KR100978970B1 - Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원효소 저해 메발론산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원효소 저해 메발론산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식의 화합물: (화학식 I)의 제조 방법, 또는 그의 염, 특히 염기와의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 락톤에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112004037361402-pct00077
Figure 112004037361402-pct00078
(a)
식 중에서,
구성요소 (a)는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R은 시클릭 라디칼을 나타낸다.
HMG-CoA 환원효소 저해제, 락톤, 거울상이성질체, 비대칭 전달 수소화, 콜레스테롤, 동맥경화증

Description

ＨＭＧ-ＣＯＡ 환원효소 저해 메발론산 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITORY MEVALONIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제의 제조 방법, 공정 단계, 신규한 중간체 및 신규한 촉매에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제 (또한, β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 저해제라 칭하고, 또한 스타틴이라 칭함)는 바람직하게는 혈액 중에서 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 낮추기 위해 사용할 수 있고, 예를 들어, 고지혈증 및 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있는 활성제로 이해된다.
HMG-Co-A 환원효소 저해제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin: 이전에는 이타바스타틴 (itavastatin)), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 및 심바스타틴 (simvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는, 각각의 경우에, 제약상 허용되는 그의 염을 언급할 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 환원효소 저해제는 시판되고 있는 상기 작용제이고, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 특히 그의 칼슘 염, 또는 심바스타틴 또는 제약상 허용되는 그의 염이 가장 바람직하다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00001
의 아토르바스타틴은 미국 특허 제5,273,995호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00002
의 세리바스타틴은 미국 특허 제5,177,080호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00003
의 플루바스타틴의 (+)-(5S,3R)-형태는 미국 특허 제5,345,772호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00004
의 로바스타틴은 미국 특허 제4,231,938호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00005
의 피타바스타틴은 미국 특허 제5,856,336호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00006
의 프라바스타틴은 미국 특허 제4,410,629호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00007
의 로수바스타틴은 미국 특허 제5,260,440호에 개시되고 청구되어 있다.
화학식
Figure 112004037361402-pct00008
의 심바스타틴은 미국 특허 제4,444,784호에 개시되고 청구되어 있다.
상기 또는 하기에서 일반명 또는 상품명에 의해 규정된 활성제의 구조는 표준 일람표 "머크 인덱스 (Merck Index)"의 최신판으로부터 취할 수 있거나, 데이타 베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (Patents International) 또는 라이프싸이클 페이턴츠 인터내셔널 (LifeCycle Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications)) 각각으로부터 취할 수 있다. 상응하는 그의 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다. 당업자는 이들 참고 문헌을 기초로 하여 활성제를 충분히 확인할 수 있고, 마찬가지로 제조할 수 있고, 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 표준 시험 모델로 제약적 적응증 및 특성을 시험할 수 있다.
발매된 HMG-Co-A 환원효소 저해제의 산성 대표물은 염, 예를 들어 나트륨 염으로서의 플루바스타틴 및 칼슘 염으로서의 피타바스타틴으로 개발되어 있다.
또한, 상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물 등 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 비롯한 용매화물의 형태로 사용할 수 있다.
본질적으로, 스타틴은 시클릭 코어 구성요소 및 화학식
Figure 112004037361402-pct00009
(B)의 상응하는 락톤 부분 구조를 형성할 수 있는 화학식
Figure 112004037361402-pct00010
(A) (3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 부분)의 측쇄 구성요소 또는
Figure 112004037361402-pct00011
(D)의 상응하는 락톤 부 분 구조를 형성할 수 있는 화학식
Figure 112004037361402-pct00012
(C) (3,5-디히드록시-헵탄산 유도체)를 포함한다.
상기 측쇄 구성요소 (A) 또는 (C) 각각에서, 3,5-syn 디올 구조 및 C-3에서의 R-배위는 이러한 특정 구성요소를 갖는 상응하는 스타틴이 가장 높은 생물학적 활성을 나타내는 필수적인 특징이다.
본 발명의 목적은, 높은 수율로 생성시키고, 더욱이 환경의 생태학적 오염의 최소화를 보증하고, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일련의 반응에서 반응 단계를 적게 사용함으로써 경제적으로 매력적이며, 고도로 거울상이성질적으로 순수한 표적 생성물 및 높은 결정화능의 생성물을 생성시키는, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질선택적 합성법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은 보다 대규모로 수행할 수 있어 상응하는 제조 방법에 대해 이용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 입체이성질체의 어떠한 분리도 회피하는 것이 요구되고 있다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 명확히 상기 목적을 충족시킨다. 상기 방법은 본질적으로 소위 전달 수소화 접근법을 이용하는 거울상이성질선택적 합성에 관한 것이다. 예를 들어, ≥ 95%, 바람직하게는 ≥ 98% 및 가장 바람직하게는 ≥ 99%의 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 초과율이 달성될 수 있다.
본 발명은 화학식 Ia의 HMG-CoA 환원효소 저해 메발론산 유도체의 제조 방법, 또는 그의 염, 특히 염기와의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 락톤에 관한 것이다.
Figure 112004037361402-pct00013
식 중에서,
구성요소
Figure 112004037361402-pct00014
은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R은 시클릭 잔기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염기를 갖는 염, 바람직하게는 상응하는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물의 락톤은 화학식 Ia 및 Ib로 나타낸다.
Figure 112004037361402-pct00015
Figure 112004037361402-pct00016
상응하는 시클릭 잔기 R은
Figure 112004037361402-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 잔기를 포함한다.
광범위한 실험적 평가에 의해 놀랍게도 제시된 잇점을 나타내는 상기 기준을 충족시키는 일련의 제조 공정에 의해 달성하였다.
