KR102537340B1 - 베타-락타마제 억제제 화합물 - Google Patents

베타-락타마제 억제제 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타-락타마제 억제제인 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다중-약물 내성 유기체를 포함하는 약물 내성 유기체에 의해 야기된 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위해, 베타-락탐 항생제와 조합시 유용하다. 본 발명은 식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112019036999741-pct00409

식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 값은 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

베타-락타마제 억제제 화합물
관련 출원
본원은 미국 가출원 번호 62/395,464(2016년 9월 16일 출원) 및 미국 가출원 번호 62/456,423(2017년 2월 8일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 경구 베타-락타마제 억제제, 이의 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 박테리아 항생제 내성을 극복하는 것을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 치료 방법에 관한 것이다.
국제 미생물학적 및 감염성 질환 공동체는 항균제 저항성의 지속적인 진화가 현재 이용가능한 항균제가 효과가 없을 수 있는 세균 균주를 초래할 수 있다는 심각한 우려를 계속해서 표명하고 있다. 그와 같은 발생의 결과는 상당한 이환율 및 사망률을 가질 수 있다. 일반적으로 박테리아 병원체는 그램-양성 또는 그램-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그램-양성 및 그램-음성 병원체 둘 모두에 대해 효과적인 활성을 갖는 항생제 화합물은 전형적으로 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 간주된다.
박테리아 감염에 대한 싸움에 있어서, 베타-락탐 항생제는 필수적이다. 베타-락탐은 그것의코어분자구조에 모두 베타-락탐을 가지고 전형적으로 박테리아의 세포벽 합성을 억제함에 의해 그램-양성 및 그램-음성 박테리아의 광범위한 스펙트럼에 대해 유효성을 나타내는 넓은 부류의 약물이다. 약물 표적은 진핵생물 유사체를 가지지 않기 때문에, 그것의 독성은 낮고 일반적으로 내약성이 우수하다. 그들은 박테리아 감염을 방지하기 위해 이용가능한 가장 널리 처방되고, 안전하고 효과적인 약물 중에 남아 있다. 그러나, 그것의 유효성은 고도로 내성인 감염성 균주 예컨대 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레스 (MRSA) 및 다중-약물 내성 (MDR) 균주인 슈도모나스 에어루기노사, 아시네토박터 바우마니, 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에, 및 다른 엔테로박테리아세아에에 의해 제한된다. 그와 같은 내성 박테리아는 환자 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 문헌 [Helfand, b-lactams Against Emerging 'Superbugs': Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008)].
베타-락탐 항생제는 단독으로 그리고 베타-락타마제 억제제와 조합하여 질환을 방지하기 위해 사용된 항균제의 필수적인 부분을 대표하는 것을 지속하고 있다. 그램-음성 감염에 대한 베타-락탐 내성은 베타-락타마제 활성에 의해 주로 유도된다; 그리고 베타-락탐 항생제에 대한 상당한 의존은 베타-락타마제의 다양성 및 증가된 유병률로 이어진다. 이들 베타-락타마제는 심지어 최신 베타-락탐 항생제에 대해서도 내성을 유발하고 있다. 문헌[Llarrull, 등, The Future of Beta-Lactams, CurrentOpinion in Microbiology, 13:551-557 (2010)].
이들 약물의 효능에 대한 주요 위협은 확장된-스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL)의 증가하는 유병률이다. 베타-락타마제는 베타-락탐 항생제의 베타-락탐 부분에 고리를 개방하고 그렇게 함으로써 비활성화시키는 일부 박테리아에 의해 생산된 효소이다. 현재, 부류 A, 부류 B, 부류 C 및부류 D로 표시되는 4개의 베타-락타마제의 부류가 있다. 부류 A, 부류 C 및 부류 D 베타-락타마제는 세린 베타-락타마제이고, 반면에 부류 B 베타-락타마제는 메탈로-베타-락타마제 (MBL)이다. 문헌 [Bush &Jacoby, Updated Functional Classification of b-Lactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (Mar. 2010)].
베타-락탐 항생제의 유효성을 향상시키기 위해, 일부 베타-락타마제 억제제가 개발되었다. 그러나, 현재 이용가능한 베타-락타마제 억제제는 많은 사례에서 베타-락타마제의 지속적으로 증가하는 다양성에 대항하기에는 불충분하다. 현재 사용되는 가장 흔한 세린 베타-락타마제 제제 - 클라불란산, 타조박탐 및 설박탐 - 는 특정한 부류 A 효소에 대해서만 활성을 가져, 그것의 유용성을 심하게 제한한다. 추가로, 최근에 승인되거나 또는 현재 임상 시험 중에 있는 신규한 베타-락타마제 억제제, 예컨대 아비박탐 및 MK-7655는 단지 정맥내 사용에 대해서만 이용가능하고 부류 D 베타-락타마제에 대한 최소 유효성으로, 부류 A 및 C 효소에 대해서 주로 작동한다. 문헌 [Bebrone, 등, Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on b-Lactamase Inhibition, Drugs, 70(6):651-679 (2010)]. 이들 제제들이 현재 이용가능한 베타-락타마제 억제제에 비하여 상당한 향상을 나타내지만, 병원 환경의 외부에서 사용하기 위한 경구로 효과적인 용량 형태의 부가된 이점을 가지고 세린 베타-락타마제의 3 가지 부류 모두를 효과적으로 공격하는 제제가 오늘날 나타난 상당한 베타-락탐 내성에 대항하기에 바람직하다. 현재, 종래의 항생제에 대한 내성률이 계속 증가하고 있음에도, 부류 C 또는 부류 D 베타-락타마제에 대해 경구로 유효하게 투여되는 승인된 베타-락타마제 억제제는 없다.
또한 넓은 베타-락타마제 억제 프로파일 (부류 A, 부류 C 및 부류 D 베타-락타마제 대부분에 대해 효과적임)을 갖는, 본 명세서에 개시된 것에 유사한 화합물이 WO 2013/150296에 기재되어 있다. 이러한 특허 출원은 하기 식에 따른 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112019036999741-pct00001
WO 2013/150296 출원의 화합물이 현재 시장에서 또는 병상에서 베타-락타마제 억제제의 스펙트럼에서 상당한 향상을 나타내지만, 여기에 기재된 화합물은 이들이 경구로는 생체이용가능하지 않기 때문에 단지 정맥내로 (IV) 투여될 수 있다. 또한, 여기에 개시된 화합물은 분자 상의 설페이트 활성화기에 대한 전구약물을 사용함에 의해 경구로 생체이용가능하게 제조될 수 없었다. 따라서, 이들 강력한 베타-락타마제 억제제는 정맥내 또는 비경구 투여에 제한되어, 전형적으로 병원 환경에서만 발생한다. 따라서, 중증의 내성 감염 환자이지만 달리는 건강하고 병원에 입원할 필요가 없거나 또는 병원에서 퇴원할 수 있지만 외래 환자 환경에서 항균 치료를 받는 것이 유익할 수 있는 환자에게는 제한된 치료 선택이 있다 ("경구 스위치 요법"으로도 공지된다). WO 2013/150296 출원의 화합물은 이제까지 확인된 어느 것 보다 더 효과적이고 더 광범위한 베타-락타마제 억제를 환자에게 제공할 가능성이 있지만, 본 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여를 요한다.
병원 환경 밖에서 치료될 수 있거나 또는 병원에 입원하지만 신뢰할 수 있는 정맥 접근을 할 수 없는 내성 병원체에 감염된 환자에게 상당한 이점을 제공하는 신규한, 광범위 스펙트럼의 경구 베타-락타마제 억제제에 대한 절실한 필요가 있다. 그와 같은 환자는 하나 또는다중 베타-락타마제를 생성하는 병원체로부터 심각하고 합병증 있는 감염을 가질 수 있으나, 병원 환경에서의 치료를 요하지 않을 수 있거나 또는 병원에서 IV 베타-락탐/베타-락타마제 억제제 조합으로 초기에 성공적으로 치료한 감염으로부터 회복한 이들이지만, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 경구 활성의 넓은-스펙트럼 베타-락타마제 억제제로만 가능할 수 있는 - 병원 환경의 외부에서 계속된 베타-락탐/베타-락타마제 억제제 병용 요법으로 치료를 받는 것이 유익할 수 있는 이들이다.
게다가, 초기 치료를 위해 병원 입원을 요하는 내성 박테리아 감염 환자에 대해, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및 (Va)에서 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물은 환자가 공동체 환경으로 퇴원하기에 충분히 안정될 때까지 병원 환경에서 정맥내로 투여될 수 있다. 퇴원시, 환자는 박테리아 감염이 해결될 때까지 일관된 치료를 유지하면서 공동체 환경에서 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V) 중 하나에 따른 화합물의 투여에 의해 동일한 약물로 치료법을 지속할 수 있다. 환자가 병원에서 퇴원하기에 아주 충분하게 될 때 경구 투여의 추가의 이점으로 IV에 의해 초기에 투여될 수 있는 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제는 현재 없다. 의사가 환자의 필요에 따라 간호를 조절할 수 있는 능력은 입원을 필요로 하는 환자를 조기 퇴원시킬 수 있고, 장기간의 병원 체류를 회피함으로써 전반적인 치료 비용을 상당히 줄일 수 있게 한다.
부류 A, C 및 D 베타-락타마제 중 1 초과에 대해 효과적인 신규하고, 경구로-활성인 베타-락타마제 억제제에 대한 절실한 필요가 있다.
본 발명는 경구로 이용가능한 베타-락타마제 억제제인 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다중-약물 내성 유기체를 포함하는 약물 내성 유기체에 의해 야기된 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 조합하여 유용하다.
더 상세하게는, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019036999741-pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 식 중:
R1는 -C(O)NR7R8, -CN, 페닐, 5-7 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5은 수소, 할로, -CN, -CO2R9, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 수소, C1-C12 알킬, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-(NR'C1-C6알킬)-C1-C3알콕시, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-7 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다. 대안적으로, R6는 C1-C12 알킬, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-(NR'C1-C6알킬)-C1-C3알콕시, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-7 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-7 원 헤테로아릴이되, 상기 R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; 각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R10은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 또는 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 그리고
각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고; 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 일 양태는 상기에 기재된 바와 같이 식 (I)에 따른 경구 베타-락타마제 억제제 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I) 중 R1은 -C(O)NR7R8, -CN, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
R6는 수소, C1-C12 알킬, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-(NR'C1-C6알킬)-C1-C3알콕시, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고 (대안적으로, R6는 C1-C12 알킬, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-(NR'C1-C6알킬)-C1-C3알콕시, C1-C4알킬-C1-C3알콕시-C1-C3알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고); 그리고 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; 각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
본 발명의 또 다른 양태에서는 식 (II)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R1, R2, R4, R5 및 R6은 식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 식 (III)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R1, R3, R4, R5 및 R6은 식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 식 (IV)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R4, R5 및 R6은 식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 식 (V)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00006
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R4, R5 및 R6은 식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 식 (Ia)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00007
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 식 중: R1는 -C(O)NR7R8, -CN, 페닐, 5-7 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-7 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; R2 및 R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5은 수소, 할로, -CN, -CO2R9, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-7 원 헤테로아릴이되, 상기 R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; 각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 R10은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 또는 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 그리고 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고; 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 추가 양태는 식 (Ia)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 식 중: R1는 -C(O)NR7R8, -CN, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; R2 및 R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5은 수소, 할로, -CN, -CO2R9, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; 각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고; 각각의 R10은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 또는 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 그리고 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고; 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 식 (IIa)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00009
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R1, R2, R4 및 R5은 식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 식 (IIIa)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R1, R3, R4 및 R5은 식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 식 (IVa)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00011
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R4 및 R5은 식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 식 (Va)에 따른 화합물이다:
Figure 112019036999741-pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 변수 R4 및 R5은 식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)에 대해, R2는 C1-C3 알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)에 대해, R2는 메틸이다.
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (III), 및 (IIIa)에 대해, R3는 C1-C3 알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (III), 및 (IIIa)에 대해, R3는 메틸이다.
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 옥사디아졸, -C(O)NHNHC(O)(C1-C3 알킬), -CH2NH2, -CH2NHCO(C1-C3 알콕시), -CH2NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -CH2NHCO(C1-C3 할로알킬)으로부터 선택되고, 상기 R1의 옥사디아졸은 -OH, C1-C3 알콕시, -NR7R8, 또는 -CONR7R8로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 하기로부터 선택된다: -CH2NH2,
Figure 112019036999741-pct00013
및
Figure 112019036999741-pct00014
추가 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 -CN,
Figure 112019036999741-pct00015
또는
Figure 112019036999741-pct00016
이거나; R11는 수소 또는 -C(O)NH2이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 -CN 또는 -C(O)NH2이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 -CN이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 -C(O)NH2이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1는 -C(O)NR7R8이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1이 -C(O)NR7R8일 때, R7은 수소이고, 그리고 R8는 1) C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬-NH2로 선택적으로 치환된 페닐, 2) C1-C3 알킬 또는 3) C1-C3 알콕시이고, R8에 의해 표시되는 각각의 알킬 또는 알콕시는 C3-C6 사이클로알킬, -CN, -OH, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3 알킬), 피라지닐, 옥시타닐, 옥사졸릴, 또는 피롤리디닐 (이는 하나 이상의 카복실, 플루오로, 또는 -C(O)O(C1-C6 알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), 및 (IIIa)에 대해, R1이 -C(O)NR7R8일 때, R7은 수소이고, 그리고 R8는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112019036999741-pct00017
Figure 112019036999741-pct00018
Figure 112019036999741-pct00019
및 -CH2OH.
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 임의의 하나에 대해, R6는 C1-C12 알킬이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 임의의 하나에 대해, R6는 에틸, 이소프로필, 2-부틸 또는 이소펜틸이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 임의의 하나에 대해, R6는 이소프로필이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 임의의 하나에 대해, R6는 C1-C4알킬-OC(O)-(NHC1-C6알킬)-C(O)C1-C3알콕시, C1-C4알킬-OC(O)-C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-OC(O)-C1-C3알콕시이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 임의의 하나에 대해, R6는,
Figure 112019036999741-pct00020
Figure 112019036999741-pct00021
Figure 112019036999741-pct00022
메틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-셉틸, n-옥틸, 또는 n-노닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4 및 R5은 독립적으로 H, 메틸 또는 플루오로이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 것은 플루오로이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4는 플루오로이고, 그리고 R5는 수소이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4은 수소이고, 그리고 R5는 플루오로이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4 및 R5 둘 모두는 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) 또는 (Va) 중 임의의 하나에 대해, R4 및 R5 둘 모두는 플루오로이다.
본 명세서에 기재된 임의의 구현예는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 적합한 구현예와 조합되어 추가적인 구현예를 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예가 개별적으로 또는 집합적으로 R1에 대한 가능한 기를 기술하고 별개의 구현예가 R2에 대한 가능한 기를 기술하는 경우, 이들 구현예는 조합되어 R1에 대한 임의의 가능한 기를 R2에 대한 임의의 가능한 기로 이용하는 추가의 구현예를 제공할 수 있음이 이해된다. 유사하게, 본 발명은 각각의 잔여 변수에 대해 언급된 임의의 특정 구현예와 조합하여 R1, R2, R3, R4, R5및 R6에 대해 개별적으로 언급된 임의의 구현예를 포괄한다.
식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유익한 베타-락타마제 억제 스펙트럼을 보유하고 경구 투여에 적합하다. 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및 (Va)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유익한 베타-락타마제 억제 스펙트럼을 보유하고 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 투여, 예를 들어, 정맥내 투여에 적합하다. 이와 같이, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 및 (Va)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 환자가 예컨대 병원 환경, 긴급 진료 설정 또는 요양원 설정에서 경구로 항생제를 취할 수 없을 때 유익하게 사용될 수 있다. 환자가 경구로 항생체를 취하기에 충분히 향상되면, 치료는, 식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 환자에게 경구로 투여될 수 있도록 스위칭될 수 있다. 추가로, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 유익한 유효한, 대사, 독물학적 및/또는 약력학적 특성을 보유할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 실시예 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 하기를 포함한다:
Figure 112019036999741-pct00023
Figure 112019036999741-pct00024
Figure 112019036999741-pct00025
Figure 112019036999741-pct00026
Figure 112019036999741-pct00027
Figure 112019036999741-pct00028
Figure 112019036999741-pct00029
Figure 112019036999741-pct00030
Figure 112019036999741-pct00031
Figure 112019036999741-pct00032
Figure 112019036999741-pct00033
Figure 112019036999741-pct00034
Figure 112019036999741-pct00035
Figure 112019036999741-pct00036
본 발명의 화합물은 유리 염기 (미충전된) 상태의 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va)의 것들, 뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
알킬 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼 둘 모두를 지칭한다. 개별 알킬 기 예컨대 "프로필"은 직쇄 버전 단독에 대해 특이적이고 개별 분지쇄 알킬 기 예컨대 '이소프로필' 및 "3-펜틸"에 대한 언급은 분지쇄 버전 단독에 대해 특이적이다. 일 양태에서, "알킬"는 메틸이다.
할로 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하는 것으로 의도된다. 일 양태에서, "할로"은 플루오로, 클로로, 및 브로모를 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, "할로"은 플루오로 또는 클로로를 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, "할로"은 플루오로를 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, "할로"은 클로로를 지칭할 수 있다.
할로알킬 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기에서 정의된 바와 같은 "알킬" 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 일 양태에서, "할로알킬"은 -CHF2, -CH2F 또는 -CF3일 수 있다.
사이클로알킬 - 일 양태에서, "사이클로알킬"은, 이상의 -CH2- 기가 -C(O)- 기의 상응하는 수로 선택적으로 대체될 수 있는 포화된 단환형 탄소 고리를 지칭한다. "사이클로알킬"의 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜테닐을 포함한다. 일 양태에서, "3- 내지 5-원 카보사이클릴"은 사이클로프로필일 수 있다.
5-7 원 헤테로사이클릴 - 용어 "5-7 원 헤테로사이클릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고, -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 선택적으로 의해 대체될 수 있는, 5 내지 7개의 고리 원자 함유 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 단환형 고리를 지칭한다. 유사하게, "5-6 원 헤테로사이클릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 황, 및 산소로부터 선택되고 -CH2- 기가 -C(O)- 기에 의해 선택적으로 대체될 수 있는, 5 내지 6개의 고리 원자 함유 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 단환형 고리를 지칭한다. 달리 구체화되지 않는 한, "5-7 원 헤테로사이클릴" 및 "5-6 원 헤테로사이클릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 선택적으로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드 또는 설폰을 형성할 수 있다. "5-7 원 헤테로사이클릴" 및 "5-6 원 헤테로사이클릴"의 예시는, 비제한적으로, 하기 를포함한다: 아제티디닐, 디옥시도테트라하이드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소이미다졸리디닐, 3-옥소-1-피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 4-피리도닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티오모폴리닐, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 피리딘-N-옥시딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 및 호모피페리디닐. 일 구현예에서, 용어들 "5-7 원 헤테로사이클릴" 및 "5-6 원 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5-7 또는 5-6 구성원의 철분포획체를 포함한다.
5- 또는 6-원 헤테로아릴 -용어 "5-6 원 헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 황, 및 산소로부터 선택되는 5 또는 6개의 고리 원자 함유 단환형, 방향족 헤테로사이클릴 고리를 지칭한다. 달리 구체화되지 않는 한, "5-6 원 헤테로아릴" 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있다. 고리 질소 원자는 선택적으로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "5-6 원 헤테로아릴"의 예시는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 및 트리아졸릴을 포함한다.
선택적으로 치환된 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"이란, 치환이 선택적이고, 따라서 지정된 기가 치환 또는 비치환될 수 있음을 나타낸다. 치환이 요구되는 경우, 지정된 기에 대한 적절한 수의 수소는 지정된 치환체로부터의 선택에 의해 대제될 수 있고, 단, 특정 치환체에 대한 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고 상기 치환이 안정한 화합물을 생기게 한다.
일 양태에서, 특정 기가 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 지정될 때, 특정한 기는 비치환될 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정한 기는 1개의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정한 치환체는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정한 기는 3개의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정한 기는 4개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가 양태에서, 특정한 기는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 더욱 추가 양태에서, 특정한 기는 비치환될 수 있거나 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
전구약물 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 활성 약물을 방출하는 약리적 활성제의 화학적으로 변형된 버전을 지칭한다. (참고 Rautio, J., 등, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Rev., vol. 7, page 255 (March 2008)). 본 발명에서, 전구약물은 위장관으로부터 흡수 다음에 경구로 생체이용가능한 활성 베타-락타마제 억제제 화합물을 제조하는데 사용된다.
유효량 - 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "유효량"은 치료될 증상 및/또는 병태를 상당히 그리고 긍정적으로 변형시키는데 (예를 들어, 양성 임상 반응을 제공하는데) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 치료되고 있는 특정 병태, 병태의 중증도, 치료 기간, 동반 요법의 본질, 이용되고 있는 특정한 활성 성분(들), 이용된 특정한 약제학적으로-허용가능한 부형제(들)/담체(들), 및 주치의의 지식 및 전문지식 내의 인자와 함께 변할 것이다.
식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 및 (Va)의 화합물은 안정한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 그와 같은 경우에 염으로서 화합물의 투여는 적절할 수 있다. 산 부가 염의 예는 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글라이콜레이트, 헤미설페이트, 2-하이드록시에틸-설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 하이드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트. 염기성 염의 예는 하기를 포함한다: 암모늄 염; 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리토 금속 염 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염; 염 with 유기 염기 예컨대 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-d-글루카민; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 등을 갖는 염. 또한, 염기성 질소-함유 기는 하기와 같은 제제로 사원화될 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 할라이드; 디알킬 설페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아릴알킬 할라이드 예컨대 벤질 브로마이드 및 기타. 무독성 생리적으로-허용가능한 염이 바람직하지만, 다른 염이 예컨대 생성물을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있다.
염은 종래의 수단, 예컨대 염이 불용성인 용매 또는 배지, 또는 진공에서 제거되는 용매 예컨대 물에서 생성물의 유리 염기성 형태를 적절한 산의 하나 이상의 등가물과 반응시킴에 의하거나, 또는 동결 건조함에 의하거나, 또는 적합한 이온교환 수지 상에서 또 다른 음이온에 대해 현존하는 염의 음이온을 교환함에 의해 형성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물이 명칭 또는 구조에 의해 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 그리고 명칭 또는 구조가 1 초과 입체이성질체를 포괄하는 경우, 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심에서 입체화학을 나타내지 않는 경우, 본 명칭 또는 구조는 모든 이러한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
광학활성 형태의 합성은 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분리에 의해 당해 분야에서 잘 알려진 유기 화학의 표준 기술에 의해 수행될 수 있다. 라세미체는 공지된 절차를 사용하여 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107] 참고). 적합한 절차는 키랄 보조제와 라세미 물질의 반응에 의한 부분입체이성질체 유도체의 형성과, 이어서 부분입체이성질체의, 예를 들어 크로마토그래피에 의한, 분리와, 그 다음 보조 종의 분할을 포함한다. 유사하게, 상기-언급된 활성은 이하에서 언급된 표준 실험실 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
입체이성질체는 종래의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 분별 결정화, 분해 또는 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 예를들어, 분별 결정화, HPLC 또는플래시 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 상이한 물리적 특성의 의한 분리로 단리될 수 있다. 대안적으로 특정 입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에서 키랄 개시 물질로부터 키랄 합성에 의하거나, 또는 키랄 시약으로 유도체화함에 의해 제조될 수 있다.
특정 입체이성질체가, 구조적으로 또는 명칭에 의해 지정될 때, 는 유리하게 제공되거나 동일한 화합물의 다른 입체이성질체로부터 실질적으로 단리된다. 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물의 특정 이성질체를 함유하는 혼합물은 30% 미만, 특히 20% 미만, 및 더 상세하게는 10중량 % 미만의 동일한 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물의 특정 이성질체를 함유하는 혼합물은 6% 미만, 특히 3% 미만, 및 더 상세하게는 2중량 % 미만의 본 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물의 특정 이성질체를 함유하는 혼합물은 1% 미만, 특히 0.5% 미만, 및 더 상세하게는 0.3%, 및 더욱 더 상세하게는 0.1중량 % 미만의 본 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다.
일 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 부인과 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 기도 감염 (RTI)을 지칭할 수 있다. 또 다른 것에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 성 매개성 질환을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 합병증 없는 요로 감염 (UTI)을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 합병증 있는 요로 감염 (cUTI)을 지칭할 수 있다. 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 만성 기관지염의 급성 악화 (ACEB)을 지칭할 수 있다. 또 추가의 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 중이염을 지칭할 수 있다. 일 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 부비강염을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 약물 내성 박테리아에 의해 야기된 감염을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 카테터-관련된 패혈증을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 연성하감을 지칭할 수 있다. 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클라미디아을 지칭할 수 있다. 더욱 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 공동체-획득된 폐렴 (CAP)을 지칭할 수 있다. 또 추가의 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 합병증동반 피부 및 피부 구조 감염을 지칭할 수 있다. 일 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 합병증동반 없는 피부 및 피부 구조 감염 (SSSI)을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 심내막염을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 열병 호중구감소증을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 임균 자궁경염을 지칭할 수 있다. 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 임균 요도염을 지칭할 수 있다. 더욱 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 병원 획득 폐렴 (HAP)을 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 골수염을 지칭할 수 있다. 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 패혈증을 지칭할 수 있다. 더욱 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 매독을 지칭할 수 있다. 추가 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 복부내 감염 (IAI)을 지칭할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 합병증 있는 요로 감염, 합병증 없는 요로 감염, 신장 감염, 하부 기도 감염, 병원 획득 세균성 폐렴, 폐렴, 급성 박테리아 전립선염, 급성 박테리아 피부 및 연조직 감염, 패혈증, 복부내 감염, 및 당뇨병성 발 감염으로 구성된 군으로부터 선택된 감염을 지칭할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어들 "감염" 및 "박테리아 감염"은 그램-음성 박테리아에 의해 야기된 감염, 또한 일명 "그램-음성 감염"을 지칭한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 그램-음성 감염은 하나 이상의 항생제에 대한 내성을 가진 감염이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 그램-음성 감염은 다중-약물 내성 감염이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 그램-음성 감염은 하나 이상의 엔테로박테리아세아에 spp. 병원체에 의해 야기된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 하나 이상의 엔테로박테리아세아에 spp. 병원체는 하나 이상의 E. 콜리, K. 뉴모니아에, K. 옥시토카, C. 프론디, C. 코세리, E. 클로아케, P. 미라빌리스, M. 모르가니 및/또는 S. 마르세스센스를 포함한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 하나 이상의 엔테로박테리아세아에 spp. 병원체는 하나 이상의 E. 콜리 또는 K. 뉴모니아에 병원체를 포함한다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 그램-음성 감염은 하나 이상의 생물위협 병원체에 의해 야기된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 하나 이상의 생물위협 병원체는 버크홀데리아 spp., Y. 페스티스, 및/또는 F. 툴라렌시스이다. 구현예의 이들 양태 중 임의의 것에서, 하나 이상의 그램-음성 병원체는 하나 이상의 세린 베타-락타마제 효소를 발현시킬 수 있다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 하나 이상의 세린 베타-락타마제 효소는 하나 이상의 부류 A, 부류 C 및/또는 부류 D 베타-락타마제를 포함한다.
모든 상기 언급된 감염은 페니실린-결합 단백질 억제제와 함께, 또는 그것만으로 청구된 제조로 잠재적으로 치료가능한 다양한 박테리아에 의해 야기될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는 상기 열거된 감염 중 하나 이상을 치료하는 방법, 상기 방법은 박테리아 감염을 겪고 있는 대상체에게 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 추가의 항생제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 페니실린-결합 단백질 억제제이다.
일 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 단독으로 또는 페니실린-결합 단백질 억제제와 함께, 박테리아 펩티도글리칸 억제 효과의 생성용 약제의 제조에서의, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 박테리아 감염의 치료용 약제의 제조에서의, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 추가의 항생제, 예컨대 베타-락탐 항생제 와 함께 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 페니실린-결합 단백질 억제제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌, 또는 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심 악세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 합병증 있는 요로 감염, 합병증 없는 요로 감염, 신장 감염, 하부 기도 감염, 병원 획득 세균성 폐렴, 폐렴, 급성 박테리아 전립선염, 급성 박테리아 피부 및 연조직 감염, 패혈증, 복부내 감염, 및 당뇨병성 발 감염의 치료용 약제의 제조에서의, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 합병증 있는 요로 감염의 치료용 약제의 제조에서의 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 이전의 2개의 구현예의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 투여된 in 조합 with 추가의 항생제. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 페니실린-결합 단백질 억제제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심 악세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 단독으로 또는 페니실린-결합 단백질 억제제와 함께, 박테리아 펩티도글리칸 억제성 효과를 생성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 동물에게 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 동물에게 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 기재된 바와 같다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물에 대해, 본 화합물은 경구로 투여된다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 추가의 항생제와 함께 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 페니실린-결합 단백질 억제제이다. 일 양태에서, 추가의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심 악세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다.
추가 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법잉 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 정맥내로, 복강내로, 근육내로 또는 피하로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 이와 같이, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 환자가, 예를 들어, 병원 환경에서 (예를 들어, 중환자실에서, 응급실 설정, 심장학 마루 상에서 및 기타 동종의 것), 긴급 진료 설정 및 요양원 설정에서 약물을 입으로 복용하지 않을 때 유익하게 사용된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 정맥내로 투여된다 (IV). 이러한 구현예 하나의 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 환자가 약물을 경구로 복용할 수 있을 때까지, 예를 들어, 병원 체류 또는 긴급 진료 체류의 기간 동안에, 상기 대상체가 병원 환경 또는 긴급 진료 설정으로부터 퇴원할 수 있을 때까지 또는 환자의 상태가 향상되어 환자가 경구로 약물을 복용할 수 있을 때까지, 예를 들어, 환자가 약물 요양원 설정에서 약물을 경구로 복용할 수 있을 때까지 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 베타-락탐 항생제가 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 본 방법은 추가로, 공동체 설정에서, 병원 환경 또는 긴급 진료 설정으로부터 퇴원한 후 또는 상기 대상체가 충분히 향상되어 상기 대상체가, 예를 들어, 요양원 설정에서 약물을 경구로 복용할 수 있을 때 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 공동체 설정에서 경구로 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물이 병원 환경, 긴급 진료 설정 또는 요양원 설정에서 병원 환경과 쌍을 이룬 동일한 베타-락탐 항생제 와 함께 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물의 투여는, 환자가 약물을 입으로 복용할 때, 예를 들어, 환자가 병원 환경 또는 긴급 진료 설정으로부터 퇴원했고 공동체 설정에서 있거나 또는 환자의 병태가 약물을 경구로 복용하도록 요양원 설정에서 충분히 개선되면 이어서 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 투여가 뒤를 잇는다. 바람직하게는, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 (식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물)에서 경구 투여 (식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물)로의 교체는 환자의 치료에서 임의의 간격없이 일어난다.
