 )於DCM (600 mL)中之溶液逐滴添加(E)-丁-2-烯基硼酸(中間物 175 )於MeOH (360 mL)中之溶液。將所得溶液在0-15℃下攪拌1小時。藉助過濾移除分子篩並用DCM洗滌。藉由在真空下蒸餾移除濾液以得到粗產物。向該粗產物添加H2 O (600 mL)、石油醚(240 mL)及甲基第三丁基醚(120 mL)，在室溫下攪拌1小時，然後過濾並收集固體，並在真空下且在25℃下乾燥，以提供呈白色固體狀之產物(110 g, 58%)。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 5.71-5.80 (m, 1H), 5.01-5.07 (m, 2H), 4.94 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 0.975 (d,J = 4 Hz, 3H)中間物 178 ： (2S, 3R)-2- 胺基 -3- 甲基戊 -4- 烯酸甲酯
Figure 02_image787
在0℃下，向(2S,3R)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-甲基戊-4-烯酸(中間物 177 , 44 g, 189 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液逐滴添加SOCl2 (68.6 mL, 944 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後升溫至70℃並攪拌隔夜。移除溶劑並用水稀釋殘餘物。向水相添加NaHCO3 以將pH中和至約8並用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到23 g呈黃色液體形式之粗產物。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 5.71-5.82 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (d,J = 8 Hz, 1H), 2.33-2.45(m, 1H), 1.79 (s, 2H), 0.96 (d,J = 8 Hz, 3H) LCMS：tR=0.682, [M+H]+ 144.2中間物 179 ： 2-( 烯丙基胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯酸 (2S,3R)- 甲基酯
Figure 02_image789
在0℃下，向(2S, 3R)-2-胺基-3-甲基戊-4-烯酸甲酯(中間物 178 , 23 g, 161mmol)於DMF (90 mL)中之溶液添加LiOH (4.248 g, 177 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後逐滴添加4-溴丁-1-烯(17.5 g, 145 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。將反應物在-7℃下攪拌20分鐘，然後緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。用水淬滅反應，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到28 g呈黃色液體形式之粗產物。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 5.65-5.83 (m, 2H), 4.93-5.16 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.06 (d,J = 8 Hz, 1H), 2.93-3.01(m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 0.99 (d,J = 8 Hz, 3H) LCMS：tR=0.461, m/z: 184[M+H]中間物 180 ： (2S,3R)-2-( 烯丙基 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基戊 -4- 烯酸甲酯
Figure 02_image791
向2-(烯丙基胺基)-3-甲基戊-4-烯酸(2S,3R)-甲基酯(中間物 179 , 28g, 153 mmol)於t-BuOH (150 mL)中之溶液添加(Boc)2 O (33.4 g, 153 mmol)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後升溫至90℃並攪拌隔夜。濃縮反應混合物。藉由急速二氧化矽層析(溶離梯度為於石油醚中之0%至6% EtOAc)來純化粗產物。蒸發純淨部分，以提供呈淺黃色液體形式之產物(24 g, 56 %)。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)：δ 5.71-5.84 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 4H), 3.66-4.43 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (d,J = 8 Hz, 3H) LCMS：tR=1.096, 184[M-Boc+H]中間物 181 ： (2S,3R)-3- 甲基 -2,3- 二氫吡啶 -1,2(6H)- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲基酯
Figure 02_image793
在0℃下，以三個批次向(2S,3R)-2-(烯丙基(第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基戊-4-烯酸甲酯(中間物 180 , 24 g, 84.8 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液添加第一代Grubbs催化劑(886 mg, 1.06 mmol)並攪拌4小時。在0℃下，以三個批次添加更多第一代Grubbs催化劑(886 mg, 1.06 mmol)，然後升溫至25℃。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。 LCMS：tR=0.987, 156.2 [M-Boc+H], 295[M+K]中間物 182 ： (2S,5R)-5-( 第三丁氧基羰基 ( 羥基 ) 胺基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1,2(2H)- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲基酯
Figure 02_image795
向(2S,3R)-3-甲基-2,3-二氫吡啶-1,2(6H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲基酯(中間物 181 , 21.6 g, 84.8 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液添加BocNHOH (16.9 g, 127 mmol)、CuCl (0.419 g, 4.24 mmol)及吡啶(87 mg, 1.1 mmol)並利用氧脫氣。將所得溶液在室溫下且在氧下攪拌44小時。藉由過濾移除固體。用水(3 × 200 mL)及鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析，利用於石油醚中之0至50% DCM溶離純化粗產物，以得到呈棕色油狀物形式之產物(29 g, 88%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 5.66 (d,J = 16 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.11 (t,J = 20 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 1H ), 1.90 (d,J = 8 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 18H ) LCMS：tR=0.713, 279 [M-Boc+Na]中間物 183 ： (2S, 5R)-5-( 第三丁氧基羰基 ( 第三丁基二甲基烯基氧基 ) 胺基 )-3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1,2(2H)- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲基酯
Figure 02_image797
