CN111790439B - 一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及不对称催化技术领域，具体公开了一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：

Description

一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于不对称催化技术领域，特别涉及一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用。
背景技术
不对称催化是快速获得光学纯化合物的重要策略之一，发展高效手性催化剂和催化不对称合成策略以对映体选择性合成手性化合物对于药物化学、合成化学等学科具有非常重要的意义。不对称催化的核心就是催化剂的合成与应用，因此，设计合成新型催化剂并将之应用于不对称合成领域以解决化学、化工领域的技术问题近年来吸引了越来越多的研究者的注意。目前催化不对称合成领域主要有三个：有机小分子催化、金属催化和生物催化。自2000年Benjiamin List、C.F.BarbasⅢ和D.W.Micmillan等提出有机小分子催化以来，有机催化近20年得到的飞速的发展，然而，其也有如下缺点：1)催化剂用量大；2)催化效率低；3)底物适用范围窄。金属催化经过近半个世纪的发展因其具有催化效率高、用量少等特点如今依然生机勃勃。因此，探索将金属催化位点和有机催化位点整合于一个催化剂中合成金属-有机双功能催化剂有望实现低催化剂当量、高效率的不对称合成。截止目前，金属-有机双功能催化剂仅有少量报道，例如，2012年Shibasaki课题组报道了一类基于脯氨酸的二级胺-膦双功能催化剂并用于环己酮的钯催化直接不对称烷基化反应。以最高66％的产率和36～60％的对映体选择性合成了取代环己酮衍生物。2009年～2011年，王红课题组先后报道了基于一级氨基酸和脯氨酸的吡啶脯氨酰胺双功能催化剂，并将之应用于Aldol羟醛缩合反应。2013年，Jordi Solà课题组报道了一类4-氨基吡啶脯氨酰胺双功能催化剂，并将之与3-吡啶硫脲在锌盐协同下催化高效不对称羟醛缩合反应。尽管双功能催化剂的研究取得了一定的进展，但还存在一些问题，Shibasaki课题组报道的二级胺-膦双功能催化剂的对映体选择性和产率都不高；而王红课题组和Jordi Solà课题组报道的双功能催化剂只适用于铜盐和锌盐催化体系，对于过渡金属钯的配位效果较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，并相应提供了手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂的制备方法，从而克服现有技术的不足和缺陷。
为实现上述目的，本发明提供了一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：
Figure BDA0002608689610000021
其中，Ar是苯基或1,2-二取代萘基。
本发明的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂具有双功能催化位点，二级胺位点可通过亚胺/烯胺活化模式活化环状酮类或烯酮类化合物。二苯基膦芳甲酰胺可与过渡金属铜、锌、镍及钯金属盐配位，进而形成活性双功能催化剂。
作为一个总的技术构思，本发明还提供一种上述高价碘硫氰化试剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将(S)-脯氨醇溶于二氯甲烷中，依次加入二碳酸二叔丁酯及三乙胺混合，进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物经萃取得到第一有机相，调节第一有机相pH为3～4，经洗涤、干燥、浓缩后得到叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇；
(2)将含叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇的四氢呋喃溶液冷却至0℃，然后依次加入邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦，0℃下反应10～30min；滴加偶氮二甲酸二异丙酯，继续在0℃反应10～30min，然后升至20～25℃继续反应12～24h，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物使用硅胶柱色谱分离，经洗脱，得到邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇；
(3)将邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇溶解于甲醇中并加入水合肼，进行回流反应，反应结束后过滤除去不溶物，收集滤液，滤液经旋蒸减压除去溶剂后，经萃取、洗涤得到第二有机相，第二有机相经干燥，旋蒸减压除去溶剂，得到游离一级胺中间体；
(4)向含游离一级胺中间体的二氯甲烷溶液中依次加入二苯基膦芳甲酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)混合得到混合物，进行反应，反应结束后，混合物经萃取，调节pH为3～4，然后洗涤，得到第三有机相；第三有机相经干燥、减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离，经洗脱得到N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺；
(5)向含N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，搅拌反应；然后在0℃下加入氨水淬灭三氟乙酸并调节pH到9～12，萃取、洗涤得到第四有机相；第四有机相经干燥、减压浓缩后使用硅胶柱色谱分离，经洗脱，得到(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂；
其中，所述(S)-脯氨醇的结构式为：
Figure BDA0002608689610000031
所述叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇的结构式为：
Figure BDA0002608689610000032
所述邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇的结构式为：
Figure BDA0002608689610000033
所述游离一级胺中间体的结构式为：
Figure BDA0002608689610000034
所述二苯基膦芳甲酸的结构式为：
Figure BDA0002608689610000041
所述N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺的结构式为：
Figure BDA0002608689610000042