더욱 추가 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 합병증 있는 요로 감염, 합병증 없는 요로 감염, 신장 감염, 하부 기도 감염, 병원 획득 세균성 폐렴 (HAP), 폐렴, 급성 박테리아 전립선염, 급성 박테리아 피부 및 연조직 감염, 패혈증, 복부내 감염, 및 당뇨병성 발 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 동물에게 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 더욱 추가 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 합병증 있는 요로 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 동물에게 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이전의 구현예 중 하나의 일 양태에서, 식(I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 추가의 항생제와 함께 투여된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 추가의 항생제는 페니실린-결합 단백질 억제제이다. 일 양태에서, 추가의 항생제는 베타-락탐 항생제이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심 악세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다.
또 추가의 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 단독으로 또는 페니실린-결합 단백질 억제제와 함께, 박테리아 펩티도글리칸 억제성 효과를 생성하는데 사용되는 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일 양태에서, 단독으로 또는 베타-락탐 항생제와 함께 그램-음성 박테리아 감염을 치료하는데 사용되는 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심 악세틸이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 또는 이의 전구약물이다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세푸록심, 또는 이의 전구약물이다.
본 발명의 일 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 세린 베타-락타마제 효소이다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 A, 부류 C 및 부류 D로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 A 효소이다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 C 효소이다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 D 효소이다. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 D 효소 및 부류 A 및 C 효소 중 하나 이상. 추가 양태에서, 하나 이상의 베타-락타마제 효소는 부류 A, C 및 D 효소 중 모두 3개이다.
식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 베타-락타마제 억제제는 클라밤, 케바페넴, 모노박탐, 페넴, 페니실린, 및 또는 세팔로스포린의 부류에 비제한적으로 속하는 임의의 베타-락탐 항생제와 함게, 또는 세린 베타-락타마제에 민감한 임의의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 하기 중 하나 이상과 조합된다: 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-암목시클라브, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세팔렉신, 세팔로틴, CXA-101, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심, 세픽심, 세프타지딤, 세프토바이프롤 메도카릴, 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 술로페넴, 도리페넴, PZ-601 (Protez Pharmaceuticals), ME1036 (Forest Labs), BAL30072, MC-1, 토모페넴, 테비페넴, 아즈트레오남, 티게모남, 노카르디신 A, 또는 타브톡시닌-베타-락탐이다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 세픽심 또는 파로페넴과 조합시킨다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 항균 화합물과 조합된다: 페니실린 V, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 아목시실린-클라불라네이트, 카르베니실린, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘, 세파클로르, 세프프로질, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 로라카베프, 세픽심, 세프포독심, 및 세프티부텐, 또는 이의 전구약물 또는 염. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 항균 화합물과 조합된다: 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 세프포독심, 또는 이의 전구약물, 예컨대 세프포독심 프록세틸과 조합시킨다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 세푸록심 또는 이의 전구약물, 예컨대 세푸록심 악세틸과 조합된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 베타-락탐 항생제 및 추가의 항생제 및/또는 추가의 베타-락타마제 억제제와 함께 투여된다. 본 발명의 일 양태에서, 추가의 항생제는 하기의 부류 중 하나로부터 선택된다: 아미노글리코시드, 스펙티노마이신, 매크롤라이드, 케톨라이드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 플루오로퀴놀론, 퀴놀론, 쿠마린 항생제, 글리코펩타이드, 리포글리코펩타이드, 니트로이미다졸, 안사마이신, 페니콜, 뮤피로신, 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸라이드, 다프토마이신, 반코마이신, 베타-락탐 및 항미생물제에서 언급된 부류 (ASM Press, Ed: A. Bryskier (2005)).
본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 베타-락탐 항생제 및 베타-락탐 내성을 다루도록 설계된 제2 제제와 함께 투여된다. 본 발명의 일 양태에서, 베타-락탐 내성을 다루도록 설계된 제2 제제는 부류 B 억제제로도 공지된 메탈로-베타-락타마제 (MBL) 억제제 일 수 있다.
일 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는데 사용되는 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 하기를 치료하는데 사용되는 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다: 합병증 있는 요로 감염, 합병증 없는 요로 감염, 신장 감염, 하부 기도 감염, 병원 획득 세균성 폐렴, 폐렴, 급성 박테리아 전립선염, 급성 박테리아 피부 및 연조직 감염, 패혈증, 복부내 감염, 및 당뇨병성 발 감염. 또 다른 양태에서, 온혈 동물 예컨대 인간에서 합병증 있는 요로 감염 을 치료하는데 사용되는 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 약제학적 조성물은 추가로, 베타-락탐 항생제. 이러한 구현예 하나의 양태에서, 베타-락탐 항생제는 세프포독심, 세푸록심, 티게모남, 로라카르베프, 세픽심, 세팔렉신, 세파드록실, 세페타메트, 세프프로질, 세프티부텐, 세프디토렌, 파로페넴, 테비페넴, 아목시실린, 카르베니실린, 세프디니르, 암피실린, 세프디토렌 및 이의 전구약물로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 하기에 적합한 형태일 수 있다: 경구용 (예를 들어 as 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 사용 (예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여 (예를 들어 미세하게 분쇄된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여 (예를 들어 미세하게 분쇄된 분말로서) 또는 비경구 투여 (예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약용 좌약으로서). 본 발명의 일 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 다른 항균제와 함께 정맥내로 투여된다. 본 발명의 일 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 경구로 투여된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 다른 항균제 와 함께 경구로 투여된다. 이들 구현예 중 임의의 것의 일 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 다른 항균제와 동시에 투여된다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 다른 항균제, 예컨대 베타-락탐 항생제와 함께 연속적으로 투여된다.
본 발명의 일 구현예는 치료가 필요한 사람에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 사람에게 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va) 중 하나의 화합물의 유효량을, 병원 환경, 긴급 진료 설정 또는 요양원 설정에서 하나 이상의 추가의 항균제와 함께 정맥내로 투여하고 이어서 상기 사람에게 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 하나의 화합물의 유효량을, 환자가 약물을 입으로 다시 복용한다면 예를 들어, 병원 환경, 긴급 진료 설정 또는 요양원 설정 밖에서 하나 이상의 추가의 항균제과 함께 경구로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예는 치료가 필요한 사람에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 사람에게 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 중 하나의 화합물의 유효량을, 상기 사람에게 정맥내로, 복강내로, 근육내로 또는 피하로 투여된 하나 이상의 항균제, 예를 들어, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것 다음에 경구 스위치 요법으로서 하나 이상의 추가의 항균제와 함께 경구로 투여하는 것을 포함한다. 항생제 요법의 본성, 용량 및 기간 및 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하로부터 경구 약물로의 스위치 다이밍은 일반적으로 의사에 의해 선택되고 환자의 건강, 경구 치료를 수용하는 사람의 능력 및 상기 사람이 겪고 있는 감염의 유형에 좌우될 수 있다. 환자는, 환자가 무증상으로 되고, 열이 없거나 감소될 때 (예를 들어, 100.5 ℉, 100 ℉, 99.5 ℉ 미만 및 기타 동종의 것), 인공호흡기가 제거되거나 정맥내 유체가 더 이상 필요하지 않을 때 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하로부터 경구로 스위칭될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에서 잘 알려진 종래의 약제학적 부형제를 사용하여 종래의 절자에 의해 수득될 수 있다. 적정제 제형을 위한 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, 하기를 포함한다: 불활성 희석제 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탈산칼슘; 과립화 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제 예컨대 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산. 정제 제형은 위장관 내에서 활성 성분 그것의 붕해 및 후속적인 흡수를 변경시키거나, 또는 당해 분야에서 잘 알려진 종래의 코팅제 및 절차를 사용하여 그것의 안정성 및/또는 외관을, 어느 경우에나 개선하기 위해 미코팅 또는 코팅될 수 있다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 반드시 변할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 제형은 일반적으로, 예를 들어 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량 퍼센트에서 변할 수 있는 적절한 및 편리한 양의 부형제와 배합된 활성제를 함유할 것이다. 투약량 단위 형태는 일반적으로 약 100 mg 내지 약 4000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구 투여에 대해, 1일 당 0.1 g 내지 10 g 당량의 활성 성분이 적합하고; 그리고, 예를 들어, 식 (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) 또는 (Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 정맥내 투여에 대해, 1일 당 0.5 내지 8 g 당량의 활성 성분이 적합하다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 다른 임상적으로 유용한 부류의 항균제 (예를 들어, 매크롤라이드, 퀴놀론, 베타-락탐 또는 아미노글리코시드) 및/또는 다른 항-감염제 (예를 들어, 항진균 트리아졸 또는 암포테리신)로부터 선택된 하나 이상의 공지된 약물를 함유할 수 있거나 그것과 함께 (동시에, 순차적으로 또는 별도로) 공투여될 수 있다. 이들은 치료적 유효성을 높이기 위해 케바페넴, 예를 들어 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그램-음성 박테리아 및 항미생물제에 대한 내성인 박테리아에 대항하여 활성을 개선하기 위해 살균/투과도-증가 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제를 함유할 수 있거나 그것과 공투여될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이 특정 질환 상태의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 요구된 용량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하는 종사자에 의해 결정될 수 있다.
식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 아래에 도시된 공정은 식 (I)의 화합물 (여기서 R1, R2, 및 R3은 달리 정의되지 않는 한, 상기에 정의된 바와 같음)을 합성하는 방법을 예시한다. 반응은 이용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며 전환이 수행되는데 적합하다. 또한, 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식되어야 하는 그 반응에 대한 표준인 조건으로 선택된다고 이해해야 한다. 유기 합성의 당해 분야의 숙련가는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립가능해야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 양립가능한 치환체에 대한 그와 같은 제한은 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 분명할 것이고 대안적인 방법이 그 다음 사용되어야 한다. 반응식 및 공정은 식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), 또는 (Va)의 화합물을 제조하기 위한 방법의 총망라한 목록을 나타내는 것으로 의도되지 않는다; 오히려, 숙련된 화학자가 알고있는 추가의 기술이 또한 본 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 청구항은 반응식 및 공정에서 나타난 구조로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 언급된 반응식 및 공정에 도시된 반응 중 일부에서, 화합물 내의 임의의 민감한 기들을 보호하는 것이 필요하거나/바람직할 수 있다는 것이 또한 인정될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 사례는 그러한 보호를 위한 적합한 방법인 것으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시 (예시로 John Wiley 및 Sons에 의해 공개된 문헌 [TT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, (1991)] 참고)에 따라 그리고 상기에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
숙련된 화학자는 상기 참고문헌 및 그 안에 첨부된 실시예 및 또한 본 명세서에서의 실시예 및 반응식에 포함되고 언급된 정보를 사용하고 적응시켜 필요한 개시 물질 및 생성물을 얻을 수 있을 것이다.
상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 본 명세서에서 기재된 것과 같은 절차에 필요한 개시 물질은 표준 유기 화학 기술, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성에 유사한 기술 또는 기재된 절차 또는 실시예에 기재된 절차에 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 합성 방법에 대한 개시 물질의 대부분은 상업적으로 입수가능하고/또는 과학적 문헌에 널리 보고되어 있거나, 또는 과학적 문헌에서 보고된 공정의 적응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조될 수 있다고 인지된다. 독자에게는 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 안내에 대해, John Wiley & Sons에 의해 2001년 공개된, Jerry March 및Michael Smith의 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 5th Edition]이 추가로 언급된다.
일반적인 절차 및 반응식:
일 양태에서, 식 (I) 및 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 반응식 1에서 설명된 과정에 의해 제조될 수 있다. 와인렙 아미드로부터, 식 (I) 및 (Ia)의 R3 위치에서의 치환체의 도입은 그리냐드 반응을 통해 행할 수 있다. 에스테르 모이어티는 팔라듐-촉매 탈알릴화 이어서 브로모아세테이트에 의한 알킬화에 의해 도립될 수 있다. 에스테르의 가수분해로 산이 생성된다. 대안적으로, 다른 R1 기는 일차 알코올을 변형시킴으로써 수득될 수 있다.
반응식 1:
Figure 112019036999741-pct00037
R3에서의 치환으로 화합물을 합성하는 대안적인 수단은 반응식 2에 나타나 있고, 핵심 단계는 딜스-알더 반응 및 니트로소 엔 반응이다.
반응식 2
Figure 112019036999741-pct00038
아세테이트 및 에스테르 모이어티는 반응식 3에 따른 1 또는 2개의 단계로 도입될 수 있다.
반응식 3
Figure 112019036999741-pct00039
또 다른 양태에서, 식 (I) 및 (Ia)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 반응식 4에서 설명된 과정에 의해 제조될 수 있고, 상기 식에서, R2에서의 치환은 에논 1에 대한 마이클 첨가, 이어서 산화를 통해 설치되어 에논 2를 얻을 수 있고, 상기 화학은 반응식 1에서 기재된 것과 유사하다.
반응식 4
Figure 112019036999741-pct00040
대안적으로, R1 아미드는 반응식 5에 따른 우레아 고리화 후에 설치될 수 있다.
반응식 5
Figure 112019036999741-pct00041
R2에서의 치환을 갖는 화합물은 또한 반응식 6에 나타난 가드너 알데하이드로부터 합성될 수 있다. 일차 아민으로부터 식 (I) 또는 (Ia)을 갖는 화합물로의 경로는 반응식 1과 유사하다.
반응식 6
Figure 112019036999741-pct00042
추가로, R2에서의 치환을 갖는 화합물은 아래의 반응식 7에 따라 합성될 수 있고, 상기 반응식에서, 핵심 단계는 니트로소 엔 반응이다. 아미드는 또한 카복실산으로부터 합성에서 초기에 설치될 수 있고 끝까지 운반될 수 있다.
반응식 7
Figure 112019036999741-pct00043
카복실산 및 에스테르 모이어티의 도입을 위한 알킬 브로모아세테이트는 반응식 8에 따른 에스테르교환에 의해 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure 112019036999741-pct00044
R 및 S 플루오로카복실산 및 에스테르 모이어티의 도입을 위한 키랄 브로모플루오로아세테이트는 반응식 9에 따라 키랄 페닐에탄아민에 의한 브로모플루오로아세트산의 재결정화 이어서 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure 112019036999741-pct00045
본 발명의 상기-언급된 약제학적 조성물, 과정, 방법, 용도, 약제, 및 제조 특징 중 임의의 것에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대체 구현예 중 임의의 것이 또한 적용된다. 예를 들어, 다양한 기재에 대해 니트로소 엔 반응을 수행하는 추가 세부사항 및 방법은 실시예 섹션에서 아래에 기재된 바와 같다. 이들 세부사항 및 방법은 예를 들어, 식 VI의 화합물을 형성하는 제1 방법을 포함한다:
Figure 112019036999741-pct00046
또는 이의 염, 식 중,
R1는 -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CN, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3 각각은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
PG 및 PG'은 각각은 독립적으로 아민 보호기이고;
상기 방법은,
식 XI의 화합물:
Figure 112019036999741-pct00047
또는 이의 염을 PG’NHOH와, 산화제의 존재에서 반응시켜 식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고;
또한 식 VI의 화합물을 형성하는 제2 방법이 제공된다:
Figure 112019036999741-pct00048
또는 이의 염,
식 중,
R1는 -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, -CH2OR7, -CN, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로 구성된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
R2 및 R3 각각은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
PG 및 PG'은 각각은 독립적으로 아민 보호기이고;
상기 방법은,
식 XI의 화합물:
Figure 112019036999741-pct00049
또는 이의 염을, PG’N=O와 반응시켜 식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
제1 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 식 XI의 화합물은 하기 식의 것이다:
Figure 112019036999741-pct00050
또는 이의 염.
제2 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 식 VI의 화합물은 식 VII의 것이다:
Figure 112019036999741-pct00051
또는 이의 염.
제3 양태에서, 제1 및 제2 과정, 또는 식 VII에서의 R2는 C1-C3 알킬, 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1 및 제2 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 제1 및 제2 과정, 또는 식 VII에서의 R2는 메틸이고, 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1 및 제2 양태에서 기재된 바와 같다.
제4 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 식 VI의 화합물은 식 VIII의 것이다:
Figure 112019036999741-pct00052
또는 이의 염, 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1 및 제2 양태에서 기재된 바와 같다.
제5 양태에서, 제1 및 제2 과정, 또는 식 VIII에서의 R3은 C1-C3 알킬, 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1 및 제2 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 제1 및 제2 과정, 또는 식 VIII에서의 R3은 메틸이고, 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1 및 제2 양태에서 기재된 바와 같다.
제6 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 옥사디아졸, -C(O)NHNHC(O)(C1-C3 알킬), -CH2NH2, -CH2NHCO(C1-C3 알콕시), -CH2NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -CH2NHCO(C1-C3 할로알킬) 으로부터 선택되고, 상기 R1의 옥사디아졸은 -OH, C1-C3 알콕시, -NR7R8, 또는 -CONR7R8 으로 선택적으로 치환되고; 그리고 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 양태에서 기재된 바와 같다.
제7 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -CH2NH2,
Figure 112019036999741-pct00053
및
Figure 112019036999741-pct00054
으로부터 선택되고; 그리고 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 또는 제6 양태에서 기재된 바와 같다.
제8 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은: -CN,
Figure 112019036999741-pct00055
또는
Figure 112019036999741-pct00056
이거나;
식 중, R11는 수소 또는 -C(O)NH2이고; 그리고 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 양태에서 기재된 바와 같다.
제9 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -C(O)NR7R8, -C(O)OR7, 또는 -CN이고; 그리고 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -C(O)NH2, -C(O)OH, -CN, 또는 -C(O)OC1-C6 알킬이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -CN 또는 -C(O)NH2; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -CN이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 R1은 -C(O)NR7R8이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8 양태에서 기재된 바와 같다.
제10 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 R7 및 R8 둘 모두는 수소이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 제1 및 제2 과정에서의 R7은 수소이고, 그리고 R8는 1) C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬-NH2로 선택적으로 치환된 페닐, 2) C1-C3 알킬 또는 3) C1-C3 알콕시이고, R8에 의해 표시되는 각각의 알킬 또는 알콕시는 C3-C6 사이클로알킬, -CN, -OH, -NH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3 알킬), 피라지닐, 옥시타닐, 옥사졸릴, 또는 피롤리디닐 (이는 하나 이상의 카복실, 플루오로, 또는 -C(O)O(C1-C6 알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 R7은 수소이고, 그리고 R8는 하기:
Figure 112019036999741-pct00057
Figure 112019036999741-pct00058
및 -CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 또는 제9 양태에서 기재된 바와 같다.
제11 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 식 VI의 화합물은 식 IX의 것이다:
Figure 112019036999741-pct00059
또는 이의 염.
제12 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 식 VI의 화합물은 식 X의 것이다:
Figure 112019036999741-pct00060
또는 이의 염.
제13 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 PG 및 PG’는, 보호되고 있는 아민의 질소 원자와 함께, 각각 독립적으로 카바메이트, 아미드, 또는 N-벤질 또는 N-아릴을 형성하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 또는 제12 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 제1 및 제2 과정에서의 PG 및 PG’ 각각은 t-부틸옥시카보닐 (Boc), 카복시벤질 (Cbz),플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (Troc), CF3CO, 아세틸 (Ac), p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 및 메탄설포닐 (Ms)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 또는 제12 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 PG 및 PG’ 각각은 동일한; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 또는 제12 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 제1 및 제2 과정에서의 PG 및 PG’ 각각은 t-부톡시카보닐; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 또는 제12 양태에서 기재된 바와 같다.
제14 양태에서, 제1 과정은 추가로, 금속 촉매의 존재에서 식 XI의 화합물을 PG'NHOH과 반응시키는 것을 포함하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 금속 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, CuCN, CuSCN, CuBr-Me2S, Cu(OAc)2, 및 CuOTf 으로부터 선택되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 금속 촉매는 구리 염을 포함하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 금속 촉매는 구리 할라이드 염을 포함하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 금속 촉매는 CuCl 또는 CuBr-Me2S이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 양태에서 기재된 바와 같다.
제15 양태에서, 제1 과정은 추가로, 아민 첨가제의 존재에서 식 XI의 화합물을 PG'NHOH과 반응시키는 것을 포함하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 양태에서 기재된 바와 같다. 일 양태에서, 아민 첨가제 과정은 피리딘, (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 1,10-펜안트롤린, 트랜스-사이클로헥산-1,2-디아민, N1-(2-(디에틸아미노)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민, 시스-사이클로헥산-1,2-디아민, 또는 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 아민은 피리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 선택되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 아민은 피리딘; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 양태에서 기재된 바와 같다.
제16 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 산화제는 O2, 공기, FeCl3, MnO2, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA), NaIO4, 2-아이오독시벤조산 (IBX), (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 (TEMPO), 벤조일 과산화물 (BPO), HIO3, 우레아-H2O2, I2, N-클로로석신이미드 (NCS), 데스-마틴 페리오디난 (DMP), H2O2, 또는 N-메틸모폴린 N-산화물 (NMMO)이고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 또는 제15 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 산화제는 우레아-H2O2, H2O2 또는 O2; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 또는 제15 양태에서 기재된 바와 같다.
제17 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 반응은 극성 용매에서 수행되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 또는 제16 양태에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 상기 반응은 DCM, THF, MTBE, EtOAc, iPrOAc, MeCN, H2O, MeOH, EtOH, i-PrOH, t-BuOH, n-BuOH, 2-메틸-2-부탄올, DMF, DMSO, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 설폴란, 설폴란/H2O 혼합물, DMF/H2O, NMP/H2O, DCM/H2O, MeOH/H2O, EtOH/H2O, iPrOH/H2O, 또는 n-BuOH/H2O에서 수행되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 또는 제16 양태에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안적인 것에서, 상기 반응은 메틸렌 염화물 또는 설폴란에서 수행되고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 또는 제16 양태에서 기재된 바와 같다.
제18 양태에서, 제1 및 제2 과정에서의 반응은 추가로, 물의 첨가를 포함하고; 여기서 나머지 특징은 제1 및 제2 과정 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 또는 제17 양태에서 기재된 바와 같다.
실시예
본 발명은 이제, 달리 언급되지 않는 한 다음과 같은, 하기 예시적인 실시예를 참고로 추가로 기술될 것이다:
(i) 온도는 섭씨온도 (ºC)로 주어진다; 조작은 실온 또는 주위온도에서, 즉, 18-25 ºC의 범위에서 수행된다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다; 유기용매의 증발은 최대 60 ºC의 배쓰 온도로 감압하에서 (4.5 - 30 mmHg) 회전식 증발기를 사용하여 수행되었다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 수행되었다;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)을 따랐고 반응 시간은 단지 예시로 주어진다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가진다;
(vi) 수율은 단지 예시로 주어지고 반드시 성실한 공정 전개에 의해 수득될 수 있는 것이 아니다; 더 많은 물질이 요구된 경우 제조를 반복한다;
(vii) NMR 데이터가 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태로 주어질 때, 달리 언급되지 않는 한 DMSO-d6 내 300 MHz에서 결정된 내부 표준으로 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 주어진다;
(viii) 화학적 기호 그것의 일반적 의미를 갖는다;
(ix) 용매 비는 용적 :용적 (v/v) 관점에서 주어졌다;
(x) ISCO Combiflash는 Isco Combiflash® 분리계: RediSep 정상 플래시 칼럼, 유량, 30-40 mL/분을 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 지칭한다;
(xi) 하기 약어가 사용될 수 있다:
ACN 아세토니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc2O tert-부틸옥시카보닐 무수물
CDI N,N-카보닐디이미다졸
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA/DIEA N, N-디이소프로필에틸아민
DMAc N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸설폭사이드
ee 과잉의 거울상이성질체
EtOAc/EA 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
GC 기체 크로마토그래피
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
hr/h 시간
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mins/min 분
MTBE 메틸tert-부틸 에테르
o/n 밤새
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르
iPrOH i-프로판올
rac. 라세미
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMS 트리메틸 실릴
토실, Ts 파라-톨루엔설포닐
UPLC-MS 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
니트로소 엔 조건 및 시험
특정 양태에서, 필수 알릴 하이드록실 아민 작용기를 부착하기 위해 니트로소 엔 반응이 사용된다. (문헌 [Waldemar Adam and Oliver Krebs, Chem. Rev., 2003, 103, 4131-4146; Charles P. Frazier, Jarred R. Engelking, and Javier Read de Alaniz, J. Am. Chem. Soc.,　2011,　133　(27), 10430-10433; Leoni I. Palmer, Charles P. Frazier, Javier Read de Alaniz, Synthesis 2014, 46, 269-280]). 산화제의 존재에서, 하이드록실아민은 산화되어, 반응식 10에서 나타낸 바와 같이 알릴 기질과 반응하는 고로도 반응성인 니트로소 종을 생성한다. 산화제는 유기 산화제 또는 산화제, 금속 촉매 및 선택적으로 아민 첨가제의 조합일 수 있다. 니트로소 종은 하이드록실아민으로부터 (식VI의 화합물을 형성하기 위한 반응에서와 같이) 원위치 형성될 수 있거나 또는 별도로 제조되고 그리고 그 다음 기질, 예를 들어, 식 XI의 화합물에 첨가될 수 있다. N-카바메이트 작용기를 갖는 1, 2, 3, 6-테트라하이드로피리딘 스캐폴드에 대해, N-Boc 작용기에 의해 작용하는 A(1,3) 알릴 무리는 R1치환체가 의사-축 배향을 채택하도록 야기한다고 여겨진다. 이것은 이중 결합을 면하는 것으로부터 니트로소 반응물의 접근을 차단하는 것으로 여겨진다. 따라서, 니트로소 반응물은 R1의 반대측으로부터 위치- 및 부분입체선택적으로 반응하여 원하는 생성물을 높은 부분입체선택성 및 위치선택성으로 형성한다. 거울상이성질체선택성은 키랄 HPLC 분석에 의해 균일하게 높은 > 99% ee인 것으로 측정되고 실증되었다.
반응식 10
Figure 112019036999741-pct00061
반응 파라미터, 예컨대 산화제, 촉매, 리간드, 용매, 시약 화학양론, 반응 온도 및 반응 시간는 반응 결과에 영향을 줄 수 있고 선별 및 최적화될 수 있다. 결과의 일부는 하기 표에 요악된다 (ND = 미결정).
Figure 112019036999741-pct00062
Figure 112019036999741-pct00063
Figure 112019036999741-pct00064
Figure 112019036999741-pct00065
Figure 112019036999741-pct00066
Figure 112019036999741-pct00067
스크리닝 후, PG1=PG2=Boc, R1=CONH2, R2=Me, R3=H를 갖는 기재에 대한 최상의 조건은 하기였다: BocNHOH (1.5 eq), CuCl (0.05 eq), Py (0.013 eq), DCM (10V), O2 (1atm), 15-25 ℃. PG1=PG2=Boc, R1=CONH2, R2=H, R3=Me를 갖는 기재에 대해, 최상의 조건은 하기였다: BocNHOH (1.5 eq), CuCl (0.05 eq), Py (0.013 eq), 설폴란 (5 V), H2O (5 V), O2 (1atm), 15-25 ℃ 또는 BocNHOH (2 eq), CuBr-Me2S (0.05 eq), Py (0.13 eq), 설폴란 (5 V), H2O (0.5 V), H2O2 (물 중 3%, 2-3 eq), 15-25 ℃.
하기 실험적 절차는 설명하기 위한 것이다.
Figure 112019036999741-pct00068
개시 물질 (1 eq), BocNHOH (2 eq), CuBr2-SMe2 (0.05 eq)의 혼합물에 첨가된 설폴란 (5V) 및 H2O (0.5V), 피리딘 (0.13 eq)을 첨가했다. 혼합물을 30-40분 동안 15-25 ℃에서 교반했다. 3% H2O2 (2 eq)을 24-30시간 동안 적가했다. 반응이 완료된 것으로 판단한 후, 물 (중량에 의한 3-3.2 x) 및 MTBE (중량에 의한 7.7 x) 중 EDTA-2Na (중량에 의한 0.31-0.32 eq.)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 20-30분 동안 교반하고 20-30 분 동안 침강시켰다. 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 MTBE (중량에 의한 4x)로 3회 추출했다. 조합된 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 농축시키고 검정으로 분석했다. 47.5% 수율, 74.12% 순도(HPLC % 면적에 의해).
Figure 112019036999741-pct00069
DCM 중 이전의 단계로부터의 기재의 미정제 용액에 CuCl (0.05 eq.), BocNHOH (1.5 eq.) 및 Py (0.013 eq.)을 첨가했다. 혼합물을, 개시 물질이 ≤5% HPLC % 면적일 때까지 O2 분위기 하에서 20±5 ℃에서 교반했다. EDTA-2Na 용액 (5.0 vol)을 채우고 수득한 혼합물을 적어도 4시간 동안 25±5 ℃에서 교반했다. 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 DCM (3.0 vol)로 2회 추출했다. 유기상을 조합하고 물 (5.0 vol)로 1회 세정하고, 진공 하에서 <40 ℃에서 ~ 3.0 vol로 농축했다. i-PrOAc (5.0 V)을 반응기에 채우고 혼합물을 진공 하에서 ~ 4.0 vol로 농축했다. 이러한 과정을 1회 더 반복했다. n-헵탄 (5.0 vol)을 40±5 ℃에서 반응기에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20±5 ℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 원심분리기로 수득하고 i-PrOAc/n-헵탄 (1:1, 2 vol)로 세정하고 35±5 ℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. 2개의 단계에 대한 71.68% 수율, HPLC % 면적에 의한 99.7% 순도.
