CN104768547A - 抗菌组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物。

Description

抗菌组合物
技术领域
本发明涉及抗菌组合物和治疗或控制细菌感染的方法。
技术背景
广泛流行的病原体中越来越快出现的抗生素耐药性对于处理传染病而言是最为严重的威胁。对于革兰氏阴性菌而言，对于β-内酰胺、氟喹诺酮和氨基糖苷类的抗生素试剂的耐药性目前成为了临床医师所面临的一大挑战。β-内酰胺抗生素已长久地被依赖性地用于治疗，以处理广泛的严重的革兰氏阴性感染。
一般而言，细菌克服β-内酰胺抗生素试剂主要通过四种机制。这些机制包括β-内酰胺酶的产生、外膜蛋白表达的减少、外排泵和青霉素结合蛋白(PBP)的活性位点中的突变。β-内酰胺酶的产生是对这类抗生素产生耐药性的最主要机制。在上世纪80年代，革兰氏阴性生物体通过生成超广谱Β-内酰胺酶(ESBL)来响应超广谱β-内酰胺抗生素试剂。ESBL是质粒介导酶的异源组，现已计数超过890种，(Bush等，Critical Care 2010；14:224)，对包括第三和第四代头孢菌素在内的广谱β-内酰胺抗生素试剂具有不同程度的耐药性。
产ESBL的肠杆菌科正在社区、住院部以及医院的严重感染群体中引起世界范围的尿道感染流行病。其在不同国家、不同公共机构中具有不同的流行性。在世界上大部分地区大肠杆菌和克氏杆菌属于表达ESBL的主要病原体。广泛认为高表达AmpC的大肠杆菌和克氏杆菌是重要的医院病原体并且与医院获得性尿道感染、血流感染和其它严重感染(例如腹内感染和脓血症)相关联。
鉴于产ESBL的生物体水解若干β-内酰胺抗生素试剂的能力，选择抗生素处理此类生物体感染的效果自然被严重削弱。此外，质粒携带的编码ESBL的基因还常常会携带编码对喹诺酮、氨基糖苷和三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑的耐药性的基因。一成不变地采用可注射型试剂(例如碳青霉烯类)，因为目前没有有效的口服选择试剂。现有的口服选择例如喹诺酮和口服型头孢菌素各对处理与多种临床分离物共存的喹诺酮和ESBL耐药性无效。因此，急需包括A类和C类在内的ESBL有效口服选择。
发明内容
因此，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物和方法.
在一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包括有效量的如下成分：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林(mecillinam)或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下成分：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
而在另一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于增加β-内酰胺抗生素试剂在对象中的抗生素功效的方法，所述方法包括共同给予所述β-内酰胺抗生素试剂和有效量的如下物质：(a)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(b)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
发明人吃惊地发现，包含如下成分的药物组合物显示出乎预料地改善和协同抗菌功效，甚至对于高抗性产ESBL细菌也是如此，所述药物组合物包含：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
本文使用的术语“感染”包括在对象内或上存在微生物(包括细菌)，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。这样，术语“感染”除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括有细菌引起的感染。
本文中使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药物，包括药物组合物或一种或多种药学上有活性的成分。术语“预防性治疗”是指处理还没有感染的受试对象，但该受试对象易于被感染或有感染的风险。术语“治疗性治疗”是指向一个已经感染的受试对象给药治疗。本文中使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”也指在有或没有药学上有活性或惰性成分时，给药本文所述的组合物或一种或多种药学上有活性的成分，为了：(i)减少或消除细菌感染或细菌感染的一种或多种症状，或(ii)延缓细菌感染或细菌感染的一种或多种症状的进展，或(iii)降低细菌感染或细菌感染的一种或多种症状的严重性，或(iv)抑制细菌感染的临床表现，或(v)抑制细菌感染的有害症状的表现。
本文所用的术语"控制"或"控制的"一般指的是预防、减少或根除感染或抑制所述感染的速率和程度，或减少微生物群落，例如身体或结构、表面、液体、对象等中或其上存在的微生物群落，其中所述预防或减少所述感染或微生物群落相对于未经处理(治疗)的感染或种群而言具有统计学显著性。一般而言，所述控制可通过增加微生物群落中的死亡率来实现。
本文中使用的术语“有效(的)量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗生素试剂或药物组合物的治疗或药学上有效的量是可通过临床试验结果、模式动物感染实验和/或体外研究(例如在琼脂或肉汁培养基中)进行评断的产生所需治疗效果的所述抗生素试剂或所述药物组合物的量。所述有效量或药学上有效的量取决于若干因素，包括但不限于，所涉及的微生物体(例如，细菌)，对象的特性(例如，身高、体重、性别、年龄和病史)、感染的严重性和所用抗生素的具体类型。就预防性治疗而言，治疗或预防有效量是对预防微生物(例如细菌)感染有效的量。
