JP3119663B2 - （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 - Google Patents

（＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（＋）−コンパクチン（compactin）およ
び（＋）−メビノリン（mevinolin）の類似体である、
β−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物を調
製するための、新規な方法に関する。これらの生成物の
調製方法により、本発明の主題でもある新規の反応中間
生成物が生成され、該中間生成物の調製方法も本発明の
主題である。
（＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリン種に
属する、HMG−補酵素Ａレダクターゼ（β−ヒドロキシ
−β−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ、以
下、HMG−CoAレゼクターゼと示す）阻害剤は、高コレス
テロール血症（血漿コレステロール濃度が過度に高いこ
と）の経口的治療に使用される製薬的活性剤である。こ
の点に関し、エム・スコルダート（M.Schorderet）の監
修のもと、フリソン−ロシェ（Frison−Roche）社から
出版された「薬理学・基本概念から治療への応用（Phar
macology,From fundamental concepts to therapeutic
applications）」（第２版、1992）の文献を参照するこ
とができる。
また、これらの阻害剤は、コレステロールが過度に存
在することに関連した病気、例えば動脈硬化の治療にも
使用される。
（＋）−コンパクチン（以下の式１で、Ｒ＝Ｈである
もの）と、（＋）−メビノリン（以下の式１で、Ｒ＝CH
3であるもの）は、HMG−CoAレゼクターゼに対する阻害
活性があることでよく知られている分子である。
さらに、多くの研究が、これらの分子のラクトンフラ
グメントについてなされた。特に、（＋）−コンパクチ
ンと（＋）−メビノリンの類似体の合成については、チ
ャプラー・ワイ（Chapleur Y.）の「抗生物質および関
連微生物生成物の化学合成の進歩（Progress in the ch
emical synthesis of antibiotics and related microb
ial products）」［スプリンガー・フィアラーク（Spri
nger Verlag）、1993、第２巻、829−937］（文献
１）、およびティー・ロセン（T.Rosen）およびシー・
エッチ・ヒースクック（C.H.Heathcock）らの「四面
体」（第42巻、第18号、4909−4951、1986）（文献２）
において概説されており、類似体は、（＋）−コンパク
チンおよび（＋）−メビノリンのラクトンフラグメント
を保持し、また、前記化合物に対して単純化された親油
性の部分を有している。しかしながら、このような分子
の公知の合成経路には、満足のいくものはなかった。
光学的に活性な形態における、ラクトン１のラクトン
フラグメントの主な合成経路では、キラルの市販されて
いる出発物質、例えばマレイン酸または２−グルタミン
酸［エム・マジェウスキー（M.Majewski）らのTet.Let
t.（1984、25、2101）；ティー・ミナミ（T.Minami）ら
のTet.Lett.（1993、34、513）］、または炭水化物［エ
ム・メンゲス（M.Menges）らのSynlett（1993、901）；
エム・エス・エルノレンコ（M.S.Ernolenko）らのTet.L
ett.（1994、35、715）］が使用されている。他には、
酵素還元剤［エフ・ベネット（F.Bennet）らのJ.Chem.S
oc.の「パーキントランスファー（Perkin Transfer）
Ｉ」（1991、133）；エム・エッチ・アンサリ（M.H.Ans
ari）のTet.Lett.（1993、34、8271）］、またはロジウ
ムベースの触媒［エム・テラダらのTet.Lett.（1991、3
2、935）；エル・シャウ（L.Shao）らのTet.Lett.（199
1、32、7699）］による、不斉還元工程が含まれる。
これらの合成には、欠点がないわけではない。特に、
これらの合成のいくつかにおいて使用されるキラル出発
物質は高価であり、不斉還元を誘発する触媒も、同様に
高価である。さらに、酵素的不斉還元では、エナンチオ
マー箇条率が80％を越えない。
また、これらの欠点を有さない合成、例えば1994年度
のTet.Lett.の第35巻、第５号、715−718に記載されて
いるものも知られているが、危険な反応物と溶媒、例え
ばピリジンとトリブチルスズとを使用する必要がある。
よって、本出願人は、驚くべきことに、（＋）−コン
パクチンと（＋）−メビノリンの類似体の新規の合成経
路を見いだした。実施が容易で、工業的規模に拡大する
ことができるこの合成経路では、安価な出発物質とし
て、工業的に製造可能で、安価なキラル剤が使用され