其中，Ar为苯基或1,2-二取代萘基。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(1)中，(S)-脯氨醇与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1:1.1，(S)-脯氨醇与三乙胺的物质的量之比为1:2；反应温度为20～25℃，反应时间为12～24h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(1)中，反应时间为18h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(2)中，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1:1.1，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与三苯基膦的物质的量之比为1:1.1，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与偶氮二甲酸二异丙酯的物质的量之比为1:1.1；采用乙酸乙酯与石油醚体积比9～5:1混合溶剂进行洗脱。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(2)中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，继续在0℃反应30min，然后升至20～25℃继续反应12h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇与水合肼的物质的量之比为1:1～2；回流反应工艺参数为：反应温度为25～80℃，反应时间为2～12h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇与水合肼的物质的量之比为1:1.2。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(3)中，回流反应工艺参数为：反应温度为65℃，反应时间为2h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(4)中，游离一级胺中间体与二苯基膦芳甲酸的物质的量之比为1:1，游离一级胺中间体与4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1:0.2，游离一级胺中间体与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1:1.2；混合物在20～25℃下反应，反应时间为6～12h；采用乙酸乙酯与石油醚体积比5～3:1混合溶剂进行洗脱。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(4)中，混合物在20～25℃下反应，反应时间为12h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(5)中，N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺与三氟乙酸的物质的量之比为1:5～10；在20～25℃下搅拌反应6～12h；采用二氯甲烷与甲醇体积比9:1混合溶剂洗脱。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(5)中，N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺与三氟乙酸的物质的量之比为1:10。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(5)中，在20～25℃下搅拌反应12h。
优选的，上述制备方法中，所述萃取为使用乙酸乙酯进行萃取；所述洗涤为使用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥为使用无水硫酸钠进行干燥。
上述手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂在催化不对称Michael反应中的应用。
与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂具有双功能催化位点，二级胺位点可通过亚胺/烯胺活化模式活化环状酮类或烯酮类化合物，二苯基膦芳甲酰胺可与过渡金属铜、锌、镍及钯金属盐配位，进而形成活性双功能催化剂。
2.本发明的二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂的制备方法具有手性源来源广泛、原料易得的特点。
3.本发明的二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂可用于环己烯酮与芳基硼酸的Michael加成反应和环己烯酮与环戊酮酸乙酯的Michael加成反应。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：
Figure BDA0002608689610000061
本实施例的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂合成线路为：
Figure BDA0002608689610000062
其中Ar为苯基。
本实施例还提供了手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将29mmol(S)-脯氨醇1溶于100mL二氯甲烷中，然后依次加入32mmol二碳酸二叔丁酯及58mmol三乙胺，在25℃下反应18h后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物用100mL乙酸乙酯萃取两次得到第一有机相，调节第一有机相pH为3～4并用100mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、浓缩后得到无色油状28.7mmol N-叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇2，产率为99％；该化合物不需经过进一步纯化即可直接用于下一步；
(2)将含28.7mmolN-叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇2的四氢呋喃(100mL)溶液的圆底烧瓶置于冰水混合物中冷却至0℃，然后依次加入31.6mmol邻苯二甲酰亚胺和31.6mmol三苯基膦，加料完成后混合物在0℃下反应10min；将31.6mmol偶氮二甲酸二异丙酯使用恒压滴液漏斗逐滴加入混合物中，并继续在0℃下反应30min，然后升至25℃并继续反应12h；旋蒸除去大部分溶剂后收集剩余物，剩余物使用硅胶柱色谱分离，使用乙酸乙酯与石油醚体积比9:1混合溶剂洗脱即得到23.2mmol白色腊状物邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇3，产率81％；
(3)将10.6mmol邻苯二甲酰亚胺保护的N-叔丁氧羰基脯氨醇3溶解于50mL甲醇并加入12.7mmol水合肼(40％水溶液)65℃回流反应2h，然后使用布氏漏斗过滤除去白色不溶物收集滤液，用少量甲醇洗涤白色不溶物后将其弃去；滤液经旋蒸减压除去溶剂后，用100mL乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤得到第二有机相；第二有机相经无水硫酸钠干燥后经旋蒸减压除去溶剂，得到游离一级胺中间体4；该中间体不需进行进一步纯化并立即用于下一步反应；
