JP3976357B2 - 光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、光学活性アルコールの製造方法に関し、特に、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、アルコールは、対応するケトンから合成され、その合成方法として各種の方法が知られている。これらの方法の中でも、ケトンから光学活性アルコールを製造する方法として、従来、
１）酵素を利用する方法、
２）化学反応を利用する方法
等がある。１）酵素を利用する方法は、パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を活用し、ケトンから光学活性アルコールを得る方法である。一般に、ケトンのパン酵母による還元においては、プレローグ則に従い、ヒドリドがカルボニル基のre面を攻撃し、Ｓ体の光学活性第二級アルコールが生成するとされている。しかし、その選択性は、基質に大きく依存し、２つのエナンチオマーの内の一方しか合成できないという問題も抱えている。また、２）化学反応を利用する方法として、ＢＩＮＡＰルテニウム錯体を用いる水素添加による方法があるが、２０〜１００気圧という高圧の水素雰囲気下で反応させる必要がある、触媒の調製が煩雑である等の問題がある。
【０００３】
一方、水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、あるいはジボラン等に代表される金属水素化物を光学活性プロトン性化合物で修飾してなる光学活性金属水素化物を用いて、ケトンを還元するヒドリド還元法がある。しかし、このヒドリド還元法では、当量以上の光学活性プロトン性化合物を必要とする。最近、伊津野、Corey らにより、天然物であるＬ−プロリンから誘導されるアミノアルコールとボラン−スルフィド錯体を用いる触媒的不斉ヒドリド還元法が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記方法でも、ボラン−スルフィド錯体を還元剤として用いているため、取扱い、価格等の面での改善が望まれている。
【０００５】
そこで本発明の目的は、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールを、取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて製造することができる新規な方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、前記課題を解決するために、還元剤として取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて、ケトンから光学活性アルコールを合成できる方法について鋭意検討を重ねてきた。その結果、光学活性金属化合物を触媒とする反応により前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、前記課題を解決するために、ケトン化合物を、下記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
〔式中、Ｒ 1 とＲ 2 は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ 1 同士または２個のＲ 2 同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ 3 、Ｒ 4 およびＲ 5 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよい。〕
【００１０】
また、本発明は、ケトン化合物を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体およびアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法をも提供するものである。
【００１１】
特に、本発明の方法において、前記ヒドリド試薬が、金属水素化物であると好ましい。
【００１２】
以下、本発明の光学活性アルコールの製造方法（以下、「本発明の方法」という）について、詳細に説明する。
【００１３】
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物は、分子内にカルボニル基を有するプロキラルな化合物であれば、特に制限されず、目的の光学活性アルコールに対応して適宜選択することができる。
【００１４】
本発明の方法は、特に、下記一般式（ｂ）：
【００１５】
【化３】
【００１６】
で表されるケトン化合物を出発原料として、対応する光学活性アルコールを製造する際に好適である。
【００１７】
前記一般式（ｂ）において、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基または芳香族置換基であり、置換基を有していてもよい。このＲ6 、Ｒ7 およびＲ8 の直鎖または分岐状のアルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例として、シクロヘキシル基を挙げることができる。また、芳香族置換基の代表例として、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等のアリール基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の複素環式芳香族置換基などが挙げられる。また、Ｒ6 同士、あるいはＲ7 とＲ8 は、相互に結合して環を形成していてもよい。
【００１８】
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物の代表例として、α−テトラロン、アセトフェノン、２，２−ジメチルクロマノン等の芳香族ケトン等が挙げられる。
【００１９】
これらの中でも、本発明の方法は、出発物質であるケトン化合物として、下記式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン誘導体、または、下記式（ｂ−２）で表されるα−テトラロン誘導体や下記式（ｂ−３）で表されるクロマノン類を代表例とする縮環型ケトンを使用して、対応するアルコールを製造する場合に有効である。
【００２０】
【化４】
【００２１】
式（ｂ−１）、（ｂ−２）および（ｂ−３）において、Ｒ6 およびＲ7 は、前記式（ｂ）で定義したとおりである。また、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基またはシリル基であり、置換基を有していてもよい。ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。直鎖または分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例としては、シクロヘキシル基を挙げることができ、また、アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アルコキシ基の代表例としては、ベンジルオキシ基等を挙げることができる。アシル基の代表例としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、アミノ基の代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。シリル基の代表例としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。ｎは０または１であり、ｍは１〜４の整数であり、ｍが２〜４の整数であるとき、複数のＲ10は、同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ10同士、あるいは、Ｒ11同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2 ）4 −、−（ＣＨ2 ）5 −等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等のスピロ環構造を形成していてもよい。
【００２２】
さらに、Ｘは、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子である。
【００２３】
本発明の方法は、ケトン化合物として、前記一般式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン類、（ｂ−２）で表されるテトラロン類、（ｂ−３）で表されるクロマノン類またはその誘導体を使用して、下記一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３））：