る。さらに、その方法では、収率が良好であり、この合
成の生成物は、優れたエナンチオマー純度（＞98％）で
得られる。さらに、この合成経路により、新規の（＋）
−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体の獲
得にアクセスすることが可能になる。
本発明の主題は、次の式（I a）および（I b）： ［上式中、Ψは： −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、リン、
および硫黄の複素環、およびアリール基、およびハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1−C20のアルコキシ、C1−C20のア
シルオキシ、第１級、第２級または第３級アミノ、ニト
ロ、チオール、カルボキシル、アミド、C1−C20のアル
キルカルボキシラート、アリールカルボイシラート、C1
−C20のアラルキルカルボキシラート、C1−C20のアルキ
ルアミド、アリールアミド、およびC1−C20のアラルキ
ルアミド基から選択される、一または複数の置換で置換
されていてもよい。および／またはエーテル架橋により
不斉となっていてもよい、飽和または不飽和で、直鎖
状、分枝状または環状のC1−C40のアルキル類； −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、リン、
および硫黄の複素環、および飽和または不飽和で、直鎖
状、分枝状または環状のC1−C20のアルキルおよびアラ
ルキル基、およびハロゲン、ヒドロキシル、C1−C20の
アルコキシ、C1−C20のアシルオキシ、アミノ、C1−C20
のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ニトロ、チ
オール、カルボキシル、アミド、C1−C20のアルキルカ
ルボキシラート、アリールカルボキシラート、C1−C20
のアラルキルカルボキシラート、C1−C20のアルキルア
ミド、アリールアミド、C1−C20のアラルキルアミド、
およびC1−C20のアリール基から選択される、一または
複数の置換基で置換されていてもよいアリール類； −飽和または不飽和で、直鎖状、分枝状または環状のC1
−C20のアルキルおよびアラルキル基、およびハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1−C20のアルコキシ、C1−C20のア
シルオキシ、アミノ、C1−C20のアルキルアミノおよび
ジアルキルアミノ、ニトロ、チオール、カルボン酸、ア
ミド、C1−C20のアルキルカルボキシラート、アリール
カルボキシラート、C1−C20のアラルキルカルボキシラ
ート、C1−C20のアルキルアミド、アリールアミド、C1
−C20のアラルキルアミド、およびC1−C20のアリール基
から選択される、一または複数の置換基で置換されてい
てもよいアラルキル類； −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、および
硫黄の複素環、およびハロゲン、ヒドロキシル、C1−C
20のアルコキシ、C1−C20のオアシルオキシ、第１級、
第２級または第３級アミノ、ニトロ、チオール、カルボ
ン酸、アミド、C1−C20のアルキルカルボキシラート、
アリールカルボキシラート、C1−C20のアラルキルカル
ボキシラート、C1−C20のアルキルアミド、アリールア
ミド、およびC1−C20のアラルキルアミド基、およびア
リールおよびアラルキル基から選択される、一または複
数の置換基で置換されていてもよい、窒素、酸素、リ
ン、または硫黄の複素環類； から選択される基を表す］ の一つに相当する生成物の、新規の調製方法にある。
式（I a）および（I b）のものは、非常に多くの生成
物をカバーしており、HMG−補酵素Ａレダクターゼ阻害
剤の分野における範囲は、「抗生物質および関連微生物
生成物の化学合成の進歩」［チャプラー・ワイ、第２
巻、1993、829−937、ジー・ラッカス（G.Lukacs）社か
ら出版、スプリンガー・フィアラーク］（文献１）；テ
ィー・ロセンおよびシー・エッチ・ヒースクックらの
「四面体」（第42巻、18号、4909−4951、1986）（文献
２）、およびJ.Prousの「今年の薬事ニュース・治療目
標（The Year's drug news,therapeutic targets）1994
年度版」［プルース科学出版（Prous science Publishe
res）］（文献３）に例証されている。これらの文献に
記載されている生成物以外にも、本発明の主題である方
法によれば、式（I a）および（I b）に相当する、多く
の他の分子へ即座にアクセスすることができる。
Ψで表される基としては、例えば、HMG−補酵素Ａレ
ゼクターゼ阻害剤として知られている。式（I a）の生
成物に相当し、また、次の式に相当する基を挙げること
ができる。
文献Ｉに記載： 文献IIIに記載： 式（I a）および式（I b）の生成物は、少なくとも２
つの不斉炭素を含有する。よって、本発明の主題は、別