문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2977-2982]에 개시된 바와 같은 피타바스타틴 (NK 104)의 제조 방법은 상응하는 산을 형성하기 위해 가수분해된 라세미 에리트로-β,δ-디히드록시에스테르의 형성을 요구한다. α-메틸벤질아민을 사용하여, 상이한 부분입체이성질체 염으로 분해시킬 필요가 있는 생성된 염의 부분입체이성질체 혼합물을 형성시켰다. 이런 접근법의 명확한 단점은 상기 물질의 절반을 분해하여야 한다는 것이다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기 부분입체이성질체 분해 절차없이 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 락톤의 제조 방법은
(a) 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIb의 화합물과 반응시키고;
(b) 생성된 화학식 IIc의 화합물을 화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6, 및 IId7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제의 존재하에서 환원시키고;
(c) 생성된 화학식 IIe의 화합물을 화학식 IIf의 화합물과 축합시키고;
(d) 생성된 화학식 IIg의 화합물을 환원시키고;
(e) 생성된 화학식 IIh의 화합물을 가수분해시키고;
(f) 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리시키고;
경우에 따라, 생성된 화학식 I의 유리 산을 그의 염 또는 화학식 Ia 또는 Ib 각각의 락톤으로 전환시키거나, 또는 생성된 화학식 Ia 또는 Ib의 락톤을 화학식 I의 산 또는 그의 염으로 전환시키거나, 또는 구성요소
Figure 112004037361402-pct00018
이 -CH=CH-인 생성된 화학식 I의 화합물을 구성요소
Figure 112004037361402-pct00019
이 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 I]
Figure 112004037361402-pct00020
Figure 112004037361402-pct00021
R-CH(=O)
Figure 112004037361402-pct00022
Figure 112004037361402-pct00023
Figure 112004037361402-pct00024
Figure 112004037361402-pct00025
Figure 112004037361402-pct00026
Figure 112004037361402-pct00027
Figure 112004037361402-pct00028
Figure 112004037361402-pct00029
Figure 112004037361402-pct00030
Figure 112004037361402-pct00031
Figure 112004037361402-pct00032
Figure 112004037361402-pct00033
Figure 112004037361402-pct00034
식 중에서,
구성요소
Figure 112004037361402-pct00035
은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R은 시클릭 잔기를 나타내고,
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 비치환되거나, 또는 C1-C 7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, C2-C8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
R4는 지방족, 시클로지방족, 방향지방족 또는 방향족 잔기이고,
M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;
L1은 수소이고;
L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;
Hal은 할로겐이고;
R5는 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고, 이는 각각의 경우에, 중합체에 결합될 수 있으며;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;
R8 및 R9 각각은 페닐이거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리를 형성하고;
R15은 H, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 C1-C7알콕시이고;
화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 화합물의 임의의 방향족 잔기는 비치환되거나 치환되고;
화학식 IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 화합물의 경우에, (R)- 또는 (S)-BINAP와의 조합이 또한 가능하고;
R16은 지방족 잔기를 나타낸다.
상기 및 하기에서 사용된 일반적인 용어는 다른 방식으로 정의되지 않는다면 하기의 의미를 갖는다.
C1-C7알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 상응하는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 잔기이다. C1-C4알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸이 바람직하다.
C1-C7알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 또는 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시, 또는 헵틸옥시 잔기이다. C1-C4알콕시가 바람직하다. 메톡시 및 tert-부톡시가 특히 바람직하다.
C2-C8알카노일-옥시 중의 C2-C8알카노일은 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5알카노일이 바람직하다.
할로겐은 특히 35 이하의 원자수를 갖는 할로겐, 즉 불소, 염소 또는 브롬이고, 넓은 의미에서 요오드를 포함한다. 불소 또는 염소가 바람직하다.
지방족 탄화수소 잔기는 예를 들어, C1-C7알킬, C2-C7알케닐 또는 부차적으로 C2-C7알키닐이다. C2-C7알케닐은 특히 C3-C7 알케닐이고, 예를 들어, 2-프로페닐 또는 1-, 2- 또는 3-부테닐이다. C3-C5알케닐이 바람직하다. C2-C7-알키닐은 특히 C3-C7알키닐이고, 바람직하게는 프로파르길이다.
시클로지방족 잔기는 예를 들어, C3-C8시클로알킬 또는, 부차적으로, C3-C 8시클로알케닐이다. C3-C8시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. C3-C8시클로알케닐은 특히 C3-C7시클로알케닐이고, 바람직하게는 시클로펜트-2-엔-일 및 시클로펜트-3-엔-일, 또는 시클로헥스-2-엔-일 및 시클로헥스-3-엔-일이다.
시클로지방족-지방족 잔기는 예를 들어, C3-C8시클로알킬-C1-C7알킬, 바람직하게는 C3-C6-시클로알킬-C1-C4알킬이다. 시클로프로필메틸이 바람직하다.
방향지방족 잔기는 특히 페닐-C1-C7알킬, 또한 페닐-C2-C7알케닐 또는 페닐-C2-C7알키닐이다.
방향족 잔기는 예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 잔기, 특히 페닐 또는 특히 적합한 5 또는 6원의 모노시클릭 잔기이며, 이는 4개 이하의 동 일하거나 또는 상이한 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자를 갖는다. 적합한 5원의 헤테로아릴 잔기는 예를 들어, 모노아자-, 디아자-, 트리아자-, 테트라아자-, 모노옥사- 또는 모노티아-시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 티에닐이고, 한편 적합한 6원의 잔기는 특히 피리딜이다.
피롤릴은 예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴이다. 피라졸릴은 3- 또는 4-피라졸릴이다. 이미다졸릴은 2- 또는 4-이미다졸릴이다. 트리아졸릴은 예를 들어, 1,3,5-1H-트리아졸-2-일 또는 1,3,4-트리아졸-2-일이다. 테트라졸릴은 예를 들어, 1,2,3,4-테트라졸-5-일이고, 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이고, 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이고, 한편 적합한 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
적합한 멀티시클릭 잔기는 안트라세닐, 페난트릴, 벤조[1,3]-디옥솔 또는 피레닐이다. 아릴 잔기는 예를 들어, NH2, OH, SO3H, CHO에 의해 단일 치환될 수 있거나, 또는 OH 또는 CHO 및 SO3H에 의해 이중 치환될 수 있다.