向(2S,5R)-5-(第三丁氧基羰基(羥基)胺基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲基酯(中間物 182 , 23 g, 59.5 mmol)於DCM (180 mL)中之溶液添加咪唑(8.09 g, 119 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後在0-5℃下逐滴添加TBS-Cl (11.6 g, 77.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。將反應物在0℃下再攪拌18小時。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析，利用石油醚及DCM溶離來純化粗產物，以得到呈棕色油狀物形式之產物(20 g, 67%)。1 H-NMR(CDCl3 , 400 MHz)：δ 5.7(s, 1H), 4.45-4.85 (m, 2H), 4.09 (d,J = 20 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.45-1.54 (m, 18H), 0.92 (d,J = 16 Hz, 9H), 0.10 (d,J = 20 Hz, 6H)。 LCMS：tR=1.467, 523.55[M+Na]中間物 184 ： (2S,5R)-5-( 第三丁基二甲基矽基氧基胺基 )-3- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image799
在0℃下，向(2S, 5R)-5-(第三丁氧基羰基(第三丁基二甲基烯基氧基)胺基)-3-甲基-5,6-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲基酯(中間物 183 , 20 g, 40 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液添加ZnBr2 (35.5 g, 160 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。藉助過濾移除固體。用飽和NaHCO3 洗滌濾液，以將pH中和至約8，用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析，利用於DCM中之0%至1% MeOH溶離來純化粗產物，以得到呈棕色油狀物形式之產物(8.4 g, 70%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 5.59-5.62 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。 LCMS：tR=1.073, 301.2[M+H]中間物 185 ： (2S,5R)-6-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image801
向(2S,5R)-5-(第三丁基二甲基矽基氧基胺基)-3-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲酸甲酯(中間物 184 , 42 g, 140 mmol)於MeCN (840 mL)中之溶液添加DIEA (72.2 g, 560 mmol)並利用氮脫氣，然後在0 ± 5℃下且在氮下逐滴添加三光氣(16.408 g, 56 mmol)於MeCN (120 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下且在氮下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，然後添加EtOAc並用1 N檸檬酸、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速C-18層析，利用於H2 O中之0%至38% MeCN溶離來純化粗產物，以得到呈橙色固體狀之產物(22 g, 49%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 6.15 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.412 (s, 1H), 3.807 (s, 3H), 3.610-3.629 (m, 1H), 3.506 (d,J = 11Hz, 1H), 3.290-3.322 (m, 1H), 1.722 (s, 3H), 0.962 (s, 9H), 0.195 (s, 3H) , 0.172 (s, 3H) LCMS：tR=1.585, 327.35[M+H]中間物 186 ： (2S,3R)-2- 胺基 -3- 甲基戊 -4- 烯醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image803
在20±10℃下，分批次向(中間物 177 , 75.2 kg, 322.8 mol, 1.0當量)於THF (600 L)中之溶液添加CDI (61.9 kg, 382.1 mol, 1.2當量)。將混合物在20±10℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至-40 ± 5℃。在-40 ± 5℃下逐滴添加NH3 . H2 O (43.55 kg, 640.4 mol, 2.0當量，25 wt.%)。將混合物在-40 ± 5℃下攪拌10 min。反應完成後，使其升溫至-10℃至0℃，然後在真空下濃縮至約3.0體積。添加THF (2.0體積)並在真空下濃縮至約3.0體積。用EtOAc (2.0體積)替換THF兩次。將EtOAc (6.0體積)添加至溶液並冷卻至5 ± 5℃。在＜10℃下逐滴添加MeSO3 H (148.3 kg, 1543.0 mol, 2.4當量)並在5 ± 5℃下攪拌1 h。將混合物離心並將所得固體濾餅用EtOAc (1.0體積)洗滌兩次。收集母液以提供於EtOAc溶液中之化合物，其直接用於下一步驟中。在0 ± 5℃下將HCl (氣體)鼓泡至溶液中保持17 h (約4 kg/h)。反應完成後，將混合物離心並將所得固體濾餅用EtOAc (1.0體積)洗滌兩次。在25 ± 5℃下且在真空下將濾餅乾燥至少12 h，以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(98 kg，2個步驟之總產率為90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 8.24 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。中間物 187 及 188 ：烯丙基 (2S,3R)-1- 胺基 -3- 甲基 -1- 側氧基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 及烯丙基 (2S,3R)-1- 胺基 -3- 甲基 -1- 側氧基戊 -4- 烯 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image805
在0 ± 5℃下，向LiOH (27.55 kg, 1147.9 mol, 2.0當量)於DMF (285 L)中之溶液分批次添加中間物 186 (95 kg, 564.67 mol, 1.0當量)。將混合物攪拌0.5 h。在0 ± 5℃下逐滴添加烯丙基溴(76.76 kg, 634.5 mol, 1.1當量) 9 h。使反應混合物升溫至20 ± 5℃並攪拌至少8 h。使反應混合物冷卻至10 ± 5℃並添加軟水(3.0體積)。將混合物用DCM (3.0體積)萃取三次。用鹽水(2.0體積)洗滌經合併之有機物。用DCM (3.0體積)萃取鹽水層。在大氣壓下且在＜60℃下將合併之有機層濃縮至約5.0體積。將第三丁醇(2.0體積)添加至溶液並在真空下且在＜60℃下濃縮至約5.0體積。將利用第三丁醇(2.0體積)濃縮再重複一次直至水含量≤0.2%為止，以提供中間物 187 。將第三丁醇(8.0體積)添加至濃縮溶液。在20 ± 5℃下添加Boc2 O (138.07 kg, 633.3 mol, 1.1當量)。使混合物升溫至70 ± 5℃並攪拌至少15 h。反應完成後，將混合物冷卻至40 ± 5℃，然後在真空下且在＜ 60℃下濃縮至約5體積。使濃縮混合物冷卻至25 ± 5℃並添加軟水(5.0體積)。將混合物用甲基第三丁基醚(4.0體積)萃取兩次。將經合併之有機物用0.5 M HCl溶液(2.0體積)洗滌一次，用鹽水(1.0體積)洗滌三次並在真空下且在＜50℃下濃縮至約2.0體積。將正庚烷(1.0體積)添加至反應器並在真空下且在＜50℃下濃縮至約2.0體積。將此再重複一次。將正庚烷(1.0體積)添加至濃縮溶液，冷卻至-10 ± 5℃並攪拌至少2 h。將混合物離心並用冷卻正庚烷(0.5體積)洗滌所得固體濾餅。在25 ± 5℃下且在真空下將濾餅乾燥至少12 h，以提供呈白色固體狀之中間物 188 (84.2 kg，100%純度，2個步驟之總產率為54.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 7.42 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.78-5.70 (m, 2H), 5.11-4.98 (m, 4H), 4.33 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 2.70 (br, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.88 (d,J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ES+ )m /z 169.2 (M + H)中間物 189 ： (2S,5R)-5-( 第三丁氧基羰基 ( 羥基 ) 胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image807