々に、並びにそれらの混合物として、ラセミ、またはそ
うではない、式（I a）および（I b）の一つに相当す
る、４つのジアステレオ異性体の各々の調製方法にあ
る。
本発明の主題は、以下に記載する事項を特徴とする式
（I a）および（I b）の生成物の調製方法にある。
１） 第１工程において、以下に示す式（Ｘ）の3,5−
ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ−アニオンと、
（−）−または（＋）−メンチル−（Ｘ′ｓ）−ｐ−ト
ルエンスルフィナート（ｐ−トルエンをpTolと示した）
とを反応させて、以下の式（II）の（Xs）−3,5−ジオ
キソ−６−（ｐ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アル
キルを得る。
上式中、XsおよびＸ′ｓは、Xs≠Ｘ′ｓである、２つ
の分子における、硫黄のＲまたはＳの立体配置を示し、
Ｙは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1−
C18のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、またはC1
−C18のアラルキルオキシ基、イミダゾリデ（imidazoli
de）基、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
−C18の硫化アルキル基、硫化アリールまたはC1−C18の
硫化アラルキル基、または次の基： （Ｑは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
−C18のアルキル基を示す） を表す。
Ｙの選択に関係なく、基−COYは、エステルという名
称が付与されるであろう。
２） 第２工程において、（Xs）−3,5−ジオキソ−６
−（パラ−トリルスルフィニル）−ヘキサン酸アルキル
の５−カルボニル官能基が、エナンチオ選択的に、アル
コールに還元され、次の式（III）： ［上式（III）中、X5は、X5≠Xsである、C5炭素の立体
配置を示し、Ｙは上述したものと同一の意味を有する］ で表される［５（X5）,S（Xs）］−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン
酸アルキルになる。
３） 第３工程において、［５（X5）,S（Xs）］−５−
ヒドロキシ−３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィ
ニル）ヘキサン酸アルキルの３−カルボニル官能基が、
ジアステレオ選択的に還元され、次の式（IV）： ［上式（IV）中、X3はC3炭素の立体配置を示し、２つの
アルコール官能基を、シン配座としたい場合は、X5≠X3
となるような還元方法が、また、アンチ配座としたい場
合は、X5＝X3となるような還元方法が選択され、Ｙは上
述したものと同一の意味を有する］ で表される［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジヒ
ドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン
酸アルキルが得られる。
４） 第４工程において、２つのヒドロキシル官能基
が、Ｒで示される基である、ベンジリデン基、またはC1
−C8のアルカンジイル（alkanediyl）基により、または
トリアルキルシリル基、またはC1−C8のアルキル基、ま
たはアリール基、またはアラルキル基により保護され、
次の式（Ｖ）： ［上式（Ｖ）中、Ｙは上述したものと同一の意味を有
し、該基は、工程５および６の条件下で置換されない］ で表される［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジア
ルキルオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキ
サン酸アルキルが得られる。
５） 第５工程において、スルホキシド官能基が、パン
メラー（Pummerer）反応によりチオエーテルに還元さ
れ、次の式（VI）： ［上式（VI）中、ＲおよびＹは、上述したものと同一の
意味を有する］ で表される［３（X3）,5（X5）］−６−アセトキシ−3,
5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルチオ）ヘキ
サン酸アルキルが得られる。
６） 第６工程において、C6の官能基がアルデヒドに転
化され、次の式（VII）： ［上式（VII）中、ＲおよびＹは、上述したものと同一
の意味を有する］ に相当する［３（X3）,5（X5）］−６−オキソ−3,5−
ジアルキルオキシヘキサン酸アルキルが得られる。
７） 第７工程において、式（VII）の［３（X3）,5（X
5）］−６−オキソ−3,5−ジアルキルオキシヘキサン酸
アルキルが、ウィッティッヒ試薬、Ph3P＝CHΨ（Ψは上
述にて定義したもの）で縮合されて、次の式（VIII）： ［上式（VIII）中、ＲおよびＹは、上述したものと同一