임의의 방향족 잔기는 바람직하게는, 예를 들어 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C 7알콕시, C2-C8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 예를 들어, 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개 잔기에 의해 비치환되거나 치환된다.
중합체는 폴리스티렌 (PS), 가교-결합된 PS (J), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 실리카 겔 잔기 (Si)일 수 있다. 예는 NH-R15이며, 여기서 R15는 C(O)(CH2 )n-PS 또는 C(O)NH(CH2)n-PS; 및 -O-Si(R14)2(CH2)n R16이며, 여기서 n은 1 내지 7이고, R14은 C1-C6알킬, 예를 들어 에틸이고, R16은 PS, J, PEG 또는 Si (스위스, 알드리히 (Aldrich)에 의해 입수가능함)이다.
화학식 화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7에서, 하기 의미는 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합으로 또는 부조합으로 바람직하다:
M은 Ru, Rh, Ir, 바람직하게는 Ru이다.
L2는 이소프로필메틸벤젠, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 메시틸렌이고, 이소프로필메틸벤젠이 바람직하다.
R5는 2- 또는 3- 또는 4-피리딜, 4-클로로-4-페녹시-페닐, 4-페녹시-페닐, 5-디(메)에틸아미노-1-나프틸, 5-니트로-1-나프틸, 2-, 3-, 4-니트로페닐, 4-비닐페닐, 4-비페닐릴, 9-안트라세닐, 2, 3 또는 4 히드록시페닐, 톨릴, 페난트릴, 벤 조[1,3]-디옥솔, 디메틸(나프탈렌-1-일)-아민, 모노 내지 트리스트리플루오로메틸페닐, 크리세닐, 페릴레닐 또는 피레닐 또는 2-페닐에텐이다.
R6 및 R7 각각은 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이고, 페닐이 바람직하다.
R8 및 R9 각각은 페닐 또는 시클로헥실 또는 치환된 페닐이고, 바람직하게는 페닐이다.
바람직한 Hal은 클로로이다.
바람직한 R15은 H이다.
L1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 I'a 또는 I'b의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
변법으로 상기 및 하기된 반응은 예를 들어, 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 부재하에서 또는 통상적으로 이들의 존재하에서 수행하고, 경우에 따라, 반응은 실온에서 냉각시키거나 또는 예를 들어 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 비점 이하, 바람직하게는 약 -10°내지 +200 ℃의 온도 범위로 가온하면서 수행하고, 필요한 경우, 밀폐 용기에서, 가압하에서, 불활성 기체 대기하에서 및(또는) 무수 조건하에서 수행한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 IIa, IIc, IIe, IIf, IIg 및 IIh의 화합물이 사용되며, 상기 식에서 R4 또는 R16은 각각 C1-C4 알킬, 특히 메틸 또는 에틸 또는 가장 바람직하게는 tert-부틸을 나타낸다.
단계 (a):
반응 단계 (a)에서, 화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIb의 화합물과의 반응은 적합한 불활성 용매, 예컨대 니트릴, 특히 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서, 및 예를 들어 -78 ℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위에서, 바람직하게는 용매의 비점에서 수행한다.
단계 (b):
특히 화학식 IId의 키랄 Ru(II) 촉매 및 수소 공여체를 사용하는 경우, 반응 단계 (b)는 비대칭 전달 수소화이다.
단계 (b)는 적합한 불활성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트, 니트릴, 특히 아세토니트릴, 포름아미드, 특히 디메틸포름아미드 중에서, 및 예를 들어 -78 ℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
바람직한 촉매는 하기 화합물이다.
Figure 112004037361402-pct00036
상기 식에서 L1은 수소이고, L2는 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 방향지방족 잔기를 나타내고; Hal은 할로겐이고; R5, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 방향지방족 잔기를 나타내고; 여기서, 각각의 경우에, 화학식 IId, IId 및 IId2의 화합물의 임의의 방향족 잔기는 비치환되거나 또는 치환되고;
바람직한 화학식 IId의 Ru (II) 촉매는 L1이 수소이고, L2가 이소프로필페닐이고, R5가 톨릴인 것이다.
바람직한 수소 공여체는 아민, 예컨대 트리에틸아민, DBU 또는 다른 3급 아 민의 존재하에서의 예를 들어, NEt3/H3PO2/H2O, 디페닐실란/MeOH 또는 2-프로판올, 3-펜탄올 또는 가장 바람직하게는 HOOCH를 포함하는 시스템이다. 수소 공여체는 또한 불활성 용매, 특히 2-프로판올 및 가장 바람직하게는 HCOOH로 사용할 수 있다. 별도의 수소 공여체는 각종 촉매와 염기, 예를 들어 Ru[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-p-시멘)과 염기 또는 "동일계내" 키랄 리간드 (R,R- 또는 S,S-TsDPEN, 아미노-알콜)를 갖는 [Ru(η6-p-시멘)Cl2]2 와 염기의 존재하에서의 2-프로판올이다. 바람직한 염기는 t-BuOK, KOH 또는 i-PrOK이다.
바람직한 수소 공여체는 예를 들어, 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서의 HOOCH 또는 가장 바람직하게는 2-프로판올을 포함하는 시스템이다. 수소 공여체는 불활성 용매, 특히 HCOOH 및 가장 바람직하게는 2-프로판올으로 사용할 수 있다.
단계 (b)는 개별적으로 화학식 IId 또는 IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 촉매의 존재하에서 수소로 수소화함으로써 또한 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 예를 들어, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트, 또는 알콜, 예컨대 C1-C4알칸올, 예를 들어, 이소프로판올이다.
바람직한 Hal은 클로로이다.