중간체 1: (S)-2-(1-하이드록시부트-3-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112019036999741-pct00070
교반 바 및 탄산나트륨 (1.981 g, 18.69 mmol)를 수용하고 있는 2-L 반응 플라스크를 고진공 하에 배치하고, 10분 동안 가열 건으로 건조시켰다. 냉각 시, 플라스크에 질소를 다시 채웠다. 이것에 알릴팔라듐 염화물 이량체 (0.553 g, 1.53 mmol), (1R,2R)-(+)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N'-비스(2-디페닐포스피노-1-나프토일) (CAS 174810-09-4)(3.36 g, 4.25 mmol), 및 프탈이미드 (50 g, 339.83 mmol)을 첨가했다. 그 다음 플라스크를 10분 동안 질소로 퍼지했다. 10분 동안 질소 라인으로 이전에 탈기된 1.4 L 메틸렌 염화물을 그 다음 첨가했다. 이러한 현탁액을 질소의 부위기 하에 두었고; 이것을 대안적으로 교반하고 10분 기간에 걸쳐 초음파처리하여 용매화를 촉진했다. 그때, 이것은 백색 고체를 함유하는 황색 또는 밝은 오렌지색 용액이었다. 이러한 혼합물에 2-비닐옥시란 (24.06 g, 343.23 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 대략 48시간 동안 교반했다. LCMS 및 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의한 상기 시간 동안의 분석은 반응의 진행을 제안했고, 이들 방법에 의한 최종 분석은 개시 물질의 하나의 주생성물로의 완전한 전환을 제안했다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 황색, 점성 유체를 330-g 실리카 칼럼 상에 주입하고: 최소 용적의 메틸렌 염화물을 사용하여 조 물질을 희석시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 15-75% 에틸 아세테이트, 40 분, 330 g 칼럼)을 사용하여 원하는 생성물을 점성 황색 유체로서 단리했고, 이는 몇 시간에 걸쳐 감압 하에서 옅은 황백색 고체 (69.6 g, 94%)로 되었다.
광학 회전 : (2.02 g / 100 mL, 메틸렌 염화물) 문헌 값 = -72.2, 수득된 값 = -71.
중간체 2: (S)-2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112019036999741-pct00071
메틸렌 염화물 (160 mL) 중 (S)-2-(1-하이드록시부트-3-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 1, 69.4 g, 319.49 mmol) 및 이미다졸 (26.1 g, 383.39 mmol)의 교반 용액에, 주위 온도에서 질소의 분위기 하에서, tert-부틸디메틸클로로실란 (55.4 g, 367.41 mmol)을 고체로서 첨가했다. 이러한 첨가를 대략 10분에 걸쳐 수행했다. 혼합물의 가온은 이러한 첨가 동안에 관측되었다. 교반 2시간 후, 용액을 수성 중탄산나트륨의 포화 용액 (대략 150 mL)에 부었고; 이러한 2상 혼합물을 진탕시키고, 유기층을 분리했다. 수성층을 매번 200 mL 메틸렌 염화물로 다시 3회 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물을, 밤새 고진공 하에서 건조한 후 옅은 황색 고체로서 얻었다 (107 g, 101%).
중간체 3: (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-아민
Figure 112019036999741-pct00072
메탄올 (1 L) 중 (S)-2-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 2, 108.28 g, 326.65 mmol)의 교반 용액에, 주위 온도에서 질소 분위기 하에서, 하이드라진 (35.9 ml, 1143.29 mmol)을 첨가했다. 황색 용액을 65 ℃로 가열시켰다. 반응 온도에 도달하는 30분 내에, 백색 침전물이 반응 혼합물이 관측되었고; 이러한 고체는 빠르게 혼합물의 벌크로 되었고, 그때 물 (약 150 mL)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응은 중단 없이 계속되었고, 몇 분 내에 고체는 용해되었다. LCMS 분석에 의해 나타낸 바와 같이 완전한 전환 히 (개시 물질 및 생성물 둘 모두는 강한 UV 신호를 주었고 LCMS에 의해 쉽게 확인되었다), 열을 제거하고, 더 많은 물을 첨가했다 (600 mL의 총 수분 함량). 혼합물을 주위 온도가 되도록 했다.
메탄올을 진공에서 35 ℃에서 (중간 정도 감압)에서 제거하고; 진공을 제거하고, 수성물을 약 50 ℃로 가온시키고, 그 다음 4 x 200 mL 메틸렌 염화물로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 포화 중탄산나트륨 (aq), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 30 ℃에서 이하에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 황색 액체로서 얻었다 (58.5 g, 94%).
중간체 4: 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure 112019036999741-pct00073
물 (약 800 mL) 중 탄산칼륨 (343 g, 2.48 mol)의 교반 용액을 준비하고, 빙욕에서 15분 동안 질소 하에서 냉각시켰다. 이것에 O,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (110 g, 1.13 mol) 및 디에틸 에테르 (약 800 mL)을 첨가했다. 이러한 혼합물에 그 다음 브로모아세틸 브로마이드 (273 g, 1.35 mol)를 투입 깔때기로 20분에 걸쳐 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반했다. 층을 분리하고 수성층을 에테르 (약 350 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 황색 액체로서 수득했다 (143 g, 70%).
중간체 5: (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00074
아세토니트릴 (약 700 mL) 및 물 (약 120 mL) 중 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-아민 (중간체 3, 60.4 g, 300 mmol) 및 탄산세슘 (103 g, 315 mmol)의 현탁액을 준비하고, 빙욕에서 질소 하에서 5분 동안 교반했다. 혼합물은 2상이었고, 반응의 기간 동안 그렇게 남아 있었다. 이러한 혼합물에 그 다음 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (중간체 4, 57.0 g, 285 mmol)을 투입 깔때기로 10 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을, 온도를 거의 0 ℃로 유지하면서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 냉동고 내에 밤새 두었다. 또 다른 0.05 당량의 친전자체를 첨가했다. 상기 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트 (165 mL, THF 중 2M 용액)을 첨가했다. 유기층을 수성물로부터 분리하고 (TLC는, 생성물이 수성물 내에 남아 있지 않음을 나타낸다), 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-55% 에틸 아세테이트)로, 3개의 배치로 분리하여, 원하는 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (80 g, 66%).
중간체 6: (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(2-옥소펜트-3-에닐)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00075
THF (400 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(2-(메톡시-(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (중간체 5, 32.5 g, 80.73 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 프로프-1-에닐마그네슘 브로마이드 (323 ml, 161.45 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 400 mL 10% 시트르산으로 켄칭하고, 100 mL 물로 추가로 희석하고, 에테르로 추출했다. 유기물을 농축시키고 수득한 오일을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (5%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (27g, 87%).
MS: 384 ES+ (C20H37NO--4Si)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.05 (2, 6H); 0.88 (s, 9H); 1.39-1.47 (m, 9H); 1.90 (m, 3H); 3.80 (m, 2H); 4.05-4.18 (m, 2H); 4.43-4.76 (m, 1H); 5.22 (m, 2H); 5.86 (m, 1H); 6.21 (m, 1H); 6.91 (m, 1H).
중간체 7: (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00076
(S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(2-옥소펜트-3-에닐)카바메이트 (중간체 6, 27.0 g, 70.39 mmol)을 톨루엔 (650 mL)에 용해시켰다. 용액을 15분 동안 질소로 퍼지한 후, 호베이다-그루브 촉매 제2 세대 (0.885 g, 1.41 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 하에서 65 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (10%-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 고체로서 얻었다 (17.0g, 70%).
광학 회전: 0.1 g/dL, 메틸렌 염화물 = -175
중간체 8: (6S)-tert-부틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00077
디에틸 에테르 (250 mL) 중 구리(I) 아이오다이드 (22.31 g, 117.12 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 메틸리튬 (에테르 중 1.6M) (146 mL, 234.25 mmol)을 캐뉼라로 첨가했다. 현탁액을 45분 동안 0℃에서 교반했다. 디에틸 에테르 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 7, 20 g, 58.56 mmol)의 용액을 현탁액에 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 45분 동안 0 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물에 클로로트리메틸실란 (THF 중 1M) (117 mL, 117.12 mmol)을 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (16.28 mL, 117.12 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙랭된 포화 중탄산나트륨 용액 (매우 주의하여 첨가)으로 3회, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
중간체 9: (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00078
아세토니트릴 (280 mL) 중 (6S)-tert-부틸 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 8, 24.1 g, 56.08 mmol)의 용액에 실온에서 팔라듐 (II) 아세테이트 (12.59 g, 56.08 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 ~40 시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (12.95 g, 65%)을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 10: (2S,5S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-하이드록시-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00079
메탄올 (200 mL) 중 세륨(III) 염화물 (8.98 g, 36.42 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 9, 12.95 g, 36.42 mmol)의 현탁액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (1.378 g, 36.42 mmol)을 나누어서 첨가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 염화물 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 그 다음 에테르로 2회 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 (2S,5S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-하이드록시-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (9.79 g, 75%)을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 11: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00080
톨루엔 (100 mL) 중 (2S,5S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-하이드록시-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 10, 9.79 g, 27.38 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (8.58 g, 32.86 mmol), N-(알릴옥시)-2-니트로벤젠설폰아미드 (7.07 g, 27.38 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (6.47 mL, 32.86 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 그 다음 여과하고 농축했다. 수득한 오일을 헥산으로 2회 분쇄하고, 여과했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (10.75 g, 66%)을 밝은 황색 포옴으로서 얻었다.
중간체 12: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00081
THF (100 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 11, 10.75 g, 17.98 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) (23.38 mL, 23.38 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 황색에서 녹색을 띤 갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (7.72 g, 89%)을 황갈색 포옴으로서 얻었다.
중간체 13: (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산
Figure 112019036999741-pct00082
습성 아세토니트릴 (20 mL) (용적에 의한 0.75% 물) 중 과요오드산 (1.588 g, 8.27 mmol)의 용액에 실온에서 크로뮴(VI) 옥사이드 (0.019 g, 0.19 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 완전한 용해가 달성될 때까지 교반했다. 습성 아세토니트릴 (20 mL) (0.75용적 %) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 12, 2 g, 4.14 mmol)의 용액에 0 ℃에서 이전에 형성된 과요오드산/크로뮴 옥사이드 용액 (20 mL, 2 eq.)을 적가하고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 (50 mL) 및 염수로 2회 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황갈색 포옴을 얻었다 (1.9 g, 92%).
중간체 14: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00083
DMF (9.5 mL) 중 (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산 (중간체 13, 1.9 g, 3.82 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HATU (2.178 g, 5.73 mmol), 암모늄 염화물 (0.613 g, 11.46 mmol) 및 DIEA (2.67 mL, 15.28 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 1:1 염수:물로 세정했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.270 g, 67%)을 밝은 오렌지색 포옴으로서 얻었다.
중간체 15: (2S,5R)-tert-부틸 5-((알릴옥시)아미노)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00084
아세토니트릴 (100 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 14, 3.63 g, 7.31 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (5.05 g, 36.55 mmol) 및 티오페놀 (3.75 mL, 36.55 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 수득한 잔류물을 DCM으로 분쇄하고, 여과하여 고체를 제거했다. 여과물을 실리카 상에 농축하고, 정제했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-90% 에틸 아세테이트/헥산)로 (2S,5R)-tert-부틸 5-((알릴옥시)아미노)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.49 g, 65%)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 16: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-1H-이미다졸-1-카복사미도)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00085
THF (30 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-((알릴옥시)아미노)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 15, 1.49 g, 4.79 mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14.36 mmol) 및 N,N-카보닐디이미다졸 (2.328 g, 14.36 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 ~2 시간 동안 실온에서 교반했다. 또 다른 당량의 CDI을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 또 다른 당량의 CDI을 첨가하고 반응을 추가 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1:1 염수:물로 4회 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황백색 포옴을 얻었다, 1.86 g. 중간체 17: (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00086
DCM (20 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-1H-이미다졸-1-카복사미도)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 16, 1.86 g, 4.59 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (3.53 mL, 45.88 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 느리게 가온되도록 하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 오일을 DCM에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세정했다. 수성물을 ~10% MeOH/DCM로 1회 추출했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-30% 아세톤/디클로로메탄)로 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (0.83 g, 76%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
실시예 1: (R)-에틸 2-((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00087
실시예 2: (S)-에틸 2-((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00088
실시예 3: (2S)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에탄산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00089
실시예 4: (2R)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에탄산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00090
실시예 5: {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세트산 리튬 염 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019036999741-pct00091
실시예 1-2
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (132 mg, 0.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (48.7 mg, 0.04 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (175 mg, 1.26 mmol) 및 에틸 브로모플루오로아세테이트 (0.299 mL, 2.53 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μ 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (97 mg, 76 %)을 실시예 1 및 실시예 2의 부분입체이성질체의 혼합물으로서 오렌지색 포옴으로서 얻었다.
MS: 198 ES+ (C8H11N3O3)
실시예 3-5
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 1-2, 97 mg, 0.32 mmol)의 용액에 -5 ℃에서 수산화리튬 (9.25 mg, 0.39 mmol)을 물 (0.5 mL) 중 용액으로서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0.5M HCl로 pH = 7로 조정했다. THF을 증발시키고 잔여 수성상을 냉동시키고 동결건조시켰다.
실시예 1-5의 정제
실시예 3-5에 기재된 반응으로부터 수득한 혼합물을 역상 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 0% 내지 50% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분)로 정제하여 하기를 얻었다:
실시예 1: 에틸 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세테이트 (제1 용출 에스테르): 4.4 mg, 4.5%
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (t, 3H); 1.62 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.20 (m, 3H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (d, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H).
실시예 2: (S)-에틸 2-((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트 (제2 용출 에스테르): 4.2 mg, 4.3%
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.26 (t, 3H); 1.63 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.27 (q, 2H); 6.03 (m, 1H); 6.24-6.50 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H).
실시예 3: (2S)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에탄산 (제1 용출 산): 7.7 mg, 8.8%.
MS: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.61 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 5.12-5.33 (d, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.31 (bs, 1H); 7.80 (bs, 1H).
실시예 4: (2R)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에탄산 (제2 용출 산): 9.9 mg, 11%
MS: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.61 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 5.15-5.37 (d, 1H); 6.01 (m, 1H); 7.31 (bs, 1H); 7.78 (bs, 1H).
실시예 5: {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물): 20.4 mg, 23%
MS: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.62 (s, 6H); 3.06 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 4.01 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 5.14-5.35 (d, 1H); 5.18-5.40 (d, 1H); 6.03 (m, 2H); 7.32 (bs, 2H); 7.80 (bs, 2H).
모든 화합물에 대한 절대 입체화학을, AmpC와 복합체와된 실시예 4의 공-결정 구조를 특징으로 하여 결정했다. 다른 부분입체이성질체의 절대 입체화학(실시예 3)을, 플루오로아세테이트 탄소에서 반대편 입체화학을 갖는 것으로 배정했다. 각각의 에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간과 실시예 3 및 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다.
실시예 6: 에틸 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019036999741-pct00092
실시예 1 및 2에 대해 주어진 절차에 따라, (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.506 g, 2.13 mmol)은 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 20% 내지 60% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후, 70 mg의 실시예 6로 전환되었다.
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (t, 3H); 1.27 (t, 3H); 1.63 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.26 (m, 4H); 6.03 (m, 2H); 6.06-6.24 (d, 1H); 6.14-6.32 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H).
실시예 7: 에틸 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(디플루오로)아세테이트
Figure 112019036999741-pct00093
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 204.2 mg, 0.86 mmol)을, 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (0.441 mL, 3.44 mmol)을 사용하여 실시예 1 및 2의 절차에 따라 전환하여 130 mg (47%)의 표제 화합물을 오렌지색 포옴으로서 얻었다. 40 mg 상의 역상 크로마토그래피 (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 20% 내지 40% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (21 mg).
MS: 320 ES+ (C12H15F2N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.30 (t, 3H); 1.65 (s, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.39 (q, 2H); 6.05 (m, 1H); 7.42 (bs, 1H); 7.87 (bs, 1H).
실시예 8: {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(디플루오로)아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00094
에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 (실시예 7, 113.7 mg, 0.36 mmol)은 실시예 3-5의 절차에 따라 전환되었다. 백색 고체를 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 100% 물, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후 수득했다, 36.7 mg.
MS: 292 ES+ (C10H11F2N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H).
실시예 9: 에틸 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}아세테이트
Figure 112019036999741-pct00095
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.198 g, 0.83 mmol)은 에틸 브로모아세테이트 (0.592 mL)를 사용하여 실시예 1-2의 절차에 따라 전환되어 147 mg (62%)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 41.5 mg 상의 역상 크로마토그래피 (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 10% 내지 50% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (32 mg).
MS: 284 ES+ (C12H17N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (t, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.00 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.37-4.65 (m, 2H); 6.05 (m, 1H); 7.33 (bs, 1H); 7.77 (bs, 1H).
실시예 10: {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00096
에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트 (실시예 9, 105.5 mg, 0.37 mmol)을 실시예 3-5의 절차에 따라 가수분해하여 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, 4 μm; 물 중 0% 내지 20% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후 34 mg (37%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS: 256 ES+ (C10H13N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.60 (s, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.87 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 6.08 (m, 1H); 7.27 (bs, 1H); 7.74 (bs, 1H).
실시예 11: 2-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}-2-플루오로프로판산 리튬 염 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019036999741-pct00097
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.101 g, 0.43 mmol)은 메틸 2-브로모-2-플루오로프로파노에이트 (0.315 g, 1.70 mmol)을 사용하여 실시예 1-2의 절차에 따라 전환되어 메틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로프로파노에이트 (0.105 g, 82 %)을 오렌지색 포옴으로서 얻었다. 역상 크로마토그래피 (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 100% 물, 10분; 20 mL/분)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (19.1 mg, 19%).
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.67 (m, 6H); 3.04 (m, 1H); 3.72 (m, 4H); 3.80 (m, 1H); 4.17 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H).
실시예 3-5의 절차에 따라 가수분해되어 역상 정제 (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 100% 물, 10분; 20 mL/분) 후, 19.1 mg의 실시예 11을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 288 ES+ (C11H14FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.45 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.92-4.09 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.80 (m, 1H).
중간체 18: 이소프로필 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00098
헥산 (70 mL) 및 이소프로판올 (7 mL) 중 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.639 mL, 5.41 mmol)의 용액에 0 ℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.091 g, 0.81 mmol)을 2개의 동등 부분으로, 5분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 농축된 HCl (7 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기물을 물로 2회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 0 ℃에서 농축하여 무색 오일 (0.88 g, 4.42 mmol, 82%)을 얻었다. NMR은 약간의 헥산을 함유하는 생성물의 동일성을 확인했다. 생성물을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 1.34 (m, 6H); 5.18 (m, 1H); 6.45-6.62 (d, 1H).
참고: Tet. Lett. (2000) 791.
실시예 12: 프로판-2-일 (2R)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00099
실시예 13: 프로판-2-일 (2S)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00100
실시예 12-13
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.103 g, 0.43 mmol)은 이소프로필 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 18, 0.518 g, 2.60 mmol)을 사용하여 실시예 1-2의 절차에 따라 전환되었다. 34 mg의 각각의 부분입체이성질체를 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 25% 내지 50% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후, 수득했다. 에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간과 실시예 3 및 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다.
실시예 12: (제1 용출 에스테르) 33.4 mg, 24%
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (m, 6H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.11-6.29 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H).
실시예 13: (제2 용출 에스테르) 33.6 mg, 25%
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.27 (m, 6H); 1.63 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.05 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 6.02-6.21 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
중간체 19: 2,4-디메틸펜탄-3-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00101
에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.639 mL, 5.41 mmol) 및 2,4-디메틸-3-펜타놀 (7.05 mL, 50.27 mmol)을 사용하여 중간체 18에 대한 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (0.988 g, 3.87 mmol, 71.6%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.94 (m, 12H); 2.01 (m, 2H); 4.73 (m, 1H); 6.52-6.69 (d, 1H).
실시예 14: 2,4-디메틸펜탄-3-일 (2S)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00102
실시예 15: 2,4-디메틸펜탄-3-일 (2R)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00103
실시예 14-15
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.097 g, 0.41 mmol)은 2,4-디메틸펜탄-3-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.626 g, 2.45 mmol)을 사용하여 실시예 1-2의 절차에 따라 전환되어, HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 40% 내지 70% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후, 35 mg의 각각의 부분입체이성질체 (각각에 대해 23%, 총 46%)를 얻었다. 에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간과 실시예 3 및 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다.
실시예 14: (제2 용출 피크) 34.5 mg, 23%
MS: 372 ES+ (C17H26FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (m, 12H); 1.63 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.15-6.34 (d, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H).
실시예 15: (제1 용출 피크) 35.2 mg, 23%
MS: 372 ES+ (C17H26FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.84 (m, 12H); 1.63 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 6.27-6.45 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H).
중간체 20: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00104
에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.319 mL, 2.70 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (2.333 mL, 24.33 mmol)을 사용하여 중간체 18에 대한 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (0.15 g, 0.62 mmol, 29 %).
MS: ES+ 241.2 for C7H10BrFO3
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 1.47 - 1.81 (m, 2 H) 1.84 - 2.13 (m, 2 H) 3.39 - 3.68 (m, 2 H) 3.75 - 4.07 (m, 2 H) 4.37 (q, J=7.18 Hz, 1 H) 6.37 - 6.74 (m, 1 H)
실시예 16: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019036999741-pct00105
(2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 40 mg, 0.17 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 20, 312 mg, 1.29 mmol)을 사용하여 실시예 1-2의 절차에 따라, 표제 화합물을 역상 ISCO (15.5 g C18 Gold, 0%-80% 아세토니트릴/물)에 의한 정제 후 수득하여, 밝은 오렌지색 고체를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. (5.5 mg, 9%)
MS: ES+ 358.1 for C15H20FN3O6
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 - 1.42 (m, 2 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.92 (s, 3 H) 3.14 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.88 - 4.13 (m, 2 H) 4.20 - 4.50 (m, 2 H) 5.09 (br. s., 1 H) 5.35 - 5.58 (m, 1 H) 5.63 - 5.96 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H)
중간체 21: 2-메톡시에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00106
에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (1.278 mL, 10.81 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (13.94 mL, 183.79 mmol)을 사용하여 중간체 18에 대한 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (1.04 g, 4.84 mmol, 44.7%). NMR은 생성물:개시 물질의 3:1 혼합물과 일치하고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.27 (s, 3H); 3.57 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 7.22-7.38 (d, 1H).
실시예 17: 2-메톡시에틸 {[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112019036999741-pct00107
실시예 18: 2-메톡시에틸 (2R)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00108
실시예 19: 2-메톡시에틸 (2S)-{[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시}(플루오로)에타노에이트
Figure 112019036999741-pct00109
실시예 17-19
실시예 1-2의 절차에 따라, (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.101 g, 0.43 mmol)은 2-메톡시에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 21, 0.549 g, 2.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물로 전환되었다. 하기 생성물을 HPLC (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm; 물 중 30% 내지 50% 아세토니트릴, 10분; 20 mL/분) 및 동결건조 후, 수득했다 (에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간와 실시예 3 & 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다):　
실시예 17: 부분입체이성질체의 혼합물: 14.3 mg, 10.1%
MS: 332 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.32 (m, 4H); 6.02 (m, 2H); 6.11-6.30 (d, 1H); 6.17-6.35 (d, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.81 (bs, 2H).
실시예 18: (제1 용출 에스테르): 22 mg, 15.6%,
MS: 332 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.06 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 6.02 (m, 1H); 6.18-6.36 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
실시예 19: (제2 용출 에스테르): 22.8 mg, 16.1%
MS: 332 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.62 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.59 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 6.03 (m, 1H); 6.11-6.30 (d, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.83 (bs, 1H).
중간체 22: (S)-sec-부틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00110
헥산 (35 mL) 중 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.319 mL, 2.70 mmol) 및 (S)-부탄-2-올 (3.72 mL, 40.54 mmol)의 용액에 0 ℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.061 g, 0.54 mmol)을 2개의 동등 부분으로 5분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 포화 암모늄 염화물로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기물을 물로 3회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 0 ℃에서 농축하여 무색 오일을 얻었다, 0.550 g, 96%.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (m, 3H); 1.25 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.16-7.33 (m, 1H).
중간체 23: (R)-sec-부틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00111
헥산 (35 mL) 중 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.319 mL, 2.70 mmol) 및 (R)-부탄-2-올 (3.72 mL, 40.54 mmol)의 용액에 0 ℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.061 g, 0.54 mmol)을 2개의 동등 부분으로 5분 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 더 많은 (R)-부탄-2-올 (3.72 mL, 40.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 또 다른 0.1 당량의 칼륨 t-부톡시드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 0.1 당량의 칼륨 t-부톡시드을 2시간마다 6시간 동안 교반했다. 반응을 포화 암모늄 염화물로 켄칭하고, 층을 분리했다. 유기물을 물로 4회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 0 ℃에서 농축하여 무색 오일을 얻었다, 422 mg, 73%.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (m, 3H); 1.25 (m, 3H); 1.61 (m, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.16-7.33 (m, 1H).
실시예 20: (2R)-(S)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00112
실시예 21: (2S)-(S)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00113
실시예 20-21
실시예 1-2의 절차에 따라 제조했다. 메탄올 (5 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.196 g, 0.83 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.258 g, 1.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.095 g, 0.08 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.343 g, 2.48 mmol) 및 (S)-sec-부틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 22, 0.528 g, 2.48 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 ~5 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 (S)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (0.218 g, 80 %)을 밝은 황색 포옴, ~부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3 19 mm x 150 mm, 물 중 30-50% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간과 실시예 3 및 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다.
실시예 20: (제1 용출 피크) 84 mg, 31%
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.84 (t, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
실시예 21: (제2 용출 피크) 85 mg, 31%.
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.84 (t, 3H); 1.22 (d, 3H); 1.55 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.13-6.31 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
실시예 22: (2R)-(R)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00114
실시예 23: (2S)-(R)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00115
실시예 22-23
실시예 22-23을 실시예 1-2의 절차에 따라 제조했다. 메탄올 (5 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 0.202 g, 0.85 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.266 g, 1.70 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.098 g, 0.09 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.353 g, 2.55 mmol) 및 (R)-sec-부틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 23, 0.421 g, 1.98 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 (R)-sec-부틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (0.220 g, 78 %)을 오렌지색 포옴, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3 19 mm x 150 mm, 물 중 30-50% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 에스테르의 입체화학은 각각의 에스테르의 그것의 상응하는 산으로의 가수분해 및 UPLC 체류 시간과 실시예 3 및 4의 것과의 비교에 의해 배정되었다.
실시예 22: (제1 용출 피크) 90 mg, 32%
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.59 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.86 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 6.16-6.34 (m, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
실시예 23: (제2 용출 피크) 87 mg, 31%
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (t, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.61 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.76 (d, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.21 (s, 1H); 4.89 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.03-6.22 (m, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.82 (bs, 1H).
중간체 24: 펜탄-3-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00116
에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.639 ml, 5.41 mmol)을 건조 펜탄-3-올 (4.68 ml, 43.25 mmol) 및 헥산 (20 mL)의 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. KOtBu (0.091 g, 0.81 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반되도록 했다. 그 다음 반응을 1N HCl (30 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (20 g 실리카겔, 헥산 중 0-100% Et2O, 25 분)로 정제하여 펜탄-3-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.754 g, 61.4 %)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.96 (td, J=7.46, 2.08 Hz, 6 H) 1.60 - 1.76 (m, 4 H) 4.93 (dt, J=12.28, 6.33 Hz, 1 H) 6.50 (s, 0.5 H) 6.67 (s, 0.5 H)
실시예 24: (R)-펜탄-3-일 2-((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트 　
Figure 112019036999741-pct00117
실시예 25: (S)-펜탄-3-일 2-((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00118
실시예 24-25
실시예 24-25을 실시예 1-2의 절차에 따라 제조했다. 메탄올 (5 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 17, 272 mg, 1.15 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (358 mg, 2.29 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (132 mg, 0.11 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 원하는 생성물의 질량이 관측되었고, 개시 물질은 LCMS에 의해 보이지 않았다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (5 mL)에 용해시키고, K2CO3 (475 mg, 3.44 mmol) 및 펜탄-3-일 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 24, 751 mg, 3.31 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μ 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 펜탄-3-일 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (320 mg, 81 %)을 밝은 황색 포옴으로서 얻었다. LCMS 및 NMR은, 상기가 부분입체이성질체의 1:1 혼합물임을 확인한다. 부분입체이성질체를 역상 HPLC (Atlantis T3 4.6mm x 50mm 5μm 칼럼, 5분 내에 물 중 30 내지 50% ACN, 유량 1 mL/분) 상에서 분리했다.
실시예 24　: 125 mg, 32%
UPLC LCMS 2min_산_CV10 방법 산 조건 체류 시간: 0.86분, 344 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.92 (td, J=7.46, 3.21 Hz, 6 H) 1.61 - 1.75 (m, 4 H) 1.93 (s, 3 H) 3.21 - 3.35 (m, 2 H) 4.07 (dd, J=4.91, 2.64Hz, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 4.91 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.77 (s, 0.5 H) 5.94 (s, 0.5 H) 6.07 - 6.12 (m, 1 H) 6.59 (br. s., 1 H)
실시예 25: 125 mg, 32%
UPLC LCMS 2min_산_CV10 방법 산 조건 체류 시간: 0.91분, 344 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.93 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.93 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=5.00, 2.55 Hz, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 4.92 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 5.56 (br. s., 1 H) 5.69 (s, 0.5 H) 5.89 (s, 0.5 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H)
중간체 25: N-[(3R,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]-2-니트로-N-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠-1-설폰아미드
Figure 112019036999741-pct00119
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 (3R,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실릴)-옥시]메틸]-5-메틸-3-[N-(프로프-2-엔-1-일옥시)(2-니트로벤젠)설폰아미도]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (중간체 11, 13.6 g, 22.75 mmol, 1 eq.)의 용액을 배치했다. 이것을 이어서 ZnBr2 (10.2 g, 45.29 mmol, 2 eq.)을 몇 개의 배치로 첨가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 용액을 500 mL의 디클로로메탄으로 희석했다. 수득한 혼합물을 2 x 200 mL의 중탄산나트륨 (aq) 및 2 x 200 mL의 NH4Cl (aq)로 세정했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 이것으로 12 g (조 생성물)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 498 ES+ (C22H35N3O6SSi)
중간체 26: (3R,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-5-메틸-N-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민
Figure 112019036999741-pct00120
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 N-[(3R,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]-2-니트로-N-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠-1-설폰아미드 (중간체 25, 12 g, 24.11 mmol, 1 eq.)의 용액, 2-설파닐아세트산 (4.4 g, 47.77 mmol, 2 eq.)을 배치했다. 이것에 이어서 LiOH (5.8 g, 242.17 mmol, 10 eq.)을 나누어서 첨가했다. 수득한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 500 mL의 물로 희석하고, 5 x 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합했다. 유기 혼합물을 3 x 200 mL의 염수 및 2 x 200 mL의 중탄산나트륨 (aq.)로 세정했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 이것으로 8.4 g (조 생성물)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 313 ES+ (C16H32N2O2Si)
중간체 27: (2S,5R)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-메틸-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온
Figure 112019036999741-pct00121
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 2 L 3-구 둥근바닥 플라스크에, 아세토니트릴 (1.6 L) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.2 g, 109.87 mmol, 4 eq.) 중 (3R,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-5-메틸-N-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-아민 (중간체 26, 8.4 g, 26.88 mmol, 1 eq.)의 용액을 배치했다. 이것에 이어서 아세토니트릴 (100 mL) 중 디트리클로로메틸 카보네이트 (2.9 g, 9.77 mmol, 0.4 eq.)의 용액을, -15 ℃에서 2시간에 걸쳐 교반하면서 적가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 조 생성물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 수득한 혼합물을 2 x 400 mL의 NH4Cl (aq.) 및 2 x 400 mL의 염수로 세정하고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 3.9 g (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 339 ES+ (C17H30N2O3Si)
중간체 28: (2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온
Figure 112019036999741-pct00122
100 mL 둥근바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (30 mL) 및 (2S,5R)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-메틸-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (중간체 27, 3.2 g, 9.45 mmol, 1 eq.)을 배치하고, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음 TBAF (THF 중 14.2 mL 1N, 1.5 eq.)을 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 물/얼음 욕에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5-1:2)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 1.6 g (75%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
MS: 225 ES+ (C11H16N2O3)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63 (3H, d), 3.20 (2H, d), 3.62 - 3.84 (2H, m), 3.85 - 3.90 (2H, m), 4.35 - 4.48 (2H, m), 5.28 - 5.39 (2H, m), 5.95 - 6.08 (2H, m).