の意味を有する］ で表される生成物になる。
８） 第８工程において、二重結合が還元されて、次の
式（IX）： で表されるものが得られる。
９） 第９および最終工程において、保護基がヒドロキ
シルから除去され、エステルが加水分解されて、式（I
a）の生成物になる。
本発明の変形例では、工程７）の後に、二重結合を還
元することなく、直接工程９）に進めて、式（I b）の
生成物を得ることもできる。
また、工程８と９の順序を逆にして、式（I a）の生
成物にアクセスすることもできる。
工程1: 本発明において、次の式（Ｘ）： Ｙ−CO−CH2−CO−CH2−CO−CH3 （Ｘ） ［上式（Ｘ）中、Ｙは上述したものと同一の定義を有す
る］ の3,5−ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ−アニオン
を、（−）−または（＋）−メンチル（Ｘ′ｓ）−ｐ−
トルエンスルフィナートと反応させ、（Xs）−3,5−ジ
オキソ−６−（ｐ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸ア
ルキルを得る。
好ましくは、Ｙは、メトキシ、エトキシ、tert−ブチ
ルオキシ、１−イミダゾリジニル（imidazolidinyl）お
よびベンジルオキシ基、および基Ｎ（OMe）Ｑ（ＱはC1
−C6のアルキル基）から選択される。調製および取扱を
より容易にするために、有利には、Ｙ＝OCH3が選択され
る。
出発物質である、3,5−ジオキソヘキサン酸メチルの
調製は、公知であり、例えば、ジェイ・ジー・バテラン
（J.G.Batelan）らの、Synth.Commun.（1997、６、81）
を参照することができる。この調製方法は、他の3,5−
ジオキソヘキサン酸アルキルにも、容易に応用すること
ができる。
Ｙ＝Ｎ（OMe）Ｑで、ＱがC1−C6のアルキル基であ
る、式（Ｘ）の生成物の調製においては、次の文献：エ
ス・ナーム（S.Nahm）およびエス・エム・ワインレブ
（S.M.Weinreb）らの、Tet.Lett.（1981、第22巻、3815
−3818）；ティ−・エー・オスター（T.A.Oster）およ
びティー・エム・ハリス（T.M.Harris）らのTet.Lett.
（1983、第24巻、1851−1854）を参照文献として挙げる
ことができる。
3,5−ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ−アニオン
は、好ましくは、水素化ナトリウムと、tert−ブチルリ
チウムまたはsec−ブチルリチウムとを、無水媒体中
で、低温で処理することにより得られる。より好ましく
は、この反応は、約１当量の水素化ナトリウムと、２当
量のtert−ブチルリチウムの存在下で、または約１当量
の水素化ナトリウムと、２当量のsec−ブチルリチウム
の存在下で行われる。この反応は、好ましくはエーテル
類、さらに好ましくはテトラヒドロフランから選択され
る溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、−10℃
〜＋10℃の範囲内の温度で行われる。本発明の好ましい
実施態様において、この反応は、約０℃の温度で行われ
る。
Ｘ′ｓ＝ＲまたはＳである、（Ｘ′ｓ）−ｐ−トルエ
ンスルフィン酸メンチルは、当業者にとって公知のもの
であり、参考文献として、例えば、ジー・ソラディエ
（G.Solladie）、ジェイ・ハット（J.Hutt）、エー・ジ
ラルディン（A.Girardin）らの「合成」（1987、173）
を挙げることができる。ｐ−トルエンスルフィン酸メン
チルの、ＲまたはＳの一方または他方の異性体の選択
は、C5のケトンを還元する工程２の後に、C5炭素に得ら
れるのが望ましい立体配置に依存する。本発明におい
て、C5炭素は、（Ｘ′ｓ）−ｐ−トルエンスルフィン酸
メンチルの硫黄のように、同一の立体配置、X5＝Ｘ′ｓ
を有するであろう。好ましくは、この反応は、3,5−ジ
オキソヘキサン酸アルキルのモル数に対し、実質的に50
％のモル数の量のｐ−トルエンスルフィン酸メンチルで
行われる。
（＋）−と（−）−メントールにより、ＲおよびＳの
両方の異性体のｐ−トルエンスルフィン酸メンチルを生
成可能であることは公知である。しかしながら、ジー・
ソラディエ、ジェイ・ハット、エー・ジラルディンらの
「合成」（1987、173）の工業的規模に拡大し得る合成
方法において、工業的規模を延長させることができ、
（−）−メンチル−（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィナー
トを調製可能であることは知られている。この方法は、
類似した方法で、（＋）−メントールから出発して、
（＋）−メンチル−（Ｒ）−ｐ−トルエンスルフィナー
トを作製することができる。よって、これらの反応物の
一つが、好ましくは使用される。好ましくは、HMG−補
酵素Ａレダクターゼ阻害剤として知られている天然の生
成物、例えば（＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビ
ノリンと同一の立体配置を有する生成物（I a）または
（I b）を得ることが望ましい。よって、第１工程にお
いては、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィン酸メンチルが
好ましく使用され、また、上述した理由から、（−）−
メンチル−（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィナートが、好
ましく使用される。
工程2: 本発明では、第２工程において、（Xs）−3,5−ジオ
キソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）−ヘキサン酸
アルキルの５−カルボニル官能基を、エナンチオ選択的
にアルコールに還元し、X5≠Xsである、［５（X5）,S
（Xs）］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（パラ−
トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキルにする。好ま
しくは、この還元は、（Xs）−パラ−トリルスルフィニ
ル基による立体化学的誘導を損なわず、また基−COYを
還元することのない水素化物で、（Xs）−3,5−ジオキ
ソ−６−（ｐ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキ
ルを処理することにより行われる。特に、これらの条件
を満たす、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを挙げる
ことができる。好ましくは、この反応は、無水媒体中で
行われ、反応物（式IIの生成物と還元剤）は、−20℃未
満の温度で導入される。さらに好ましくは、この反応
は、テトラヒドロフラン中で行われ、反応物は−50℃、
さらに好ましくは、約−78℃の温度で導入される。つい
で、媒体を室温にまで戻す。低温で反応を始める目的
は、C5の正確な立体配置を確実にすることにある；しか
しながら、この条件は必須ではなく、０℃で処理された
いくつかの誘導体でも、所望の立体配置を有するであろ
う。
この処理の終了時に、C5のカルボニルのみが還元さ
れ、還元がステレオ選択的になされる。よって、上述し
た条件下にある、（Ｒ）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−
トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチルを還元すること
により、［５（Ｓ）,S（Ｒ）］−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸
メチルになり、逆に、（Ｓ）−3,5−ジオキソ−６−
（ｐ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチルを還元す
ることにより、［５（Ｒ）,S（Ｓ）］−５−ヒドロキシ
−３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキ
サン酸メチルになる。
工程3: 本発明によれば、第３工程において、［５（X5）,S
（Xs）］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（パラ−
トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキルの３−カルボ
ニル官能基を、２つのアルコール官能基を、シン配座と
したい場合は、X5≠X3となるような還元方法を、また、
アンチ配座としたい場合は、X5＝X3となるような還元方
法を選択して、ジアステレオ選択的に還元し、［３
（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジヒドロキシ−６−
（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキルにす
る。
好ましくは、２つのアルコールをシン配座としたい場
合は、キレート剤の存在下において、ホウ水素化ナトリ
ウムで、出発物質（式III）を処理することにより還元
する。キレート剤としては、金属誘導体類、例えば、亜
鉛、チタン、およびホウ素の誘導体を挙げることができ
る。例えば、テトライソプロピルオキシチタン、臭化亜
鉛、またはジエチルメトキシボランを、この反応に使用
することができる。好ましくは、キレート剤として、ジ
エチルメトキシボランが使用される。好ましくは、反応
は、無水媒体中で行われ、反応物（式IIIの生成物、還
元剤、およびキレート剤）は、０℃未満の温度で導入さ
れる。好ましくは、この反応は、テトラヒドロフラン中
に、過剰のジエチルメトキシボランと、ホウ水素化ナト
リウムが存在する中で行われ、−20℃、好ましくは−78
℃未満の温度で、反応物が導入される。低温で反応を始
める目的は、C3の正確な立体配置を確実にすることにあ
る。しかしながら、この条件は必須ではなく、０℃で処
理されたいくつかの誘導体でも、所望の立体配置を有す
るであろう。