단계 (c):
축합 단계 (c)는 축합 시스템의 존재하에서 적합한 불활성 용매, 예컨대 에테르, 특히 테트라히드로푸란 또는 tert-부틸-에틸 에테르 중에서, 및 예를 들어, -78 ℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
적합한 축합 시스템은, 예를 들어, 염기, 예컨대 알칸 알칼리금속, 특히 부틸 리튬, 또는 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 또는 그의 혼합물이다. 특히 디이소프로필아민의 존재하에서의 축합 시스템 부틸 리튬의 사용이 바람직하다.
단계 (d):
바람직한 환원제는, 바람직하게는 디-C1-C7알킬-C1-C7알콕시-보란, 가장 바람직하게는 디에틸-메톡시-보란하에서의 예를 들어, 수소화물, 예를 들어, 알칼리금속 수소화붕소, 특히 수소화붕소나트륨이다.
환원은 불활성 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 및 저온에서, 예를 들어, -78 내지 0 ℃, 바람직하게는 -78 ℃에서 수행한다. 상응하는 붕소에스테르를 스플릿팅하기 위해, 반응 혼합물은 이어서 산화제, 예컨대 과산화물, 특히, 과산화수소로 산화시킨다. 산화는 불활성 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 및 예를 들어, 0 ℃ 내지 용매의 비점 의 온도 범위에서, 바람직하게는 0 내지 20 ℃의 범위에서 수행한다.
단계 (e):
비누화 단계 (e)는, 예를 들어, 강염기, 예컨대 수산화알칼리금속, 바람직하게는 NaOH로, 또는 Ca(OH)2로 화학식 IIh의 에스테르를 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 산화시킴으로써 수행한다.
단계 (f):
화학식 I의 화합물의 단리 단계 (f)는 통상적인 단리 방법에 따라, 예컨대 반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써, 또는 반응 혼합물의 크로마토그래피에 의해 수행한다.
불활성 용매는 상응하는 반응물과 반응하지 않는 것이다.
또한, 본 발명은 신규한 화학식 IIc의 화합물에 관한 것이다. R이 화학식
Figure 112004037361402-pct00037
의 기이고, 구성요소
Figure 112004037361402-pct00038
이 -CH=CH-를 나타내고, R4가 C1-C4알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시 또는 tert-부톡시인 화학식 IIc의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 신규한 화학식 IIc의 화합물에 관한 것이다. R이 화학식
Figure 112004037361402-pct00039
의 기이고, 구성요소
Figure 112004037361402-pct00040
이 -CH=CH-를 나타내고, R4가 C1-C4알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시 또는 tert-부톡시인 화학식 IIc의 화합물이 특히 바람직하다.
Ru (II) 촉매 (특히, 노요리 촉매)를 사용하는 비대칭 전달 수소화는 물의 부재하에서, 및 불활성 기체 조건하에서 수행한다는 것이 당업계로부터 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 전달 수소화 단계는 용매 시스템을 함유한 물 중에서, 및 불활성 기체 부재하에서 수행할 수 있다. 이는 사용되는 용매가 물을 (예를 들어, 칼-피셔 (Karl-Fischer)에 의해 3%) 함유하고 있을지라도 반응은 성공적이라는 것을 의미한다.
또한, 화학식 IIc의 화합물은 - 에스테르화 카르복시 기의 관점에서 - Ru (II) 촉매의 리간드일 수도 있다. 놀랍게도, 화학식 IIc의 화합물이 Ru 촉매에 대한 리간드를 형성하지 않는다는 것이 입증되었다.
퀴놀린 부분이 수소화 촉매를 불활성화시킨다는 것은 공지되어 있다. 특히, 피타바스타틴인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 당업자는 퀴놀린 기가 Ru 촉매 를 불활성화시킨다는 것을 예측할 것이다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 비대칭 전달 수소화 단계는 화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 촉매가 불활성화되지 않고 성공적으로 수행된다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 화학식 IId, IId1 또는 IId2 각각의 Ru(II) 촉매가 사용된 경우의 반응 단계 (b)에 관한 것이다.
Figure 112004037361402-pct00041
상기 식에서, M, L1, L2, R8 및 R9은 상기 정의한 바와 같고, R5는 화학식
Figure 112004037361402-pct00042
의 기이고,
여기서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
X는 O 또는 S이고;
R10은 폴리스티롤이고;
R11은 실리카 겔이고;
R12는 가교-결합된 폴리스티롤이고;
R13은 폴리에틸렌-글리콜이고;
R14은 C1-C6알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
L1, L2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 IId, IId1, IId6 또는 IId7의 화합물이 바람직하다:
Figure 112004037361402-pct00043
화학식 IId, IId1, IId6 또는 IId7의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 [MCl2(p-시멘)]2과 통상적인 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112004037361402-pct00044
식 중에서,
R5, R8 및 R9은 상기 정의한 바와 같다.
수소화는 적합한 불활성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 초임계 CO2, 이온성 액체, 니트릴, 특히 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중에서, 및 예를 들어, -78 ℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
바람직한 화학식 IId의 촉매는 L1이 수소이고, L2가 페닐 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 알킬 잔기에 의해 치환된 페닐, 특히 이소프로필에 의해 1회 치환된 페닐, 예컨대 4-이소프로필-페닐을 나타내고, R5가 페닐 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 알킬 잔기에 의해 치환된 페닐, 특히 페닐, 톨릴, 3,5-디메틸페닐, 또는 2,3,4,5,6-펜타메틸-페닐을 나타내는 것이다. L1이 수소이고, L2가 이소프로필페닐이고, R5가 톨릴인 화학식 IId 또는 (Id')의 촉매가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 L1이 수소이고, L2가 페닐 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 알킬 잔기에 의해 치환된 페닐, 특히 이소프로필에 의해 1회 치환된 페닐, 예컨대 4-이소프로필-페닐을 나타내고, R5가 2- 또는 3- 또는 4-피리딜, 4-클로로-4-페녹시-페닐, 4-페녹시-페닐, 5-디(메)에틸아미노-1-나프틸, 5-니트로-1-나프틸, 2-, 3-, 4-니트로페닐, 4-비닐페닐, 4-비페닐릴, 2-페닐-에텐 및 9-안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타내는 바람직한 화학식 IId의 촉매에 관한 것이다.