【００２４】
【化５】
【００２５】
〔式中、Ｒ6 〜Ｒ11、ｎおよびｍは前記一般式（ｂ）または（ｂ−１）〜（ｂ−３）について定義したとおりである〕
で表される光学活性アルコールを得る方法として有用である。
【００２６】
この一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３）で表される光学活性アルコールとして、フェネチルアルコール、α−テトラロール、２，２−ジメチル−１−テトラロール、２，２−ジメチルクロマノール、７−エトキシカルボニル−クロマノール等が挙げられる。
【００２７】
本発明の方法において、触媒として用いられる光学活性金属化合物は、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体である。前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いると、高い光学収率で光学活性アルコールが得られる。
【００２８】
この光学活性コバルト（II）錯体を表す前記一般式（ａ）において、Ｒ1 とＲ2 は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよい。この直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。
【００２９】
また、２個のＲ1 同士または２個のＲ2 同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2 ）4 −等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【００３０】
さらに、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよい。直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基しては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。アシル基としては、アセチル基、パーフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が代表的であり、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が代表的である。
【００３１】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体の具体例として、下記式（ａ−１）〜（ａ−９）で表されるもの等が挙げられる。
【００３２】
【化６】
【００３３】
【化７】
【００３４】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、Y. Nishida, et al,. Inorg. Chim. Acta,３８， 213(1980)、E.G. Jager, Z. Chem., ８,30, 392, and 475(1968) に報告された方法にしたがって調製することができる。例えば、前記錯体に対応する配位子と水酸化ナトリウム水溶液を、窒素雰囲気下、メタノール中で加熱後、塩化コバルト（II）水溶液を添加する方法により調製することができる。
【００３５】
本発明の方法において、触媒として、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いる場合、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．１〜５０モル％の割合で使用するのが好ましく、さらに１〜１０モル％の割合で使用するのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法は、ケトン化合物を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を代表例とする光学活性金属化合物を触媒とし、ヒドリド試薬と反応させる方法であるが、さらに、アルコール化合物の存在下に反応を行うと、好ましい。
【００３７】
このアルコール化合物の代表例として、下記式（ｄ）：
【００３８】
【化８】
【００３９】
で表される化合物が挙げられる。
【００４０】
式（ｄ）において、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基である。式（ｄ）における直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。シクロアルキル基の代表例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。
【００４１】
このアルコール化合物の具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、フェノール等が挙げられる。これらの中でも、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールが得られる点で、脂肪族アルコールが好ましい。
【００４２】
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物は、１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。
【００４３】
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いる場合、アルコール化合物の使用量は、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．１〜５０モルの割合で使用するのが好ましく、さらに１〜１０モルの割合で使用するのが好ましい。
【００４４】
本発明の方法において、ヒドリド試薬として用いられる金属水素化物は、特に限定されず、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素アンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が代表的である。
また、トリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（エトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素カリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素カリウム等のトリアルコキシ金属水素錯化合物を用いる場合は、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いなくても高い化学収率および高い光学収率で光学活性アルコールを得ることができる。
【００４５】
また、本発明の方法において、前記反応は、好ましくは液相中で行われる。このとき、必要に応じて、溶媒を使用することができる。用いられる溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、およびハロゲン系溶媒が有効である。特に、四塩化炭素、クロロホルム、フロン１１３等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００４６】
溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、通常、ケトン化合物１モルに対して、１〜１００ｍｌ程度の割合であり、５〜４０ｍｌ程度の使用量が、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得ることができるため、有効である。
【００４７】
反応温度は、通常、−８０〜３０℃が好ましく、さらに、−６０〜０℃が好ましい。また、反応圧力は、溶媒が気化しないかぎり、常圧で十分である。
【００４８】
また、反応時間は、通常、１〜１０日程度である。さらに、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
【００４９】
本発明の方法において、以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性アルコールの回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
【００５０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００５１】