(4)向含10.6mmol游离一级胺中间体4的二氯甲烷溶液(50mL)中依次加入10.6mmol二苯基膦苯甲酸、2.1mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和12.7mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)混合得到混合物，混合物在25℃下反应12h，然后使用100mL乙酸乙酯萃取两次，调节pH为3～4，饱和食盐水洗涤得到第三有机相；第三有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离，使用乙酸乙酯与石油醚体积比5:1混合溶剂洗脱得到7.4mmol白色固体N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦苯甲酰胺6a，产率为70％；
(5)向7.4mmol N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦苯甲酰胺的二氯甲烷6a(50mL)溶液中加入74mmol三氟乙酸，在25℃搅拌反应12h；然后在0℃下加入氨水淬灭三氟乙酸并调节pH到9～12，使用100mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤得到第四有机相；第四有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后使用硅胶柱色谱分离，使用二氯甲烷与甲醇体积比9:1混合溶剂洗脱得到(S)-二级胺二苯基膦苯甲酰胺化合物7a，即为二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂。N-叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇2的结构式为：
Figure BDA0002608689610000081
邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇3的结构式为：
Figure BDA0002608689610000082
游离一级胺中间体4的结构式为：
Figure BDA0002608689610000083
N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦苯甲酰胺6a的结构式为：
Figure BDA0002608689610000084
本实施例的二级胺二苯基膦苯甲酰胺双功能催化剂的产率为77％，为白色固体，m.p.113-114℃。
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝5.4Hz,1H),7.69-7.71(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.37-7.38(m,6H),7.18-7.20(m,1H),6.91-6.94(m,1H),3.46-3.60(m,3H),3.27-3.31(m,2H),1.86-2.00(m,3H),1.60-1.69(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.5,141.3,141.1,138.4(d,J＝4.1Hz),138.3(d,J＝3.7Hz),137.1,136.8,134.3,133.9,133.7,130.7,129.1,129.0,128.9.128.0,56.5,45.3,27.8,23.3,19.0；HRMS(TOF-ESI+)m/z:calcd for C24H25N2NaOP[M+Na]+411.1197,found 411.1183。
实施例2
一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，结构式为：
Figure BDA0002608689610000091
本实施例的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂合成线路为：
Figure BDA0002608689610000092
其中Ar为1,2-二取代萘基。
本实施例还提供了手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂的制备方法，
(1)与实施例1中步骤(1)相同；
(2)与实施例1中步骤(2)相同；
(3)与实施例1中步骤(3)相同；
(4)向含10.6mmol游离一级胺中间体4的二氯甲烷溶液(50mL)中依次加入10.6mmol 2-二苯基膦-1-萘甲酸、2.1mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和12.7mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)混合得到混合物，混合物在25℃下反应12h，然后使用100mL乙酸乙酯萃取两次，调节pH为3～4，饱和食盐水洗涤得到第三有机相；第三有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离，使用乙酸乙酯与石油醚体积比5:1混合溶剂洗脱得到6.6mmol N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦萘甲酰胺6b，产率为62％；
(5)向6.6mmol N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦萘甲酰胺的二氯甲烷(50mL)溶液中加入66mmol三氟乙酸，在25℃搅拌反应12h；然后在0℃下加入氨水淬灭三氟乙酸并调节pH到9～12，使用100mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤得到第四有机相；第四有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩后使用硅胶柱色谱分离，使用二氯甲烷与甲醇体积比9:1混合溶剂洗脱得到(S)-二级胺二苯基膦萘甲酰胺化合物7b，即为二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂。
N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦萘甲酰胺6b的结构式为：
Figure BDA0002608689610000101
本实施例的二级胺二苯基膦苯甲酰胺双功能催化剂的产率为43％，为白色固体，m.p.123-124℃。
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.63-7.81(m,2H),7.40-7.61(m,4H),7.34-7.39(m,8H),7.22-7.26(m,1H),6.93-6.97(m,1H),3.42-3.66(m,3H),3.26-3.33(m,2H),1.88-2.21(m,3H),1.62-1.70(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.8,142.8,141.5,138.6,138.4,137.5,136.9,135.4,134.8,134.1,133.7,133.5,133.3,132.8,131.6,129.5,129.01,128.7.128.2,127.5,57.3,46.6,27.4,23.1,20.8；HRMS(TOF-ESI+)m/z:calcd for C28H27N2NaOP[M+Na]+461.1753,found 461.1766.