리간드 L1 및 L2가 S 또는 R 배위를 갖고(거나), 1,2-디아미노에틸 부분에 결합된 상응하는 페닐 고리가 R,R-배위 또는 S,S-배위로 존재하는 화학식 IId의 촉매가 특히 바람직하다 .
바람직한 화학식 IId1 및 IId3의 촉매는, Hal이 각각의 경우에 클로로이고; R6 및 R7이, 각각의 경우에, 페닐 또는 하나 이상의 C1-C7알킬에 의해 치환된 페닐, 특히 3,5-디메틸페닐인 것이다. 또한, 본 발명은 상응하는 화학식 IId1의 화합물에 관한 것이다. BINAP 부분이 R- 또는 S-배위를 갖는 화학식 IId1의 촉매가 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 IId2 및 IId4의 촉매는, Hal이, 각각의 경우에, 클로로이고; R6 및 R7이, 각각의 경우에, 페닐 또는 하나 이상의 C1-C7알킬에 의해 치환된 페닐, 특히 3,5-디메틸페닐을 나타내는 것이다. 또한, 본 발명은 상응하는 화학식 IId4 및 IId5의 화합물에 관한 것이다. BINAP 부분이 R- 또는 S-배위를 갖는 화학식 IId4 및 IId5의 촉매가 특히 바람직하다. 상응하는 화학식 IId4 및 IId5의 화합물이 가장 바람직하다.
또한, 화학식
Figure 112004037361402-pct00045
의 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명은 신규한 화합물, 예를 들어 실시예 부분에서 기재된 바와 같은 출발 물질 또는 중간체 각각에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일련의 공정 또는 단일 공정 단계들에 의해 직접적으로 수득되는 실제적인 생성물, 특히 본질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태인 상 응하는 생성물에 관한 것이다.
화학식 I의 산의 염으로의 전환은 그 자체로 공지된 방법으로 수행한다.
이와 같이, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 염기를 갖는 염은 염기로 처리함으로써 수득된다. 통상의 방식으로 염을 유리 화합물로 전환할 수 있고, 예를 들어, 적합한 산 작용제로 처리함으로써 염기를 갖는 염을 유리 산으로 전환할 수 있다.
화학식 I의 산의 상응하는 화학식 Ia 또는 Ib의 각각의 락톤으로의 전환은 산, 바람직하게는 무기 산의 존재하에서, 적합한 예를 들어, 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예컨대 에탄올 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 산에 따라, 전환은 예를 들어, -78°내지 용매의 비점의 온도 범위에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 60 ℃에서 아세토니트릴 중의 H3PO4를 사용한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 락톤 각각의 화학식 I의 산의 염으로의 전환은 예를 들어, 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화알칼리금속, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 Ca(OH)2를 사용함으로써 수행한다. 별법으로, 락톤은 수산화알칼리금속, 예컨대 LiOH, NaOH를 사용함으로써 가수분해할 수 있고, 생성된 염을 물 중의 CaCl2 수용액의 첨가에 의해 피타바스타틴의 산의 칼슘 염으로 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 각종 변법은 화학식 I의 화합물의 락톤의 직접 형성을 포함한다. 상기 락톤의 형성은 화학식 I 또는 IIh의 화합물을 산, 예컨대 무기산, 바람직하게는 H3PO4로 처리함으로써 수행할 수 있다.
구성요소
Figure 112004037361402-pct00046
이 -CH=CH-를 나타내는 생성된 화학식 I의 화합물을, 구성요소
Figure 112004037361402-pct00047
이 -CH2-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물으로 전환시키는 것은, 특히 적합한 환원제로 이중 결합 -CH=CH-를 선택적으로 수소화함으로써, 예를 들어, 수소화 촉매, 예를 들어, 루테늄 촉매, 예컨대 (Ru(cod)(nu-3-(2-메틸알리))2의 존재하에서 촉매 수소화에 의해, 수소 촉매하에서 수소로의 환원에 의해, 또는 수소화물, 예를 들어 경우에 따라, 착물일 수 있는 수소화물, 예컨대 원소 주기율표의 1주족 및 3주족의 원소로부터 형성된 수소화물, 예를 들어 보로히드라이드 또는 알루미노히드라이드, 예를 들어 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (소듐 시아노보로히드라이드와 같은 알칼리 금속 시아노보로히드라이드를 사용하는 부가 환원 단계를 필요로 할 수 있음), 및 또한 디보란으로의 환원에 의해 수행한다.