术语“给药”或“给予”包括向对象递送组合物或一种或多种药学上有活性的成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或其他药学上有活性的成分。给予的方法可根据不同因素而变化，例如，所述药物组合物的成分，或药物活性或惰性成分的类型/性质，潜在或实际感染的位置，所涉及的微生物体，感染的严重性，对象的年龄、身体状况等。按照本发明向对象给予组合物或药学上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包含多于一种成分时(活性或惰性)，给予所述组合物的一个方式是通过(例如，以合适单位剂型(例如片剂、胶囊、溶液、粉末等)的形式)掺混所述成分然后给予所述剂型。或者，所述成分也可分开给予(同时或依次)，只要这些成分获得有益治疗水平从而该组合物整体上提供协同效应即可。
本文使用的术语“生长”是指微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或扩增。该术语还包括微生物体的正在进行的代谢过程(包括使该微生物体存活的过程)的维持。
本文使用的术语“功效”是指在对象中，治疗或组合物或一种或多种药学上活性的成分产生希望的生物效果的能力。例如，术语组合物或β-内酰胺抗生素试剂的“抗生素功效”是指在对象中所述组合物或β-内酰胺抗生素试剂预防或治疗微生物(如细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种药物的相互作用使其组合效果强于单独的效果。
术语“药物惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进化合物给药(例如提高化合物的溶解度)的化合物或物质。固体载体包括，例如，淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括，例如，无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂和食用油例如油、花生油和芝麻油。另外，可加入本领域中常用的各种佐剂。这些和其它所述化合物描述于如下文献，例如，MerckIndex(《默克索引》)，新泽西州拉维的默克公司(Merck&Company)。关于向药物组合物添加各种成分所需考虑的事项描述于，例如，Gilman等.(编)(1990)；Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics(《古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础》)，第八版，培格曼出版社(Pergamon Press)。
本文使用的术语“抗生素试剂”是指任何物质、化合物或物质组合或化合物组合，其能够：(i)抑制、减少或预防细菌生长；(ii)抑制或降低细菌在对象中形成感染的能力；或(iii)抑制或降低细菌在环境中扩增或保持感染性的能力。术语“抗生素试剂”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。
本文中所用术语"药学上可接受的衍生物"意在包括本发明化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、复合物、对映异构体或加合物，其在给予对象后能够(直接或间接地)提供母化合物。
一般而言，药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用纳入本文。
本文中使用的术语“对象”是指脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟类、鱼类或两栖动物。“对象”的典型的非限制性例子包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、小羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的术语“β-内酰胺抗生素试剂”是指具有抗生素性质并且在其分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指分解β-内酰胺环的任何酶或蛋白质或任意其他物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生的酶并且具有在β-内酰胺抗生素中部分或完全水解β-内酰胺环的能力。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶活性的化合物。
本领域技术人员应理解，本文所述的不同化合物(包括，例如，β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂)可以并通常以其药学上可接受的衍生物的形式存在或使用，例如，盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、复合物、对映异构体、加合物或其它药学上可接受的衍生物。因此，述及本文所述的化合物，意在包括所述药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、复合物、对映异构体、加合物或其任何其它药学上可接受的衍生物。例如，术语"β-内酰胺抗生素"和"β-内酰胺酶抑制剂"包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、复合物、对映异构体、加合物或其任何其它药学上可接受的衍生物。
在一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于在对象中增加β-内酰胺抗生素的抗生素功效的方法，所述方法包括所述β-内酰胺抗生素和药物上有效量的以下物质共同给药：(a)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(b)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
本发明的组合物和方法包括至少一种β-内酰胺抗生素试剂。在一些实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂选自下组：青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢烯类和单菌霉素。