在0±5℃下，分3個批次向中間物 188 (81.0 kg, 301.8 mol, 1.0當量)於DCM (810 L)中之溶液添加第1代Grubb's催化劑(1.215 kg, 1.5 mol, 0.005當量)。將反應混合物在0 ± 5℃下攪拌1 h，然後升溫至25 ± 5℃並攪拌1 h。使混合物冷卻至0 ± 5℃並在0 ± 5℃下分3個批次添加更多催化劑(1.215 kg, 1.5 mol, 0.005當量)。使混合物升溫至25 ± 5℃並攪拌至少8 h。反應完成後，將CuCl (1.46 kg, 14.8 mol, 0.05當量)、BocNHOH (59.94 kg, 450.7 mol, 1.5當量)及吡啶(0.31 kg, 3.9 mol, 0.013當量)在25 ± 5℃下添加至溶液。將混合物在25 ± 5℃下且在氧氣氛下攪拌至少43 h。一旦反應完全，則將EDTA2 Na溶液(5.0體積)添加至反應器並在25 ± 5℃下攪拌至少4 h。分離各層並將水溶液用DCM (3.0體積)萃取兩次。合併有機物並在真空下且在＜40℃下濃縮至約3.0體積。將甲基第三丁基醚(MTBE) (2.0體積)添加至反應器中並在真空下且在＜40℃下濃縮至約3.0體積。將此再重複一次。將MTBE (2.5體積)、正庚烷(2.5體積)及軟水(5.0體積)添加至濃溶液並將混合物在20 ± 5℃下漿化至少2 h。將混合物離心並用MTBE/正庚烷(0.5體積，1:1)洗滌濾餅。將濾餅在真空下且在35 ± 5℃下乾燥至少12 h直至水含量≤1%為止，以提供呈淺棕色固體狀之標題化合物(70.3 kg，98%純度，2個步驟之總產率為61.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 8.93-8.78 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.57(s, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 3.76-3.50 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.40 (s, 9H). LC/MS (ES+ )m /z 272.2 (M + H)中間物 190 及 191 ： (3R,6S)-3-(( 第三丁氧基羰基 )(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 胺基 )-6- 胺甲醯基 -5- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯及 (2S,5R)-5-( 第三丁基二甲基矽基氧基胺基 )-3- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image809
在0±5℃下，經4.5 h向中間物 189 (50 kg, 134.6 mol, 1.0當量)及咪唑(18.5 kg, 268.1 mol, 2.0當量)於DCM (500 L)中之溶液逐滴添加TBS-Cl (30.5 kg, 202.0 mol, 1.5當量)於DCM中之溶液(1.5體積)。使混合物升溫至20 ± 5℃並攪拌至少5 h。反應完成後，添加軟水(250 L, 5.0體積)。分離各層並用DCM (3.0體積)萃取水溶液。將合併之有機層用軟水(3.0體積)洗滌兩次，然後在常壓蒸餾下且在＜50℃下濃縮至約2.0體積。將DCM (200 L, 4.0體積)添加至溶液並在常壓蒸餾下且在＜50℃下濃縮至約2.0體積，直至水含量≤1%為止，提供中間物 190 。 在20 ± 5℃下且在氮氣氛下將DCM (750 L, 15.0體積)在攪拌下添加至溶液。將ZnBr2 (60.5 kg, 268.9 mol, 2.0當量)添加至溶液並在20 ± 5℃下攪拌6 h。經6-8小時將更多ZnBr2 (30.5 kg, 135.6 mol, 1.0當量)添加至反應混合物，直至反應完全(ZnBr2 總計約5當量)為止。藉由在低於20℃下添加用NaHCO3 (113.0 kg, 1345.2 mol, 10.0當量)溶液(18.0體積)淬滅反應。將混合物在20 ± 5℃下攪拌至少1小時，然後離心並收集液體。將所得固體濾餅與二氯甲烷(5.0體積)在20 ± 5℃下漿化1 h，然後離心。將液體與先前液體合併並分離各層。將水溶液用DCM (3.0體積)萃取兩次。將經合併之有機物用軟水(4.0體積)洗滌4次，然後在常壓下且在＜50℃下濃縮至約2.0體積。將CH3 CN (2.0體積)添加至溶液並在真空下且在＜50℃下濃縮至約4.0體積，以提供中間物 191 之溶液。 LC/MS：(ES+ )m /z 282.2 (M + H)中間物 192 ： (2S,5R)-6-( 第三丁基二甲基烯基氧基 )-3- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image811
在20 ± 5℃下，向中間物 191 (38.43 kg, 134.6 mol, 1.0當量)於CH3 CN (1036 L, 27體積)中之溶液添加DIEA (69.56 kg, 539.2 mol, 4.0當量)。使混合物冷卻至0 ± 5℃並逐滴添加於CH3 CN (115.2 L, 3.0體積)中之三光氣(13.07 kg, 44.0 mol, 0.33當量)。使混合物升溫至25±5℃並攪拌至少8 h，然後冷卻至10 ± 5℃並用軟水(24.19 kg, 1343.9 mol, 10.0當量)淬滅。將混合物攪拌至少1 h，然後在真空下且在＜ 40℃下濃縮至約5.0體積。使溶液冷卻至10 ± 5℃並添加MTBE (384 L, 10體積)及鹽水(4.0體積)。分離各層並用鹽水(4.0體積)洗滌有機物，並在真空下且在＜ 40℃下濃縮至約2.0體積。用正庚烷(1.0體積)替換MTBE並將固體在20 ± 5℃下攪拌1 h。將混合物離心並將濾餅用正庚烷(0.5體積)洗滌兩次。在20 ± 5℃下，將濾餅在MTBE (67.5 L)中漿化至少3 h，然後在攪拌下添加正庚烷 (336 L)至少1 h。將混合物離心並用正庚烷(1.0體積)洗滌所得固體濾餅。在真空下且在30±5℃下將濾餅乾燥12 h，以提供呈淺棕色固體狀之標題化合物(21.1 kg，99.6%純度，3個步驟之總產率為49.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 7.80 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.06 (t,J = 2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.65 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H),1.63 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (d,J = 0.8 Hz, 1H). LC/MS (ES+ )m /z 312.2 (M + H)中間物 193 ： (2S,5R)-5-( 第三丁氧基羰基 ( 羥基 ) 胺基 )-2- 胺甲醯基 -3- 甲基 -5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image813
在0 ± 5℃下，向中間物 192 (18.5 kg, 59.4 mol, 1.0當量)於EtOAc (92.5 L, 5體積)中之溶液添加HF. Py (2.04 kg, 71.4 mol, 1.2當量，70 wt.%)。將混合物在20 ± 5℃下攪拌至少10 h，然後冷卻至0 ± 5℃並添加其他HF. Py (0.33 kg, 11.6 mol, 0.2當量，70 wt.%)。將混合物在20 ± 5℃下攪拌至少3 h，然後添加MTBE (27.8 L, 1.5體積)並在10 ± 5℃下攪拌3 h。將混合物離心並用EtOAc (0.5體積)洗滌濾餅。將濾餅與EtOAc (2.0 V)在20 ± 5℃下漿化至少1 h，然後離心。將濾餅與EtOAc (0.5體積)一起漿化，然後在真空下且在25 ± 5℃下乾燥12 h，以提供呈黃色固體狀之標題化合物(11.0 kg，99.5%純度，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 9.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.10 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H). LC/MS (ES+ )m /z 198.1 (M + H)中間物 194 ： (S,E )-2-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image815