중간체 29: 2S,5R)-3-메틸-7-옥소-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산
Figure 112019036999741-pct00123
습성 CH3CN(150 mL, 0.75% H2O v/v) 중 H5IO6(12.93 g,56.71 mmol)의 용액에 rt에서 CrO3(128 mg, 1.28 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 이것이 완전히 용해될 때까지 교반했다. 100 mL 둥근바닥 플라스크에, 습성 아세토니트릴 (35 mL) 및 (2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (중간체 28, 740 mg, 3.30 mmol, 1 eq.)을 배치하고, 이것을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, 상기 산화 용액 (35 mL, 3 eq.)을 30분의 과정에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 수득한 용액을 1시간 동안 0 ℃에서 물/얼음 욕에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 200 mL의 클로로포름 및 50 mL의 시트르산 용액 (25%)로 희석했다. 유기층을 단리하고, 그 다음 3 x 50 mL의 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 이것으로 0.70 g 미정제물의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 239 ES+ (C11H16N2O4)
중간체 30: (2S,5R)-N'-아세틸-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보하이드라자이드
Figure 112019036999741-pct00124
DCM (10 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 29, 195.7 mg, 0.82 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (236 mg, 1.23 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (219 mg, 1.23 mmol) 및 모노아세틸 하이드라진 (101 mg, 1.23 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, DIEA (0.715 mL, 4.11 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 수성 세정물은 일부 생성물을 함유했고, 에틸 아세테이트로 2회, 그리고 디클로로메탄 중 ~5% 메탄올로 1회 여추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-5% 메탄올/디클로로메탄)로 표제 화합물을 백색 포옴 (45.5 mg, 19%, ~50% 순도)으로서 얻었다.
MS: 295 ES+ (C13H18N4O4)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.62 (s, 3H); 1.86 (m, 3H); 2.88 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 5.32 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 6.11 (m, 1H); 9.86 (s, 1H); 10.24 (bs, 1H).
실시예 26: 에틸 2-(((2S,5R)-2-(2-아세틸하이드라진카보닐)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00125
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-N'-아세틸-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보하이드라자이드 (중간체 30, 22.75 mg, 0.08 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (48.3 mg, 0.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17.87 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (64.1 mg, 0.46 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.055 mL, 0.46 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 ~5 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 오렌지색 포옴으로서 얻었다 (25.9 mg, 94 %). 2개의 부분입체이성질체는 1:1 비로 존재했다. 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 또 다른 실리카겔 칼럼 (0%-30% 아세톤/디클로로메탄)을 수행하여 순수한 표제 화합물을 얻었다　(16.6 mg, 60%).
MS: 359 ES+ (C14H19FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (m, 3H); 1.65 (s, 3H); 1.86 (m, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.89 (d, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.25 (m, 3H); 6.09 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.30 (d, 1H).
실시예 27: 2-(((2S,5R)-2-(2-아세틸하이드라진카보닐)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00126
THF (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 중 에틸 2-(((2S,5R)-2-(2-아세틸하이드라진카보닐)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 26, 16.6 mg, 0.05 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1M) (0.05 mL, 0.05 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 0 ℃에서 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 30분 후 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. HCl (0.5M) (0.046 mL, 0.02 mmol)을 첨가하여 pH를 ~4-5로 조정했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 수성층을 냉동시키고 동결건조시켰다. 15 mg의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다. 2 부분입체이성질체는 1:1 비로 존재했다.
MS: 331 ES+ (C12H15FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.65 (s, 3H); 1.87 (m, 3H); 3.08 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.23 (s, 1H); 5.23 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 9.88 (s, 1H); 10.26 (bs, 1H).
중간체 31: tert-부틸 4-((2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔카복사미도)벤질카바메이트
Figure 112019036999741-pct00127
DMF (5 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 29, 130.5 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-아미노벤질카바메이트 (146 mg, 0.66 mmol), 휘니그 염기 (0.287 mL, 1.64 mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (DMF 중50 wt%) (0.326 mL, 1.10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물 (10 mL) 및 DCM 중 10% MeOH (20 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (20g 실리카겔, DCM 중 0%-10% MeOH, 20 분)로 정제하여 표제 화합물 (178 mg, 73.4 % 수율, ~50% 순도)을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 443 ES+ (C23H30N4O5)
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.47 (m, 12 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.25 - 3.39 (m, 1 H) 4.34 - 4.54 (m, 3 H) 4.36 - 4.49 (m, 3 H) 5.25 - 5.45 (m, 2 H) 6.03 (d, J=6.61 Hz, 1 H) 6.09 - 6.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 - 7.62 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H)
중간체 32: (R)-에틸 2-((2S,5R)-2-(4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00128
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 4-((2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)벤질카바메이트 (중간체 31, 178 mg, 0.40 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(Ph3P)4 (465 mg, 0.40 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 중간체 tert-부틸 4-((2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔카복사미도)벤질카바메이트를 오렌지색 필름으로서 얻었다. 조 물질을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (167 mg, 1.21 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.052 mL, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. EtOAC (20 mL)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 세정했다. 유기층을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 헥산 중 0-100% EtOAc, 20분; 그 다음 DCM 중 5% MeOH, 10 분)로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 5.4% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
MS: 507 ES+ (C24H31FN4O7)
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (t, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.00 (s, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 3.36 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=5.00, 2.74 Hz, 1 H) 4.24 - 4.42 (m, 5 H) 4.47 (s, 1 H) 5.78 - 5.95 (m, 1 H) 6.12 - 6.17 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 4 H) 8.47 (s, 1 H)
중간체 33: (R)-2-((2S,5R)-2-(4-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00129
THF (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2R)-에틸 2-(((2S,5R)-2-((4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (중간체 32, 11 mg, 0.02 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1M) (0.02 mL, 0.02 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 0 ℃에서 교반하고, DCM (10 mL)을 첨가했다. 염산 (0.5N)을 주의하여 첨가하여 pH를 ~5-6로 조정했다. 유기층을 분리하고 농축시켜 표제 화합물 (8 mg, 77%)을 황색 고체로서 얻었다.
UPLC 산 조건 체류 시간: 0.80분, 479 (M+H)+
1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.98 (s, 3 H) 3.19 - 3.44 (m, 1 H) 4.03 - 4.55 (m, 6 H) 5.68 - 6.05 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 4 H) 8.49 (br. s., 1 H)
실시예 28: (R)-2-((2S,5R)-2-(4-(아미노메틸)페닐카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일옥시)-2-플루오로아세트산 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00130
DCM (2 mL) 중 (2R)-2-(((2S,5R)-2-((4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염 (중간체 33, 8 mg, 0.02 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.128 mL, 1.67 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 제거했다. 톨루엔 (2 x 1 mL)을 첨가하고 농축시켜 과잉의 TFA를 제거했다. Et2O (2 mL)을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 97%)을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 379 ES+ (C17H19FN4O5)
1 H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 1.75 (s, 3 H) 3.23 - 3.61 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 3 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 5.53 - 5.98 (m, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 4 H)
중간체 34: (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00131
DMF (5 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 29, 199 mg, 0.84 mmol)의 용액에 0 ℃에서 피라진-2-일메탄아민 (91 mg, 0.84 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (635 mg, 1.67 mmol) 및 DIEA (0.582 mL, 3.34 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 1회 그리고 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-2.5% 메탄올/디클로로메탄)로 표제 화합물 (147 mg, 53.5 %)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
MS: 330 ES+ (C16H19N5O3)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.60 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.46 (m, 2H); 5.29 (m, 2H); 5.96 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 8.56 (m, 3H); 9.05 (m, 1H).
실시예 29: 에틸 2-플루오로-2-(((2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-((피라진-2-일메틸)카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트
Figure 112019036999741-pct00132
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 34, 153.8 mg, 0.47 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (146 mg, 0.93 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54.0 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 더 많은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54.0 mg, 0.05 mmol)을 뿐만 아니라 2 mL의 메탄올, 및 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (194 mg, 1.40 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (0.166 mL, 1.40 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 (95 mg, 52%)을 밝은 오렌지색 포옴으로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
MS: 394 ES+ (C17H20FN5O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (m, 3H); 1.63 (s, 3H); 2.71 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.98 (d, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 4.47 (m, 2H); 6.05 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 8.56 (m, 3H); 9.10 (m, 1H).
실시예 30: 2-플루오로-2-(((2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-((피라진-2-일메틸)카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00133
THF (2 mL) 및 물 (0.66 mL) 중 에틸 2-플루오로-2-(((2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-((피라진-2-일메틸)-카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트 (실시예 29, 95.3 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1M) (0.254 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 25분 동안 0 ℃에서 교반했다. 또 다른 0.1 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 15분 후 염산 (0.5N) (0.242 mL, 0.12 mmol)을 첨가하여 pH를 ~5-6로 조정했다. 반응 혼합물을 냉동시키고 동결건조시켰다. 90 mg의 옅은 황색 고체를 역상 HPLC (YMC 카로테노이드 C30, 21.2mm x 150 mm, Synergi Polar RP와 커플링된 4 μm, 21.2mm x 100mm, 4 μm, 물 중 0%-30% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분)로 정제했다. 23.6 mg (27%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
MS: 366 ES+ (C15H16FN5O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 6.05 (m, 1H); 8.57 (m, 3H); 9.07 (m, 1H).
중간체 35 : (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(3-메틸-2-옥소부트-3-에닐)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00134
THF (200 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (중간체 5, 30.79 g, 76.48 mmol)의 용액에 0℃에서 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M) (300 mL, 149.90 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 200 mL 10% 시트르산으로 켄칭하고, 100 mL 물로 추가로 희석하고, 에테르로 추출했다. 유기물을 농축시키고 수득한 오일을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물 (26.2 g, 89 %)을 무색 오일로서 얻었다.
MS: 384 ES+ (C20H37NO--4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.02 (d, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.27-1.38 (m, 9H); 1.80 (m, 3H); 3.71 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 5.77 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 6.03 (m, 1H).
중간체 36: (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00135
톨루엔 (600 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-3-엔-2-일(3-메틸-2-옥소부트-3-에닐)카바메이트 (중간체 35, 26.18 g, 68.25 mmol)의 용액을 15분 동안 교반하고 질소로 퍼지했다. (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴)-디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄 (0.987 g, 1.57 mmol)을 그 다음 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 65 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물 (21.18 g, 87 %)을 무색 오일로서 얻었다.
MS: 356 ES+ (C18H33NO4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.01 (d, 6H); 0.81 (s, 9H); 1.42 (s, 9H); 1.75 (m, 3H); 3.74-3.89 (m, 3H); 4.04-4.32 (m, 1H); 4.67 (m, 1H); 6.88 (m, 1H).
중간체 37: (2S,5S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-하이드록시-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00136
메탄올 (300 mL) 중 세륨(III) 염화물 (14.68 g, 59.57 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 36, 21.18 g, 59.57 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (2.254 g, 59.57 mmol)을 나누어서 첨가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 염화물 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 그 다음 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물 (19.45 g, 91 %)을 무색 오일로서 얻었다.
MS: 358 ES+ (C18H35NO4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.02 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 1.69 (m, 3H); 2.63-2.72 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 5.04 (d, 1H); 5.38 (m, 1H).
중간체 38: N -(알릴옥시)-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure 112019036999741-pct00137
DCM (2.5 L) 중 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 (147.05 g, 1341.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서, 피리딘 (318 mL, 3948 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-니트로벤젠-1-설포닐 염화물 (250 g, 1128.05 mmol)을 고체로서 나누어서 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (1 L)으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하고 잔류물을 얻었다. 조물질을 EtOAc:석유 에테르 (1:3) (800 mL)을 사용하는 결정화로 정제하여 202 g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고 석유 에테르:EtOAc (7:3)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메쉬 60-120)로 정제하여 또 다른 19.1 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 총 수율은 76%였다.
UPLC: 257 (M-1) for C9H10N2O5S
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.36-4.38 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.84-5.91 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 11.07 (s, 1H).
중간체 39: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00138
톨루엔 (300 mL) 중 (2S,5S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-하이드록시-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 37, 19.45 g, 54.40 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (17.06 g, 65.28 mmol), N-(알릴옥시)-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 38, 14.05 g, 54.40 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (12.85 mL, 65.28 mmol)을 첨가했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 정제했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물 (25.2 g, 78 %)을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 598 ES+ (C27H43N3O8SSi)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.31 (m, 9H); 1.34 (m, 3H); 3.10-3.25 (m, 1H); 3.59 (m, 2H); 3.99-4.41 (m, 5H); 5.17 (m, 2H); 5.72 (m, 2H); 7.93-8.16 (m, 4H).
중간체 40: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00139
THF (11 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 39, 1 g, 1.67 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) (2.175 mL, 2.17 mmol)을 첨가했다. 90분 후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 원하는 생성물 (0.732 g, 90 %)을 황갈색 포옴으로서 얻었다.
MS: 484 ES+ (C21H29N3O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.31 (m, 9H); 1.35 (m, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.96-4.37 (m, 5H); 4.76 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.66-5.84 (m, 2H); 7.94-8.18 (m, 4H).
중간체 41: (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산
Figure 112019036999741-pct00140
습성 아세토니트릴 (60 mL) (용적에 의한 0.75% 물) 중 과요오드산 (6 g, 31.26 mmol)의 용액에 실온에서 크로뮴(VI) 옥사이드 (10 mg, 0.10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 완전한 용해가 달성될 때까지 교반했다. 습성 아세토니트릴 (60 mL) (0.75용적 %) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 40, 5 g, 10.34 mmol)의 용액에 0℃에서 이전에 형성된 과요오드산/크로뮴 옥사이드 용액 (60 mL, 3 eq)을 적가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 포옴을 얻었다 (4.16 g, 81%).
MS: 498 ES+ (C21H27N3O9S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.26 (m, 9H); 1.31 (m, 3H); 3.02-3.25 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.65-4.77 (m, 1H); 5.12-5.21 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.92-8.17 (m, 4H).
중간체 42: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00141
DMF (35 mL) 중 (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산 (중간체 41, 4.16 g, 8.36 mmol)의 용액에 실온에서 암모늄 염화물 (0.895 g, 16.72 mmol), HATU (4.77 g, 12.54 mmol) 및 DIEA (5.84 mL, 33.45 mmol)을 첨가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% 에틸 아세테이트/헥산)을 2회 수행하여 원하는 생성물 (2.16 g, 52 %)을 황색 포옴으로서 얻었다.
MS: 497 ES+ (C21H28N4O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.26 (m, 9H); 1.37 (m, 3H); 3.12-3.35 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.18 (m, 3H); 4.64-4.79 (m, 1H); 5.13-5.22 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.04 (m, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.90-8.18 (m, 4H).
중간체 43: (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00142
DCM (20 mL) 중 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-4-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 42, 2.16 g, 4.35 mmol)의 용액에 실온에서 아연 브로마이드 (0.700 mL, 13.05 mmol)을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (1.450 g, 84 %)을 황색 포옴으로서 얻었다.
MS: 397 ES+ (C16H20N4O6S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.65 (m, 3H); 2.71 (m, 3H); 3.76 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.18-4.42 (m, 2H); 5.23 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.02 (m, 1H); 7.05 (bs, 1H); 7.30 (bs, 1H); 7.93-8.18 (m, 4H).
중간체 44: (2S,5R)-5-(알릴옥시아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 및 (2R,5R)-5-(알릴옥시아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00143
THF (100 mL) 중 (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 (중간체 43, 1.4 g, 3.53 mmol) 및 탄산세슘 (9.21 g, 28.25 mmol)의 용액에 실온에서 PS-티오페놀 (3-(3-머캅토페닐)프로판아미도메틸폴리스티렌) (1.55 mmol/g) (9.12 g, 14.13 mmol)을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 용융 깔때기를 통해 여과하고, 수지를 DCM으로 2회 세정했다. 여과물을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-5% 메탄올/디클로로메탄)로 트랜스 및 시스 이성질체의 3 대 1 혼합물 (0.473 g, 63.4%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 혼합물을 분리 없이 나중에 취했다.
MS: 212 ES+ (C10H17N3O2)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.73 (m, 3H); 2.63 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.12 (m, 2H); 5.11-5.26 (m, 2H); 5.92 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.33 (bs, 1H).
중간체 45: (2S,5R)-6-(알릴옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00144
아세토니트릴 (170 mL) 중 (2S,5R)-5-(알릴옥시아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 및 (2R,5R)-5-(알릴옥시아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 (중간체 44, 0.429 g, 2.03 mmol) 및 DIEA (1.415 mL, 8.12 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리포스겐 (0.241 g, 0.81 mmol)을 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 용액으로 0.1 mL/분의 속도로 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 생성물 (0.312 g, 64.8%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
MS: 238 ES+ (C11H15N3O3)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.79 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.24-5.45 (m, 3H); 5.89-6.00 (m, 1H); 7.28 (bs, 1H); 7.49 (bs, 1H).
실시예 31: (2R)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00145
실시예 32: (2S)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00146
실시예 31-32
메탄올 (6 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 45, 0.2972 g, 1.25 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.391 g, 2.51 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.145 g, 0.13 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (6 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.519 g, 3.76 mmol) 및 에틸 브로모플루오로아세테이트 (0.592 mL, 5.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 1:1 부분입체이성질체의 혼합물, 372 mg, 99%. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3, 19 mm x 150 mm, 5 μm, 물 중 20%-40% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 부분입체이성질체 둘 모두를 동결건조 후 백색 고체로서 수득했다.
하기 생성물을 수득했다:
실시예 31: (제1 용출 부분입체이성질체): 108.8 mg, 29%
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (t, 3H); 1.82 (m, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.24 (q, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.28 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.56 (br s, 1H).
실시예 32: (제2 용출 부분입체이성질체): 103.3 mg, 27%
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.27 (t, 3H); 1.81 (m, 3H); 3.21 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.28 (q, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.17 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.55 (br s, 1H).
2개의 부분입체이성질체의 입체화학을 용출의 순서 뿐만 아니라 상응하는 카복실산의 억제 활성을 기반으로 배정하고 (실시예 33 및 34): 제1 용출 부분입체이성질체로부터 생긴 더 많은 활성 산을 R-이성질체로서 배정했다.
실시예 33: (2R)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00147
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 31, 96.6 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 (0.337 mL, 0.34 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 빙욕에 두었고, 15분 동안 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 0.5N HCl로 pH = 7로 조정했다. THF을 증발시키고 잔여 수성물을 냉동시키고 동결건조시켜 옅은 황색 고체를 얻었다. 역상 HPLC (YMC 카로테노이드 C30, 19 mm x 150 mm, 5 μm 커플링된 with Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, 4 μm, 물 중 0%-40% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분)로 표제 화합물을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다, 34.8 mg, 40%.
MS: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.83 (m, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.91 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.33 (m, 1H); 5.44 (m, 1H); 7.27 (br s, 1H); 7.53 (br s, 1H).
실시예 34: (2S)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00148
표제 화합물을, 실시예 33에 대한 절차에 따라 (2S)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 32, 91.8 mg, 0.30 mmol)로부터 제조했다. 정제 조건을 동일하게 하여 동결건조 후 황백색 고체를 얻었다, 11.7 mg, 14%.
MS: 274 ES+ (C10H12FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.81 (m, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 7.28 (br s, 1H); 7.54 (br s, 1H).
실시예 35: (2R)-이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00149
실시예 36: (2S)-이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00150
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 45, 0.15 g, 0.63 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.197 g, 1.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.073 g, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (4 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.175 g, 1.26 mmol) 및 이소프로필 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 18, 0.377 g, 1.90 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 1:1 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다, 196 mg, 98%. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3, 19 mm x 150 mm, 5 μm, 물 중 20%-40% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 부분입체이성질체 둘 모두를 동결건조 후 백색 고체로서 수득했다.
실시예 35: (제1 용출 부분입체이성질체): 58.6 mg, 31%.
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 5.01 (q, 2H); 5.51 (m, 1H); 6.23 (m, 1H); 7.31 (br s, 1H); 7.54 (br s, 1H).
실시예 36: (제2 용출 부분입체이성질체): 53.8 mg, 29%.
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.28 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.06 (m, 1H); 5.52 (m, 1H); 6.14 (m, 1H); 7.32 (br s, 1H); 7.55 (br s, 1H).
중간체 46-50을 의도적으로 생략했다.
중간체 51: (R)-tert-부틸 4-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00151
THF (150 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (Aldrich, 12.44 g, 54.26 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (217 mL, 108.52 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정했다. 수득한 에멀션을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (12.47 g, 85%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.16 (m, 2H); 0.37 (m, 2H); 0.82 (m, 1H); 1.45 (m, 15H); 2.87 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.74 (m, 1H).
중간체 52: (R)-tert-부틸 4-(사이클로프로판카보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00152
DCM (300 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(사이클로프로필(하이드록시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (중간체 51, 12.47 g, 45.95 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (29.2 g, 68.93 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정했다. 에멀션 형성하고 셀라이트를 통해 여과했다. 층을 분리하고 유기물을 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (11.15 g, 90%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.90 (m, 4H); 1.38 (m, 12H); 1.54 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.56 (m, 1H).
중간체 53: (S)-tert-부틸 4-(1-사이클로프로필비닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00153
에테르 (250 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (9.29 g, 82.80 mmol)의 현탁액에 실온에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (29.6 g, 82.80 mmol)을 첨가했다. 혼합물은 밝은 황색으로 변했고, 1시간 동안 40 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(사이클로프로판카보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (중간체 52, 11.15 g, 41.40 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리했다. 수성물을 에테르로 1회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (9.84 g, 89%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.42 (m, 2H); 0.65 (m, 2H); 1.43 (m, 16H); 3.76 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.66 (m, 2H).
중간체 54: (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일카바메이트
Figure 112019036999741-pct00154
메탄올 (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(1-사이클로프로필비닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트 (중간체 53, 8.25 g, 30.86 mmol)의 용액에 실온에서 p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.174 g, 6.17 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃로 가열시켰다. 또 다른 0.2 당량의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 첨가하고 80 ℃에서 추가 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (4.29 mL, 30.86 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.37 g, 15.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 1회 세정했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 오일을 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 이미다졸 (2.73 g, 40.11 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.754 g, 6.17 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 염화물 (4.65 g, 30.86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 염수로 2회 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (6.77 g, 64%).
MS: 342 ES+ (C18H35NO3Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.85 (s, 9H); 1.32 (m, 1H); 1.37 (m, 9H); 3.55 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.78 (s, 1H); 6.80 (m, 1H).
중간체 55: (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-아민
Figure 112019036999741-pct00155
DCM (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일카바메이트 (중간체 54, 6.77 g, 19.82 mmol)의 용액에 실온에서 아연 브로마이드 (17.86 g, 79.28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 또 다른 1 당량의 아연 브로마이드을 첨가했다. 몇 시간 후 반응 혼합물을 여과하고 포화 중탄산나트륨으로 세정했다. 수득한 에멀션을 나일론 필터를 통해 여과하고, 층을 분리했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (4.61 g, 96%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.04 (s, 6H); 0.39 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 0.87 (s, 9H); 1.35 (m, 1H); 1.81 (m, 2H); 3.33 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.83 (m, 1H).
중간체 56: (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00156
표제 화합물을, 중간체 5에 대한 절차에 따라 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-아민 (중간체 55, 4.61 g, 19.09 mmol) 및 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (중간체 4, 3.16 g, 17.36 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득했다 (4.94 g, 64%).
MS: 443 ES+ (C22H42N2O5Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.03 (m, 6H); 0.35 (m, 1H); 0.48 (m, 1H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.35 (m, 9H); 3.07 (m, 3H); 3.65 (m, 3H); 3.84 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.83 (m, 2H).
중간체 57: (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일(2-옥소펜트-3-에닐)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00157
THF (100 mL) 중 세륨 (III) 염화물 (27.8 g, 112.95 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반했다. 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고, (E)-프로프-1-에닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M) (226 mL, 112.95 mmol)을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. THF (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (중간체 56, 5 g, 11.30 mmol)을 그 다음 적가하고 -78 ℃에서. 반응을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 15분 동안 0 ℃로 가온시켰다. 반응을 10% 시트르산으로 켄칭하고, 물로 추가로 희석하고, 에테르로 2회 추출했다. 유기물을 염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (4.0 g, 84%).
MS: 424 ES+ (C23H41NO4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.03 (m, 6H); 0.43 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.34 (m, 10H); 1.84 (m, 2H); 2.04 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
중간체 58: (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-사이클로프로필-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00158
표제 화합물을, 중간체 7에 대한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-사이클로프로필부트-3-엔-2-일(2-옥소펜트-3-에닐)카바메이트 (중간체 57, 4 g, 9.44 mmol)로부터 제조했고, 단, 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열했다. 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득했다 (2.97 g, 82%).
MS: 382 ES+ (C20H35NO4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.01 (m, 6H); 0.62 (m, 1H); 0.80 (s, 9H); 1.00 (m, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.61 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.72 (s, 1H).
중간체 59: (2S,5S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-사이클로프로필-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00159
표제 화합물을, 중간체 10에 대한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-사이클로프로필-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 58, 2.97 g, 7.78 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 황갈색 오일로서 수득했다 (2.74 g, 92%).
MS: 384 ES+ (C20H37NO4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.02 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.47 (m, 1H); 0.64 (m, 2H); 0.85 (m, 9H); 1.26 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); 2.65 (m, 1H); 3.89 (m, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.34 (m, 1H).
중간체 60: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-사이클로프로필-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00160
표제 화합물을, 중간체 11에 대한 절차에 따라 (2S,5S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)-메틸)-3-사이클로프로필-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 59, 2.74 g, 7.14 mmol) 및 N-(알릴옥시)-2-니트로벤젠설폰아미드 (1.85 g, 7.14 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득했다 (3.19 g, 71%).
MS: 624 ES+ (C29H45N3O8SSi)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (m, 6H); 0.34 (m, 1H); 0.63 (m, 2H); 0.83 (m, 9H); 1.37 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 4.30 (m, 4H); 5.18 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 8.04 (m, 4H).
중간체 61: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-3-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00161
표제 화합물을, 중간체 12에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-사이클로프로필-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 60, 3.19 g, 5.11 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 황갈색 포옴으로서 수득했다 (2.35 g, 90%).
MS: 510 ES+ (C23H31N3O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.32 (m, 2H); 0.62 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.30 (m, 1H); 3.67 (m, 2H); 4.27 (m, 4H); 4.71 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 8.04 (m, 4H).
중간체 62: (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산
Figure 112019036999741-pct00162
표제 화합물을, 중간체 13에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-3-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 61, 2.35 g, 4.61 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 오렌지색 포옴으로서 수득했다 (2.28 g, 94%).
MS: 524 ES+ (C23H29N3O9S)
중간체 63: (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-3-사이클로프로필-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00163
표제 화합물을, 중간체 14에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산 (중간체 62, 2.28 g, 4.35 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 오렌지색 포옴으로서 수득했다 (1.07 g, 47%).
MS: 523 ES+ (C23H30N4O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.23 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.35 (m, 9H); 3.58 (m, 1H); 4.23 (m, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.19 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 8.04 (m, 4H).
중간체 64: (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00164
표제 화합물을, 중간체 25에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-tert-부틸 5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-2-카바모일-3-사이클로프로필-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 63, 0.932 g, 1.78 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 오렌지색 포옴으로서 수득했다 (0.518 g, 68%).
MS: 423 ES+ (C18H22N4O6S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.18 (m, 2H); 0.53 (m, 2H); 1.29 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 5.24 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 7.07 (bs, 1H); 7.39 (bs, 1H); 8.04 (m, 4H).
중간체 65: (R)-5-(알릴옥시아미노)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00165
표제 화합물을, 중간체 26에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-5-(N-(알릴옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 (중간체 64, 0.518 g, 1.23 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득했다 (0.171 g, 59%). 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
MS: 238 ES+ (C12H19N3O2)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.28 (m, 2H); 0.41 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.33 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 5.19 (m, 3H); 5.89 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 6.97 (bs, 1H); 7.34 (bs, 1H).
중간체 66: (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00166
표제 화합물을, 중간체 27에 대한 절차에 따라 (R)-5-(알릴옥시아미노)-3-사이클로프로필-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 (중간체 65, 0.316 g, 1.33 mmol)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득했다 (0.261 g, 74%).
MS: 264 ES+ (C13H17N3O3)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.37 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.28 (m, 2H); 5.93 (m, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.86 (bs, 1H).
실시예 37: (2R)-이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00167
실시예 38: (2S)-이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00168
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 66, 0.15 g, 0.57 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.178 g, 1.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.066 g, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (4 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.157 g, 1.14 mmol) 및 이소프로필 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 18, 0.340 g, 1.71 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 1:1 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다, 166.3 mg, 86%. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3, 19 mm x 150 mm, 5 μm, 물 중 20%-40% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 부분입체이성질체 둘 모두를 동결건조 후 백색 고체로서 수득했다.