もし、C3とC5の２つのアルコール官能基をアンチ配座
としたい場合は、好ましくはテトラメチルアンモニウム
−トリアセトキシボロヒドリドで、出発物質（式IIIの
生成物）を処理することにより、還元すればよい。この
反応を行うための参考文献として、例えば、ジー・ソラ
ディエ、シー・ドミンギューズ（C.Domingues）らのJ.O
rg.Chem.（1994、59、3898）を挙げることができる。
よって、ｐ−トルエンスルフィン酸メンチルのＲまた
はＳの立体配置を選択し、第３の工程の還元方法を選択
することによって、C3およびC5炭素の立体配置を完全に
コントロールすることができる。
工程4: 本発明によれば、第４工程において、２つのヒドロキ
シル官能基を、Ｒで示される基である、ベンジリデン
基、またはC1−C8のアルカンジイル基により、またはト
リアルキルシリル基、またはC1−C8のアルキル基、また
はアリール基、またはアラルキル基により保護する。２
つのヒドロキシル基を保護するために使用可能な基とし
ては、例えば、メチル、ベンジル、tert−ブチルジメチ
ルシリル、およびtert−ブチルジフェニルシリル基、ま
たはイソプロピリデンおよびベンジリデン基を挙げるこ
とができ、後者の２つの基は、それ自身で、両方のヒド
ロキシル基を、同時に保護することができる。好ましく
は、経済的および操作性の容易さの理由から、イソプロ
ピリデン基が、この保護のために使用される。この保護
反応は、当業者によく知られた手段；例えば、［３
（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジヒドロキシ−６−
（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキルを、
アセトンに、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸が存在
するなかで、ジメトキシプロパンで処理することによっ
て行われる。
工程5: 本発明によれば、第５工程において、式（Ｖ）の生成
物のスルホキシド官能基を、パンメラー反応によりチオ
エーテルに還元し、［３（X3）,5（X5）］−６−アセト
キシ−3,5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルチ
オ）ヘキサン酸アルキルにする。好ましくは、この反応
は、過度の無水酢酸ナトリウムが存在する、トリフルオ
ロ酢酸無水物、または無水酢酸中で行われる。この反応
を行うための参考文献として、例えば、Tet.Lett.23、5
541、1982を挙げることができる。
工程6: 本発明によれば、第６工程において、式（VI）の生成
物のC6官能基をアルデヒドに転化し、式（VIII）に相当
する、［３（X3）,5（X5）］−６−オキソ−3,5−ジア
ルキルオキシヘキサン酸アルキルにする。これら２つの
反応は、いくつかの変形手順により、行うこともでき
る： 6.1） 第１の変形手順として、次のようにすることが
できる。
6.1.a） チオエーテル官能基を還元し、アセタートを
加水分解し、次の式（XI）： に相当するアルコールにする。ついで、 6.1.b） C6のアルコールをアルデヒドに酸化する。こ
れらの反応は、当業者によく知られており；例えば、プ
ロトン性溶媒、例えばメタノール、またはエタノール中
にて、ラネーニッケルで処理することによって、硫黄を
除去することもできるが、さらに、酢酸エチル中で、こ
の反応を行うこともでき；ついで、塩基、好ましくは、
ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）カーボナートまた
はヒドリドで、媒体を処理することにより、アセタート
を除去することができる。好ましくは、硫黄は、過度の
ラネーニッケルで除去され、この量は、反応の進行によ
り調節される。
ヒドロキシルのアルデヒドへの酸化は、当業者にとっ
てよく知られた手段、例えば、スワーン（Swern）法に
より行うことができ、参考文献としてマンキュソ（Manc
uso）およびスワーンの「合成」（1981、165−185）を
挙げることができる。
6.2） 第２の変形手順においては、チオエーテルおよ
び酢酸官能基を、直接、アルデヒド（VII）に転化する
ことができる。例えば、生成物（VI）を、塩基、例えば
水性媒体中のカーボナートで処理する。
工程7: 本発明によれば、第７工程において、アルデヒド（VI
I）を、ウィッティッヒ試薬、Ph3P＝CHΨで縮合させ
る。ウィッティッヒ試薬の調節、およびその使用のため
の参考文献としては、ジェリー・マーチ（Jerry Marc
h）の「上級有機化学（Advanced Organic Chemistr
y）」［第３版、ワイリー（Wiley）社、1985、845−85
4］を挙げることができる。
工程8: 本発明の主題である方法の第８工程を構成する。二重
結合の還元は、当業者に知られている任意の手段、例え
ば、木炭パラジウムのような触媒の存在下にて、水素化
させることによって行うことができる。
工程9: 保護基Ｒをヒドロキシルから脱保護することからなる
第９工程においては、当業者の知識が必要とされる。例