在0℃下，向2-氧代乙酸乙酯(66 mL, 321 mmol, 50%於甲苯中)於DCM (1 L)中之溶液添加(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30 g, 248 mmol)及分子篩(4Å, 500 g)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。藉由過濾移除分子篩；藉由在真空下蒸餾濃縮濾液，以得到粗產物，藉由急速二氧化矽層析(於石油醚中之0%至5% EtOAc)將其純化，以得到無色油狀物(45 g, 88%)。1 HNMR (400MHz, CDCl3)：δ 1.28 (s, 9H), 1.39 (t, J = 12 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 12 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H)。中間物 195 ： (S )-1-((S )- 第三丁基亞磺醯基 )-4- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image817
在-78℃下，向(S,E )-2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)乙酸乙酯(中間物 194 , 50 g, 244 mmol)於DCM (600 mL)中之溶液添加異戊二烯(97.21 mL, 971.91 mmol)，隨後添加TMSOTf (97.42 mL, 416.54 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌3小時並在-78℃下用磷酸鹽緩衝液溶液(pH=7.4, 1 L)緩慢淬滅。升溫至室溫後，用DCM (3 × 500 mL)萃取混合物。用水(2 × 500 mL)及鹽水洗滌經合併之有機萃取物。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並蒸發，以提供60 g呈棕色油狀物形式之粗產物。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1 HNMR (400MHz，d6-DMSO)：δ 1.08(s, 9H), 1.18 (t, J = 12 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 4 Hz, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H), 4.30 (dd, J= 8, 4 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J= 4, 8 4 Hz, 1H)； LCMS：(ES+ ) [M+H]+ = 274; HPLC tR=1.78 min。中間物 196 ： (S )-4- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1,2(2H)- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 2- 乙基酯
Figure 02_image819
在0℃下，向粗(S )-1-((S)-第三丁基亞磺醯基)-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯(中間物 195 , 100 g)於MeOH (1 L)中之溶液添加氯化氫(100 mL, 4M於二噁烷中)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。藉由在真空下蒸餾移除MeOH及HCl/二噁烷，以得到粗產物，將其溶解於水(1 L)中並用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。用固體NaHCO3 將水溶液之pH調節至7。用EtOAc萃取水溶液直至LCMS顯示監測不出產物為止。合併有機相及經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈淺黃色油狀物形式之粗產物(30 g, 177 mmol)。將油狀物溶解於THF (500 mL)中並藉由冰-水浴冷卻。向冷卻溶液添加碳酸氫鈉(22.3 g, 265.5 mmol)於水(500 mL)中之溶液，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(57.8 g, 265.5 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。分離兩層。用乙酸乙酯萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。藉由急速二氧化矽層析(0%-30% EtOAc於PE中)純化粗產物，以自中間物 194 提供標題化合物(47.5 g, 43%產率)。1 HNMR (400MHz, CDCl3)：δ 1.24 (t, 3H), 1.50 (m, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 4.95 (m, 1H)； LC-MS：(ES+ ) [M+Na]+ = 292; HPLC tR=1.71 min。中間物 197 ： (S )-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image821
在0℃下，向(S )-4-甲基-3,6-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯2-乙基酯(中間物 196 , 47.5 g, 176 mmol)於THF (1000 mL)及水(500 mL)中之溶液逐滴添加氫氧化鋰(1 M, 440 mL, 440 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。移除溶劑；用水稀釋殘餘物。用HCl (1N)溶液將溶液之pH調節至約3。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取混合物。合併有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得到無色油狀物(40.3 g)。1 HNMR (300MHz，d6-DMSO)：δ 1.38 (m, 9H), 1.64 (s, 3H), 2.53(m, 2H), 3.68 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.35 (dd, J=3, 15Hz, 1H), 12.45(s, 1H)； LCMS：(ES+ ) [M+Na]+ =264; HPLC tR=1.01 min。中間物 198 ： (S )-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image823
在0℃下，向(S )-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-2-甲酸(中間物 197 , 40.3 g, 167.2 mmol)於THF (500 mL)中之溶液分多次添加N,N'-羰基二咪唑(32.5 g, 200.6 mmol)。將粗產物在0℃下攪拌5小時。然後添加乙酸銨(38.2 g, 502.9 mmol)。將反應物在室溫下再攪拌18小時，用水淬滅並用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析(0%-30% EtOAc於PE中)純化粗產物，以得到白色固體(25 g, 62%)。1 HNMR (400MHz，d6-DMSO)：δ 1.41 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 5.35 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)； LCMS：(ES+ ) [M+Na]+ = 263; HPLC tR=0.86 min。中間物 199 ： (3R,6S )-3-(( 第三丁氧基羰基 )( 羥基 ) 胺基 )-6- 胺甲醯基 -4- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image825
向(S )-2-胺甲醯基-4-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 198 , 25g, 104.1 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液添加BocNHOH (70.6 g, 530.9 mmol)、CuCl (6.1 g, 62.5 mmol)及吡啶(106.9 mg, 1.3 mmol)。將所得溶液在室溫下且在氧下攪拌44小時。藉由過濾移除固體。用水(6 × 500 mL)及鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析(0%-50% EtOAc於PE中)純化粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(40%產率)。回收起始物質(10 g)。將相同程序重複三次，以提供總計15 g產物。 LCMS：(ES+ ) [M+Na]+ = 394 (C17 H29 N3 O6 )中間物 200 ： (3R,6S )-3-(( 第三丁氧基羰基 )(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 胺基 )-6- 胺甲醯基 -4- 甲基 -3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image827