在一些其它实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是青霉素化合物。青霉素化合物的典型非限制性示例包括：阿莫西林、氨比西林、匹氨西林、海他西林、巴卡西林、美坦西林、酞氨苄西林、依匹西林、卡比西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、叠氮西林、醋甲西林、苯氧甲基青霉素(V)、普匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯洒西林、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是青霉烯化合物。青霉烯化合物的典型非限制性示例包括：法罗培南或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是碳青霉烯化合物。碳青霉烯化合物的典型非限制性示例包括比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是头孢烯化合物。一般而言，所述头孢烯化合物包括头孢菌素类、头霉素类和碳头孢烯类。头孢烯化合物的典型非限制性示例包括：头孢唑啉、头孢赛曲、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢罗齐、头孢布宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢哌酮、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布坦、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢维星或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是单菌霉素化合物。单菌霉素的典型非限制性示例包括氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、诺卡菌素A或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，所述β-内酰胺抗生素试剂是阿莫西林或其药学上可接受的衍生物。在一些其它实施方式中，所述β-内酰胺抗生素是头孢克肟、头孢呋新、头孢泊肟、头孢克罗、头孢罗齐、头孢地尼、头孢托仑或其药学上可接受的衍生物。
本发明的组合物和方法包括β-内酰胺酶抑制剂。所述β-内酰胺酶抑制剂的典型非限制性示例包括：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸，或其药学上可接受的衍生物。在一些实施方式中，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸或其药学上可接受的盐(例如，钾盐或钠盐)。
在一些实施方式中，美西林以匹美西林(也称为匹伏美西林(mecillinampivoxil))的形式存在。
本发明的组合物和方法中的各成分的量可视需求而广泛变化。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些其它实施方式中，本发明的组合物和方法中的β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，本发明组合物和方法中的阿莫西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些其它实施方式中，本发明的组合物和方法中的克拉维酸或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，组合物包含有效量的如下成分：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的头孢克肟或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些其它实施方式中，本发明的组合物和方法中的克拉维酸或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些其它实施方式中，本发明的组合物和方法中的克拉维酸或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：
(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些其它实施方式中，提供了用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，本发明组合物和方法中的头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些其它实施方式中，本发明的组合物和方法中的克拉维酸或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法中的美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
在所述方法中，本发明的药物组合物和/或其它药物活性成分可通过任何合适的方法给予，所述方法用于递送所述组合物或其组分或所述活性成分至所需位置。给予的方法可根据多种因素而变化，例如，所述药物组合物的组成和活性成分的性质、潜在或实际感染的位置、涉及的微生物体(例如细菌)、感染的严重性、对象的年龄和身体状况。本发明给予对象所述组合物的一些非限制性示例包括：口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。
在一些实施方式中，经口给予所述组合物或其活性成分。
本发明的组合物可被制成不同剂型，其中所述活性成分可一起(例如，作为掺混物)或以分开成分的形式存在。当所述组合物中的不同成分被制成混合物时，所述组合物可通过给予所述混合物来递送。对于其中成分不以混合物形式存在但以分开成分形式存在的组合物或剂型而言，所述组合物/剂型可以若干方式给予。在一个可能的方式中，所述成分可以所需比例混合，然后根据所需给予该混合物。或者，所述成分可以合适的比例分开给予，从而达到与给予等同的混合物所能达到的相同或等同的治疗水平或效果。
类似地，在本发明的方法中，所述活性成分可根据需要以若干方式给予对象。在一些实施方式中，所述活性成分可以合适的量掺混，然后将该掺混物给予对象。在一些其它实施方式中，所述活性成分分开给予。因为本发明考虑所述活性成分试剂可分开给予，本发明还提供将分开的药物组合物合并成试剂盒形式。所述试剂盒可包含一种或多种分开的药物组合物，其各自包含一种或多种活性成分。所述分开的组合物各自可存在于分开的容器中，例如，瓶、小瓶、注射器、盒、包等。通常，试剂盒包含关于分开组分的给药用法说明。在分开的成分优选以不同剂型给予(例如，口服和胃肠外给予)或以不同剂量间隔给予时，所述试剂盒形式尤其有利。当分开给予活性成分时，其可同时或依次给予。