실시예 37: (제1 용출 부분입체이성질체): 47.3 mg, 24%.
MS: 342 ES+ (C15H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.39 (m, 2H); 0.61 (m, 1H); 1.19 (d, 3H); 1.21 (m, 1H); 1.24 (d, 3H); 2.99 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.29 (m, 1H), 5.00 (m, 1H); 5.87 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.90 (br s, 1H).
실시예 38: (제2 용출 부분입체이성질체): 49.8 mg, 26%.
MS: 342 ES+ (C15H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.41 (m, 2H); 0.62 (m, 1H); 1.22 (m, 1H); 1.27 (d, 3H); 1.29 (d, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.31 (m, 1H), 5.05 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 6.12 (m, 1H); 7.37 (br s, 1H); 7.93 (br s, 1H).
실시예 39: (2R)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00169
실시예 40: (2S)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00170
메탄올 (6 mL) 중 (2S,5R)-6-(알릴옥시)-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 66, 0.2972 g, 1.13 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (0.352 g, 2.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.130 g, 0.11 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 오렌지색 필름을 얻었다. 오렌지색 필름을 DMF (6 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.468 g, 3.39 mmol) 및 에틸 브로모플루오로아세테이트 (0.534 mL, 4.52 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 1:1 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다, 303.7 mg, 82%. 부분입체이성질체의 분리를 역상 HPLC (Atlantis T3, 19 mm x 150 mm, 5 μm, 물 중 20%-40% 아세토니트릴, 20 mL/분, 15 분) 상에서 수행했다. 부분입체이성질체 둘 모두를 동결건조 후 백색 고체로서 수득했다.
실시예 39: (제1 용출 부분입체이성질체): 107 mg, 29%
MS: 328 ES+ (C14H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.39 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 1.21 (m, 4H); 3.01 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.29 (s, 1H); 5.88 (m, 1H); 6.22 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.91 (br s, 1H).
실시예 40: (제2 용출 부분입체이성질체): 110.9 mg, 30%.
MS: 328 ES+ (C14H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.40 (m, 2H); 0.61 (m, 2H); 1.26 (m, 4H); 3.04 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 5.90 (m, 1H); 6.24 (m, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.92 (br s, 1H).
실시예 41: (2R)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00171
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R)-에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 39, 96.6 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1M) (0.310 mL, 0.31 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 두었고, 15분 동안 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 15분 후 반응 혼합물을 0.5N HCl로 pH = 7로 조정했다. 혼합물을 냉동시키고 동결건조시켜 옅은 황색 고체를 얻었다, 90.4 mg. 역상 HPLC (YMC 카로테노이드 30, 19 mm x 150 mm, Synergi Polar RP와 커플링된 5 μm, 21.2 mm x 100 mm, 4 μm, 물 중 0%-25% 아세토니트릴, 20 mL/분, 5 분)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다, 45.9 mg, 52%.
MS: 300 ES+ (C12H14FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.38 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.30 (br s, 1H); 7.88 (br s, 1H).
실시예 42: (2R)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00172
THF (3 mL) 및 물 (1) 중 (2S)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 (실시예 40, 96.6 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1M) (0.310 mL, 0.31 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 빙욕에 두었고, 15분 동안 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 15분 후 반응 혼합물을 0.5N HCl로 pH = 7로 조정했다. 혼합물을 냉동시키고 동결건조시켜 옅은 황색 고체를 얻었다, 90.6 mg. 역상 HPLC (YMC 카로테노이드 30, 19 mm x 150 mm, Synergi Polar RP와 커플링된 5 μm, 21.2 mm x 100 mm, 4 μm, 물 중 0%-25% 아세토니트릴, 20 mL/분, 5 분)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다, 41.2 mg, 45%.
MS: 300 ES+ (C12H14FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.39 (m, 2H); 0.59 (m, 2H); 1.20 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.90 (m, 1H); 7.31 (br s, 1H); 7.90 (br s, 1H).
실시예 43: 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00173
(2R)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 (실시예 41, 8 mg, 0.03 mmol) 및 (2S)-2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-사이클로프로필-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 (실시예 42, 8 mg, 0.03 mmol)을 앰버 바이알에서 조합했다. 물 (1.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 냉동시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다, 16 mg.
MS: 300 ES+ (C12H14FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.39 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 1.19 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.29 (br s, 1H); 7.88 (br s, 1H).
중간체 67: (1-이소프로필-2-메틸-프로필) 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00174
DCM (20 mL) 중 2,4-디메틸펜탄-3-올 (0.72 mL, 5.17 mmol)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.81 mL, 10.34 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-브로모-2,2-디플루오로-아세틸 염화물 (0.49 mL, 5.17 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 10 mL의 1N 염산으로 켄칭했다. 층을 분리했다. 유기물을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 암오렌지색 오일로서 얻었다, 1.95 g, quant. 미정제물을 다음 단계에서 사용했다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.95 (m, 12H); 2.06 (m, 2H); 4.74 (m, 1H).
실시예 44: (1-이소프로필-2-메틸-프로필) 2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2,2-디플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00175
DMF (5 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (210.27 mg, 1.52 mmol)　및　(1-이소프로필-2-메틸-프로필) 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트 (중간체 67, 623.28 mg, 2.28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 또 다른 2 당량의 (1-이소프로필-2-메틸-프로필) 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 탄산칼륨을 제거했다. 여과물을 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0% - 15% 아세톤/디클로로메탄)로 표제 화합물을, 동결건조 후 밝은 오렌지색 점착성 필름으로서 얻었다, 44.6 mg, 13%.
MS: 390 ES+ (C17H25FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (m, 12H); 1.64 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.28 (s, 1H); 4.69 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.85 (s, 1H).
중간체 68: 옥틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00176
DCM (9 mL) 중 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 642.8 mg, 2.31 mmol)　및 1-옥탄올 (554 mg, 5.78 mmol)의 현탁액에 실온에서 클로로트리메틸실란 (1.19 mL, 9.39 mmol)을 적가했다. 현탁액은 용액으로 되었고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다, 554.9 mg, 89%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.84 (m, 3H); 1.24 (m, 10H); 1.61 (m, 2H); 4.22 (m, 2H); 7.25 (d, 1H).
실시예 45: 옥틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00177
1,4-디옥산 (4 mL)　및 DMF (0.5 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)의 용액에 옥틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 68, 0.09 mL, 2.06 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, DBU (0.11 mL, 0.76 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 247.9 mg, 84%.
MS: 386 ES+ (C18H28FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (m, 3H); 1.25 (m, 10H); 1.59 (m, 5H); 3.04 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.16 (m, 3H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.81 (s, 1H).
중간체 69: 옥틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00178
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 526.2 mg, 1.89 mmol)　및 메탄올 (260 mg, 5.68 mmol)로부터 제조하여 백색 유성/고체를 얻었다, 260 mg, 80%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 3.84 (s, 3H); 6.52 (d, 1H).
실시예 46: 메틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00179
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 120 mg, 0.61 mmol) 및 메틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 69, 0.09 mL, 1.52 mmol)로부터 제조하여 백색 포옴을 얻었다, 81.2 mg, 46%.　
MS: 288 ES+ (C11H14FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 6.02 (m, 1H); 6.24 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.81 (s, 1H).
중간체 70: 알릴 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00180
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 510 mg, 1.83 mmol) 및 알릴 알코올 (0.37 mL, 5.5 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 100 mg, 28%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 4.71 (m, 2H); 5.31 (m, 2H); 5.86 (m, 1H); 6.55 (d, 1H).
실시예 47: 알릴 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00181
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 50 mg, 0.25 mmol)　및 알릴 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 70, 100 mg, 0.51 mmol)로부터 제조하여 백색 포옴을 얻었다, 61.3 mg, 77%.
MS: 314 ES+ (C13H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.70 (m, 2H); 5.36 (m, 2H); 5.90 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.28 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 71: 프로필 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00182
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 444.9 mg, 1.6 mmol) 및 1-프로판올 (0.3 mL, 4 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 318 mg, 100%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.92 (t, 3H); 1.67 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 6.51 (d, 1H).
실시예 48: 프로필 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00183
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)　및 프로필 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 71, 302.78 mg, 1.52 mmol)로부터 제조하여 백색 점착성 포옴을 얻었다, 156 mg, 65%.
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (t, 3H); 1.61 (m, 5H); 3.05 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.13 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.25 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 72: 이소부틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00184
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 487.5 mg, 1.75 mmol) 및 2-메틸-1-프로판올 (0.4 mL, 4.38 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 373 mg, 100%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.91 (d, 6H); 1.97 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 6.51 (d, 1H).
실시예 49: 이소부틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00185
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)　및 이소부틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 72, 372.73 mg, 1.75 mmol)로부터 제조하여 점착성 백색 포옴을 얻었다, 161 mg, 64%.
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.90 (d, 6H); 1.63 (s, 3H); 1.90 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.27 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 73: 부틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00186
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 400 mg, 1.44 mmol)　및 1-부탄올 (0.33 mL, 3.6 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 322 mg, quant.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.88 (t, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 6.50 (d, 1H).
실시예 50: 부틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00187
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)　및 부틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 73, 322.49 mg, 1.51 mmol)로부터 제조하여 점착성 백색 포옴을 얻었다, 198 mg, 79%.
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (t, 3H); 1.35 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.06 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.21 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 74: 펜틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00188
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 474.2 mg, 1.71 mmol)　및 1-펜타놀 (0.46 mL, 4.26 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 363 mg, 93%.　
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.88 (m, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 6.45 (d, 1H).
실시예 51: 펜틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00189
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol) 및 펜틸 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 74, 362.73 mg, 1.6 mmol)로부터 제조하여 점착성 백색 포옴을 얻었다, 225 mg, 86%.
MS: 344 ES+ (C15H22FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (m, 3H); 1.30 (m, 4H); 1.58 (m, 2H); 1.63 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.21 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 75: 헥실 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00190
표제 화합물을, 중간체 68에 대한 절차에 따라 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세트산; (1S)-1-페닐에탄아민 (중간체 168, 400 mg, 1.44 mmol)　및 헥실 알코올 (0.45 mL, 3.6 mmol)로부터 제조하여 무색 액체를 얻었다, 313 mg, 90%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 0.86 (m, 3H); 1.22 (m, 6H); 1.59 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 6.45 (d, 1H).
실시예 52: 헥실 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00191
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 150 mg, 0.76 mmol)　및 헥실 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 75, 313.62 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하여 점착성 백색 포옴을 얻었다, 224 mg, 82%.
MS: 358 ES+ (C16H24FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (m, 3H); 1.30 (m, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.62 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.20 (s, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.82 (s, 1H).
중간체 76: 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트
Figure 112019036999741-pct00192
2-프로판올 (0.64 mL, 8.39 mmol)　및 피리딘 (0.79 mL, 9.79 mmol)의 용액에　-78 ℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.76 mL, 6.99 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 느리게 가온되도록 하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물은 고체 백색 덩어리가 되었고, 디클로로메탄에서 초음파처리했다. 수득한 현탁액을 농축시키고 백색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다, 1.29 g, 99%.　
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d) δ: 1.35 (m, 6H); 1.84 (d, 3H); 4.96 (m, 1H); 4.44 (m, 1H).
실시예 53: 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00193
DMF (5 mL) 중 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (실시예 4, 194.46 mg, 0.71 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.71 mmol)　및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트 (중간체 76, 237.15 mg, 1.42 mmol)의 용액에 실온에서 테트라부틸암모늄 염화물 (162.22 mg, 0.71 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 ~4 시간 동안 가열하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 1:1 부분입체이성질체의 혼합물, 백색 포옴으로서 얻었다, 33.2 mg, 11%.　
MS: 404 ES+ (C16H22FN3O8)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (m, 6H); 1.46 (m, 3H); 1.62 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.80 (m, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.33 (dd, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.80 (d, 1H).
실시예 54: (2R)-벤질 2-(((2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00194
DMF (30 mL) 중 DBU (8.83 mL, 58.57 mmol)을 DMF (100 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 193, 10.5 g, 53.25 mmol) 및 (R)-벤질 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 171, 14.47 g, 58.57 mmol)의 용액에 -40 ℃에서 30분의 기간에 걸쳐 질소 하에서 적가했다. 수득한 용액을 -40 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 물 (15 mL)으로 켄칭했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 (3 x 20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카 크로마토그래피 (0% 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 8.8 g, 45%.
MS: 364 ES+ (C17H18FN3O5)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.62 (s, 3H); 2.92 (d, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.02 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.76 (s, 1H); 6.33 (d, 1H); 7.38 (m, 5H); 7.39 (s, 1H); 7.85 (s, 1H).
중간체 77: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산
Figure 112019036999741-pct00195
DCE (3 mL) 중 메틸 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실레이트 (중간체 185, 538.5 mg, 1.65 mmol)의 용액에　20 mL 마이크로파 바이알에서 트리메틸주석 수산화물 (477.17 mg, 2.64 mmol)을 첨가했다. 반응을 마이크로웨이브에서 2시간 동안 80 ℃에서 수행했다. 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.01N 칼륨 바이설페이트로 3회 그리고 염수로 1회 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 포옴을 얻었다, 649 mg, 100%.
MS: 313 ES+ (C14H24N2O4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.50 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 5.85 (m, 1H).
중간체 78: 2-[2-[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]히드라지노]-2-옥소-아세트아미드
Figure 112019036999741-pct00196
DMF (6 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 397.5 mg, 1.02 mmol)의 용액에 0 ℃에서 옥삼산 하이드라자이드 (209.83 mg, 2.04 mmol), HATU (387 mg, 1.02 mmol) 및　N,N-디이소프로필에틸아민 (0.57 mL, 3.26 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 1회 세정했다. 수성물은 일부 생성물을 함유하고, 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-5% 메탄올)로 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다, 142 mg, 35%.　
MS: 398 ES+ (C16H27N5O5Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.53 (s, 3H); 2.95 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.04 (s, 1H); 5.98 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 10.30 (s, 1H); 10.48 (s, 1H).
중간체 79: 5-[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00197
DCM (6 mL) 중 2-[2-[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]히드라지노]-2-옥소-아세트아미드 (중간체 78, 142 mg, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 4-니트로벤젠설포닐 염화물 (79.17 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.07 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 황색으로 되었고, 30분 동안 교반하고, 그 다음을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-5% 메탄올/디클로로메탄)로 표제 화합물을 오렌지색 포옴으로서 얻었다, 93.8 mg, 69%.
MS: 380 ES+ (C16H25N5O4Si)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.77 (s, 9H); 1.53 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 5.01 (s, 1H); 6.14 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
중간체 80: 5-[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00198
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 5-[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (중간체 79, 267.6 mg, 0.71 mmol)의 용액에 HF-피리딘 (0.04 mL, 1.41 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고, 그 다음 또 다른 2 당량의 HF-피리딘을 첨가하고 반응을 추가 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다, 245 mg, 99%.
MS: 266 ES+ (C10H11N5O4)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.52 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.95 (s, 1H); 6.18 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.45 (m, 1H).
중간체 81: 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-카바모일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00199
DMF (5 mL) 중 5-[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (중간체 80, 176.8 mg, 0.67 mmol)의 용액에 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (0.16 mL, 1.33 mmol) 및　탄산칼륨 (276.39 mg, 2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 밝은 황색 필름으로서 얻었다, 66.8 mg, 27%. 본 화합물은 부분입체이성질체의 7:3 혼합물이다.
MS: 370 ES+ (C14H16FN5O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (m, 3H); 1.72 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.25 (m, 1H); 6.26 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).
실시예 55: 2-[[(2S,5R)-2-(5-카바모일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00200
THF (1 mL)　및 물 (0.5 mL) 중 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(5-카바모일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 (중간체 81, 66.8 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 (0.18 mL, 0.18 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반했다. 또 다른 0.5 당량의 수산화리튬 첨가했다. 10분 후, 반응 혼합물을 추가의 0.5 당량의 수산화리튬으로 처리했다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 0.5N HCl로 중화하고, 냉동시키고 동결건조시켜 황색 고체를 얻었다. 역상 ISCO (50 g RediSep Gold C18, 100% 물, 4분; 그 다음 0%-50% 아세토니트릴/물)로 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다, 26 mg, 36%. 본 화합물은 부분입체이성질체의 7:3 혼합물이다.
MS: 342 ES+ (C12H12FN5O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.70 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 5.28 (m, 1H); 6.27 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).
중간체 82: 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시에탄설폰아미드
Figure 112019036999741-pct00201
2-하이드록시에탄설폰아미드 (엔아민, 1.92 mL, 7.19 mmol), N-하이드록시프탈이미드 (1.41 g, 8.63 mmol)　및 트리페닐포스핀 (2.26 g, 8.63 mmol)의 현탁액에 0℃에서 디이소프로필아조디카복실레이트 (1.7 mL, 8.63 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물은 짙은 오레지색으로 되었고, 그 다음 옅은 황색으로 변했다. ~3 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시켜 점착성 옅은 황색 오일을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄했다. 백색 고체를 여과로 수집하고 표제 화합물이다, 1.8 g, 70%.
MS: 271 ES+ (C10H10N2O5S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.52 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 6.96 (s, 2H); 7.87 (s, 4H).
중간체 83: 2-아미노옥시에탄설폰아미드
Figure 112019036999741-pct00202
DCM (20 mL) 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시에탄설폰아미드 (중간체 82, 740 mg, 2.05 mmol)의 용액에 실온에서 메틸하이드라진 (0.11 mL, 2.05 mmol)을 첨가했다. 침전물이 즉시 형성되었다. 현탁액을 실온에서 ~2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 고체를 DCM으로 분쇄하고, 여과로 수집했다. 고체를 메탄올로 분쇄하고, 수득한 백색 고체를 여과 제거했다. 고체의 NMR은 부산물을 나타낸다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다, 228.2 mg, 58%. NMR은 73% 원하는 생성물을 나타낸다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.27 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 6.11 (bs, 2H); 6.79 (s, 2H).
중간체 84: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에톡시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00203
DMF (8 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 465.74 mg, 1.19 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-아미노옥시에탄설폰아미드 (중간체 83, 228.96 mg, 1.19 mmol), HATU (453.43 mg, 1.19 mmol) 및　N,N-디이소프로필에틸아민 (0.57 mL, 3.26 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다, 343 mg, 66%.
MS: 435 ES+ (C16H30N4O6SiS)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.00 (s, 6H); 0.78 (s, 9H); 1.45 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 6.01 (m, 1H); 6.80 (s, 2H); 11.74 (s, 1H).
중간체 85: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에톡시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00204
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에톡시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 84, 343 mg, 0.79 mmol)의 용액에 HF-피리딘 (0.04 mL, 1.58 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 또 다른 2 당량의 HF-피리딘을 첨가하고 반응을 추가 1시간 동안 교반했다. 6 시간 후, 및 총 7 당량의 HF-피리딘 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하여 황백색 고체를 수집했다. 고체는 고무질로 되었고 필터에 붙었다. 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올을 사용하여 필터를 린스하고 고체를 플라스크로 이동시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다, 337 mg, 100%.
MS: 321 ES+ (C10H16N4O6S)
중간체 86: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에톡시카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00205
표제 화합물을, 실시예 45에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에톡시)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 85, 279.32 mg, 0.65 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.08 mL, 0.65 mmol)로부터 제조하여 밝은 황색 오일을 얻었다, 26.7 mg, 10%.
MS: 425 ES+ (C14H21FN4O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (m, 3H); 1.60 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.07 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.16 (d, 1H); 6.95 (s, 2H); 11.91 (s, 1H).
실시예 56: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에톡시카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00206
THF (1 mL)　및 물 (0.5 mL) 중 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에톡시-카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 86, 26.7 mg, 0.06 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (0.06 mL, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 또 다른 0.5 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 15분 후, 또 다른 0.5 당량의 수산화리튬을 첨가했다. 30분 후, 그리고 온도를 약간 가온시키고, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 0.5N HCl로 중화하고, 냉동시키고 동결건조시켜 황색 오일을 얻었다. 화합물을 역상 ISCO (5.5 g RediSep Gold C18, 100% 물)로 정제했다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득했다, 11.3 mg, 29%.
MS: 397 ES+ (C12H17FN4O8S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.56 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.98 (m, 5H); 5.20 (d, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.06 (s, 2H).
중간체 87: (2S,5R)-6-알릴옥시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00207
표제 화합물을, 중간체 84에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-알릴옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 29, 208.5 mg, 0.88 mmol)　및 2-아미노-에탄설폰아미드 하이드로클로라이드 (281.1 mg, 1.75 mmol)로부터 제조하여 옅은 황색 오일을 얻었다, 86.6, 29%.
MS: 345 ES+ (C13H20N4O5S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (s, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.27 (m, 2H); 5.95 (m, 1H); 6.07 (m, 1H); 6.89 (s, 2H); 8.52 (m, 1H).
중간체 88: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00208
메탄올 (3 mL) 중 (2S,5R)-6-알릴옥시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 87, 86.6 mg, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 1,3-디메틸바르비투르산 (78.53 mg, 0.5 mmol)　및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58.12 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 농축시켜 암오렌지색 오일을 얻었다, 76.5 mg, 100%.
MS: 305 ES+ (C10H16N4O5S)
중간체 89: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에틸카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00209
1,4-디옥산 (2 mL)　및 DMF (0.25 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(2-설파모일에틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 88, 76.5 mg, 0.25 mmol)의 용액에 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.09 mL, 0.75 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, DBU (0.04 mL, 0.25 mmol)을 적가했다. 더 많은 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (0.09 mL, 0.75 mmol)을 첨가했다. 그 다음, 더 많은 DBU (0.04 mL, 0.25 mmol)을 첨가했다. 0℃에서 추가 15분 후, 가끔의 가온과 함께, 또 다른 0.5 당량의 DBU을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-25% 아세톤/디클로로메탄)로 표제 화합물을, 일부 트리페닐포스핀 옥사이드과 함께, 오렌지색 필름으로서 얻었다, 77.3 mg, 75%.
MS: 409 ES+ (C14H21FN4O7S)
실시예 57: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에틸카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00210
THF (2 mL)　및 물 (1 mL) 중 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(2-설파모일에틸-카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 89, 72.3 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0 ℃에서 1M 수산화리튬 (0.18 mL, 0.18 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음 0.5N 염산으로 중화하고, 냉동시키고 동결건조시켜 황색 고체를 얻었다. 역상 ISCO (100% 물)로 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다, 14.3 mg, 21%.
MS: 381 ES+ (C12H17FN4O7S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.64 (s, 3H); 3.13 (m, 3H); 3.52 (m, 3H); 3.99 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 5.24 (d, 1H); 6.04 (m, 1H); 6.90 (m, 2H); 8.57 (m, 1H).
실시예 58: 에틸 2-[[(2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세틸]옥시메톡시카보닐아미노]-3-메틸-부타노에이트
Figure 112019036999741-pct00211
DMF (1.5 mL) 중 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (실시예 4, 100 mg, 0.37 mmol), 휘니그 염기 (0.06 mL, 0.37 mmol)　및 에틸 2-(클로로메톡시카보닐아미노)-3-메틸-부타노에이트 (0.05 mL, 0.73 mmol)의 용액에 실온에서 테트라부틸암모늄 염화물 (83.42 mg, 0.37 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 그것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수/물 (1:1)로 2회 세정했다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 (7 mg, 3.63%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 475 ES+ (C19H27FN4O9)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.90 (m, 6H); 1.21 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 5.80 (m, 2H); 5.95 (m, 1H); 6.30 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (d, 1H).
중간체 90: tert-부틸 (2S)-2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00212
THF (10 mL) 중 디에틸아조디카복실레이트 (14.21mL, 12.48 mmol)의 용액에 -10 ℃를 THF (20 mL) 중 트리페닐포스핀 (3273.22 mg, 12.48 mmol)의 용액을 적가했다. 현탁액을 -10 ℃에서 교반했다. 20분 후 현탁액은 고체로 되었고, 또 다른 40 mL의 THF을 첨가했다. 1 시간 후, THF (10 mL) 중 Boc-L-프롤리놀 (448.18 mL, 5.94 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 THF (10 mL) 중 N-하이드록시프탈이미드 (969.41 mg, 5.94 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반했다. 이것을 농축시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄했다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과물을 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-40% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (2.37 g, quant.)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
MS: 347 ES+ (C18H22N2O5)
중간체 91: tert-부틸 (2S)-2-(아미노옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00213
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 90, 2.06 g, 5.95 mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 일수화물 (2.14 mL, 17.84 mmol)을 첨가했다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 염수/물 (1:1)로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (1.35 g, quant.)을 점착성 오일로서 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50 (s, 9H); 1.85 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 3.63 (m, 1H); 4.25 (m, 2H).
중간체 92: tert-부틸 (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00214
표제 화합물을, 중간체 84에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 1.85 g, 5.92 mmol)　및 tert-부틸 (2S)-2-(아미노옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 91, 1.28 g, 5.92 mmol)로부터 제조하여 (585 mg, 19%) 백색 점착성 포옴을 얻었다.
MS: 511 ES+ (C24H42N4O6Si)
중간체 93: tert-부틸 (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00215
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 92, 401 mg, 0.79 mmol)의 용액에　0℃에서 질소 분위기 하에서 HF.피리딘 (24 μL, 0.94 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 조 물질을 DCM (100 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (309 mg, 84%)을 백색 점착성 고체로서 얻었다.
MS: 396 ES+ (C18H28N4O6)
실시예 59: tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00216
THF (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 93, 309 mg, 0.78 mmol) 및 탄산세슘 (304.75 mg, 0.94 mmol)의 현탁액에 0℃에서 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.14 mL, 1.17 mmol)을 첨가했다. 반응을 0℃에서 8시간 동안 교반했다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)을 첨가했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 그리고 플래시 크로마토그래피　(20 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (164 mg, 40%)을 점착성 고체로서 얻었다.
MS: 501 ES+ (C22H33FN4O8)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.38 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.80 (s, 3H); 1.95 (m, 4H); 3.35 (m, 3H); 3.60 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 5.75 (d, 1H); 6.10 (s, 1H).
실시예 60: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-(((2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-((((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00217
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (실시예 59, 76 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.58 mL, 7.59 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서　2시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (53 mg, 83%)을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 401 ES+ (C17H25FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45 (m, 3H); 1.86 (m, 4H); 2.15 (m, 3H); 3.55(m, 4H); 4.01 (m, 2H); 4.32 (m, 5H); 5.85 (d, 1H); 6.13 (s, 1H).
중간체 94: tert-부틸 (S)-2-(((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00218
표제 화합물을, 중간체 90에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트 (2.8 g, 11.8 mmol)로부터 제조하여 (4.3 g, 95%)을 옅은 황색　점착성 고체로서 얻었다.
MS: 383 ES+ (C18H20F2N2O5)
중간체 95: tert-부틸 (S)-2-((아미노옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00219
표제 화합물을, 중간체 91에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-2-(((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 94, 1.9 g, 4.97 mmol)로부터 제조하여 (1.25 g, 99%)을 오렌지색 점착성 오일로서 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51 (s, 9H); 2.42 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.97 (m, 1H).
중간체 96: tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00220
표제 화합물을, 중간체 84에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 1.3 g, 4.16 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-((아미노옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 95, 1.26 g, 4.99 mmol)로부터 제조하여 (489 mg, 18%)을 점착성 백색 포옴으로서 얻었다.
MS: 547 ES+ (C24H40F2N4O6Si)
중간체 97: tert-부틸 (2S)-4,4-디플루오로-2-((((2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00221
표제 화합물을, 중간체 93에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 96, 489 mg, 0.89 mmol)로부터 제조하여 (330 mg, 72%)을 백색 점착성 고체로서 얻었다.
MS: 433 ES+ (C18H26F2N4O6)
중간체 98: tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00222
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-4,4-디플루오로-2-((((2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 97, 300 mg, 0.69 mmol) 및 탄산세슘 (339 mg, 1.04 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.1 mL, 0.83 mmol)을 첨가했다. 반응을 10 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 농축시키고 실리카겔 플래시 크로마토그래피　(0-100%, EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 18%)을 점착성 백색 포옴으로서 얻었다.
MS: 537 ES+ (C22H31F3N4O8)
실시예 61: 에틸 (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00223
표제 화합물을, 실시예 60에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 98, 26 mg, 0.05 mmol)로부터 제조하여 (20 mg, 85%)을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 437 ES+ (C17H23F3N4O6)
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42 (m, 3H); 1.80 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.38 (m, 6H); 5.80 (d, 1H); 6.18 (s, 1H).
중간체 99: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘-2-일]메톡시카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산
Figure 112019036999741-pct00224
THF (1 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (실시예 59, 81 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 (1N, 0.01 mL, 0.40 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 희석 HCl 용액 (0.5N)을 첨가하여 pH를 2로 조정했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 65%)을 검으로서 얻었다.
MS: 471 ES- (C20H29FN4O8)
실시예 62: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00225
표제 화합물을, 실시예 60에 대한 절차에 따라 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[[(2S)-1-tert-부톡시카보닐-피롤리딘-2-일]메톡시카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (중간체 99, 65 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하여 (40 mg, 70%)을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 473 ES+ (C20H29FN4O8)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.65 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 2.23 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 5.70 (d, 1H); 6.28 (s, 1H).
중간체 100: (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산
Figure 112019036999741-pct00226
표제 화합물을, 중간체 99에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (2S)-2-((((2S,5R)-6-((S)-2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미도)옥시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 98, 37 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하여 (35 mg, 90%)을 검으로서 얻었다.
MS: 507 ES- (C20H27F3N4O8)
실시예 63: (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00227
표제 화합물을, 실시예 60에 대한 절차에 따라 (2S)-2-(((2S,5R)-2-((((S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 (중간체 100, 35 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하여 (22 mg, 70%)을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 409 ES+ (C15H19F3N4O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.78 (s, 3H); 2.62 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.96 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 4.40 (m, 3H); 5.82 (d, 1H); 6.33 (s, 1H).
실시예 64: [(2R)-2-[[(2S, 5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세틸]옥시메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
Figure 112019036999741-pct00228
표제 화합물을, 실시예 53에 대한 절차에 따라 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (실시예 4, 47 mg, 0.17 mmol)　및 클로로메틸 피발레이트 (0.05 mL, 0.34 mmol)로부터 제조하여 (33.2 mg, 49.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 388 ES+ (C16H22FN3O7)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.12 (s, 9H); 1.62 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 5.76 (m, 1H); 5.87 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 6.25-6.43 (d, 1H); 7.41 (bs,1 H); 7.86 (bs,1H).