在0 ± 5℃下，向(3R,6S )-3-((第三丁氧基羰基)(羥基)胺基)-6-胺甲醯基-4-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物 199 , 12 g, 32.3 mmol)於DCM (96 mL)中之溶液添加咪唑(4.4 g, 64.6 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後逐滴添加於DCM (10 mL)中之TBS-Cl (4.8 g, 32.3 mmol)。將反應混合物在0℃下再攪拌18小時，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速二氧化矽層析(0%-20% EtOAc於PE中)純化粗產物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(10 g, 63%)。 LCMS：(ES+ ) 486 (C23 H43 N3 O6 Si)中間物 201 ： (2S,5R )-5-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image829
在0℃下，向(3R,6S )-3-[第三丁氧基羰基-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-胺基]-6-胺甲醯基-4-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 200 , 21.7 g, 44.68 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液添加溴化鋅(40.24 g, 178.71 mmol)。使所得懸浮液升溫至室溫並攪拌約66小時。藉由冰-水浴冷卻反應混合物，向其添加NaHCO3 (38.23 g, 10當量)於水(300 mL)中之漿液。將所得混合物攪拌1 hr。藉由過濾移除固體並用DCM洗滌3-4次，直至自沖洗溶液檢測不出產物。自濾液分離兩層。將水層用DCM萃取三次(直至自水層檢測不出產物)。濃縮經合併之DCM溶液以移除大部分溶劑。將殘餘物部分溶解在於DCM中之10% MeOH中並將其加載至短矽膠墊上，且用於DCM中之10% MeOH溶離。蒸發濾液並在真空下乾燥，以得到黃色泡沫狀固體(粗產物9.9 g, 77%)。 MS：286 ES+ (C13 H27 N3 O2 Si)中間物 202 ： (2S,5R )-6-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image831
在0℃下，向(3R,6S )-3-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基胺基]-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-6-甲醯胺(中間物 201 , 7.66 g, 26.83 mmol)於MeCN (150 mL)及DCM (200 mL)中之澄清溶液添加N,N'-二異丙基乙胺(19.11 mL, 107.34 mmol)，隨後逐滴(2 mL/小時，藉由注射幫浦)添加三光氣(2.71 g, 9.12 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液。添加後，使溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥。用EtOAc稀釋所得殘餘物並用鹽水洗滌。用EtOAc萃取水層。經MgSO4 乾燥經合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.36 g, 52%)。 MS：312 ES+ (C14 H25 N3 O3 Si)中間物 203 ： (2S,5R)-6- 羥基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲醯胺
Figure 02_image833
在0℃下，向(2S,5R )-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)胺基)-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-甲醯胺(中間物 202 , 165.mg, 0.53 mmol)於乙酸乙酯(4 mL)中之溶液添加HF-吡啶(0.02 mL, 0.64 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1 hr。僅觀測到少量產物。添加另一當量HF-吡啶并將反應混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物，以提供橙色固體。 MS：198 ES+ (C8 H11 N3 O3 )實例 35 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸異丙酯
Figure 02_image835
向(2S,5R)-6-羥基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 203 , 582 mg, 2.95 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)及DMF (2 mL)中之溶液添加(2R )-2-溴-2-氟-乙酸異丙酯(中間物 169 , 881.1 mg, 4.43 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加DBU (0.44 mL, 2.95 mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，然後用乙酸乙酯稀釋並用1:1鹽水:水洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-90%乙酸乙酯/己烷)提供白色泡沫狀物。將泡沫狀物溶解於1:1乙腈:水中，冷凍並凍乾以提供白色固體(614 mg, 66%)。存在6%S -非鏡像異構物。 MS：316 ES+ (C13 H18 FN3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.22 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 5.01 (m, 2H); 5.51 (m, 1H); 6.23 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.55 (s, 1H)。實例 90 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙酸乙酯
Figure 02_image279
在室溫下，向(2S,5R)-6-羥基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 203 , 64.5 mg, 0.33 mmol)及溴二氟乙酸乙酯(0.13 mL, 0.98 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加碳酸鉀(135.62 mg, 0.98 mmol)。將混合物攪拌約3小時，然後用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液與先前小批料合併，用1:1鹽水:水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-80%乙酸乙酯/己烷)在凍乾後提供呈橙色固體狀之標題化合物(52.1 mg, 34%)。 MS：320 ES+ (C12 H15 F2 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.29 (t, 3H); 1.82 (m, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 5.57 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.59 (s, 1H)。實例 91 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2,2- 二氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image281