（実施例１）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム２．０ｍｌを加え、エタノール１００μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０１２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）のクロロホルム溶液１．５ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１．５ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は３日で完結した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ）により分析した結果、８５％eeであった。
【００５２】
（実施例２〜６）
各例において、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、表１に示す金属水素化物を使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した結果を表１に示す。
【００５３】
【００５４】
（実施例７）
水素化ホウ素ナトリウムの代わりにトリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3 ）を使用し、エタノールを添加せずに反応を行った。反応は、４日間で完結し、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度は、５４％ｅｅであった。
【００５５】
（実施例８〜１５）
各例において、反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム５．０ｍｌを加え、表２に示すアルコール４．３ｍｍｏｌを添加した後、室温で１時間攪拌した。次に、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０２５ｍｍｏｌ、５．０モル％）のクロロホルム溶液２．０ｍｌを滴下した。室温で１５分間攪拌した後、−２０℃に冷却した。さらに、２０分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２．０ｍｌをゆっくりと滴下した。反応混合物を−２０℃で６日間攪拌したところ、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表２に示す。
【００５６】
【００５７】
（実施例１６〜２３）
各例において、クロロホルムの代わりち、表３に示す溶媒を使用した以外は、実施例９と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表３に示す。
【００５８】
【００５９】
（実施例２４〜２７）
前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表４に示す光学活性コバルト（II）錯体を用いた以外は、実施例９と同様にして反応を行った。反応は、３〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表４に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
（実施例２８〜４４）
２，２−ジメチルクロマノンの代わりに、表５に示すケトンを用いた以外は、実施例９と同様にして反応を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、得られた光学活性アルコールの光学純度を分析した。結果を表５に示す。
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドリド試薬として取扱いが容易な水素化ホウ素ナトリウムを用い、ケトン化合物から光学活性アルコールを製造することができる。この光学活性アルコールは、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は、光学活性アルコールの製造方法に関し、特に、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、アルコールは、対応するケトンから合成され、その合成方法として各種の方法が知られている。これらの方法の中でも、ケトンから光学活性アルコールを製造する方法として、従来、
１）酵素を利用する方法、
２）化学反応を利用する方法
等がある。１）酵素を利用する方法は、パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を活用し、ケトンから光学活性アルコールを得る方法である。一般に、ケトンのパン酵母による還元においては、プレローグ則に従い、ヒドリドがカルボニル基のre面を攻撃し、Ｓ体の光学活性第二級アルコールが生成するとされている。しかし、その選択性は、基質に大きく依存し、２つのエナンチオマーの内の一方しか合成できないという問題も抱えている。また、２）化学反応を利用する方法として、ＢＩＮＡＰルテニウム錯体を用いる水素添加による方法があるが、２０〜１００気圧という高圧の水素雰囲気下で反応させる必要がある、触媒の調製が煩雑である等の問題がある。
【０００３】
一方、水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、あるいはジボラン等に代表される金属水素化物を光学活性プロトン性化合物で修飾してなる光学活性金属水素化物を用いて、ケトンを還元するヒドリド還元法がある。しかし、このヒドリド還元法では、当量以上の光学活性プロトン性化合物を必要とする。最近、伊津野、Corey らにより、天然物であるＬ−プロリンから誘導されるアミノアルコールとボラン−スルフィド錯体を用いる触媒的不斉ヒドリド還元法が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記方法でも、ボラン−スルフィド錯体を還元剤として用いているため、取扱い、価格等の面での改善が望まれている。
【０００５】
そこで本発明の目的は、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールを、取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて製造することができる新規な方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、前記課題を解決するために、還元剤として取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて、ケトンから光学活性アルコールを合成できる方法について鋭意検討を重ねてきた。その結果、光学活性金属化合物を触媒とする反応により前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、前記課題を解決するために、ケトン化合物を、下記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法を提供するものである。
【０００８】
【化２】
〔式中、Ｒ 1 とＲ 2 は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ 1 同士または２個のＲ 2 同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ 3 、Ｒ 4 およびＲ 5 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよい。〕
【００１０】
また、本発明は、ケトン化合物を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体およびアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法をも提供するものである。
【００１１】
特に、本発明の方法において、前記ヒドリド試薬が、金属水素化物であると好ましい。
【００１２】
以下、本発明の光学活性アルコールの製造方法（以下、「本発明の方法」という）について、詳細に説明する。
【００１３】
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物は、分子内にカルボニル基を有するプロキラルな化合物であれば、特に制限されず、目的の光学活性アルコールに対応して適宜選択することができる。
【００１４】
本発明の方法は、特に、下記一般式（ｂ）：
【００１５】
【化３】
で表されるケトン化合物を出発原料として、対応する光学活性アルコールを製造する際に好適である。