本发明的药物组合物或活性成分可制成多种剂型。剂型的典型非限制性示例包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型；例如片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬剂、栓剂、气溶胶、颗粒、乳液、糖浆、酏剂等。
一般而言，本文公开的药物组合物和方法有利于治疗或控制细菌感染。有利地，本文公开的组合物和方法特别有效于预防或治疗由被认为是对一种或多种已知的β-内酰胺抗生素或其已知组合物敏感度较低或不敏感的细菌引起的感染。这样的已知对于多种抗菌药物形成耐药性的细菌的一些非限制性示例包括不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(E.coli)、脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。可采用本发明的组合物和/或方法预防或治疗的感染的其它非限制性示例包括：皮肤和软组织感染、发热性嗜中性白细胞减少症、泌尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院)、菌血症、脑膜炎、手术感染等。
令人吃惊的是，本发明的组合物和方法在治疗或控制由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染中也有效。本发明的组合物和方法治疗对典型β-内酰胺抗生素的所述耐药性的能力代表了本领域中的一大显著进步。
对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行替代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员应理解，本发明可采用所描述类的多种不同的化合物来实践。本说明书中所引用的所有参考文献包括专利、专利申请和文献均通过引用其全文而清楚地纳入本文。
实施例
以下的实施例说明了现在最佳获知的本发明的实施方式。然而，应理解的是，以下内容仅仅是对本发明原理的应用的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和安排。因此，虽然上面已对本发明进行了具体描述，但以下的实施例提供关于目前认为是最可行和优选的本发明实施方式的进一步的细节。
研究组合物和方法在治疗或控制细菌感染中的功效。在一个典型研究中，对过夜生长的细菌培养物进行合适稀释，并将其接种在含有抗生素的双倍稀释物的琼脂培养基上。在35±2℃下在环境空气中孵育16-20小时后进行生长或无生长的观察。按照临床实验室标准化研究所(CLSI)的建议(临床实验室标准化研究所(CLSI)，《抗微生物敏感性试验的实施标准》(Performance Standardsfor Antimicrobial Susceptibility Testing)，第20版说明增刊，M 100–S20,第30卷，第1期,2010)实施全过程。这些研究的结果总结于表1-3。
表1是采用阿莫西林+克拉维酸和美西林的组合对产SHV 18ESBL的肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC 700603菌株的活性研究的详细结果。
由表1中所给数据可见，阿莫西林和美西林各具有较高的MIC值，指示其在单独使用时具有较低抗生素功效。包含阿莫西林+克拉维酸和美西林+克拉维酸的组合显示抗生素功效相比其单独使用时具有中等增强。令人吃惊的是，阿莫西林+克拉维酸+美西林的组合显示显著较低的MIC值(1mcg/ml)。
克拉维酸和美西林各自单独使用时的MIC值是>64mcg/ml。美西林与克拉维酸(4mcg/ml)联合的MIC值是16mcg/ml。
表2提供的数据证明本发明的组合对杀灭高度抗性产ESBL的病原体(产SHV 18ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC 700603菌株)的惊人效果。由此可见，对照(不含药物)和在药物(例如，阿莫西林，克拉维酸和美西林，单独)存在下，细菌培养物持续生长，指示无抗菌活性。相反，包含阿莫西林、克拉维酸和美西林的组合显示有力的灭菌性，其在2～8小时中达到约99～99.99％杀灭率。
初始细菌计数(0小时)是6.65log CFU/ml
表3提供的数据证明所述组合对杀灭另一种高度抗性的产ESBL的病原体(产SHV和TEM ESBL的肺炎克雷伯菌B 43菌株)的惊人效果。
初始细菌计数(0小时)是7.04log CFU/ml
表4提供的数据证明组合(头孢克肟+克拉维酸+美西林)对产SHV 18ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC 700603菌株的惊人效果。由此可见，该组合(头孢克肟+克拉维酸+美西林)对比碳青霉烯(例如，亚胺培南)具有药效学性质。
初始细菌计数(0小时)是7.43log CFU/ml
表5提供的数据证明组合(头孢克肟+克拉维酸+美西林)对产SHV和TEMESBL的肺炎克雷伯菌B 43菌株的惊人效果。由此可见，该组合(头孢克肟+克拉维酸+美西林)显示对产ESBL菌株的有利活性，其在8小时末时导致计数的99％的减少，而碳青霉烯(例如，亚胺培南)无法一直进行杀灭。
初始细菌计数(0小时)是log 7.43CFU/ml
表6提供的数据证明组合(头孢泊肟+克拉维酸+美西林)对产SHV 18ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC 700603菌株的惊人效果。
初始细菌计数(0小时)是7.27log CFU/ml
表7提供的数据证明组合(头孢呋辛+克拉维酸+美西林)对产SHV 18ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC 700603菌株的惊人效果。
初始细菌计数(0小时)是7.27log CFU/ml
表1～7中提供的数据指示，包含至少一种β-内酰胺抗生素试剂、至少一种β-内酰胺酶抑制剂和美西林或药学上可接受的衍生物的组合能够有效用于治疗或控制对象中的细菌感染(甚至是由产一种或多种β-内酰胺酶的细菌所致的那些感染)。