在0℃下，向2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(實例 90 , 46 mg, 0.14 mmol)於THF (2 mL)及水(0.50 mL)中之溶液添加1 M氫氧化鋰(0.14 mL, 0.14 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰並在5分鐘後，用0.5 N鹽酸中和反應混合物並蒸發THF。冷凍並凍乾所得溶液。Gilson純化(Synergi Polar RP 21.2 mm × 100 mm, 4 µm與YMC C30 20 mm × 150 mm, 5 µm耦合，0%-16%乙腈/水，6 min)提供呈灰白色固體狀之標題化合物(27.2 mg, 64.8%)。 MS：292 ES+ (C10 H11 F2 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.81 (m, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.48 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.55 (s, 1H)。實例 92 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image283
在0℃下，向(2S,5R )-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 202 , 152 mg, 0.49 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加TBAF (0.49 mL, 0.49 mmol)。將混合物攪拌約10分鐘。向反應混合物添加溴乙酸乙酯(0.05 mL, 0.49 mmol)並攪拌10分鐘。添加更多溴乙酸乙酯(0.05 mL, 0.49 mmol)並攪拌30分鐘。添加其他溴乙酸乙酯(0.05 mL, 0.49 mmol)並使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物濃縮至矽膠上並純化(0%-90%乙酸乙酯/己烷)，以提供無色油狀物。將油狀物溶解於1:1乙腈:水中，冷凍並凍乾，以提供呈白色固體狀之標題化合物(78.5 mg, 56%)。 MS：284 ES+ (C12 H17 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.23 (t, 3H); 1.84 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.53 (m, 2H); 5.46 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.50 (s, 1H)。實例 93 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸鋰鹽
Figure 02_image285
在0℃下，向2-(((2S,5R)-2-胺甲醯基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)乙酸乙酯(實例 92 , 57.4 mg, 0.2 mmol)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之溶液添加1 M氫氧化鋰(0.66 mL, 0.66 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。添加另外0.2當量氫氧化鋰且10分鐘後反應完全。用0.5 N鹽酸中和反應混合物並在0℃下添加1當量於水中之碳酸氫鈉。冷凍並凍乾所得溶液。Gilson純化(0%-16%, 6 min)提供呈白色固體狀之標題化合物(18.3 mg, 35%)。 MS：256 ES+ (C10 H13 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.85 (m, 3H); 3.11 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.39 (m, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.48 (s, 1H)。中間物 204 ： (2S,5R)-6-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 甲腈
Figure 02_image841
根據針對中間物 139 之程序，自(2S,5R )-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 202 , 0.205 g, 0.66 mmol)製備標題化合物，以提供呈白色固體狀之標題化合物(159 mg, 82%)。 MS：294 ES+ (C14 H23 N3 O2 Si)實例 94 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 氰基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸乙酯
Figure 02_image287
根據針對實例 35 之替代程序，自(2S,5R)-6-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲腈(中間物 204 , 152 mg, 0.49 mmol)製備標題化合物，以提供無色油狀物(26.9 mg, 19%)。存在約9%之S -非鏡像異構物。 MS：284 ES+ (C12 H14 FN3 O4 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.09 (t, 3H); 1.72 (m, 3H); 3.26 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.11 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.16 (m, 1H)。實例 95 ： (2R)-2-(((2S,5R)-2- 氰基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 )-2- 氟乙酸鋰鹽
Figure 02_image289
根據針對實例 91 之程序，自(2R)-2-(((2S,5R)-2-氰基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例 94 , 22 mg, 0.08 mmol)製備標題化合物，以提供淺黃色固體(3.8 mg, 15%)。 MS：256 ES+ (C10 H10 FN3 O4 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.81 (m, 3H); 3.30 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 5.28 (m, 1H)。實例 96 ： 2-(((2S,5R)-2- 胺甲醯基 -4- 甲基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ) 乙酸異丙酯
Figure 02_image291
在室溫下，向(2S,5R)-6-羥基-4-甲基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-甲醯胺(中間物 203 , 93.38 mg, 0.47 mmol)及溴乙酸異丙酯(0.18 mL, 1.42 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加碳酸鉀(196.35 mg, 1.42 mmol)。將反應混合物攪拌約3小時，然後用乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液用1:1鹽水:水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(0%-80%乙酸乙酯/己烷)在凍乾後提供於乙腈中至呈灰白色固體狀之標題化合物(106.6 mg, 72%)。 MS：298 ES+ (C13 H19 N3 O5 )1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ：1.23 (m, 6H); 1.84 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 5.46 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.50 (s, 1H)。生物實例 實例 102 ： β 內醯胺酶之抑制
對於所有酶皆使用由0.1 M磷酸鈉(pH 7.0)、10 mM NaHCO3 及0.005% Triton X-100組成之緩衝液。使用100 μM下之顯色受質頭孢硝噻(nitrocefin) (SynGene, Bangalore, India)。藉由頭孢硝噻水解後之490 nm吸光度增加來監測酶活性。在透明聚苯乙烯384孔板(Greiner Bio-One, Monroe, NC)中實施分析。使用Spectramax吸光度板讀取器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)以30s間隔量測吸光度達1小時。抑制劑對β內醯胺酶之抑制之量測採用在100 μM至62.7 pM範圍內之抑制劑於分析緩衝液中之連續3倍稀釋液。自各進展曲線減去缺乏酶及抑制劑之對照之背景吸光度進展曲線。
使一種酶在所有抑制劑濃度下之整組進展曲線經受用程式Kintek Global Kinetic Explorer (Kintek Corp, Snowshoe PA)之數值積分，以獲得與方案10中所顯示機制之最佳擬合。
Figure 02_image846