　 실시예 65: 인단-5-일 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00229
DCM (3 mL) 및　THF (3 mL) 중 (2R)-2-[[(2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (실시예 4, 100 mg, 0.37 mmol) 및 5-인다놀 (58.9 mg, 0.44 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드 (113.3 mg, 0.55 mmol) 및 DMAP (5.0 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 농축하고, 그 다음 EtOAC에 용해시켰다. 백색　형성된 고체를 여과 제거했다. 여과물을 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 (72 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 390 ES+ (C19H20FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.64 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 2.85 (m, 4H); 3.10 (m, 1 H); 3.79 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.44-6.51 (d, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.43 (bs, 1H); 7.87 (bs, 1H).
중간체 101: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00230
DMF (1.5 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (35 mg, 0.48 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.96 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 1회 그리고 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-2.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 68%)을 황색 오일로서 얻었다.
MS: 368 ES+ (C17H29N3O4Si)
중간체 102: (2S, 5R)-6-하이드록시-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00231
25 mL 둥근바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 101, 0.10 g, 0.22 mmol)를 실온에서 질소 하에서 채웠다. HF.피리딘 (0.015 mL, 0.33 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다.
MS: 254 ES+ (C11H15N3O4)
중간체 103: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00232
1,4-디옥산 (2 mL)　및 DMF (0.25 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-N-(옥세탄-3-일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 102, 50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.047 mL, 0.39 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, DBU (0.089 mL, 0.59 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서　15분 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피　(0-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 82.2%)을 무색 오일로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 2:8 혼합물이다.
MS: 358 ES+ (C15H20FN3O6)
실시예 66: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00233
THF (1.0 mL)　및 물 (0.5 mL) 중 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥세탄-3-일카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 103, 56.3 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 (1M) (0.50 mL, 0.50 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. HCl (1N) 용액을 첨가하여 pH를 ~5-6로 조정했다. 용매를 제거했다. 물 (0%-5% ACN/물)로 용출하는 세파비드 칼럼 (먼저 물, 그 다음 ACN으로 포화시키고, 그 다음 물로 세정함)로 표제 화합물 (10 mg, 17.3%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 330 ES+ (C13H16FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.63 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (s, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.86 (m, 3H); 5.15-5.56 (d, 1H); 6.15 (m, 1H).
중간체 104: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00234
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 300 mg, 0.96 mmol)의 용액에 DMF (1.5 mL)　및 N-(2-아미노-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 염 (251.5 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하여 (220 mg, 53%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 433 ES+ (C17H32N4O5SiS)
중간체 105: (2S,5R)-6-하이드록시-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00235
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-[2-(메탄설폰아미도)에틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 104, 0.12 g, 0.28 mmol)로부터 제조하여 황갈색 잔류물을 얻었다.
MS: 319 ES+ (C11H18N4O5S)
중간체 106: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-[2-(메탄설폰아미도)에틸-카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00236
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-N-[2-(메탄설폰아미도)-에틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 105, 80 mg, 0.25 mmol)　및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.089 mL, 0.75 mmol)로부터 제조하여 (25 mg, 18.8%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:4 혼합물이다.
MS: 423 ES+ (C15H23FN4O7S)
실시예 67: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-[2-(메탄설폰아미도)에틸카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00237
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(3-메틸설포닐프로필카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 106, 25 mg, 0.06 mmol)로부터 제조하여 (4.0 mg, 15.4%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 395 ES+ (C13H19FN4O7S)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.63 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.18-3.38 (m, 6H); 4.02 (m, 1H); 4.27 (s, 1H); 5.56-5.74 (d, 1H); 6.13 (m, 1H).
중간체 107: ( 2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00238
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 400 mg, 1.28 mmol)　및 옥사졸-2-일-메틸아민 하이드로클로라이드 (258.4 mg, 1.92 mmol)로부터 제조하여 (120 mg, 23.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 393 ES+ (C18H28N4O4Si)
중간체 108: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00239
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 107, 0.12 g, 0.31 mmol)로부터 제조하여 잔류물을 얻었다.
MS: 279 ES+ (C12H14N4O4)
중간체 109: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥사졸-2-일메틸카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00240
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 108, 80 mg, 0.29 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.10 mL, 0.86 mmol)로부터 제조하여 (15 mg, 13.6%)을 무색 오일로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 15:85 혼합물이다.
MS: 383 ES+ (C16H19FN4O6)
실시예 68: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥사졸-2-일메틸카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00241
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-2-(옥사졸-2-일메틸카바모일)-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 109, 15 mg, 0.039 mmol)로부터 제조하여 (4.0 mg, 25.9%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 355 ES+ (C14H15FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.62 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.47 (m, 2H); 5.56-5.74 (d, 1H); 6.13 (m, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.71 (d, 1H).
중간체 110: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00242
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 200 mg, 0.64 mmol)　및 피라진-2-일-메틸아민 옥살레이트 (191.2 mg, 0.96 mmol)로부터 제조하여 (120 mg, 46.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 404 ES+ (C19H29N5O3Si)
중간체 111: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00243
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 110, 0.10 g, 0.26 mmol)로부터 제조하여 잔류물을 얻었다.
MS: 290 ES+ (C13H15N5O3)
중간체 112: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(피라진-2-일메틸카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00244
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(피라진-2-일메틸)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 111, 70 mg, 0.24 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.086 mL, 0.73 mmol)로부터 제조하여 (50 mg, 52.5%)을 무색 오일로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 15:85 혼합물이다.
MS: 394 ES+ (C17H20FN5O5)
실시예 69: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(피라진-2-일메틸-카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00245
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(피라진-2-일메틸카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 112, 50 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하여 (4.0 mg, 8.2%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 366 ES+ (C15H16FN5O5)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.62 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.53 (m, 2H); 5.56-5.75 (d, 1H); 6.13 (m, 1H); 8.49 (m, 3H).
중간체 113: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00246
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 200 mg, 0.64 mmol)　및　O-(사이클로프로필메틸) 하이드록실아민 (83.6 mg, 0.96 mmol)로부터 제조하여 (100 mg, 40.9%)을 무색 오일로서 얻었다.
MS: 382 ES+ (C18H31N3O4Si)
중간체 114: (2S,5R)-N-(사이클로프로필메톡시)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00247
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 113, 0.1g, 0.26 mmol)로부터 제조하여 잔류물을 얻었다.
MS: 268 ES+ (C12H17N3O4)
중간체 115: 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(사이클로프로필메톡시카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00248
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-N-(사이클로프로필메톡시)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 114, 60 mg, 0.22 mmol)　및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.08 mL, 0.67 mmol)로부터 제조하여 (15 mg, 18%)을 무색 오일로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의1:9 혼합물이다.
MS: 372 ES+ (C16H22FN3O6)
실시예 70: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(사이클로프로필메톡시카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00249
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(사이클로프로필메톡시-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 (중간체 115, 15 mg, 0.04 mmol)로부터 제조하여 (4.5 mg, 32.5%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 344 ES+ (C14H18FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 0.00 (m, 2H); 0.28 (m, 2H); 0.81 (m, 1H); 1.38 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.82 (m, 1H); 3.92 (s, 1H); 5.37-5.55 (d, 1H); 5.95 (m, 1H).
중간체 116: (2S,5R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00250
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 200 mg, 0.64 mmol)　및 알라닌아미드 하이드로클로라이드 (119.6 mg, 0.96 mmol)로부터 제조하여 (140 mg, 57.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 383 ES+ (C17H30N4O4Si)
중간체 117: (2S,5R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00251
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 116, 140 mg, 0.37 mmol)로부터 제조하여 잔류물을 얻었다.
MS: 269 ES+ (C11H16N4O4)
중간체 118: 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-아미노-3-옥소-프로필)카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00252
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-N-(3-아미노-3-옥소-프로필)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 117, 90 mg, 0.34 mmol), K2CO3 (139.1 mg, 1.01 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.12 mL, 1.01 mmol)로부터 제조하여 (26.0 mg, 20.8%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 1:9 부분입체이성질체의 혼합물이다.
MS: 373 ES+ (C15H21FN4O6)
실시예 71: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-아미노-3-옥소-프로필)카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00253
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(3-아미노-3-옥소-프로필)카바모일]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 (중간체 118, 25 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하여 (8 mg, 34.6%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 345 ES+ (C13H17FN4O6).
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.62 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 3.29 (M, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.30 (s, 1H); 5.65-5.82 (d, 1H); 6.22 (m, 1H).
중간체 119: 2-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온
Figure 112019036999741-pct00254
THF (10 mL) 중 디에틸아조디카복실레이트 (16.6 mL, 14.6 mmol, 40% wt)의 용액에 -10 ℃에서 THF (20 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.83 g, 14.6 mmol)의 용액을 적가했다. 현탁액을 -10 ℃에서 교반했다. 1 시간 후, THF (10 mL) 중 (S)-(+)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논) (0.80 g, 6.95 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 THF (10 mL) 중 N-하이드록시프탈이미드 (1.13 g, 6.95 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/헥산, 그 다음 10% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (1.5 g, 83% )을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
MS: 261 ES+ (C13H12N2O4)
중간체 120: (5S)-5-(아미노옥시메틸)피롤리딘-2-온
Figure 112019036999741-pct00255
DCM (70 mL) 중 2-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온 (중간체 119, 1.5 g, 5.76 mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 일수화물 (0.84 mL, 17.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (3 x 20 mL)로 세정했다. 수성층을 농축했다. 세파비드 칼럼으로 표제 화합물 (0.60 g, 79.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 163 ES+ (C8H6N2O2)
중간체 121: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00256
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 250 mg, 0.80 mmol)　및　5-(아미노옥시메틸) 피롤리딘-2-온 (중간체 120, 156.2 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하여 (55 mg, 16.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 425 ES+ (C19H32N4O5Si)
중간체 122: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00257
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 121, 55 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하여 밝은 황색 검을 얻었다.
MS: 311 ES+ (C13H18N4O5)
중간체 123: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00258
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 122, 35 mg, 0.11 mmol)　및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.04 mL, 0.34 mmol)로부터 제조하여 (15 mg, 32.1%)을 점착성 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:4 혼합물이다.
MS: 415 ES+ (C17H23FN4O7)
실시예 72: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00259
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라　에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 123, 15 mg, 0.036 mmol)로부터 제조하여 (7.0 mg, 40%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 387 ES+ (C15H19FN4O7).
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.64 (s, 3H); 1.82 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 5.63-5.82 (d, 1H); 6.17 (m, 1H).
중간체 124: [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure 112019036999741-pct00260
CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-(+)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리논 (2.0 g, 17.4 mmol) 및 P-톨루엔설포닐 염화물 (4.17 g, 21.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디메틸아미노피리딘 (111.4 mg, 0.91 mmol) 및 트리에틸아민 (3.05 mL, 21.9 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물로 켄칭하고 물, 및 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1N HCl 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 감압 하에서 용매를 제거하고 이어서 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 2.5% MeOH)로 표제 화합물 (4.58 g, 93.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 270 ES+ (C12H15NO4S).
중간체 125: 2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]아세토니트릴
Figure 112019036999741-pct00261
아세토니트릴 (50 mL) 중 [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 124, 4.5 g, 16.7 mmol)의 용액에 KCN (2.76 g, 41.8 mmol)을 첨가했다. 용액을 85 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 그 다음 용액을 아세토니트릴 (200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (9:1 DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 86.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 125 ES+ (C6H8N2O).
중간체 126: tert -부틸 N-[2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸]카바메이트
Figure 112019036999741-pct00262
메탄올 (15mL) 중 2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]아세토니트릴 (중간체 125, 300 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.05 g, 4.83 mmol) 및 NiCl2 .6 H2O (57.4 mg, 0.24 mmol)을 첨가했다. 그 다음 NaBH4 (0.64 g, 16.9 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 휘니그 염기 (0.42 mL, 2.42 mmol)을 첨가하고, 그 다음 30분 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.50 g, 90.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 229 ES+ (C11H20N2O3)
중간체 127: (5S)-5-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온
Figure 112019036999741-pct00263
DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸]카바메이트 (중간체 126, 500 mg, 2.19 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.15 g, 10.9 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 129 ES+ (C6H12N2O)
중간체 128: (2S, 5R)-6-[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00264
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 300 mg, 0.96 mmol)　및 5-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 TFA 염 (중간체 127, 0.35 g, 1.44 mmol)로부터 제조하여 (120 mg, 29.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 423 ES+ (C20H34N4O4Si)
중간체 129: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00265
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 128, 120 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하여 백색 검을 얻었다.
MS: 309 ES+ (C14H20N4O4)
중간체 130: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00266
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 129, 80 mg, 0.26 mmol),　K2CO3 (179.3 mg, 1.3 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.12 mL, 0.78 mmol)로부터 제조하여 (30 mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:4 혼합물이다.
MS: 413 ES+ (C18H25FN4O6)
실시예 73: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00267
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 130, 30 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하여 (8.0 mg, 25.8%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 385 ES+ (C16H21FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.69 (s, 3H); 1.77 (m, 3H); 2.36 (m, 2H); 3.30 (m, 3H); 3.44 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 5.63-5.82 (d, 1H); 6.23 (m, 1H).
중간체 131: ((2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(3-설파모일프로필)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00268
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 174, 300 mg, 0.96 mmol)　및　3-아미노프로판-1-설폰아미드 하이드로클로라이드 (251 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하여 (198 mg, 47.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 433 ES+ (C17H32N4O5SiS)
중간체 132: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(3-설파모일프로필)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00269
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-(3-설파모일프로필)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 131, 200 mg, 0.46 mmol)로부터 제조하여 백색 검을 얻었다.
MS: 319 ES+ (C11H18N4O5S)
중간체 133: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(3-설파모일프로필카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00270
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-(3-설파모일프로필)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 132, 100 mg, 0.31 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.11 mL, 0.94 mmol)로부터 제조하여 (22 mg, 16.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:4 혼합물이다.
MS: 423 ES+ (C15H23FN4O7S)
실시예 74: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(3-설파모일프로필카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00271
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-(3-설파모일프로필카바모일)-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 133, 22 mg, 0.05 mmol)로부터 제조하여 (8.0 mg, 37%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 395 ES+ (C13H19FN4O7S)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.69 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 3.35 (m, 6H); 4.11 (m, 1H); 4.34 (m, 1H); 5.65-5.83 (d, 1H); 6.22 (m, 1H).
중간체 134: tert -부틸 N-[2-(설파모일아미노)에틸]카바메이트
Figure 112019036999741-pct00272
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노에틸) 카바메이트 (2.0 g, 12.5 mmol)　및 설파마이드 (2.0 g, 24.9 mmol)의 용액을 90 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 그 다음 EtOAc에 용해시키고, 희석 HCl 용액으로 3회, 그 다음 염수로 세정하고,　MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 40.2%)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.39 (s, 9H); 2.92 (m, 2H); 3.04 (m, 6H); 6.50 (m, 3H); 6.75 (m, 1H).
중간체 135: 1-아미노-2-(설파모일아미노) 에탄 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00273
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(설파모일아미노)에틸]카바메이트 (중간체 134, 1.2 g, 5.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.72 g, 50.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서　2시간 동안 교반했다. 용매를 제거시켜 표제 화합물을 황색 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 140 ES+ (C2H9N3O2S)
중간체 136: (2S,5R)-6-[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(설파모일아미노)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00274
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 300 mg, 0.96 mmol) 및 1-아미노-2-(설파모일아미노) 에탄 TFA 염 (중간체 135, 365 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하여 (117 mg, 28.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 434 ES+ (C16H31N5O5SiS)
중간체 137: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(설파모일아미노)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00275
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(설파모일아미노)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 136, 117 mg, 0.27 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 검으로서 얻었다.
MS: 320 ES+ (C10H17N5O5S)
중간체 138: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[2-(설파모일아미노)에틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00276
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[2-(설파모일아미노)에틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 137, 80 mg, 0.25 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.089 mL, 0.75 mmol)로부터 제조하여 (22.0 mg, 16.5%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 3:7 혼합물이다.
MS: 424 ES+ (C14H22FN5O7)
실시예 75: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[2-(설파모일아미노)에틸-카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00277
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[2-(설파모일아미노)에틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 138, 30 mg, 0.071 mmol)로부터 제조하여 (13.0 mg, 44.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 396 ES+ (C12H18FN5O7S)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.71 (s, 3H); 3.21-3.47 (m, 6H); 4.11 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.64-5.84 (d, 1H); 6.22 (m, 1H).
중간체 139: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보니트릴
Figure 112019036999741-pct00278
DCM (50 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 192, 3.0 g, 9.63 mmol)의 용액에 실온에서 버제스 시약 (3.44 g, 14.4 mmol)을 2시간에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하고, 그 다음 1:1 염수:물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 81.3%)을 백색 고체로서 얻었다.　
MS: 294 ES+ (C14H23N3O2Si)
중간체 140: tert-부틸 N-[[(2S)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]카바메이트
Figure 112019036999741-pct00279
메탄올 (100 mL) 중 (2S)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보니트릴 (중간체 139, 1.2 g, 4.09 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.78 g, 8.18 mmol)　및　NiCl2 .6 H2O (97.2 mg, 0.41 mmol)을 첨가했다. 그 다음 NaBH4 (1.08 g, 28.6 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 휘니그 염기 (0.71 mL, 4.09 mmol)을 첨가하고, 그 다음 30분 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g, 0%-35% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.58 g, 35.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 398 ES+ (C19H35N3O4Si)
중간체 141: tert-부틸 N-[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]카바메이트
Figure 112019036999741-pct00280
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 tert-부틸 N-[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]카바메이트 (중간체 140, 80 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하여 백색 검을 얻었다.　
MS: 284 ES+ (C13H21N3O4)
중간체 142: 에틸 (2S)-2-(((2S,5R)-2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00281
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 tert-부틸 N-[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]카바메이트 (중간체 141, 50 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.063 mL, 0.53 mmol)로부터 제조하여 (50 mg, 73.1%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:9 혼합물이다.
MS: 388 ES+ (C17H26FN3O6)
실시예 76: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00282
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-(((2S,5R)-2-(((tert-부톡시카보닐)-아미노)메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (중간체 142, 50 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하여 (35 mg, 67.9%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 360 ES+ (C15H22FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.43 (s, 9H); 1.65 (s, 3H); 3.17-3.36 (m, 3H); 3.49 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.62-5.81 (d, 1H); 6.08 (m, 1H).
실시예 77: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아미노메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산
Figure 112019036999741-pct00283
DCM (1 mL) 중 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 (실시예 76, 25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.79 g, 6.96 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 pH 7의 완충액에 용해시키고, 그 다음　(0%-2.5% CAN/물)로 용출하는 세파비드 칼럼 (먼저 물, 그 다음 ACN으로 포화시키고, 그 다음 물로 세정함) 상에 장입하여 표제 화합물 (8 mg, 37.7%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 260 ES+ (C10H14FN3O4)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.64 (s, 3H); 3.19-3.30 (m, 3H); 3.44 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 5.64-5.84 (d, 1H); 6.16 (m, 1H).
중간체 143: (2S,5R)-2-(아미노메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온
Figure 112019036999741-pct00284
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]카바메이트 (중간체 140, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 ZnBr2 (170 mg, 0.75 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시키고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
MS: 298 ES+ (C14H27N3O2Si)
중간체 144: N-[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]아세트아미드
Figure 112019036999741-pct00285
피리딘 (1 mL) 중 (2S,5R)-2-(아미노메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (중간체 143, 74 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서　Ac2O (168 mg, 0.75 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0%-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 78.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 340 ES+ (C16H29N3O3Si).
중간체 145: N-[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]아세트아미드
Figure 112019036999741-pct00286
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 N-[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]아세트아미드 (중간체 144, 70 mg, 0.21 mmol)로부터 제조하여 백색 검을 얻었다.
MS: 226 ES+ (C10H15N3O3)
중간체 146: 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트
Figure 112019036999741-pct00287
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 N-[[(2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-일]메틸]아세트아미드 (중간체 145, 40 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.063 mL, 0.53 mmol)로부터 제조하여 (15 mg, 25.6%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 15:85 혼합물이다.
MS: 330 ES+ (C14H20FN3O5)
실시예 78: (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00288
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 (중간체 146, 15 mg, 0.05 mmol)로부터 제조하여 (10 mg, 65.6%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 302 ES+ (C12H16FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.64 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 3.19 (m, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 5.63-5.81 (d, 1H); 6.09 (m, 1H).
중간체 147: 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아미노메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00289
DCM (2 mL) 중 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 (중간체 142, 97.4 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (2.87 g, 25.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서　2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.
MS: 288 ES+ (C12H18FN3O4)
중간체 148: tert-부틸 N-클로로설포닐카바메이트
Figure 112019036999741-pct00290
CH2Cl2 (12 mL) 중 tert-부탄올 (1.9 mL, 20 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트 (1.4 mL, 15 mmol)을 10분의 과정에 걸쳐 적가했다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고,　20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 3분의 1 용적으로 농축시켰다. 플라스크를 0 ℃ 배쓰로 다시 배치하고, 생성물은 용액에서 결정화되었다. 50분 후, 생성물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (2.8 g, 80.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 149: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00291
DCM (2 mL) 중 에틸 (2S)-2-[[(2S,5R)-2-(아미노메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]-2-플루오로-아세테이트 TFA 염 (중간체 147, 72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서　tert-부틸 N-클로로설포닐카바메이트 (중간체 148, 54.0 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (63.4 mg, 0.63 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피　(0%-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 39.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 384 ES+ (C14H17F4N3O5)
실시예 79: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[[(2,2,2-트리플루오로아세틸)-아미노]메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00292
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 149, 38 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하여 (25 mg, 60.3%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 356 ES+ (C12H13FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.66 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.86 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 5.62-5.83 (d, 1H); 6.11 (m, 1H).
중간체 150: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(시아노메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00293
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 700 mg, 2.24 mmol)　및 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (207 mg, 2.24 mmol)로부터 제조하여 (302 mg, 38.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 351 ES+ (C16H26N4O3Si)
중간체 151: (2S,5R)-N-(시아노메틸)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00294
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(시아노메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 150, 300 mg, 0.86 mmol)로부터 제조하여 잔류물을 얻었다.
MS: 237 ES+ (C10H12N4O3)
실시예 80: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00295
THF (3 mL)　및　DMF (0.3 mL) 중 (2S,5R)-N-(시아노메틸)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 151, 239 mg, 1.01 mmol)의 용액에 -40 ℃에서 DBU (0.18 mL, 1.22 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.18 mL, 1.52 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음　에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수:물로 3회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피　(0%-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 부분입체이성질체의 1:4 혼합물을 얻었다. 부분입체이성질체를 역상 HPLC (T3 칼럼, 20%-50% ACN/물, 10 분)로 분리하여 실시예 80 (64 mg, 18.2%) 및 실시예 81 (8 mg, 2.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 341 ES+ (C14H17FN4O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.27 (m, 3H); 1.64 (s, 3H); 3.13 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.21 (m, 5H); 6.06-6.26 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 9.18 (m, 1H).
실시예 81: 에틸 (2R)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00296
MS: 341 ES+ (C14H17FN4O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (m, 3H); 1.65 (s, 3H); 3.12 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 4.22 (m, 5H); 6.08 (m, 1H); 6.15-6.33 (m, 1H); 9.16 (m, 1H).
실시예 82: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00297
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸-카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (실시예 80, 50 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하여 (32 mg, 66.3%)을, 동결건조 후 백색 고체로서 얻었다.
MS: 313 ES+ (C12H13FN4O5)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.74 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 5.63-5.83 (d, 1H); 6.23 (m, 1H).
실시예 83: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00298
중간체 138 (230 mg)을 역상 분취 HPLC (T3 칼럼, ACN/물 20-50%　10분 동안)로 분리하여 실시예 83 (104 mg) 및 실시예 84 (7 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 424 ES+ (C14H22FN5O7S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.27 (m, 3H); 1.63 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.26 (m, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.21 (m, 3H); 6.06-6.26 (m, 2H); 6.56 (m, 3H); 8.45 (m, 1H).
실시예 84: 에틸 (2R)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(시아노메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00299
MS: 424 ES+ (C14H22FN5O7S)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (m, 3H); 1.62 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.07 (m, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.71 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.21 (m, 3H); 6.03 (m, 1H); 6.14-6.31 (m, 1H); 6.55 (m, 3H); 8.42 (m, 1H).
중간체 152: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00300
(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 192,1.0 g, 3.21 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 파라포름알데하이드 (1.45 g, 16.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 마이크로웨이브 하에서 90 ℃로 가열시켰다. 용매를 제거했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (0.62 g, 56.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 342 ES+ (C15H27N3O4Si)
중간체 153: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(하이드록시메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00301
THF (3 mL) 중 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 152, 230 mg, 0.67 mmol)　및 세륨(III) 염화물 (166 mg, 0.67 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 TBAF (0.67 mL, 0.67 mmol) (THF 중 1M)을 첨가했다. 혼합물을 약 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 24.4 mg, 0.67 mmol)을 첨가했다. 5분 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기층을 수집하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% EtOAc/헥산)로 2개의 부분입체이성질체의 혼합물을 1:3의 비로 얻었다, 180 mg.
실시예 85: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(하이드록시메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00302
중간체 153 (180 mg)을 역상 분취 HPLC (T3 칼럼, ACN/물 20-50%　10분 동안)로 분리하여 실시예 85 (43 mg) 및 실시예 86 (2.6 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 332 ES+ (C13H18FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.28 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 3.09 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.25 (m, 3H); 4.54 (m, 2H); 5.68 (m, 1H); 6.06-6.24 (m, 2H); 8.99 (m, 1H).
실시예 86: 에틸 (2R)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(하이드록시메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00303
MS: 332 ES+ (C13H18FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.24 (m, 3H); 1.61 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.26 (m, 3H); 4.59 (m, 2H); 5.52 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 6.06-6.24 (m, 1H); 8.99 (m, 1H).
실시예 87: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(하이드록시메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00304
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(하이드록시메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (실시예 85, 15 mg, 0.05 mmol)로부터 제조하여 (8 mg, 55.3%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 304 ES+ (C11H14FN3O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.77 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.79 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.28 (m, 1H).
중간체 154: tert-부틸 N-(이소시아나토메틸)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00305
THF (200 mL) 중 BOC-GLY-OH (10 g, 57.08 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 메틸 클로로포르메이트 (5.29 mL, 68.5 mmol)을 적가하고, 이어서 트리에틸아민 (9.55 mL, 68.5 mmol)을 적가했다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 중 NaN3 (5.58 g, 85.6 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석했다. 아실 아자이드를 톨루엔 (4 x 25 mL)로 4회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 연속으로 포화 중탄산나트륨 (2 x 30 mL) 및 물 (50 mL)로 세정했다. 유기물을 MgSO4 상에서 0℃에서 건조시키고, 여과하고 그 다음 질소 가스 방출가 관측될 때까지 교반하면서 느리게 가열하고, 59 ℃에서 20분 동안 일어났다. 온도을 증가시키고, 64 ℃에서 1.5시간 동안 유지되었고, 그 다음 증가된 느리게 내지 70 ℃에서 20분 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (8.6 g, 87.5%)을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 155: tert-부틸 N-(벤질옥시카보닐아미노메틸)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00306
DCE (5 mL) 중 tert-부틸 N-(이소시아나토메틸)카바메이트 (중간체 154, 8.3 g, 48.2 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질 알코올 (7.48 mL, 72.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.82 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 30분 동안 교반했다. 백색 형성된 고체를 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (5.2 g, 38.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 303 ES+Na (C14H20N2O4).
중간체 156: tert-부틸 N-(아미노메틸)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00307
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 N-(벤질옥시카보닐아미노메틸)카바메이트 (중간체 155, 1.5 g, 5.35 mmol)의 용액을 질소 가스로 거품을 일으켰다. Pd/C (10%) (150 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고 그 다음 수소 밸룬 하에 30분 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
MS: 147 ES+ (C6H14N2O2)
중간체 157: tert-부틸 N-[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]메틸]카바메이트
Figure 112019036999741-pct00308
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 350 mg, 1.12 mmol) 및 tert-부틸 N-(아미노메틸)카바메이트 (중간체 156, 246 mg, 1.68 mmol)로부터 제조하여 (170 mg, 34.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 441 ES+ (C20H36N4O5Si)
중간체 158: (2S,5R)-N-(아미노메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00309
DCM (3 mL) 중　tert-부틸 N-[[[(2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보닐]아미노]메틸]카바메이트 (중간체 157, 170 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서　ZnBr2 (261 mg, 1.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS: 341 ES+ (C15H28N4O3Si)
중간체 159: (2S,5R)-N-(아세트아미도메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00310
피리딘 (3 mL) 중 (2S,5R)-N-(아미노메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 158, 131 mg, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물　(394 mg, 3.86 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (75 mg, 50.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 383 ES+ (C17H30N4O4Si)
중간체 160: (2S,5R)-N-(아세트아미도메틸)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00311
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-N-(아세트아미도메틸)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 159, 75 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하여 백색 검을 얻었다.
MS: 269 ES+ (C11H16N4O4)
중간체 161: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00312
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라　(2S,5R)-N-(아세트아미도메틸)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 160, 50 mg, 0.19 mmol) 및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.067 mL, 0.56 mmol)로부터 제조하여, (0%-15% ACN/물)로 용출하는 세파비드 칼럼 (먼저 물, 그 다음 ACN에 의한 포화, 그 다음 물로 용출함) 및 동결건조 후, 백색 고체를 얻었다, 21 mg, 27%. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:4 혼합물이다.
MS: 373 ES+ (C15H21FN4O6)
실시예 88: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00313
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 물 (1 mL) 중 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-2-(아세트아미도-메틸카바모일)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 161, 21 mg, 0.056 mmol)로부터 제조하여 (6.0 mg, 29.3%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 345 ES+ (C13H17FN4O6)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.75 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.64 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.27 (m, 1H).
중간체 162: tert-부틸 N-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸설파모일]-카바메이트
Figure 112019036999741-pct00314
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 N-(아미노메틸)카바메이트 (중간체 156, 700 mg, 4.79 mmol)의 용액에 0 ℃에서　트리에틸아민 (0.67 mL, 4.79 mmol)을 첨가했다. 그 다음 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-클로로설포닐카바메이트 (중간체 148, 1.03 g, 4.79 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서　30분 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (650 mg, 41.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 324 ES- (C11H23N3O6S)
중간체 163: 아미노-(설파모일아미노)메탄 TFA 염
Figure 112019036999741-pct00315
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸설파모일]카바메이트 (중간체 162, 650 mg, 2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (2.28 g, 19.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 검으로서 얻었다.