Claims (23)

1.一种用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
2.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
3.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)至少一种β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
4.一种使β-内酰胺抗生素试剂在对象中的抗生素功效增加的方法，所述方法包括共同给予所述β-内酰胺抗生素试剂和有效量的如下物质：(a)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物，和(b)美西林或其药学上可接受的衍生物，其中所述β-内酰胺抗生素试剂不是美西林或其药学上可接受的衍生物。
5.如权利要求1所述的药物组合物或如权利要求2～4中任一项所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素试剂选自下组：青霉素、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢烯类和单菌霉素。
6.如权利要求1所述的药物组合物或如权利要求2～4所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素选自：阿莫西林、氨比西林、匹氨西林、海他西林、巴卡西林、美坦西林、酞氨苄西林、依匹西林、卡比西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、叠氮西林、醋甲西林、苯氧甲基青霉素(V)、普匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯洒西林、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头孢唑啉、头孢赛曲、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢罗齐、头孢布宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢哌酮、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布坦、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、诺卡菌素A。
7.如权利要求1所述的药物组合物或如权利要求2～4所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素选自：阿莫西林、头孢克肟、头孢呋辛、头孢泊肟、头孢克罗、头孢罗齐、头孢地尼、头孢托仑或其药学上可接受的衍生物。
8.如权利要求1所述的药物组合物或如权利要求2～4所述的方法，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂选自：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸，或其药学上可接受的衍生物。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述β-内酰胺抗生素试剂或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，美西林或其药学上可接受的衍生物以约0.1mg～约3000mg的量存在。
12.一种用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
13.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
14.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)阿莫西林或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
15.一种用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
16.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
17.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢克肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
18.一种用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
19.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
20.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢呋辛或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
21.一种用于治疗或控制细菌感染的药物组合物，所述组合物包含有效量的如下成分：(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
22.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的如下物质：(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
23.一种用于治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者包含有效量的如下成分的药物组合物：(a)头孢泊肟或其药学上可接受的衍生物，(b)克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，和(c)美西林或其药学上可接受的衍生物。
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