구성요소
Figure 112004037361402-pct00048
이 -CH=CH-를 나타내는 생성된 화학식 I의 화합물을 구성요소
Figure 112004037361402-pct00049
이 -CH2-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 대신, 이중 결합 -CH=CH-의 수소화는, 예를 들어 각각의 환원 단계 (c), (d) 또는 (e) 이외에, 각각 의 화학식 IIe, IIg 또는 IIh의 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법은 예를 들어, 피타바스타틴의 제조에 대한 하기 반응식의 방법에 의해 예시할 수 있다:
Figure 112004037361402-pct00050
또는
Figure 112004037361402-pct00051
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법은 예를 들어, 플루바스타틴의 제 조에 대한 하기 반응식의 방법에 의해 예시할 수 있다:
Figure 112004037361402-pct00052
피타바스타틴에 대한 출발 물질의 제조:
(3-에톡시카르보닐-3-옥소프로필) 트리페닐 포스포늄 클로라이드의 제조:
문헌 [C.M.Moorhoff; J.C.S. Perkin Trans I, 1987 (1997)]에 따름
50 ml 무수 톨루엔 중의 에틸-4-클로로-아세토아세테이트 (16.46 g, 100 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (26.25 g, 100 mmol)을 아르곤 대기하 실온에서 첨 가하고, 4일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 톨루엔 3 x 30 ml으로 세척하였다. 무색 결정을 진공하에서 건조시켜, (3-에톡시카르보닐-3-옥소프로필) 트리페닐 포스포늄 클로라이드를 수득하였다. MS: 426.88
실시예 1:
a) 에틸 3-옥소-4-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트의 제조:
100 ml 디클로로메탄 중의 (3-에톡시카르보닐-3-옥소프로필) 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (11 g, 25.77 mmol)의 용액에 100 ml 물 중의 탄산나트륨 (3.38 g, 27.36 mmol)을 격렬하게 교반하면서 실온에서 30분 이내에 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 황색 유기 상을 분리하고, 30 ml 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 오일성 잔사를 진공하에서 건조시켜 왁스성 물질을 유지하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 왁스를 결정화하여, 3-옥소-4-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트의 담황색 결정을 형성하였다. MS: 390.43
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ = 7.56 (m, 6H, 오르토 H-페닐), 7.44 (m, 3H, 파라 H-페닐), 7.35 (m, 6H, 메타 H-페닐), 4.08 (q, 2H, OCH 2CH3), 3.72 (d, 1H, H-4), 3.26 (d, 2H, H-2), 1.17 (t, 3H, OCH2CH 3)
b) 5-(2-시클로프로필-4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일)-3-옥소-펜트-4-엔산 에틸 에 스테르:
일리드 3-옥소-4-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트 (4.82 g, 12.36 mmol)를 아르곤 대기하에서 100 ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-카르브알데히드(3 g, 10.3 mmol)를 격렬하게 교반하면서 5회 분할 첨가하고, 이어서 환류 가열하였다. 50시간 후, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 담갈색 용매를 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켜, 갈색 왁스성 오일을 수득하였다. 헥산:에틸아세테이트 (4:1/v:v)로 실리카 겔 상에서 크로마로그래피하여 5-(2-시클로프로필-4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일)-3-옥소-펜트-4-엔산 에틸 에스테르의 황색 오일을 수득하였다. MS: 403.45
c) rac 5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 :
5-(2-시클로프로필-4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일)-3-옥소-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 85.8 mg (0.21 mmol)을 아르곤 대기하에서 10 ml 에탄올 중에 용해시키고, -15 ℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (8.58 mg, 0.22 mmol)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 반응 시간 동안 혼합물은 담황색이 되었다. 3시간 후 반응은 실온으로 상승하고, 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 15 ml로 켄칭하였다. 디에틸에테르 (3 x 15 ml)로 추출 후, 합한 유기 층을 물 (15 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하 에서 증발시켜, rac 5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산 에틸 에스테르의 황색 오일을 수득하였다. MS: 405.47
HPLC-분석법: 키라셀 (Chiracel)- OD 10 μm, 길이: 250 mm, 내부-직경: 4.6 mm; 이소크래틱 n-헥산:2-프로판올 96:4; 유속: 0.6 ml/분; 컬럼 온도: 35 ℃; UV 검출 파장: 230 nm; 크로마토그래피 시간: 45분; 주입 부피: 10 μl ( n-헥산:2-프로판올 96:4의 1.022 mg/ml)
보유 시간 1: 16.17분; 51.52% (면적)
보유 시간 2: 18.00분; 48.48% (면적)
d) ( E )-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산-에틸에스테르의 거울상이성질선택적 전달 수소화 절차:
I: 2-프로판올 (2.6 ml) 중의 (E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-옥소-펜트-4-엔산-에틸에스테르 (105.8 mg, 0.262 mmol) 및 Ru[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η 6-p-시멘) (6.2 mg, 0.104 mmol)의 혼합물을 23 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 용출액으로서 4:1 헥산-MTBE (메틸-tert-부틸-에테르) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산-에틸에스테르를 수득하였 다.
II: (E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-옥소-펜트-4-엔산-에틸에스테르 (1.6 g, 3.97 mmol), Ru[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5 )CH(C6H5)NH2]Cl(η6-p-시멘) (12.6 mg, 0.02 mmol)의 용액 및 HCOOH (1.095 g, 23.8 mmol)/NEt3 (0.963 g, 9.52 mmol)의 혼합물을 DMF (6.0 ml) 중에서 50 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 그 후에 용액을 MTBE (5 ml)로 희석하고, NaHCO3 (4 ml)로 중화시켰다. NaCl 용액으로 표준 수성 후처리하고, MTBE로 추출하고, 용매를 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 용출액으로서 4:1 헥산-MTBE 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, (E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산-에틸에스테르를 수득하였다.
Figure 112004037361402-pct00053
촉매 제조에 관한 문헌: Haack, K.-J.; Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Ikariya, T.; Noyori, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288.