方案10 其中E、S、ES、P、I及EI分別係酶、頭孢硝噻、酶-頭孢硝噻複合物、頭孢硝噻水解產物、抑制劑及酶-抑制劑複合物之濃度。使用Km (頭孢硝噻)之量測值來定義k+1 、k-1 及k+2 之固定值，其中k+1 = k-1 = 1且k+2 =Km -1。k+2 、k+3 及k-3 之值經擬合。使用吸光度量測值之濃度系列偏移量來校正孔之間之輕微吸光度基線差異。參數k+3 相當於二級速率常數kinact /Ki 。在一些情形下，基於實驗時間標度抑制處於快速平衡中，使得可僅測定比率k-3 /k+3 = Ki 。儘管k-3 在方案10中代表抑制劑結合之逆轉，但基於動力學量測，不可排除酶-抑制劑複合物之水解。 將來自以上程序在各時間點針對各化合物濃度之最佳擬合吸光度值輸出至Excel中。為計算60-min IC50 ，基於在60 min時之最佳擬合吸光度值，使用以下等式計算在該時刻各抑制劑濃度下之抑制%： 抑制%= 100 × (1 - A抑制 /Amax ) 其中A係無抑制劑之最佳擬合吸光度且A抑制 係在抑制劑存在下之最佳擬合吸光度。藉由非線性最小平方回歸，使用以下等式自一組抑制%值計算IC50 ： 抑制% = 100 [I]n /(IC50 + [I]n ) 其中[I]係抑制劑濃度且n係希爾係數(Hill coefficient)。使用Excel add-in XLfit (ID Business Solutions)用於非線性回歸。表 1 列示範例化合物之IC50 (µM)表 1 <img wi="156" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image848.jpg" img-format="jpg"><img wi="200" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image850.jpg" img-format="jpg"> 實例 103 ：在 4 ug/mL 固定濃度之 BLI 存在下頭孢泊肟活性之恢復
使用臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute guidelines，CLSI)指南肉湯微稀釋方法(CLSI M07-A10)，測定抗各生物體及藥物組合之最小抑制濃度(MIC)值。根據CLSI指南，將推薦品質控制(QC)細菌菌株大腸桿菌ATCC 25922、大腸桿菌ATCC 35218及肺炎克雷伯氏菌ATCC 700603納入各測試中，以確保在測試數據之間不存在變化(CLSI M100-S25)。該等QC菌株之MIC在所有測試情況中皆在QC範圍內。使用主板方法製取含有藥物之板。將頭孢泊肟溶液製備為20X濃度並在陽離子調節之米勒-辛頓肉湯(Mueller-Hinton Broth)中製取2倍連續稀釋液。將等體積之固定濃度之20X範例化合物添加至主板。使用Tecan EVO機器人將10 uL衝壓至子板中。將生物體懸浮液調節至0.5 McFarland標準並進一步稀釋，以產生介於3 × l05 個菌落形成單位(CFU)/mL與7 × l05 個菌落形成單位(CFU)/mL之間之最終接種物。在無菌、陽離子調節之米勒-辛頓肉湯(Beckton Dickinson)中製取細菌接種物。將90 uL體積之1.1X濃度之接種物添加至孔(使用Tecan EVO機器人)。將所有經接種之微稀釋板在環境空氣中在35℃下培育18-24小時。培育後，將如在OD600 nm下讀取之防止可見生長之藥物的最低濃度記錄為MIC (表 2 ，所有MIC皆以µg/mL表示且所有β內醯胺酶抑制劑均為在4 µg/ml之固定濃度下測試)。表 2 <img wi="157" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image852.jpg" img-format="jpg"><img wi="156" he="114" file="IMG-2/Draw/02_image848.jpg" img-format="jpg"><img wi="191" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image850.jpg" img-format="jpg"> 實例 104 ：在 4 ug/mL 固定濃度之 BLI 存在下多種口服 β 內醯胺活性之恢復
遵循實例103之程序，在固定濃度(4 µg/mL)之抵抗3種腸桿菌科菌株之範例化合物(表 3 )存在下，測定若干β內醯胺之MIC。表 3
Figure 106131860-A0304-0004
 實例 105 ：不存在或存在代謝酶下之穩定性 / 轉化
自Xenotech (Lenexa, Kansas)獲得不存在PMSF之人類腸S9、人類肝S9、大鼠腸S9及大鼠肝S9製備物。
500-µL培育溶液含有0.8 mg/mL之酶(或無用於緩衝液穩定性之酶)，於100 mM HEPES緩衝液(pH7.4)中之10 µM測試化合物。在37℃之震盪水浴中之1-mL玻璃插件(Analytical Sales, Pompton Plains, New Jersey)中進行水解反應。在0 min、2 min、5 min、10 min、15 min、30 min及60 min時，藉由將50 µL培育物移液至含有100 µL乙腈與250 ng/mL之磺胺丁脲(Carbutamide) (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) (作為內標)之96 DeepWell板(Thermo Fisher Scientific, Rochester, New York)來終止反應。然後對沉墜溶液進行充分渦旋處理，隨後在4℃下以4000 rpm離心15 min。將萃取物轉移至新的96DeepWell板用於LC-MS/MS分析。
使用耦合至Schimadzu Nexera LC系統之正電離模式下之AB Sciex QTrap 6500質譜儀進行LC-MS/MS分析。
使用Waters Atlantis T3 (3 µm, 3.0 × 50mm)管柱用於分離。移動相由0.1%於水中之甲酸(A)及0.1%於乙腈中之甲酸(B)組成，其中流速設置為1.2 mL/min。對於前藥分析，建立特定針對各化合物之多反應監測(Multiple Reaction Monitoring, MRM)，使得可同時監測前藥及其水解活性物二者。
表 4 列示範例化合物之一級半衰期(T1/2 ，以分鐘表示)。所列示之半衰期係基於起始酯之消失。如自表4可見，在大鼠酶與人類酶之間存在良好相關性。表4中之數據指示，通常地藉由大鼠及人類肝S9酶酯較迅速地轉化為活性化合物，而在緩衝液及腸S9存在下酯主要係穩定的。表 4
Figure 106131860-A0304-0005
 ND =未測定實例 106 ：大鼠 PK
以10 mg/kg之劑量，在頸靜脈插有套管之Sprague-Dawley大鼠(n=3) (Harlan Laboratories, Indianapolis, IN)中測定範例化合物之靜脈內大鼠藥物動力學。使化合物溶解並以2 mL/kg之劑量體積在0.9%鹽水(pH 6.5)中進行靜脈內投與。在投藥之前且在0.08 hpd、0.17 hpd、0.25 hpd、0.5 hpd、1 hpd、2 hpd、4 hpd及8 hpd時，經由頸靜脈導管獲得血樣(約100 µL)並在K2 EDTA微量採血管中製備血漿之血樣。在10 mg/kg當量甲酸下利用範例化合物 進行口服藥物動力學研究。使劑量溶解並在25:75 PEG400:注射用水(pH 4.5)中以10 mL/kg之劑量體積進行經口投與。在投藥之前且在0.25 hpd、0.5 hpd、1 hpd、2 hpd、4 hpd、8 hpd及24 hpd時經由頸靜脈導管獲得血樣並在K2 EDTA微量採血管中製備血漿之血樣。在生物分析之前，將血漿樣品儲存在-80℃下。用於 LC/MS/MS 分析之樣品製備
在處理之前，將血漿樣品在冰上解凍。稀釋樣品(30 µL)，並用含有0.1%甲酸及250 ng/mL之磺胺丁脲(N1-(丁基胺甲醯基)-磺胺，Sigma-Aldrich目錄號S385433) (作為內標準品)之180 µL乙腈沈澱蛋白質。將樣品渦旋處理30秒，以3400 g離心10分鐘並將上清液轉移至注射小瓶中。LC/MS/MS 條件
快速水解阻止令人滿意的實例 12 及35 之循環濃度之分析。在耦合至Schimadzu Nexera LC系統之正電離模式下之AB Sciex QTrap 6500質譜儀上完成LC/MS/MS分析。
使用Waters Atlantis T3 (3 µm, 3.0 × 50mm)管柱用於層析分離。注射體積為1 µL。移動相由0.1%於水中之甲酸(A)及0.1%於乙腈中之甲酸(B)組成，其中梯度為2%-98% B:A保持兩分鐘。藥物動力學分析
藉由非隔室分析，使用WinNonLin 6.4分析血漿濃度對靜脈內(IV)投與及經口(PO)投與範例化合物後之時間概況。平均AUC及F%概述於表 5 中。投與分析物之各別酯後，其絕對口服生物利用度(F%)經測定為： F% = 100 * (AUCpo *劑量iv )/(AUCiv *劑量po )。
一般而言，與硫酸酯衍生之β內醯胺酶抑制劑相比，範例化合物在經口投藥後展現增加之AUC，從而產生有利F%。表 5 <img wi="136" he="94" file="IMG-2/Draw/02_image855.jpg" img-format="jpg"><img wi="166" he="91" file="IMG-2/Draw/02_image857.jpg" img-format="jpg"><img wi="125" he="88" file="IMG-2/Draw/02_image859.jpg" img-format="jpg"> 實例 106 ：頭孢泊肟酯與實例 35 之組合對大腸桿菌 (β 內醯胺酶內容物： AmpC, CTX-M-14) 之活體內口服效能