えば、水性媒体における酸処理により、イソプロピリデ
ンおよびメチルエステル基が加水分解される。Ｙ＝Ｎ
（OMe）Ｑで、ＱがC1−C6のアルキル基である、式（VII
I）または（IX）の生成物の脱保護のための参考文献と
しては、次の文献：エス・ナームおよびエス・エム・ワ
インレブらの、Tet.Lett.（1981、第22巻、3815−381
8）；ティー・エー・オスターおよびティー・エム・ハ
リスらのTet.Lett.（1983、第24巻、1851−1854）を挙
げることができる。ヒドロキシル官能基が、ベンジルま
たはパラ−ニトロベンジル基で保護されている場合、有
利なことに、同一工程中に、二重結合を還元し、ヒドロ
キシルの脱保護をすることができる。同様に、エステル
−COYがベンジルエステルである場合、二重結合が還元
されると同時に、エステルが加水分解されうる。
また、本発明の主題は、 −次の式（II） ［上式（II）中、Xsは、２つの分子における、硫黄のＲ
またはＳの立体配置を示し、Ｙは、飽和または不飽和、
直鎖状または分枝状のC1−C18のアルキルオキシ基、ア
リールオキシ基、またはC1−C18のアラルキルオキシ
基、イミダゾリデ基、飽和または不飽和で、直鎖状また
は分枝状のC1−C18の硫化アルキル基、硫化アリールま
たはC1−C18の硫化アラルキル基、または次の基： （Ｑは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
−C18のアルキル基を示す）］ で表される、（Xs）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−トリ
ルスルフィニル）ヘキサン酸アルキル、 −次の式（III）： ［上式（IIII）中、X5はX5≠Xsである、C5炭素の立体配
置を示し、XsおよびＹは、上述したものと同一の意味を
有する］ で表される、［５（X5）,S（Xs）］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサ
ン酸アルキル、 −次の式（IV）： ［上式（IV）中、X3は、C3炭素のＲまたはＳの立体配置
を示し、Ｙ、Xs、およびX5は、上述したものと同一の意
味を有する］ で表される、［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジ
ヒドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサ
ン酸アルキル、 −次の式（Ｖ）： ［上式（Ｖ）中、Ｒは、ベンジリデン基、またはC1−C8
のアルカンジイル基、またはトリアルキルシリル基、ま
たはC1−C8のアルキル基、またはアリール基、またはC1
−C8のアラルキル基を表し、Ｙ、Xs、X3、およびX5は、
上述したものと同一の意味を有する］ で表される、［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジ
アルキルオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘ
キサン酸アルキル、 −次の式（VI）： ［上式（VI）中、Ｒ、Ｙ、X3、およびX5は、上述したも
のと同一の意味を有する］ で表される、［３（X3）,5（X5）］−６−アセトキシ−
3,5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルチオ）ヘ
キサン酸アルキル、 −次の式（VII）： ［上式（VII）中、Ｙ、Ｒ、X3、およびX5は、上述した
ものと同一の意味を有する］ で表される、［３（X3）,5（X5）］−６−オキソ−3,5
−ジアルキルオキシヘキサン酸アルキル、 −次の式（XI）： ［上式（XI）中、Ｙは、飽和または不飽和、直鎖状また
は分枝状のC2−C18のアルキルオキシ基、アリールオキ
シ基、またはC1−C18のアラルキルオキシ基、イミダゾ
リデ基、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
−C18の硫化アルキル基、硫化アリール基、またはC1−C
18の硫化アラルキル基、または次の基： （Ｑは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
−C18のアルキル基を示す） を示し、Ｒ、X3、およびX5は、上述したものと同一の意
味を有する］ で表される、［３（X3）,5（X5）］−６−アセトキシ−
3,5−ジアルキルオキシ−６−ヒドロキシヘキサン酸ア
ルキル、 にある。
さらに、本発明の変形例において、式（I a）の生成
物は、アルコール（XI）のトシラート（tosylate）また
はトリフラート（triflate）を生成し、ついで、生成物
（IX）を生成する置換を行うための、当業者が公知の条
件下で、Halが塩素、臭素またはヨウ素原子を示す、ハ
ロゲン化物・HalΨで処理することを特徴とする、工程
１〜５、および6.1.aを含む方法により、調製すること
もできる。
ついで、上述したように脱保護して、（I a）にする
ことができる。