e) ( E )-( S )-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥 소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.93 g, 9.20 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 5.55 ml, 8.88 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, t-부틸 아세테이트 (1.03 g, 8.88 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에 -78 ℃에서 생성된 용액을 0 ℃에서 THF (11 ml) 중의 (E)-5-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산-에틸에스테르 (0.90 g, 2.22 mmol)로 유입하였다. 용액을 실온 (RT)에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (5 ml)에 붓고, MTBE (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산/MTBE 5:1)에 의해 정제하여, 케토에스테르 (E)-(S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 475.57
f) ( E )-(3 R ,5 S )-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
-78 ℃에서 THF (20 ml) 및 MeOH (4 ml) 중의 케토에스테르 (E)-(S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 (0.80 g, 1.68 mmol) 용액에 디에틸메톡시보란 (THF 중의 1 M 용액 2.10 ml, 2.096 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 NaBH4 (0.127 g, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 추가 3시간 후에 -78 ℃에서 pH 7 완충액 (5 ml)을, 이어서 MeOH (6 ml)를 첨가하였다. 10분 후에 MeOH (6 ml) 용액 및 30% 수성 H2O2 (6 ml)를 천천히 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (60 ml)에 붓고, CH2Cl2 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 뜨거운 EtOAc (10 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후에 디올 (E)-(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 477.58
g) ( E )-(3 S ,5 S )-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
MeCN/AcOH (15 ml, 1:1) 중의 Me4NHB(OAc)3 (1.38 g, 5.26 mmol)의 냉용액 (-35 ℃)에 CH3CN (2 ml) 중의 케토에스테르 (E)-(S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.05 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -35 ℃에서 3시간 동안 및 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 타르타르산칼륨나트륨 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 10분 후에 현탁액을 CH2Cl2 (30 ml)에 붓고, Na2CO3 (7 ml) 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산/MTBE 1:1) 또는 결정화 (에틸아세테이트 = EtOAc)에 의해 정제하여, 디올 (E)-(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 477.58
h) ( E )-(3 R ,5 S )-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 칼슘 염:
EtOH (5 ml) 중의 디올 (E)-(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.09 mmol) 용액에 NaOH (10 ml, 1 M) 수용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 에스테르가 소실될 때까지 교반하였다. 가수분해 완료 후에 수성 HCl (15 ml, 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이어서, CH2Cl2 (10 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 H2O (20 ml) 중에 용해시키고, CaCl2 (8 ml, 0.1 M) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, (E)-(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 칼슘 염을 수득하였다. MS: 880.98
플루바스타틴에 대한 출발 물질의 제조:
i. (E)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-옥소-펜트-4-엔산 에틸 에스테르:
일리드 3-옥소-4-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트 (5.0 g, 12.8 mmol)를 아르곤 대기하에서 100 ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르보알데히드 (4.2 g, 10.7 mmol)를 격렬하게 교반하면서 5회 분할 첨가하고, 이어서 환류 가열하였다. 50시간 후에 반응을 실온으로 냉각시켰다. 담갈색 용매를 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켜, 갈색 왁스성 오일을 수득하였다. 헥산:에틸아세테이트 (4:1/v:v)로 실리카 겔 상에서 크로마로그래피하여, (E)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-옥소-펜트-4-엔산 에틸 에스테르의 황색 오일을 수득하였다. MS: 393.46
j. (E)-(S)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산 에틸 에스테르:
(E)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-옥소-펜트-4-엔 산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.08 mmol), Ru[(1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C 6H5)NH2]Cl(η6-p-시멘) (12.8 mg, 0.025 mmol)의 용액 및 HCOOH (1.40 g, 30.5 mmol)/NEt3 (1.23 g, 12.2 mmol) 혼합물을 DMF (8.0 ml) 중에서 50 ℃로 21시간 동안 가열하였다. 그 후에 용액을 MTBE (5 ml)로 희석하고, NaHCO3 (4 ml)로 중화시켰다. NaCl 용액으로 표준 수성 후처리하고, MTBE로 추출하고, 용매를 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 용출액으로서 4:1 헥산-MTBE 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, (E)-(S)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3-히드록시-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS: 395.48
k. (E)-(S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.96 g, 9.53 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 6.32 ml, 10.12 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, t-부틸 아세테이트 (1.17 g, 10.12 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에 -78 ℃에서 생성된 용액을 0 ℃에서 THF (12 ml) 중의 (E)-(S)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2일]-3-히드록시-펜트-4-엔산-에틸 에스테르 (1.0 g, 2.53 mmol)로 유입하 였다. 용액을 실온 (RT)에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (5 ml)에 붓고, MTBE (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산/MTBE 5:1)에 의해 정제하여, 케토에스테르 (E)-(S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 465.57
l. (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
-78 ℃에서 THF (22 ml) 및 MeOH (4 ml) 중의 케토에스테르 (E)-(S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.15 mmol) 용액에 디에틸메톡시보란 (THF 중의 1 M 용액 2.70 ml, 2.682 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 NaBH4 (0.163 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 추가 3시간 후에 -78 ℃에서 pH 7 완충액 (6 ml)을, 이어서 MeOH (7 ml)를 첨가하였다. 10분 후에 MeOH (6 ml) 용액 및 30% 수성 H2O2 (6 ml)를 천천히 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (70 ml)에 붓고, CH2Cl2 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 뜨거운 EtOAc (10 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후에 디올 (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 467.58
m. (E)-(3S,5S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르:
MeCN/AcOH (15 ml, 1:1) 중의 Me4NHB(OAc)3 (1.38 g, 5.26 mmol)의 냉용액 (-35 ℃)에 CH3CN (2 ml) 중의 케토에스테르 (E)-(S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.07 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -35 ℃에서 3시간 동안 및 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 타르타르산칼륨나트륨 (10 ml)을 첨가하였다. 10분 후에 현탁액을 CH2Cl2 (30 ml)에 붓고, Na2CO3 (7 ml) 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산/MTBE 1:1) 또는 결정화 (에틸아세테이트 = EtOAc)에 의해 정제하여, 디올 (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록 시-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 467.58
n. 소듐 (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-헵트-6-에노에이트:
온도를 12 ℃ 이하로 유지하면서, 에탄올 150 ml 중의 에스테르 (E)-(S)-7-[3-(4-플루오로-페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-일]-5-히드록시-3-옥소-헵트-6-엔산 tert-부틸 에스테르 30 g에 수산화나트륨 용액 63 ml를 교반하에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 25 mmHg 및 45 ℃에서 농축하고, 이어서 물 220 ml를 첨가하고, 잔류 부피가 100 ml가 되도록 증류를 지속하고, 이어서 물 280 ml를 첨가하고, 용액을 MTBE 총 450 ml로 3회 세척하였다. 수성 층을 25 mmHg 및 45 ℃에서 약 200 ml 부피로 농축하고, 150 ml 물을 첨가하고, 투명한 수용액을 3일에 걸쳐 동결건조시켰다. MS: 433.21

Claims (17)

  1. (a) 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIb의 화합물과 반응시키고;
    (b) 생성된 화학식 IIc의 화합물을 화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6, 및 IId7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제의 존재하에서 환원시키고;
    (c) 생성된 화학식 IIe의 화합물을 화학식 IIf의 화합물과 축합시키고;
    (d) 생성된 화학식 IIg의 화합물을 환원시키고;
    (e) 생성된 화학식 IIh의 화합물을 가수분해시키고;
    (f) 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009080463486-pct00079
    [화학식 IIa]
    Figure 112009080463486-pct00080
    [화학식 IIb]
    R-CH(=O)
    [화학식 IIc]
    Figure 112009080463486-pct00081
    [화학식 IId]
    Figure 112009080463486-pct00082
    [화학식 IId1]
    Figure 112009080463486-pct00083
    [화학식 IId2]
    Figure 112009080463486-pct00084
    [화학식 IId3]
    Figure 112009080463486-pct00085
    [화학식 IId4]
    Figure 112009080463486-pct00086
    [화학식 IId5]
    Figure 112009080463486-pct00087
    [화학식 IId6]
    Figure 112009080463486-pct00088
    [화학식 IId7]
    Figure 112009080463486-pct00089
    [화학식 IIe]
    Figure 112009080463486-pct00090
    [화학식 IIf]
    Figure 112009080463486-pct00091
    [화학식 IIg]
    Figure 112009080463486-pct00092
    [화학식 IIh]
    Figure 112009080463486-pct00093
    식 중에서,
    구성요소
    Figure 112009080463486-pct00094
    은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R은 시클릭 잔기를 나타내고,
    R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 비치환되거나, 또는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, C2-C8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
    R4는 지방족, 시클로지방족, 방향지방족 또는 방향족 잔기이고,
    M은 Ru, Rh, Ir, Fe, Co 또는 Ni이고;
    L1은 수소이고;
    L2는 아릴 또는 아릴-지방족 잔기를 나타내고;
    Hal은 할로겐이고;
    R5는 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고, 이는 각각의 경우에, 중합체에 결합될 수 있으며;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 아릴 또는 아릴-지방족 잔기이고;
    R8 및 R9 각각은 페닐이거나, 또는 R8 및 R9은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리를 형성하고;
    R15은 H, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 C1-C7알콕시이고;
    화학식 IId, IId1, IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 화합물의 임의의 방향족 잔기는 비치환되거나 치환되고;
    화학식 IId2, IId3, IId4, IId5, IId6 또는 IId7의 화합물의 경우에, (R)- 또는 (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)와의 조합이 또한 가능하고;
    R16은 지방족 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 유리 산을 화학식 Ia 또는 Ib의 락톤으로 더 전환하는 방법.
    [화학식 Ia]
    Figure 112009080463486-pct00095
    [화학식 Ib]
    Figure 112009080463486-pct00096
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIa, IIc, IIe, IIg의 R4 또는 화학식IIh의 R16이 C1-C4알킬인 방법.
  4. 제3항에 있어서, C1-C4알킬이 메틸 또는 에틸인 방법.
  5. 제3항에 있어서, C1-C4알킬이 tert-부틸인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIc의 화합물을 화학식 IIe의 화합물로 환원시키는데 사용되는 환원제가 하기의 화학식 IId 또는 IId1의 화합물인 방법.
    [화학식 IId]
    Figure 112009080463486-pct00097
    [화학식 IId1]
    Figure 112009080463486-pct00098
    식 중에서,
    M, L1, L2, R5, R8 및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
  7. 제6항에 있어서, M, L1, L2, R8 및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖고, R5는 화학식
    Figure 112009080463486-pct00099
    의 기이고,
    여기서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R10은 폴리스티롤이고;
    R11은 실리카 겔이고;
    R12는 가교-결합된 폴리스티롤이고;
    R13은 폴리에틸렌-글리콜이고;
    R14은 C1-C6알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 IId 또는 IId1의 L1이 수소이고, L2가 페닐 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 알킬 잔기에 의해 치환된 페닐이고, R5가 2- 또는 3- 또는 4-피리딜, 4-클로로-4-페녹시-페닐, 4-페녹시-페닐, 5-디(메)에틸아미노-1-나프틸, 5-니트로-1-나프틸, 2-, 3-, 4-니트로페닐, 4-비닐페닐, 4-비페닐릴, 9-안트라세닐, 2-, 3-, 4-히드록시페닐, 톨릴, 페난트릴, 벤조[1,3]-디옥솔, 디메틸(나프탈렌-1-일)-아민, 모노 내지 트리스트리플루오로메틸페닐, 크리세닐, 페릴레닐, 피레닐 및 2-페닐에텐으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 나타내는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 IId 또는 IId1의 L1이 수소이고, L2가 치환된 4-이소프로필-페닐이고, R5가 4-톨릴인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 IId 또는 IId1의 M이 Ru이고, L1이 수소이고, L2가 치환된 4-이소프로필-페닐이고, R5가 4-톨릴이고, R8 및 R9가 페닐인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 IId 또는 IId1의 환원제가 Ru[(1S,2S/1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-p-시멘) 또는 Ru[(1S,2S/1R,2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]Cl(η6-p-시멘)인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IId2 또는 IId3의 Hal이 클로로이고; 화학식 IId2 또는 IId3의 R6 및 R7이 페닐 또는 1 또는 2개의 C1-C7알킬에 의해 치환된 페닐인 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IId4 또는 IId5의 Hal이 클로로이고; 화학식 IId4 또는 IId5의 R6 및 R7이 페닐 또는 1 또는 2개의 C1-C7알킬에 의해 치환된 페닐인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IId6 또는 IId7의 Hal이 클로로이고; 화학식 IId6 또는 IId7의 R6 및 R7이 페닐 또는 1 또는 2개의 C1-C7알킬에 의해 치환된 페닐인 방법.
  15. 제12항에 있어서, R6 및 R7이 3,5-디메틸페닐인 방법.
  16. 제13항에 있어서, R6 및 R7이 3,5-디메틸페닐인 방법.
  17. 제14항에 있어서, R6 및 R7이 3,5-디메틸페닐인 방법.
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