应用例
本发明实施例1～2的二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂7a和7b在不对称Michael反应中的应用，应用与2-环己烯-1-酮8与芳基硼酸9的Michael加成反应，反应式如下：
Figure BDA0002608689610000102
加成反应的反应条件和催化效果见表1，反应得到的化合物9的核磁共振数据见表2。
表1 反应条件和催化效果
entry cat. Ar time(h) yield(％) ee(％)
1 7a Ph 72 81(9a) 85
2 7b Ph 72 86(9a) 89
3 7b 4-FC6H4 72 71(9b) 83
4 7b 4-ClC6H4 72 78(9c) 87
5 7b 4-OMeC6H4 72 84(9d) 92
6 7b 3-OMeC6H4 72 83(9e) 82
表2 化合物9的核磁共振数据
Figure BDA0002608689610000111
Figure BDA0002608689610000121
从表1中可以看到，本发明的二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂在催化2-环己烯-1-酮与芳基硼酸的不对称Michael加成反应中取得了较高的产率和非常高的对映体选择性。可见，催化剂对于环状烯烃与芳基硼酸的Michael反应具有非常好的催化效果。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (9)

1.一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，其结构式为：
Figure 962547DEST_PATH_IMAGE001
，其中Ar是苯基或1,2-二取代萘基；
所述手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将(S)-脯氨醇溶于二氯甲烷中，依次加入二碳酸二叔丁酯及三乙胺混合，进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物经萃取得到第一有机相，调节第一有机相pH为3~4，经洗涤、干燥、浓缩后得到叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇；
（2）将含叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇的四氢呋喃溶液冷却至0℃，然后依次加入邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦，0℃下反应10~30min；滴加偶氮二甲酸二异丙酯，继续在0℃反应10~30min，然后升至20~25℃继续反应12~24h，反应结束后旋蒸除去溶剂收集剩余物，剩余物使用硅胶柱色谱分离，洗脱，得到邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇；
（3）将邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇溶解于甲醇中并加入水合肼，进行回流反应，反应结束后过滤除去不溶物，收集滤液，滤液经旋蒸减压除去溶剂后，经萃取、洗涤得到第二有机相，第二有机相经干燥，旋蒸减压除去溶剂，得到游离一级胺中间体；
（4）向含游离一级胺中间体的二氯甲烷溶液中依次加入二苯基膦芳甲酸、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合得到混合物，进行反应，反应结束后，混合物经萃取，调节pH为3~4，然后洗涤，得到第三有机相；第三有机相经干燥、减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离，经洗脱得到N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺；
（5）向含N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，搅拌反应；然后在0℃下加入氨水淬灭三氟乙酸并调节pH到9~12，萃取、洗涤得到第四有机相；第四有机相经干燥、减压浓缩后使用硅胶柱色谱分离，经洗脱，得到(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺化合物，即为(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂；
其中，所述(S)-脯氨醇的结构式为：
Figure 581747DEST_PATH_IMAGE002
；
所述叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇的结构式为：
Figure 379939DEST_PATH_IMAGE003
；
所述邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇的结构式为：
Figure 375576DEST_PATH_IMAGE004
；
所述游离一级胺中间体的结构式为：
Figure 575614DEST_PATH_IMAGE005
；
所述二苯基膦芳甲酸的结构式为：
Figure 100136DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 385624DEST_PATH_IMAGE007
；
所述N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺的结构式为：
Figure 152329DEST_PATH_IMAGE008
，其中，Ar为苯基或1,2-二取代萘基。
2.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（1）中，(S)-脯氨醇与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1:1.1，(S)-脯氨醇与三乙胺的物质的量之比为1:2；反应温度为20~25℃，反应时间为12~24h。
3.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（2）中，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1:1.1，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与三苯基膦的物质的量之比为1:1.1，叔丁氧羰基保护的(S)-脯氨醇与偶氮二甲酸二异丙酯的物质的量之比为1:1.1；采用乙酸乙酯与石油醚体积比9~5:1混合溶剂进行洗脱。
4.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（3）中，邻苯二甲酰亚胺保护的(S)-N-叔丁氧羰基脯氨醇与水合肼的物质的量之比为1:1~2；回流反应工艺参数为：反应温度为25~80℃，反应时间为2~12h。
5.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（4）中，游离一级胺中间体与二苯基膦芳甲酸的物质的量之比为1:1，游离一级胺中间体与4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1:0.2，游离一级胺中间体与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1:1.2；混合物在20~25℃下反应，反应时间为6~12h；采用乙酸乙酯与石油醚体积比5~3:1混合溶剂进行洗脱。
6.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（5）中，N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺与三氟乙酸的物质的量之比为1:5~10；在20~25℃下搅拌反应6~12h；采用二氯甲烷与甲醇体积比9:1混合溶剂洗脱。
7.根据权利要求6所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述步骤（5）中，N-叔丁氧羰基保护的(S)-二级胺二苯基膦芳甲酰胺与三氟乙酸的物质的量之比为1:10。
8.根据权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂，其特征在于，所述萃取为使用乙酸乙酯进行萃取；所述洗涤为使用饱和食盐水进行洗涤；所述干燥为使用无水硫酸钠进行干燥。
9.如权利要求1所述的手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺催化剂在催化不对称Michael反应中的应用。
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