在小鼠中性白血球減少之大腿感染模型中，評估實例 35 與頭孢泊肟酯組合對相關臨床分離物之口服活體內效能。分離物大腸桿菌ARC2687表現β內醯胺酶AmpC及CTX-M-14，其二者可容易地水解頭孢泊肟，從而產生超過512 µg/mL之不可容許MIC。與實例 33 (4 µg/mL)組合，頭孢泊肟MIC降低至＜0.03 µg/mL。研究之劑量設定係基於在遞增來自實例 35 之化合物之劑量的同時，對於所有治療臂之至少50%之投藥間隔，靶向頭孢泊肟暴露皆高於0.03 µg/mL之MIC。將CD-1小鼠(Charles River, Wilmington US)安置於具有接觸墊料之鞋盒型籠中並在使用前使其適應器具達最少2天。將動物室維持在70℉下，具有50 +/- 10%之相對濕度及12小時光/暗循環。根據聯邦法規(Code of Federal Regulations)之第9條，使用IACUC批准之方案進行研究。利用兩次腹膜內環磷醯胺投藥，使動物中性白血球減少(在感染前-4天150 mg/kg及感染前-1天100 mg/kg(Gerber等人(1983)J Infect Dis 147(5); 910-917))。經由在100 µL 0.9%鹽水內投與之約1 × 106 CFU之肌內攻擊使動物感染。自25 mL大腸桿菌ARC 2687在胰蛋白酶大豆肉湯培養基中之隔夜培養物製備接種物。在OD600 測定之後，將接種物在0.9%鹽水中稀釋至約1.0 × 106 CFU/mL之濃度，然後接種至左大腿及右大腿中。在細菌攻擊後2小時開始利用單獨頭孢泊肟酯及與實例 35 組合之口服療法。將劑量懸浮於0.5%HPMC/0.1% Tween 80中並藉由經口胃管灌食以10 mL/kg之劑量體積投與。在24 hr時獲得終端端點，以確定大腿組織中之細菌計數(CFU/gm)。對動物進行倫理安樂死，以無菌方式移除大腿，稱重並在1 mL鹽水中進行均質化。藉由以下實施組織勻漿之細菌負荷計數：在胰蛋白酶大豆瓊脂板上進行連續稀釋，將該等胰蛋白酶大豆瓊脂板在37℃下培育隔夜，之後進行菌落(CFU)計數。檢測下限係約2.6 log10 CFU/gm組織。
如表 6 中所概述，以50 mg/kg q6h接受單獨頭孢泊肟酯或以10 mg/kg q6h接受實例 35 之小鼠大腿中之細菌負荷在24小時之療法後展示大於3 log10 CFU/gm之生長。與頭孢泊肟酯組合，增加來自實例 35 之化合物之劑量引起細菌負荷之劑量依賴性降低，其中在50 mg/kg頭孢泊肟酯+100 mg/kg實例 35 q6h下達成-0.75 log10 CFU/gm之最大殺滅(相對於療法之起始)。相對於以600 mg/kg q6h皮下投與之療法之起始，用作陽性對照之美羅培南達成剛剛超過1-log10 之CFU降低。表 6
Figure 106131860-A0304-0006
無
無
Figure 106131860-A0101-11-0002-3

Claims (7)

  1. 一種如下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 106131860-A0305-02-0264-1
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106131860-A0305-02-0264-3
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106131860-A0305-02-0264-4
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  5. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療細菌感染之醫藥品，其中該醫藥品進一步包含β內醯胺抗生素或與β內醯胺抗生素併用。
  6. 一種形成式VI化合物或其鹽之方法，
    Figure 106131860-A0305-02-0264-5
     其中 R1為-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-CH2OR7、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9、-C(O)NR'OR10或C1-C6烷基，其中該烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NR7R8、-NR7COR9、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1表示之該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1-C3烷氧基、-CN、-NR7R8及-CONR7R8；R2及R3各獨立地選自氫、鹵基、C1-C3烷基及C3-C6環烷基，條件為R2及R3中之至少一者不為氫；各R7及R8獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C3-C6環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7或R8表示之該烷基、該烷氧基、該苯基、該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2或-OH取代之C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3烷氧基-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷氧基)、-S(O)2NR'R"、-NHS(O)2NR'R"、-NHS(O)2(C1-C3烷基)、-NR'R"及-C(O)NR'R"；各R9為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷氧基；各R'及R"獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R"與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；且PG及PG'各獨立地為胺保護基團；該方法包含使式XI化合物：
    Figure 106131860-A0305-02-0266-6
     或其鹽與PG'NHOH在氧化劑存在下反應，以形成該式VI化合物。
  7. 一種形成式VI化合物或其鹽之方法，
    Figure 106131860-A0305-02-0266-7
     其中R1為-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-CH2OR7、-CN、苯基、5至6員雜芳基、-C(O)NR'NR'C(O)R9、-C(O)NR'OR10或C1-C6烷基，其中該烷基經1至3個由以下各項組成之基團取代：鹵基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NR7R8、-NR7COR9、5至6員雜芳基及5至7員雜環基，且其中由R1表示之該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經1至3個選自以下各項之基團取代：鹵基、-OH、C1-C3烷氧基、-CN、-NR7R8及-CONR7R8；R2及R3各獨立地選自氫、鹵基、C1-C3烷基及C3-C6環烷基，條件為R2及R3中之至少一者不為氫；各R7及R8獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C3-C6環烷基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其中由R7或R8表示之該烷基、該烷氧基、該苯基、該環烷基、該雜環基或該雜芳基視情況且獨立地經1至6個選自以下各項之基團取代：視情況經1或2個-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代之5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CN、-OH、視情況經-NH2或-OH取代之C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3烷氧基-NHCO(C1-C3 烷基)、-NHCO(C1-C3烷氧基)、-S(O)2NR'R"、-NHS(O)2NR'R"、-NHS(O)2(C1-C3烷基)、-NR'R"及-C(O)NR'R"；各R9為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷氧基；各R'及R"獨立地為氫、甲基、乙基或丙基；或R'及R"與其所附接之氮一起形成5至6員雜環基；且PG及PG'各獨立地為胺保護基團；該方法包含使式XI化合物：
    Figure 106131860-A0305-02-0267-8
     或其鹽與PG'N=O反應，以形成該式VI化合物。
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