중간체 164: (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[(설파모일아미노)메틸-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00316
표제 화합물을, 중간체 101에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실산 (중간체 77, 350 mg, 1.12 mmol)로부터 제조하여 (125 mg, 26.6%)을 백색 고체로서 얻었다.
MS: 420 ES+ (C15H29N5O5SiS)
중간체 165: (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[(설파모일아미노)메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00317
표제 화합물을, 중간체 102에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-N-[(설파모일아미노)메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 164, 125 mg, 0.30 mmol)로부터 제조하여 밝은 황색 검을 얻었다.
MS: 306 ES+ (C9H15N5O5S)
중간체 166: 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(설파모일아미노)메틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트
Figure 112019036999741-pct00318
표제 화합물을, 중간체 103에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-하이드록시-3-메틸-7-옥소-N-[(설파모일아미노)메틸]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 165, 88 mg, 0.29 mmol)　및 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 174, 0.10 mL, 0.86 mmol)로부터 제조하여 (18 mg, 12.2%)을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 17:83 혼합물이다.
MS: 410 ES+ (C13H20FN5O7S)
실시예 89: (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(설파모일아미노)-메틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00319
표제 화합물을, 실시예 66에 대한 절차에 따라 에틸 (2S)-2-플루오로-2-[[(2S,5R)-3-메틸-7-옥소-2-[(설파모일아미노)메틸카바모일]-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일]옥시]아세테이트 (중간체 166, 18 mg, 0.040 mmol)로부터 제조하여 (5.0 mg, 25.3%) 백색 고체를 동결건조 후에 얻었다.
MS: 382 ES+ (C11H16F54O7S)
1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ: 1.76 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 5.70-5.89 (d, 1H); 6.28 (m, 1H).
중간체 167: 라세미 2-브로모-2-플루오로아세트산
Figure 112019036999741-pct00320
50 L 반응기에 0-5 ℃에서 테트라하이드로푸란 (7L, 2V) 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트 (3.5 kg)의 용액 및 물 (7L, 2V) 수산화나트륨 (830 g)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가로 채웠다. 수득한 용액을 0-5 ℃에서 1시간 동안 교반했다. HCl (160 mL)을 0-5 ℃에서 적가했다. 물 및 테트라하이드로푸란을 진공 하에서 농축으로 제거했다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (35 L, 10V)에 현탁시키고 농축 HCl (1.57 L, 1.0 eq.)을 적가했다. 무수 황산나트륨을 첨가하고 수득한 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고, THF (1L x 2)로 세정했다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 2-브로모-2-플루오로아세트산 (2.2 kg)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 동일한 방법으로 만들어진 이전의 배치와 조합하고 (940 g, 순도: 72%), 진공에서 (65-70 ℃에서 100 Pa)로 증류시켜 2-브로모-2-플루오로아세트산 (2.55 kg, 총 수율 67%)을 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 11.15 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 68 Hz).
중간체 168: ( S )-1-페닐에탄-1-아민 ( R )-2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00321
10 L 반응기에 0-5 ℃에서 1 L의 클로로포름 (1V) 중 2-브로모-2-플루오로아세트산 (중간체 167, 2.0 kg)의 용액을 채우고, 이것에, 1 L의 클로로포름 (1V) 중 (S)-1-페닐에탄아민 (1.39 kg)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수득한 백색 고체를 여과로 수집하여 (S)-1-페닐에탄아민 2-브로모-2-플루오로아세테이트의 염 (2.5 kg; ee: 6%)을 얻었고, 이것을 10 L 반응기에 채우고, 이어서 클로로포름 (5L, 2V)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 교반하고 (고체를 클로로포름에 부분적으로 용해시킴), 0 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 정치시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 그리고로 세정하고 냉각된 클로로포름 (500 mL, 0.2V). 재결정화 절차를 4회 반복하여 1.09 kg (97%ee)의 표제 화합물을 백색 고체로서, 31%의 전체 수율로 얻었다 (2 단계).
중간체 169: 펜탄-3-일 ( R )-2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00322
2 L 반응기에 실온에서 (S)-1-페닐에탄아민 (R)-2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 168, 450 g), 디클로로메탄 (900 mL, 2V) 및 iPrOH (2.0 eq.)을 채웠다. 클로로트리메틸실란 (1.12 L)을 느리게 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 필터 케이크를 헥산 (450 mL, 1V)으로 세정했다. 조합된 여과물을 물 (3x100 mL)로 세정했다. 유기 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 (54-60 ℃, 100 Pa)로 증류하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (290 g, 79% 수율, 95% 순도).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.53 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.32 (m, 6H).
중간체 170: 에틸 ( R )-2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00323
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL 3-구 둥근바닥 플라스크에, 배치된 (1R)-1-페닐에탄-1-아민; (2S)-2-브로모-2-플루오로아세트산 (중간체 168, 30 g, 107.9 mmol) 및 에탄올 (34.7 g, 755.3 mmol)을 배치했다. 이것에 이어서 클로로트리메틸실란 (82 g, 755.3 mmol)을 적가하고 교반하면서 실온에서 교반하면서 적가했다. 수득한 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 10 mL의 물/얼음의 첨가로 켄칭했다. 수득한 용액을 3,x,20 mL의 석유 에테르 (30-60 도)로 추출하고, 유기층을 조합했다. 수득한 혼합물을 2,x,20 mL의 염수로 세정했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 (30-60 도)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 10 g (50%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 6.58 (d, 1H, J = 51 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 6 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 6 Hz).
중간체 171: ( R )-벤질 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00324
클로로트리메틸실란 (60 mL, 719.12 mmol)을 (S)-1-페닐에탄아민 (R)-2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 168, 20 g, 71.91 mmol) 및 페닐메탄올 (60 mL, 71.91 mmol)에 25 ℃에서 3분의 기간에 걸쳐 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 수득한 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 헵탄 (500 mL)로 희석하고, 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다, 17.5 g, 98%.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 -d, 30 ˚C) δ: 5.30 (s, 2H); 6.60 (d, 1H); 7.40 (m, 5H).
중간체 172: (1R)-1-페닐에탄-1-아민; (2S)-2-브로모-2-플루오로아세트산
Figure 112019036999741-pct00325
100-mL 둥근바닥 플라스크에 메탄올 (325 mL) 중 (1R)-1-페닐에탄-1-아민 (107.7 g, 0.89 mol)의 용액을 배치했다. 이것을 이어서 메탄올 (420 mL) 중 2-브로모-2-플루오로아세트산 (중간체 167, 140 g, 0.89 mol)의 용액을 적가하고 교반하면서 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 CHCl3 (3V)로 희석했다. 고체를 여과로 수집했다. 고체를 진공 하에서 건조시키고, 그 다음 CHCl3에 현탁시키고, 내지 2시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 그 다음 혼합물을을 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과했다. 과정을 6회 반복했다. 이것으로 80 g (32%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (brs, 3H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 56 Hz), 4.39-4.34 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
중간체 173: ( S )-이소프로필 2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00326
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 3-구 둥근바닥 플라스크에, DCM (64 mL) 중 (R)-1-페닐에탄아민 (S)-2-브로모-2-플루오로아세테이트 (중간체 172, 32.0 g, 116 mmol), 및 이소프로판올 (13.9 g, 232 mmol)을 배치했다. 이것에 이어서 클로로트리메틸실란 (56.4 g, 519 mmol)을 실온에서 교반하면서 적가했다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 100 mL의 물/얼음의 첨가로 켄칭했다. 수득한 용액을 3 x 100 mL의 석유 에테르 (30-60 도)로 추출하고, 유기층을 조합했다. 수득한 혼합물을 3 x 70 mL의 염수로 세정했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 (30-60 도)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 19 g (83%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.53 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.32 (m, 6H).
중간체 174: 에틸 (2S)-2-브로모-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00327
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL 3-구 둥근바닥 플라스크에, 배치된 (1R)-1-페닐에탄-1-아민 (2S)-2-브로모-2-플루오로아세트산 (중간체 172, 20 g, 72 mmol) 및 에탄올 (23.2 g, 504 mmol)을 배치했다. 이것을 이어서 클로로트리메틸실란 (54.8 g, 504 mmol)을 실온에서 교반하고 적가했다. 수득한 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 10 mL의 물/얼음의 첨가로 켄칭했다. 수득한 용액을 3 x 20 mL의 석유 에테르 (30-60 도)로 추출하고, 유기층을 조합했다. 수득한 혼합물을 2 x 20 mL의 염수로 세정했다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 석유 에테르 (30-60 도)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용했다. 이것으로 6 g (45%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.57 (d, 1H, J = 56 Hz), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
중간체 175: (E)-부트-2-에닐붕산
Figure 112019036999741-pct00328
MeOH (360 mL) 중 (E)-부트-2-엔-1-올 (59.5 g, 826 mmol)의 용액에 실온에서 H2PdCl4 (2.06 g, 8.34 mmol)을 첨가하고, 그 다음 상기 혼합물에 B2(OH)4 (81.8 g, 919 mmol)을 30-40 ℃에서 부분씩 첨가했다. 수득한 용액을 30-40 ℃에서 20분 동안 교반하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과했다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 5.39-5.49 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.38-1.58 (m, 5H)
중간체 176: (S,E)-2-(tert-부틸설피닐이미노)아세트산
Figure 112019036999741-pct00329
DCM (600 mL) 중 분자체 유형 4Å (500 g)에 실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 g, 819mmol) 및 2-옥소아세트산 수화물 (91.2 g, 991 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과했다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.13 (s, 9H)
중간체 177: (2S,3R)-2-((S)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸펜트-4-에노산
Figure 112019036999741-pct00330
DCM (600 mL) 중 조 생성물 (S,E)-2-(tert-부틸설피닐이미노)아세트산 (중간체 176)의 용액에 0-15 ℃에서 MeOH (360 mL) 중 (E)-부트-2-에닐붕산 (중간체 175)의 용액을 적가했다. 수득한 용액을 0-15 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 분자체를 여과를 통해 제거하고, DCM으로 세정했다. 여과물을 진공 하에서 증류로 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 H2O (600 mL), 석유 에테르 (240 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (120 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고 고체를 수집하고, 25 ℃에서 진공 하에서 건조시켜서 생성물 (110 g, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 5.71-5.80 (m, 1H), 5.01-5.07 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 0.975 (d, J = 4 Hz, 3H)
중간체 178: (2S, 3R)-메틸 2-아미노-3-메틸펜트-4-에노에이트
Figure 112019036999741-pct00331
MeOH (200 mL) 중 (2S,3R)-2-((S)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸펜트-4-에노산 (중간체 177, 44 g, 189 mmol)의 용액에 SOCl2 (68.6 mL, 944 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 70 ℃까지 가온시키고,　밤새 교반했다.　용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석했다. 수성상에 NaHCO3을 첨가하여 pH를 ~8로 중화시키고, DCM로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 23 g의 조 생성물을 황색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 5.71-5.82 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.33-2.45(m, 1H), 1.79 (s, 2H), 0.96 (d, J = 8 Hz, 3H)
LCMS: tR=0.682, [M+H]+ 144.2
중간체 179: (2S,3R)-메틸 2-(알릴아미노)-3-메틸펜트-4-에노에이트
Figure 112019036999741-pct00332
DMF (90 mL) 중 (2S, 3R)-메틸 2-아미노-3-메틸펜트-4-에노에이트 (중간체 178, 23 g, 161mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (4.248 g, 177 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 DMF (15 mL) 중 4-브로모부트-1-엔 (17.5 g, 145 mmol)의 용액을 적가했다. 반응을 -7 ℃에서 20분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 느리게 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 28 g의 조 생성물을 황색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 5.65-5.83 (m, 2H), 4.93-5.16 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.93-3.01(m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 0.99 (d, J = 8 Hz, 3H)
LCMS: tR=0.461, m/z: 184[M+H]
중간체 180: (2S,3R)-메틸 2-(알릴(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸펜트-4-에노에이트
Figure 112019036999741-pct00333
t-BuOH (150 mL) 중 (2S,3R)-메틸 2-(알릴아미노)-3-메틸펜트-4-에노에이트 (중간체 179, 28g, 153 mmol)의 용액에 (Boc)2O (33.4 g, 153 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 90 ℃까지 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용출 구배 석유 에테르 중 0 내지 6% EtOAc로 정제했다. 순수한 분획을 증발시켜 생성물 (24 g, 56 %)을 밝은 황색 액체로서 얻었다.
1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ 5.71-5.84 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 4H), 3.66-4.43 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (d, J = 8 Hz, 3H)
LCMS: tR=1.096, 184[M-Boc+H]
중간체 181: (2S,3R)-1-tert-부틸 2-메틸 3-메틸-2,3-디하이드로피리딘-1,2(6H)-디카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00334
DCM (250 mL) 중 (2S,3R)-메틸 2-(알릴(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸펜트-4-에노에이트 (중간체 180, 24 g, 84.8 mmol)의 용액에 그루브 촉매, 제1 세대 (886 mg 1.06 mmol)을 0℃에서 3개의 배치로 첨가하고, 4시간 동안 교반했다. 더 많은 그루브 촉매, 제1 세대를 (886 mg 1.06 mmol)로 0℃에서 3개의 배치로 첨가하고, 그 다음 25 ℃까지 가온시켰다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반했다.
LCMS: tR=0.987, 156.2 [M-Boc+H], 295[M+K]
중간체 182: (2S,5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00335
DCM (250 mL) 중 (2S,3R)-1-tert-부틸 2-메틸 3-메틸-2,3-디하이드로피리딘-1,2(6H)-디카복실레이트 (중간체 181, 21.6 g, 84.8 mmol)의 용액에 BocNHOH (16.9 g, 127 mmol), CuCl (0.419 g, 4.24 mmol) 및 피리딘 (87 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 산소로 탈기시켰다. 수득한 용액을 실온에서 44시간 동안 산소 하에서 교반했다. 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 물 (3 x 200 mL) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0 내지 50% DCM로 용출하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (29 g, 88%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.11 (t, J = 20 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 1H ), 1.90 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 18H )
LCMS: tR=0.713, 279 [M-Boc+Na]
중간체 183: (2S, 5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(tert-부톡시카보닐(tert-부틸디메틸실릴옥시)아미노)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00336
DCM (180 mL) 중 (2S,5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트 (중간체 182, 23 g 59.5 mmol)의 용액에 이미다졸 (8.09 g, 119 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 DCM (20 mL) 중 TBS-Cl (11.6 g, 77.4 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 적가했다. 반응을 0℃에서 추가의 18 시간 동안 교반했다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 석유 에테르 및 DCM로 용출하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (20 g, 67%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR(CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.7(s, 1H), 4.45-4.85 (m, 2H), 4.09 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.45-1.54 (m, 18H), 0.92 (d, J = 16 Hz, 9H), 0.10 (d, J = 20 Hz, 6H).
LCMS: tR=1.467, 523.55[M+Na]
중간체 184: (2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시아미노)-3-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00337
DCM (200 mL) 중 (2S, 5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-(tert-부톡시카보닐(tert-부틸디메틸실릴옥시)아미노)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트 (중간체 183, 20 g, 40 mmol)의 용액에 ZnBr2 (35.5 g 160 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 고체를 여과를 통해 제거했다. 여과물을 포화 NaHCO3로 세정하여 pH를 ~8로 중화시키고, DCM로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 DCM 중 0 내지 1% MeOH로 용출하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (8.4 g, 70%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.59-5.62 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
LCMS: tR=1.073, 301.2[M+H]
중간체 185: 메틸 (2S,5R)-6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00338
MeCN (840 mL) 중 (2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시아미노)-3-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실레이트 (중간체 184, 42 g, 140 mmol)의 용액에 DIEA (72.2 g 560 mmol)을 첨가하고, 질소로 탈기시키고, 그 다음 MeCN (120 mL) 중 트리포스겐 (16.408 g, 56 mmol)의 용액을 0 ± 5 ℃에서 질소 하에서 적가했다. 수득한 용액을 실온에서 질소 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 그 다음 EtOAc을 첨가하고, 1N 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 H2O 중0 내지 38% MeCN로 용출하는 플래시 C-18 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (22 g, 49%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.412 (s, 1H), 3.807 (s, 3H), 3.610-3.629 (m, 1H), 3.506 (d, J = 11Hz, 1H), 3.290-3.322 (m, 1H), 1.722 (s, 3H), 0.962 (s, 9H), 0.195 (s, 3H), 0.172 (s, 3H)
LCMS: tR=1.585, 327.35[M+H]
중간체 186: (2S,3R)-2-아미노-3-메틸펜트-4-엔아미드 하이드로클로라이드
Figure 112019036999741-pct00339
THF (600 L) 중 (중간체 177, 75.2 kg, 322.8 mol, 1.0 eq.)의 용액에 CDI (61.9 kg, 382.1 mol, 1.2 eq.)을 배치로 20±10 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 20±10 ℃에서 교반했다. 혼합물을 -40±5 ℃로 냉각시켰다. NH3 .H2O (43.55 kg, 640.4 mol, 2.0 eq., 25 wt.%)을 -40±5 ℃에서 적가했다. 혼합물을 10분 동안 -40±5 ℃에서 교반했다. 반응의 완료 후, 이것을 -10~0 ℃로 가온시키고, 그 다음 진공 하에서 ~3.0 vol로 농축했다. THF (2.0 vol)을 첨가하고 진공 하에서 ~3.0 vol로 농축했다. THF을 EtOAc (2.0 vol)로 2회 교환했다. EtOAc (6.0 vol)을 용액에 첨가하고, 5±5 ℃으로 냉각시켰다. MeSO3H (148.3 kg, 1543.0 mol, 2.4 eq.)을 <10 ℃에서 적가하고, 1시간 동안 5±5 ℃에서 교반했다. 혼합물을 원심분리하고, 수득한 고체 케이크를 EtOAc (1.0 vol)로 2회 세정했다. 모액을 수집하여 EtOAc 용액 중 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. HCl (가스)로 용액에 0±5 ℃에서 17시간 동안 거품을 일으켰다 (~4 kg/h). 반응의 완료 후, 혼합물을 원심분리하고 수득한 고체 케이크를 EtOAc (1.0 vol)로 2회 세정했다. 케이크를 진공 하에서 25±5 ℃에서 적어도 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (98 kg, 2개의 단계로부터의 90% 전체 수율).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.24 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 187 및 188: 알릴((2S,3R)-1-아미노-3-메틸-1-옥소펜트-4-엔-2-일) 및 tert-부틸 알릴((2S,3R)-1-아미노-3-메틸-1-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트
Figure 112019036999741-pct00340
및
Figure 112019036999741-pct00341
DMF (285 L) 중 LiOH (27.55 kg, 1147.9 mol, 2.0 eq.)의 용액에 중간체 186 (95 kg, 564.67 mol, 1.0 eq.)을 배치로 0±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 알릴 브로마이드 (76.76 kg, 634.5 mol, 1.1 eq.)을 9시간 동안 0±5 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 20±5 ℃로 가온시키고, 적어도 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10±5 ℃로 냉각시키고, 연수를 첨가기했다 (3.0 vol). 혼합물을 DCM (3.0 vol)로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 염수 (2.0 vol)로 세정했다. 염수 층을 DCM (3.0 vol)로 추출했다. 조합된 유기층을 대기압 하에서 < 60 ℃에서 ~5.0 vol로 농축했다. t-부틸 알코올 (2.0 vol)을 용액에 첨가하고, 진공 하에서 < 60 ℃에서 ~5.0 vol로 농축했다. t-부틸 알코올 (2.0 vol)에 의한 농축을, 수분 함량이 ≤0.2%일 때까지 한번 더 반복하여 중간체 187를 얻었다. t-부틸 알코올 (8.0 vol)을 농축 용액에 첨가했다. Boc2O (138.07 kg, 633.3 mol, 1.1 eq.)을 20±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 70±5 ℃로 가온시키고, 적어도 15시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 40±5 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 진공 하에서 < 60 ℃에서~ 5 vol로 농축했다. 농축된 혼합물을 25±5 ℃로 냉각시키고, 연수 (5.0 vol)을 첨가했다. 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르 (4.0 vol)로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 0.5 M HCl 용액 (2.0 vol)로 1회, 염수 (1.0 vol)로 3회 세정하고, 진공 하에서 <50 ℃에서 ~ 2.0 vol로 농축했다. n-헵탄 (1.0 vol)을 반응기에 첨가하고, 진공 하에서 <50 ℃에서 ~2.0 vol로 농축했다. 이것을 한번 더 반복했다. n-헵탄 (1.0 vol)을 농축 용액에 첨가하고, -10±5 ℃으로 냉각시키고, 적어도 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 원심분리하고 수득한 고체 케이크를 냉각된 n-헵탄 (0.5 vol)로 세정했다. 케이크를 25±5 ℃에서 진공 하에서 적어도 12시간 동안 건조시켜 중간체 188을 백색 고체로서 얻었다 (84.2 kg, 100% 순도, 2개의 단계로부터의 54.4% 전체 수율).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.42 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.78-5.70 (m, 2H), 5.11-4.98 (m, 4H), 4.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 2.70 (br, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ES+) m/z 169.2 (M + H)
중간체 189: (2S,5R)-tert-부틸 5-(tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노)-2-카바모일-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00342
DCM (810 L) 중 중간체 188 (81.0 kg, 301.8 mol, 1.0 eq.)의 용액에 그루브 촉매, 제1 세대 (1.215 kg, 1.5 mol, 0.005 eq.)을 3개의 배치로 0±5 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0±5 ℃에서 교반하고, 그 다음 25±5 ℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 0±5 ℃로 냉각시키고, 더 많은 촉매 (1.215 kg, 1.5 mol, 0.005 eq.)을 3개의 배치로 0±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 25±5 ℃로 가온시키고, 적어도 8시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, CuCl (1.46 kg, 14.8 mol, 0.05 eq.), BocNHOH (59.94 kg, 450.7 mol, 1.5 eq.) 및 피리딘 (0.31 kg, 3.9 mol, 0.013 eq.)을 용액에 25±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 적어도 43시간 동안 25±5 ℃에서 산소 분위기 하에서 교반했다. 반응이 완료되면, EDTA2Na 용액 (5.0 vol)을 반응기에 첨가하고, 적어도 4시간 동안 25±5 ℃에서 교반했다. 층을 분리하고 수성물을 DCM (3.0 vol)로 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 진공 하에서 <40 ℃에서 ~3.0 vol로 농축했다. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (2.0 vol)을 반응기에 첨가하고, 진공 하에서 <40 ℃에서 ~3.0 vol로 농축했다. 이것을 한번 더 반복했다. MTBE (2.5 vol), n-헵탄 (2.5 vol) 및 연수 (5.0 vol)을 농축 용액에 첨가하고, 혼합물을 20±5 ℃에서 적어도 2시간 동안 슬러리화했다. 혼합물을 원심분리하고 케이크를 MTBE/n-헵탄 (0.5 vol, 1:1)로 세정했다. 케이크를, 수분 함량이 ≤1%일 때까지 진공 하에서 35±5 ℃에서 적어도 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (70.3 kg, 98% 순도, 2개의 단계로부터의 61.3% 전체 수율).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93-8.78 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.57(s, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 3.76-3.50 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.40 (s, 9H). LC/MS (ES+) m/z 272.2 (M + H)
중간체 190 및 191: tert-부틸 (3R,6S)-3-((tert-부톡시카보닐)((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아미노)-6-카바모일-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 (2S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시아미노)-3-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00343
및
Figure 112019036999741-pct00344
DCM (500 L) 중 중간체 189 (50 kg, 134.6 mol, 1.0 eq.) 및 이미다졸 (18.5 kg, 268.1 mol, 2.0 eq.)의 용액에 DCM 용액 (1.5 vol) 중 TBS-Cl (30.5 kg, 202.0 mol, 1.5 eq.)을 0±5 ℃에서 4.5시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 20±5 ℃로 가온시키고, 적어도 5시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 연수 (250 L, 5.0 vol)을 첨가했다. 층을 분리하고 수성물을 DCM (3.0 vol)로 추출했다. 조합된 유기층을 연수 (3.0 vol)로 2회 세정하고, 그 다음 대기중 증류 하에서 <50 ℃에서 ~2.0 vol로 농축했다. DCM (200 L, 4.0 vol)을 용액에 첨가하고, 수분 함량이 ≤1%일 때까지, 대기중 증류 하에서 <50 ℃에서 ~2.0 vol로 농축하고, 중간체 190을 얻었다. DCM (750 L, 15.0 vol)을, 20±5℃에서 질소 분위기 하에서 교반하면서 용액에 첨가했다. ZnBr2 (60.5 kg, 268.9 mol, 2.0 eq.)을 용액에 첨가하고, 6시간 동안 20±5℃에서 교반했다. 더 많은 ZnBr2 (30.5 kg, 135.6 mol, 1.0 eq.)을, 반응이 완료(~5 eq 총 ZnBr2)될 때까지 반응 혼합물에 6-8 시간 마다 첨가했다. 반응을 20 ℃에서 미만에서 NaHCO3 (113.0 kg, 1345.2 mol, 10.0 eq.) 용액 (18.0 vol)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 적어도 1 시간 동안 20±5 ℃에서 교반하고, 그 다음 원심분리하고, 액체를 수집했다. 수득한 고체 케이크를 디클로로메탄 (5.0 vol)로 20±5 ℃에서 1시간 동안 슬러리화하고, 그 다음 원심분리했다. 리커를 이전의 리커 와 조합시키고, 층을 분리했다. 수성물을 DCM (3.0 vol)로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 연수 (4.0 vol)로 4회 세정하고, 그 다음 정상압 하에서 <50 ℃에서 ~2.0 vol로 농축했다. CH3CN (2.0 vol)을 용액에 첨가하고, 진공 하에서 <50 ℃에서 ~4.0 vol로 농축하여 용액 중 중간체 191을 얻었다.
LC/MS: (ES+) m/z 282.2 (M + H)
중간체 192: (2S,5R)-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-7-옥소-1,6-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00345
CH3CN (1036 L, 27 vol) 중 중간체 191 (38.43 kg 이론상, 134.6 mol, 1.0 eq.)의 용액에 DIEA (69.56 kg, 539.2 mol, 4.0 eq.)을 20±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0±5 ℃로 냉각시키고, CH3CN (115.2 L, 3.0 vol) 중 트리포스겐 (13.07 kg, 44.0 mol, 0.33 eq.)을 적가했다. 혼합물을 25±5 ℃로 가온시키고, 적어도 8시간 동안 교반하고, 그 다음 10±5 ℃로 냉각시키고, 연수 (24.19 kg, 1343.9 mol, 10.0 eq.)으로 켄칭했다. 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하고, 그 다음 진공 하에서 <40 ℃에서 ~5.0 vol로 농축했다. 용액을 10±5 ℃로 냉각시키고, MTBE (384 L, 10 vol) 및 염수 (4.0 vol)을 첨가했다. 층을 분리하고, 유기물을 염수 (4.0 vol)로 세정하고, 진공 하에서 <40 ℃에서 ~2.0 vol로 농축했다. MTBE을 n-헵탄 (1.0 vol)과 교환하고, 고체를 1시간 동안 20±5 ℃에서 슬러리화했다. 혼합물을 원심분리하고 케이크를 n-헵탄 (0.5 vol)으로 2회 세정했다. 케이크를 MTBE (67.5 L)에서 적어도 3시간 동안 20±5 ℃에서 슬러리화하고, 그 다음 n-헵탄 (336 L)을 적어도 1시간 동안 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 원심분리하고 수득한 고체 케이크를 n-헵탄 (1.0 vol)로 세정했다. 케이크를 진공 하에서 30±5 ℃에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (21.1 kg, 99.6% 순도, 3개의 단계로부터의 49.6% 전체 수율).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.80 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.06 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H),1.63 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H). LC/MS (ES+) m/z 312.2 (M + H)
중간체 193: (2S,5R)-tert-부틸 5-(tert-부톡시카보닐(하이드록시)아미노)-2-카바모일-3- 메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00346
EtOAc (92.5 L, 5 vol) 중 중간체 192 (18.5 kg, 59.4 mol, 1.0 eq.)의 용액에 HFㆍPy (2.04 kg, 71.4 mol, 1.2 eq., 70 wt.%)을 0±5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 적어도 10시간 동안 20±5 ℃에서 교반하고, 그 다음 0±5 ℃로 냉각시키고, 추가의 HFㆍPy (0.33 kg, 11.6 mol, 0.2 eq., 70 wt.%)을 첨가했다. 혼합물을 적어도 3시간 동안 20±5 ℃에서 교반하고, 그 다음 MTBE (27.8 L, 1.5 vol)을 첨가하고 3시간 동안 10±5 ℃에서 교반했다. 혼합물을 원심분리하고 케이크를 EtOAc (0.5 vol)로 세정했다. 케이크를 EtOAc (2.0 V)로 적어도 1시간 동안 20±5 ℃에서 슬러리화하고, 그 다음 원심분리했다. 케이크를 EtOAc (0.5 vol)로 슬러리화하고, 그 다음 25±5 ℃에서 12시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (11.0 kg, 99.5% 순도, 91% 수율).
1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H). LC/MS (ES+) m/z 198.1 (M + H)
중간체 194: 에틸 ( S,E )-2-((tert-부틸설피닐)이미노)아세테이트
Figure 112019036999741-pct00347
DCM (1 L) 중 에틸 2-옥소아세테이트 (66 mL, 321 mmol, 톨루엔 중 50%)의 용액에을 0 ℃에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (30 g, 248 mmol) 및 분자체 (4Å, 500 g)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 분자체를 여과로 제거하고; 여과물을 진공 하에서 증류로 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0% 내지 5% EtOAc)로 정제하여 무색 오일을 얻었다, 45 g, 88%.
1 HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.28 (s, 9H), 1.39 (t, J = 12 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 12 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
중간체 195: 에틸 ( S )-1-(( S )-tert-부틸설피닐)-4-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00348
DCM (600 mL) 중 (S,E)-에틸 2-(tert-부틸설피닐이미노)아세테이트 (중간체 194, 50 g, 244 mmol)의 용액에, -78 ℃에서 이소프렌 (97.21 mL, 971.91 mmol)을 첨가하고, 이어서 TMSOTf (97.42 mL, 416.54 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하고, -78 ℃에서 포스페이트 완충 용액 (pH=7.4, 1 L)으로 느리게 켄칭했다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 DCM (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 500 mL) 및 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 60 g의 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
1 HNMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.08(s, 9H), 1.18 (t, J = 12 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 4 Hz, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H), 4.30 (dd, J= 8, 4 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J= 4, 8 4 Hz, 1H);
LCMS: (ES+) [M+H]+ = 274; HPLC tR=1.78 min.
