CN101260085B - 一种催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
一种钯催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法，其用到的催化体系是钯的手性双磷配合物。反应能在下列条件内进行，温度：25-75℃；溶剂：2，2，2-三氟乙醇；压力：35-40个大气压；时间：10-12小时。底物和催化剂的比例是50:1；催化剂的金属前体为三氟醋酸钯；手性配体为手性双磷配体；催化剂的制备方法为：把钯的金属前体和手性双磷配体在丙酮中室温搅拌，然后真空浓缩得到催化剂。对环状磺酰亚胺氢化能得到相应的手性三位取代γ-磺内酰胺，其对映体过量可达到93％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化亚胺合成手性γ-磺内酰胺的方法。
技术背景
许多含有环状磺酰胺官能团的化合物，也称之为磺内酰胺，具有一定的生理活性，因此它们被发现是一类重要的药物和农业试剂，下面式1的三个常见的药物都含有磺内酰胺结构单元：
磺内酰胺类化合物除了作为药物吸引人们的注意外，它们还被作为手性辅助剂和手性试剂取得了成功的应用。
由于磺内酰胺类化合物在药物和合成化学领域的重要性，所以一些合成这类杂环的方法被探索。但是对于立体选择性有效的合成它们的方法仍然比较少，特别是到目前为止，只有很少的例子来合成手性的磺内酰胺类化合物。2003年，lee等从β手性氨基醇为原料，经过两步包括一步分子内的烷基化反应合成了一些手性磺内酰胺类化合物(式2)。由于产物的手性来源于原料，产物的对映体过量因此由原料的对映体过量决定，其局限是单一的天然手性氨基醇决定了只能有限的手性磺内酰胺被得到。
2006年，Enders等报道了手性五元和六元环磺内酰胺类化合物的合成(式3)，其关键步骤是以亲核试剂加成到碳氮双键产生磺内酰胺类化合物的手性中心，手性诱导是通过底物的手性辅助剂诱导产生，这一步产品的立体选择性的非对映体过量为78-≥96％，然后去掉手性辅助剂得到了对映体过量为78-99％中间产物，最后经过两步关环得到目标的手性磺内酰胺类化合物，其对映体过量保持为78-99％。
获得手性化合物的方法很多，主要有：(1)由天然产物分离和衍生，例如上面提到lee等从手性氨基醇合成手性磺内酰胺；(2)手性酶拆分和生物合成；(3)催化的不对称合成等。其中催化的不对称合成技术是通过一个手性催化剂分子诱导产生大量的手性产物分子，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的目标产物，因此受到人们广泛关注，已成为获得手性化合物最重要的方法之一，也是目前最具吸引和挑战性的领域。
在所有催化的不对称合成反应中，不对称氢化具有许多优点：催化剂的活性非常高、反应速度快、产物的分离方便、副反应少等。应用手性催化剂催化不对称氢化反应到现在已取得了巨大的成就，其中已有许多手性催化体系在工业上获得了应用。由于理论和应用上的成就，两位从事不对称氢化研究的科学家Noyori和Knowles获得了2001年的诺贝尔化学奖。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化高对映选择性合成手性γ-磺内酰胺的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明提供的钯催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法，催化剂为钯的手性双磷配合物，反应底物为环状磺酰亚胺，进行氢化反应合成手性γ-磺内酰胺，反应式如式4：
式4
式中：取代基R可为烷基基团、芳基基团或不同取代芳氧甲基基团；
反应条件如下：
底物和催化剂的摩尔比为40-50:1；
温度：25-75℃；
溶剂：2，2，2-三氟乙醇；
压力：35-40个大气压；
时间：10-12小时。
所述的方法，其中，催化剂是把钯的金属前体和手性配体在丙酮中室温搅拌0.5-1小时，然后真空浓缩除去丙酮。
所述的方法，其中，钯的金属前体为三氟醋酸钯，手性配体为双磷配体。
所获得的手性γ-磺内酰胺，其对映体过量在79-93％。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2.能得到各种类型的γ-磺内酰胺，例如芳基、烷基和芳氧甲基等取代的。
3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。
4.氢化反应条件温和，室温就能反应。
5、比较传统合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性γ-磺内酰胺，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同绝对构型的手性γ-磺内酰胺。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在反应瓶中投入钯前体(0.005mmol)和手性配体(0.006mmol)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转到预先放有底物1a(45mg，0.25mmol)的反应釜中，通入氢气40个大气压，室温反应12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式和配体结构如式5：
转化率靠核磁共振氢谱确定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1.环状磺酰亚胺1a的不对称氢化
实施例2：钯催化不对称氢化合成各种手性γ-磺内酰胺2
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(1.7mg，0.005mmol)和(S)-SegPhos(3.7mg，0.006mmol)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入2毫升2，2，2-三氟乙醇，将此溶液转到预先放有底物(0.25mmol)的反应釜中，通入氢气至40个大气压，室温反应12小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如式6：
产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.钯催化不对称氢化合成各种手性γ-磺内酰胺2
Claims (3)
1.一种钯催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法，催化剂为钯的手性双磷配合物，反应底物为对环状磺酰亚胺，进行氢化反应合成手性γ-磺内酰胺，反应式如下式：
式中：取代基R为C6H5、C6H5OCH2、4-CF3C6H4OCH2、4-MeC6H4OCH2、2-MeC6H4OCH2、2-NaphthylOCH2、Me或n-C6H13；
反应条件如下：
底物和催化剂的摩尔比为40-50∶1；
温度：25-75℃；
溶剂：2，2，2-三氟乙醇；
压力：35-40个大气压；
时间：10-12小时。
2.如权利要求1所述的方法，其中，催化剂是把钯的金属前体和手性配体在丙酮中室温搅拌0.5-1小时，然后真空浓缩除去丙酮，其中手性配体为双磷配体。
3.如权利要求2所述的方法，其中，钯的金属前体为三氟醋酸钯。
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