【００１７】
前記一般式（ｂ）において、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基または芳香族置換基であり、置換基を有していてもよい。このＲ6 、Ｒ7 およびＲ8 の直鎖または分岐状のアルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例として、シクロヘキシル基を挙げることができる。また、芳香族置換基の代表例として、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等のアリール基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の複素環式芳香族置換基などが挙げられる。また、Ｒ6 同士、あるいはＲ7 とＲ8 は、相互に結合して環を形成していてもよい。
【００１８】
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物の代表例として、α−テトラロン、アセトフェノン、２，２−ジメチルクロマノン等の芳香族ケトン等が挙げられる。
【００１９】
これらの中でも、本発明の方法は、出発物質であるケトン化合物として、下記式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン誘導体、または、下記式（ｂ−２）で表されるα−テトラロン誘導体や下記式（ｂ−３）で表されるクロマノン類を代表例とする縮環型ケトンを使用して、対応するアルコールを製造する場合に有効である。
【００２０】
【化４】
式（ｂ−１）、（ｂ−２）および（ｂ−３）において、Ｒ6 およびＲ7 は、前記式（ｂ）で定義したとおりである。また、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基またはシリル基であり、置換基を有していてもよい。ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。直鎖または分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例としては、シクロヘキシル基を挙げることができ、また、アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アルコキシ基の代表例としては、ベンジルオキシ基等を挙げることができる。アシル基の代表例としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、アミノ基の代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。シリル基の代表例としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。ｎは０または１であり、ｍは１〜４の整数であり、ｍが２〜４の整数であるとき、複数のＲ10は、同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ10同士、あるいは、Ｒ11同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2 ）4 −、−（ＣＨ2 ）5 −等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等のスピロ環構造を形成していてもよい。
【００２２】
さらに、Ｘは、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子である。
【００２３】
本発明の方法は、ケトン化合物として、前記一般式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン類、（ｂ−２）で表されるテトラロン類、（ｂ−３）で表されるクロマノン類またはその誘導体を使用して、下記一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３））：
【００２４】
【化５】
〔式中、Ｒ6 〜Ｒ11、ｎおよびｍは前記一般式（ｂ）または（ｂ−１）〜（ｂ−３）について定義したとおりである〕
で表される光学活性アルコールを得る方法として有用である。
【００２６】
この一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３）で表される光学活性アルコールとして、フェネチルアルコール、α−テトラロール、２，２−ジメチル−１−テトラロール、２，２−ジメチルクロマノール、７−エトキシカルボニル−クロマノール等が挙げられる。
【００２７】
本発明の方法において、触媒として用いられる光学活性金属化合物は、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（ II ）錯体である。前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いると、高い光学収率で光学活性アルコールが得られる。
【００２８】
この光学活性コバルト（II）錯体を表す前記一般式（ａ）において、Ｒ1 とＲ2 は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよい。この直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。
【００２９】
また、２個のＲ1 同士または２個のＲ2 同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2 ）4 −等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【００３０】
さらに、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよい。直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基しては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。アシル基としては、アセチル基、パーフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が代表的であり、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が代表的である。
【００３１】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体の具体例として、下記式（ａ−１）〜（ａ−９）で表されるもの等が挙げられる。
【００３２】
【化６】
【化７】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、Y. Nishida, et al,. Inorg. Chim. Acta,３８， 213(1980)、E.G. Jager, Z. Chem., ８,30, 392, and 475(1968) に報告された方法にしたがって調製することができる。例えば、前記錯体に対応する配位子と水酸化ナトリウム水溶液を、窒素雰囲気下、メタノール中で加熱後、塩化コバルト（II）水溶液を添加する方法により調製することができる。
【００３５】
本発明の方法において、触媒として、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いる場合、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．１〜５０モル％の割合で使用するのが好ましく、さらに１〜１０モル％の割合で使用するのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法は、ケトン化合物を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を代表例とする光学活性金属化合物を触媒とし、ヒドリド試薬と反応させる方法であるが、さらに、アルコール化合物の存在下に反応を行うと、好ましい。
【００３７】
このアルコール化合物の代表例として、下記式（ｄ）：
【００３８】
【化８】
で表される化合物が挙げられる。
【００４０】
式（ｄ）において、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基である。式（ｄ）における直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。シクロアルキル基の代表例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。