중간체 196: 1-(tert-부틸) 2-에틸 ( S )-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00349
MeOH (1 L) 중 조물질 (S)-에틸 1-((S)-tert-부틸설피닐)-4-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실레이트 (중간체 195, 100 g)의 용액에 0 ℃에서 염화수소 (100 mL, 디옥산 중 4M)를 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. MeOH 및 HCl/디옥산을 진공 하에서 증류로 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 물 (1 L)에 용해시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 수용액의 pH을 고체 NaHCO3로 7로 조정했다. 수성물을, LCMS가 생성물의 검출을 나타내지 않을 때까지 EtOAc로 추출했다. 유기상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물 (30 g, 177 mmol)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 오일을 THF (500 mL)에 용해시키고, 빙수욕으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 물 (500 mL) 중 중탄산나트륨 (22.3 g, 265.5 mmol)의 용액, 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (57.8 g, 265.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 2개의 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (PE 중 0%-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 47.5 g로 얻었다, 중간체 194로부터의 43% 수율.
1 HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, 3H), 1.50 (m, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 4.95 (m, 1H);
LC-MS: (ES+) [M+Na]+ = 292; HPLC tR=1.71 min.
중간체 197: tert-부틸 ( S )-2-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00350
THF (1000 mL) 및 물 (500 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 (S)-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카복실레이트 (중간체 196, 47.5 g, 176 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화리튬 (1 M, 440 mL, 440 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고; 잔류물을 물로 희석했다. 용액의 pH을로 ~3으로 조정하고 HCl (1N) 용액. 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 오일을 얻었다, 40.3 g.
1 HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.38 (m, 9H), 1.64 (s, 3H), 2.53(m, 2H), 3.68 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.35 (dd, J=3, 15Hz, 1H), 12.45(s, 1H);
LCMS: (ES+) [M+Na]+ =264; HPLC tR=1.01 min.
중간체 198: tert-부틸 ( S )-2-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00351
THF (500 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-카복실산 (중간체 197, 40.3 g, 167.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N,N'-카보닐디이미다졸 (32.5 g, 200.6 mmol)을 나누어서 첨가했다. 조물질을 0 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 그 다음 암모늄 아세테이트 (38.2 g, 502.9 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (PE 중 0%-30% EtOAc)로 정제하여 백색 고체를 얻었다, 25 g, 62%.
1 HNMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.41 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.19 (s, 1H);
LCMS: (ES+) [M+Na]+ = 263; HPLC tR=0.86 min.
중간체 199: tert-부틸 ( 3R,6S )-3-((tert-부톡시카보닐)(하이드록시)아미노)-6-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00352
DCM (250 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 198, 25g, 104.1 mmol)의 용액에 BocNHOH (70.6 g, 530.9 mmol), CuCl (6.1 g, 62.5 mmol) 및 피리딘 (106.9 mg, 1.3 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 44시간 동안 산소 하에서 교반했다. 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 물 (6 x 500 mL) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (PE 중 0%-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 40% 수율. 개시 물질을 회수했다 (10 g). 동일한 절차를 3회 반복하여 총 15 g의 생성물을 얻었다.
LCMS: (ES+) [M+Na]+ = 394 (C17H29N3O6)
중간체 200: tert-부틸 ( 3R,6S )-3-((tert-부톡시카보닐)((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아미노)-6-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112019036999741-pct00353
DCM (96 mL) 중 tert-부틸 (3R,6S)-3-((tert-부톡시카보닐)(하이드록시)아미노)-6-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 199, 12 g, 32.3 mmol)의 용액에 0±5 ℃에서 이미다졸 (4.4 g, 64.6 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 DCM (10 mL) 중 TBS-Cl (4.8 g, 32.3 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가 18시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피 (PE 중 0%-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 10 g, 63%.
LCMS: (ES+) 486 (C23H43N3O6Si)
중간체 201: ( 2S,5R )-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00354
DCM (250 mL) 중 tert-부틸 (3R,6S)-3-[tert-부톡시카보닐-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-아미노]-6-카바모일-4-메틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (중간체 200, 21.7 g, 44.68 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아연 브로마이드 (40.24 g, 178.71 mmol)을 첨가했다. 수득한 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, ~66 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고, 이것에 물 (300 mL) 중 NaHCO3 (38.23 g, 10 당량)의 슬러리를 첨가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고 생성물이 린스 용액으로부터 검출되지 않을 때까지 DCM으로 3-4회 세정했다. 여과물로부터의 2개의 층을 분리했다. 수성층을 DCM으로 3회 추출하고 (생성물이 수성층으로부터 검출되지 않을 때까지). 조합된 DCM 용액을 농축시켜 대부분의 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH에 부분적으로 용해시키고, 쇼트 실리카겔 패드 상에 장입하고, DCM 중 10% MeOH으로 용출시켰다. 여과물을 증발시키고 진공 하에서 건조시켜서 황색 포옴 고체를 얻었다 (미정제 9.9 g, 77%).
MS: 286 ES+ (C13H27N3O2Si)
중간체 202: ( 2S,5R )-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00355
MeCN (150 mL) 및 DCM (200 mL) 중 (3R,6S)-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아미노]-4-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-6-카복사미드 (중간체 201, 7.66 g, 26.83 mmol)의 맑은 용액에 0 ℃에서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (19.11 mL, 107.34 mmol)을 첨가하고 이어서 MeCN (50 mL) 중 트리포스겐 (2.71 g, 9.12 mmol)의 용액을 적가했다 (2 mL/시 주사기 펌프로). 첨가 후, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 수성층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0%-100% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 4.36 g, 52%.
MS: 312 ES+ (C14H25N3O3Si)
중간체 203: (2S,5R)-6-하이드록시-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드
Figure 112019036999741-pct00356
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 (2S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아미노)-4-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-카복사미드 (중간체 202, 165.mg, 0.53 mmol)의 용액에 0℃에서 HF-피리딘 (0.02 mL, 0.64 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 단지 소량의 생성물이 관측되었다. 또 다른 당량의 HF-피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다.
MS: 198 ES+ (C8H11N3O3)
실시예 35: (2R)-이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00357
1,4-디옥산 (16 mL) 및 DMF (2 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 203, 582 mg, 2.95 mmol)의 용액에 이소프로필 (2R)-2-브로모-2-플루오로-아세테이트 (중간체 169, 881.1 mg, 4.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, DBU (0.44 mL, 2.95 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1의 염수 및 물로 2회 세정했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-90% 에틸 아세테이트/헥산)로 백색 포옴을 얻었다. 포옴을 1:1 아세토니트릴:물에 용해시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다, 614 mg, 66%. S-부분입체이성질체의 6%가 존재한다.
MS: 316 ES+ (C13H18FN3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (m, 6H); 1.81 (m, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 5.01 (m, 2H); 5.51 (m, 1H); 6.23 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.55 (s, 1H).
실시예 90: 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00358
DMF (3 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 203, 64.5 mg, 0.33 mmol) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (0.13 mL, 0.98 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (135.62 mg, 0.98 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 ~3 시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과했다. 여과물을 이전의 작은 배치와 조합시키고, 1:1 염수:물로 2회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물 (52.1 mg, 34%)을, 동결건조 후 오렌지색 고체로서 얻었다.　
MS: 320 ES+ (C12H15F2N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.29 (t, 3H); 1.82 (m, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 5.57 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.59 (s, 1H).
실시예 91: 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2,2-디플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00359
THF (2 mL)　및 물 (0.50 mL) 중 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 (실시예 90, 46 mg, 0.14 mmol)의 용액에 0℃에서 1M 수산화리튬 (0.14 mL, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을 첨가하고, 그리고 5분 후 반응 혼합물을 0.5N 염산으로 중화하고, THF를 증발시켰다. 수득한 용액을 냉동시키고 동결건조시켰다. 길슨 정제 (Synergi Polar RP 21.2 mm x 100 mm, YMC C30 20 mm x 150 mm와 커플링된 4 μm, 5 μm, 0%-16% 아세토니트릴/물, 6 분)로 표제 화합물 (27.2 mg, 64.8%)을 황백색 고체로서 얻었다.
MS: 292 ES+ (C10H11F2N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.81 (m, 3H); 3.30 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.48 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.55 (s, 1H).
실시예 92: 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트
Figure 112019036999741-pct00360
THF (4mL) 중 (2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 202, 152 mg, 0.49 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (0.49mL, 0.49 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 ~10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (0.05 mL, 0.49 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반했다. 더 많은 에틸 브로모아세테이트 (0.05 mL, 0.49 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반했다. 추가의 에틸 브로모아세테이트 (0.05 mL, 0.49 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, (0%-90% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 오일을 1:1 아세토니트릴:물에 용해시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 78.5 mg, 56%.
MS: 284 ES+ (C12H17N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (t, 3H); 1.84 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.17 (m, 3H); 4.53 (m, 2H); 5.46 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.50 (s, 1H).
실시예 93: 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00361
THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트 (실시예 92, 57.4 mg, 0.2 mmol)의 용액에 0℃에서 1M 수산화리튬 (0.66 mL, 0.66 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서　10분 동안 교반했다. 또 다른 0.2 당량의 수산화리튬을, 상기 반응의 완료 10분 후에 첨가했다. 반응 혼합물을 0.5N 염산으로 중화하고, 물 중 1 당량의 중탄산나트륨을 0℃에서 첨가했다. 수득한 용액을 냉동시키고 동결건조시켰다. 길슨 정제 (0%-16%, 6 분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 18.3 mg, 35%.
MS: 256 ES+ (C10H13N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.85 (m, 3H); 3.11 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 5.39 (m, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.48 (s, 1H).
중간체 204: (2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보니트릴
Figure 112019036999741-pct00362
표제 화합물을, 중간체 139에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 202, 0.205 g, 0.66 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물 (159 mg, 82%)을 백색 고체로서 얻었다.　
MS: 294 ES+ (C14H23N3O2Si)
실시예 94: 에틸 (2R)-2-(((2S,5R)-2-시아노-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트
Figure 112019036999741-pct00363
표제 화합물을, 실시예 35에 대한 절차에 따라 (2S,5R)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카보니트릴 (중간체 204, 152 mg, 0.49 mmol)로부터 제조하여 (26.9 mg, 19%)을 무색 오일로서 얻었다. 대략 9% S-부분입체이성질체가 존재했다.
MS: 284 ES+ (C12H14FN3O4)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.09 (t, 3H); 1.72 (m, 3H); 3.26 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.11 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.16 (m, 1H).
실시예 95: (2R)-2-(((2S,5R)-2-시아노-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세트산 리튬 염
Figure 112019036999741-pct00364
표제 화합물을, 실시예 91에 대한 절차에 따라 에틸 (2R)-2-(((2S,5R)-2-시아노-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)-2-플루오로아세테이트 (실시예 94, 22 mg, 0.08 mmol)로부터 제조하여 (3.8 mg, 15%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
MS: 256 ES+ (C10H10FN3O4)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.81 (m, 3H); 3.30 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.92 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 5.28 (m, 1H).
실시예 96: 이소프로필 2-(((2S,5R)-2-카바모일-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일)옥시)아세테이트
Figure 112019036999741-pct00365
DMF (4 mL) 중 (2S,5R)-6-하이드록시-4-메틸-7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-카복사미드 (중간체 203, 93.38 mg, 0.47 mmol) 및 이소프로필 브로모아세테이트 (0.18 mL, 1.42 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (196.35 mg, 1.42 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 ~3 시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과했다. 여과물을 1:1 염수:물로 2회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0%-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제 화합물을, 아세토니트릴에서 동결건조한 후 황백색 고체로서 얻었다, 106.6 mg, 72%.
MS: 298 ES+ (C13H19N3O5)
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (m, 6H); 1.84 (m, 3H); 3.19 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 5.46 (m, 1H); 7.29 (s, 1H); 7.50 (s, 1H).
생물학적 실시예
실시예 102: 베타-락타마제 효소의 억제
모든 효소에 대해 0.1 M 인산나트륨 (pH 7.0), 10 mM NaHCO3, 및 0.005% 트리톤 X-100으로 구성된 완충액을 사용하였다. 발색 기질 니트로세핀 (SynGene, 인도 방갈로르 소재)은 100M로 사용하였다. 효소 활성은 니트로세핀 가수분해에 의한 490 nm 흡광도 증가로 모니터링하였다. 검정은 클리어 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Greiner Bio-One, 노쓰캐롤리나주 먼로 소재)에서 수행하였다. 흡광도는 스펙트럼max 흡광도플레이트리더 (Molecular Devices, 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 30-s 간격으로 1시간 동안 측정하였다. 억제제에 의한 베타-락타마제 억제의 측정은 100 M 내지 62.7 pM의 범위인 검정 완충액 내 억제제의 연속 3-배 희석을 이용했다. 효소 및 억제제를 결한 대조군에 대한 배경 흡광도 진행 곡선을 각각의 진행 곡선으로부터 공제했다.
모든 억제제 농도를 갖는 일 효소에 대한 진행 곡선의 완전한 세트를 프로그램 Kintek Global Kinetic Explorer (Kintek Corp, 펜실바니아주 스노우슈 소재)으로 수치통합을 거쳐 반응식 10에서 도시된 기전에 대한 최적화를 얻었다.
Figure 112019036999741-pct00366
반응식 10
여기서 E, S, ES, P, I, 및 EI는 각각 효소, 니트로세핀, 효소-니트로세핀 복합체, 니트로세핀 가수분해 생성물, 억제제, 및 효소-억제제 복합체의 농도이다. K m (니트로세핀)의 측정된 값을 사용하여 k+1, k-1, 및 k+2의 고정된 값을 정의하고, 여기서 k+1 = k-1 = 1 및 k+2 = K m -1이다. k+2, k+3, 및 k-3의 값은 적합하다. 흡광도 측정의 농도 시리즈 상쇄를 사용하여 웰들 사이의 흡광도 기준선 차이에 대해 보정하였다. 파라미터 k+3는 2차 속도 상수 kinact/Ki 와 동등하다. 일부 경우에, 억제는 실험적 시간 척도에서 신속한 평형으로 되어, 단지 비 k-3/k+3 = Ki 만이 결정될 수 있었다. 비록 k-3가 반응식 10에서 억제제 결합의 역전을 나타내지만, 효소-억제제 복합체의 가수분해는 동력학측정에 기초하여 배제될 수 없었다.
각각의 화합물 농도에 대한 각각의 시점에서 상기 절차로부터의 최적화 흡광도 값은 Excel로 보냈다. 60-분 IC50을 계산하기 위해, 60분에서의 각각의 억제제 농도에서 % 억제율은 다음 방정식을 사용하여 그 시간에서의 최적화 흡광도 값에 기초하여 계산되었다
% 억제율 = 100 x (1 - Ainhib/Amax)
여기서 A는 억제제 없는 최적화 흡광도이고 Ainhib는 억제제의 존재에서 최적화 흡광도이다. IC50은 다음 방정식을 사용하여 비선형 최소자승 회귀에 의한 % 억제율 값의 설정으로부터 계산되었다
% 억제율 = 100 [I]n/(IC50 + [I]n)
여기서 [I]는 억제제 농도이고 n은 Hill 계수이다. 비선형 회귀를 위해 Excel add-in XLfit (ID Business Solutions)을 사용하였다.
표 1은 예시적인 화합물의 IC50 목록을 열거한다 (μM)
Figure 112019036999741-pct00367
Figure 112019036999741-pct00368
실시예 103: 4 ug/mL의 BLI의 고정된 농도의 존재에서 세프포독심의 활성의 회복
각각의 유기체 및 약물 조합체에 대한 최소 억제성 농도 (MIC) 값은 임상시험 표준 협회 지침 (CLSI) 액체배지 미량희석 방법론(CLSI M07-A10)을 사용하여 결정되었다. 권고된 품질 관리 (QC) 세균 균주E. 콜리 ATCC　25922, E. 콜리 ATCC 35218 및 클렙시엘라 뉴모니아에 ATCC 700603을 CLSI 지침에 따라 각각의 시험에 편입하여 시험 날자 사이에 변동이 없음을 확실히 하였다 (CLSI M100-S25). 이들 QC 균주의 MIC는 모든 시험 상황에서 QC 범위 내에 있었다. 약물 함유 플레이트는 마스터 플레이트 방법을 사용하여 제조하였다. 세프포독심 용액은 20X 농도로 제조하였고 2-배 연속 희석물은 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지에서 제조하였다. 고정된 농도에서 20X 표본 화합물의 동등 용적을 마스터 플레이트에 첨가하였다. 10uL을 Tecan EVO 로봇을 사용하여 딸 플레이트에 스템핑하였다. 유기체 현탁액을 0.5 McFarland 표준으로 조정하고 추가로 희석하여 3xl05 내지 7xl05 콜로니-형성 단위(CFU)/mL 사이의 최종 접종물을 생성하였다. 박테리아 접종물을 멸균된, 양이온 조정된 Mueller-Hinton 액체배지 (Beckton Dickinson)에서 제조하였다. 90 uL의 1.1X 농도의 접종물 용적을 (Tecan EVO 로봇을 사용하여) 웰들에 첨가하였다. 모든 접종된 미량 희석 플레이트를 주위 공기에서 35 ℃에서 18-24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션에 이어서, OD600 nm에서 판독될 때 가시적인 성장이 예방된 약물의 최저 농도를 MIC로 기록하였다 (표 2, 모든 MIC는 μg/mL 단위이고 그리고 모든 베타-락타마제 억제제는 4μg/ml의 고정된 농도에서 시험되었다).
Figure 112019036999741-pct00369
Figure 112019036999741-pct00370
실시예 104: 4 ug/mL의 BLI의 고정된 농도의 존재에서 다양한 경구 베타-락탐의 활성의 회복
실시예 103으로부터의 절차에 따라, 3개의 엔테로박테리아세아에 균주에 대해 표본 화합물 (표 3)의 고정된 농도 (4 μg/mL)의 존재에서 몇 개의 베타-락탐에 대한 MIC를 결정하였다.
Figure 112019036999741-pct00371
Figure 112019036999741-pct00372
실시예 105: 대사 효소의 부재 또는 존재에서 안정성/전환
PMSF의 부재인 인간 장 S9, 인간 간 S9, 랫트 장 S9, 및 랫트간 S9 제제를 Xenotech (캔자스 레넥사 소재)으로부터 수득하였다.
500-μL 인큐베이션용액은 pH 7.4인 100mM의 HEPES 완충액 내에 0.8 mg/mL의 효소 (또는 완충액 안정성을 위해 무 효소), 10μM의 시험 화합물을 함유했다. 가수분해 반응은 37 ℃에서 쉐이크 수조 내에서 1-mL 글라스 인서트 (Analytical Sales, 뉴저지주 폼프톤 플레인스 소재)에서 수행하였다. 0, 2, 5, 10, 15, 30 및 60분에, 내부 표준으로 250ng/mL의 카르부타마이드 (Sigma-Aldrich, 미조리주 세인트 루이스 소재)를 갖는 100μL의 아세토니트릴을 함유하는 96 DeepWell 플레이트 (Thermo Fisher Scientific, 뉴욕주 로체스터 소재)에 50μL 배양액을 피펫팅함에 의해 반응을 종결시켰다. 분쇄된 용액을 그런 다음 잘 와동시키고 이어서 4000rpm에서 15분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 추출물을 LC-MS/MS 분석을 위해 신규한 96 DeepWell 플레이트로 옮겼다.
LC-MS/MS 분석은 양이온화 방식하에서, Schimadzu Nexera LC 시스템에 커플링된 AB Sciex QTrap 6500 질량 분광분석기를 사용하여 수행하였다.
Waters Atlantis T3 (3μm, 3.0 x 50mm) 칼럼을 분리를 위해 사용하였다. 이동상은 1.2 mL/분으로 설정된 유량으로 물 내 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산 (B)으로 구성되었다. 전구약물 분석을 위해, 각각의 화합물에 대해 특이적인 다중 반응 모니터링 (MRM)을 설정하여 전구약물 및 그것의 가수분해된 활성 둘 모두가 동시에 모니터링될 수 있도록 하였다.
표 4는 표본 화합물의 1차 반감기 (분 단위로 T1/2)를 열거한다. 열거된 반감기는 개시 에스테르의 소실에 기초된다. 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 랫트와 인간 효소 사이에는 양호한 상관관계가 있다. 표 4의 데이터는 일반적으로 랫트 및 인간 간 S9 효소에 의해 활성 화합물로 에스테르의 보다 신속한 전환이 있는 반면, 에스테르는 완충액 및 장 S9의 존재하에 우세하게 안정하다는 것을 나타낸다.
Figure 112019036999741-pct00373
실시예 106: 랫트 PK
표본 화합물의 정맥내 랫트 약동학은 10 mg/kg의 용량에서 경정맥 캐뉼라된 스프래그-다우리 랫트 (n=3) (Harlan Laboratories, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에서 결정되었다. 화합물을 용해하고 2 mL/kg의 용량 용적으로 pH 6.5에서의 0.9% 염수에서 정맥내로 투여하였다. 혈액 샘플 (~100 μL)을 투약 이전 및 0.08, 0.17, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 8 hpd에서 경정맥 카테터를 통해 수득하고 K2EDTA 마이크로테이너에서 혈장을 준비했다. 경구 약동학적 연구를 카복실산 10 mg/kg 당량으로 표본 화합물로 수행했다. 복용량을 용해하고 10 mL/kg의 복용량 용적으로 pH 4.5에서 25:75 PEG400: 주사용 물로 경구로 투여했다. 혈액 샘플은 투약 이전 및 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24 hpd에서 경정맥 카테터를 통해 수득하고 K2EDTA 마이크로테이너에서 혈장을 준비했다. 혈장 샘플은 생체분석 전에 -80°C에서 저장하였다.
LC/MS/MS 분석을 위한 샘플 제조
혈장 샘플을 처리하기 전에 얼음 위에서 해동하였다. 샘플 (30 μL)을 희석하고 내부 표준으로 0.1% 포름산 및 250 ng/mL의 카르부타마이드 (N1-(부틸카바노일)-설파닐아미드, Sigma-Aldrich 카탈로그# S385433)를 함유하는 180 μL의 아세토니트릴로 단백질을 침전시켰다. 샘플을 30초 동안 와동시키고, 3400g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 주사 바이알에 옮겼다.
LC/MS/MS 조건
신속한 가수분해는 실시예 12 및 35의 순환 농도의 만족스러운 분석을 배제하였다. LC/MS/MS 분석은 양이온화 방식에서 Schimadzu Nexera LC 시스템에 커플링된 AB Sciex QTrap 6500 질량 분광분석기 상에서 완료되었다.
Waters Atlantis T3 (3μm, 3.0 x 50mm) 칼럼을 크로마토그래피 분리를 위해 사용하였다. 주입 용량은 1 μL였다. 이동상은 2분에 걸쳐 2-98% B:A의 구배를 갖는, 물 내 0.1% 포름산 (A) 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산 (B)으로 구성되었다.
약동학적 분석
표본 화합물의 정맥내 (IV) 투여 및 경구 (PO) 투여에 따른 혈장 농도 대 시간 프로파일을 WinNonLin 6.4를 사용하여 비-구획 분석에 의해 분석하였다. 평균 AUC 및 F%는 표 5에 요약되어 있다. 그것의 각각의 에스테르의 투여 후 피분석물의 절대적인 경구 생체이용률 (F%)은 다음과 같이 결정되었다:
F% = 100 * (AUCpo*복용량iv)/(AUCiv*복용량po).
일반적으로, 표본 화합물은 설페이트-유래된 베타-락타마제 억제제와 비교하여 경구 투약시 증가된 AUC를 나타내어, 양호한 F%를 초래한다.
Figure 112019036999741-pct00374
실시예 106: 실시예 35와 조합한 세프포독심 프록세틸 대 E. 콜리 (베타-락타마제 내용물: AmpC, CTX-M-14)의 생체내 경구 효능
실시예 35의 경구로 생체내 효능을 관련된 임상적 격리에 대비하여 마우스 호중구감소성 허벅지 감염 모델에서 세프포독심 프록세틸과 조합하여 평가하였다. 단리체인, E. 콜리 ARC2687은 베타-락타마제 AmpC 및 CTX-M-14를 발현하고, 이 둘 모두는 세프포독심을 쉽게 가수분해하여 512 μg/mL의 초과에서 비-감수성 MIC를 초래한다. 실시예 33 (4 μg/mL)과 조합하여, 세프포독심 MIC는 <0.03 μg/mL로 감소된다. 연구를 위한 복용량 설정은 실시예 35로부터의 화합물의 증가하는 복용량을 적정하면서 모든 처리 아암에 대해 투여 간격의 적어도 50%에 대해 0.03 μg/mL의 MIC 이상의 세프포독심 노출을 표적으로 하는 것에 기초하였다. CD-1 마우스 (Charles River, 미국 윌밍턴 소재)을 접촉 침구가 있는 신발장 유형 우리에 수용하고 사용하기 최소 2일 전에 설비에 순응시켰다. 동물 방은 50 +/- 10% 상대습도 및 12-시간 명/암 주기로 70°F로 유지되었다. 연구는 연방 규정 코드의 표제 9에 따라 IACUC-승인된 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 동물은 사이클로포스파마이드의 2가지 복강내 복용량으로 호중구감소성이 부여되었다 (감염 전 -4일에 150 mg/kg 및 -1일에 100 mg/kg (Gerber 등 (1983) J Infect Dis 147(5); 910-917)). 동물은 100 μL의 0.9% 염수 내에 투여된 ~1 x 106 CFU의 근육내 투입을 통해 감염되었다. 접종물은 트립틱 소이 액체배지 내 E. 콜리 ARC 2687의 25 mL 밤새으로부터 제조되었다. OD600 결정 후, 접종물을 좌측 및 우측 허벅지로 접종 전에 ~1.0 x 106 CFU/mL의 농도로 0.9% 염수에서 희석하였다. 세프포독심 프록세틸 단독 및 실시예 35와 조합으로의 경구 요법을 박테리아 투입 2 시간 후 개시하였다. 복용량을 0.5%HPMC/0.1% Tween 80에 현탁시키고 10 mL/kg의 복용량 용적으로 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 허벅지 조직에서 박테리아 계수 (CFU/gm)를 결정하기 위해 24 hr에서 말단 종료시점이 수득되었다. 동물을 윤리적으로 안락사시키고, 허벅지를 무균상태로 제거하고, 계량하고, 1 mL의 염수에 균질화시켰다. 조직 균질물의 박테리아 부하 열거는 콜로니 (CFU) 계수 전에 37°C에서 밤새 인큐베이션된 트립틱 소이 우무 평판 상에 연속 희석하여 수행되었다. 검출의 하한은 ~2.6 log10 CFU/조직의 gm이었다.
표 6에 요약된 바와 같이, 50 mg/kg q6h로 세프포독심 프록세틸 단독 또는 10 mg/kg q6h로 실시예 35를 투여받은 마우스의 허벅지 내 박테리아 부하는 요법의 24시간 후 3 log10 CFU/성장의 gm 초과를 실증했다. 세프포독심 프록세틸과 조합하여, 실시예 35로부터의 화합물의 증가하는 용량은 50 mg/kg 세프포독심 프록세틸 +100 mg/kg 실시예 35 q6h에서 달성된 -0.75 log10 CFU/gm (요법의 개시에 비교함)의 최대 사멸로 박테리아 부하의 용량 의존적 감소를 초래했다. 양성 대조군으로 사용된 메로페넴은 피하 투여된 600 mg/kg q6h에서의 요법의 개시에 비해 CFU에서 1-log10 감소를 조금 넘는 것으로 달성했다.
Figure 112019036999741-pct00375

Claims (102)

  1. 식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020086791052-pct00410

    식 중:
    R1은 -C(O)NR7R8, -CN, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, -C(O)NR'NR'C(O)R9, -C(O)NR'OR10, 또는 C1-C6 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 할로, C1-C3 알콕시, -OH, -CN, -NR7R8, -NR7COR9, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 그리고 R1로 표시되는 페닐 및 헤테로아릴은 할로, -OH, C1-C3 알콕시, -CN, -NR7R8, 및 -CONR7R8로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, 할로, -CN, -CO2R9, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, C1-C12 알킬, C1-C4 알킬-C1-C3 알콕시-(NR'C1-C6 알킬)-C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬-C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, R7 또는 R8로 표시되는 알킬, 알콕시, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, C1-C3 알킬(이는 -NH2 또는 -OH로 선택적으로 치환됨), C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시 -NHCO(C1-C3알킬), -NHCO(C1-C3알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3알킬), -NR'R", 및 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;
    각각의 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R10은 5-6 원 헤테로사이클릴 (이는 1 또는 2개의 -F 원자, 카복실 또는 -CO(OC1-6 알킬)로 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -CN, -OH, -NHCO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알콕시), -S(O)2NR'R", -NHS(O)2NR'R", -NHS(O)2(C1-C3 알킬), -NR'R", 또는 -C(O)NR'R"로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 그리고
    각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5-6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R6은 C1-C12 알킬, C1-C4 알킬-C1-C3 알콕시-(NR'C1-C6 알킬)-C1-C3 알콕시, C1-C4 알킬-C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시, C2-C12 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴 및 5-7 원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 카복실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 내지 6개의 기로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (III)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020086791052-pct00379
    .
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R3은 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서, R3은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 -C(O)NR7R8인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 6에 있어서, R7 및 R8 둘 모두는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 3에 있어서, 식 (V)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020086791052-pct00389
    .
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, R6은 C1-C12 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 메틸 또는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 10에 있어서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 그리고 다른 것은 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 10에 있어서, R4는 플루오로이고, 그리고 R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020086791052-pct00411
    .
  14. 청구항 1에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020086791052-pct00412
    .
  15. 청구항 1 또는 2에서 청구된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 베타-락탐 항생제와 함께 박테리아 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 베타-락탐 항생제는 세프포독심 프록세틸인, 약제학적 조성물.
  17. 청구항 15에 있어서, 박테리아 감염은 합병증 있는 요로 감염, 합병증 없는 요로 감염, 신장 감염, 하부 기도 감염, 병원 획득 세균성 폐렴 (HAP), 폐렴, 급성 박테리아 전립선염, 급성 박테리아 피부 및 연조직 감염, 패혈증, 복부내 감염, 및 당뇨병성 발 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  18. 삭제
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