【００４１】
このアルコール化合物の具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、フェノール等が挙げられる。これらの中でも、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールが得られる点で、脂肪族アルコールが好ましい。
【００４２】
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物は、１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。
【００４３】
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いる場合、アルコール化合物の使用量は、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．１〜５０モルの割合で使用するのが好ましく、さらに１〜１０モルの割合で使用するのが好ましい。
【００４４】
本発明の方法において、ヒドリド試薬として用いられる金属水素化物は、特に限定されず、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素アンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が代表的である。
また、トリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（エトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素カリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素カリウム等のトリアルコキシ金属水素錯化合物を用いる場合は、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いなくても高い化学収率および高い光学収率で光学活性アルコールを得ることができる。
【００４５】
また、本発明の方法において、前記反応は、好ましくは液相中で行われる。このとき、必要に応じて、溶媒を使用することができる。用いられる溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、およびハロゲン系溶媒が有効である。特に、四塩化炭素、クロロホルム、フロン１１３等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００４６】
溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、通常、ケトン化合物１モルに対して、１〜１００ｍｌ程度の割合であり、５〜４０ｍｌ程度の使用量が、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得ることができるため、有効である。
【００４７】
反応温度は、通常、−８０〜３０℃が好ましく、さらに、−６０〜０℃が好ましい。また、反応圧力は、溶媒が気化しないかぎり、常圧で十分である。
【００４８】
また、反応時間は、通常、１〜１０日程度である。さらに、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
【００４９】
本発明の方法において、以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性アルコールの回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
【００５０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００５１】
（実施例１）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム２．０ｍｌを加え、エタノール１００μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０１２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）のクロロホルム溶液１．５ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１．５ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は３日で完結した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ）により分析した結果、８５％eeであった。
【００５２】
（実施例２〜６）
各例において、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、表１に示す金属水素化物を使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した結果を表１に示す。
【００５３】
（実施例７）
水素化ホウ素ナトリウムの代わりにトリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3 ）を使用し、エタノールを添加せずに反応を行った。反応は、４日間で完結し、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度は、５４％ｅｅであった。
【００５５】
（実施例８〜１５）
各例において、反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム５．０ｍｌを加え、表２に示すアルコール４．３ｍｍｏｌを添加した後、室温で１時間攪拌した。次に、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０２５ｍｍｏｌ、５．０モル％）のクロロホルム溶液２．０ｍｌを滴下した。室温で１５分間攪拌した後、−２０℃に冷却した。さらに、２０分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２．０ｍｌをゆっくりと滴下した。反応混合物を−２０℃で６日間攪拌したところ、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表２に示す。
【００５６】
（実施例１６〜２３）
各例において、クロロホルムの代わりち、表３に示す溶媒を使用した以外は、実施例９と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表３に示す。
【００５８】
（実施例２４〜２７）
前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表４に示す光学活性コバルト（II）錯体を用いた以外は、実施例９と同様にして反応を行った。反応は、３〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度を分析した。結果を表４に示す。
【００６０】
【表１】
（実施例２８〜４４）
２，２−ジメチルクロマノンの代わりに、表５に示すケトンを用いた以外は、実施例９と同様にして反応を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、得られた光学活性アルコールの光学純度を分析した。結果を表５に示す。
【００６２】
【表２】
【表３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドリド試薬として取扱いが容易な水素化ホウ素ナトリウムを用い、ケトン化合物から光学活性アルコールを製造することができる。この光学活性アルコールは、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用である。
Claims (3)
- ケトン化合物を、下記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
- ケトン化合物を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体およびアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、請求項１に記載の光学活性アルコールの製造方法。
- ヒドリド試薬が、金属水素化物である請求項１または２に記載の光学活性アルコールの製造方法。
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