本発明の主題は、特に： −（Ｒ）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−トリルスルフィ
ニル）ヘキサン酸メチル（式II）、 −［５（Ｓ）,S（Ｒ）］−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチル
（式III）、 −［３（Ｒ）,5（Ｓ）,S（Ｒ）］−3,5−ジヒドロキシ
−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチル
（式IV）、 −［３（Ｒ）,5（Ｓ）,S（Ｒ）］−3,5−イソプロピリ
デンジオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキ
サン酸メチル（式Ｖ）、 −［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−６−アセトキシ−シン−3,5
−イソプロピリデンジオキシ−６−（パラ−トリルチ
オ）ヘキサン酸メチル（式VI）、 −［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−６−オキソ−シン−3,5−イ
ソプロピリデンジオキシヘキサン酸メチル（式VII）、 にある。
本発明の主題を例証するため、（4R,6R）−（＋）−
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（２）を得るためにアク
セス可能な方法を、以下の実施例に記載するが、本発明
の範囲を限定するものではない。この方法に相当する反
応式を、補記１および２として付与する。
実施例： NMRスペクトルを、周波数200MHzの装置で記録し；旋
光度測定を25℃で行う。
実施例1:（Ｒ）−（＋）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−
トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチル（４）の合成： 25mlのテトラヒドロフランに溶解した、12.1g（0.076
5mol）の3,5−ジオキソヘキサン酸メチル（６）を、250
mlのテトラヒドロフランと2.2gのNaH（0.95mol）の懸濁
液に、０℃に保持しつつ、滴下する。混合物は増粘した
白色の懸濁液となり、これらに、10gのｔ−ブチルリチ
ウムの1.5Mペンタン溶液（0.15molのｔ−ブチルリチウ
ム）を、カニューレを使用し、０℃で15分以上かけて添
加する。添加中に溶液は、黄色、ついでオレンジ色、つ
いで最終的には赤色になる。35mlのテトラヒドロフラン
に溶解した、11.31gの（−）−メンチル−（Ｓ）−パラ
−トルエンスルフィナート（0.038mol）を、20分以上か
けて添加する。混合物を、スルフィナートが消失するま
で、約40分以上、０℃で攪拌する。ついで、10mlのNH4C
l飽和水溶液、続いて250mlの酢酸エチルを添加すること
により溶媒を希釈し、170mlの、塩酸（1N）、続いて濃
硫酸を添加することによってpH1に酸性化する。水相
を、150mlの酢酸エチルで、３回抽出する。有機相と組
み合わせて溶液とし、100mlのブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ついで、媒体を、真空下で
濃縮する。残査をシリカゲルによるクロマトグラフィー
（ヘキサン/CH2Cl2）で精製し、ついで、結晶化させ（C
H2Cl2/（CH3CH2）2O）、淡い黄色の結晶を7.73g得る。
収率:68％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋261（ｃ＝0.98;CHCl3） 融点:55−56℃1 H NMR スペクトル（CDCl3）：この生成物は、完全に
エノールの形態である。
δ＝14.51（ブロード ｓ、1H）；δ＝7.51（（AB）２
系のフラグメントＡ、2H、JAB＝8Hz、△ν＝37Hz）；δ
＝7.32（（AB）２系のフラグメントＢ、2H、JAB＝8Hz、
△ν＝37Hz）；δ＝5.65（ｓ、1H）；δ＝3.72（ｓ、3
H）；δ＝3.69（AB系のフラグメントＡ、1H、JAB＝14H
z、△ν＝17Hz）；δ＝3.58（AB系のフラグメントＢ、1
H、JAB＝14Hz、△ν＝17Hz）；δ＝3.35（ｓ、2H）；δ
＝2.40（ｓ、3H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝188.9;δ＝179.6;δ＝167.4;δ＝142.4;δ＝139.6;
δ＝130.2;δ＝124.1;δ＝102.8;δ＝64.9;δ＝52.6;δ
45.3;δ＝21.6 元素分析（C14H16O5S）： Ｃ Ｈ 理論値： 56.7 5.4 実測値： 56.7 5.5 実施例2:［５（Ｓ），（Ｒ）］−（＋）−５−ヒドロキ
シ−３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘ
キサン酸メチル（７）の合成： 40.5mlのジイソブチルアルミニウムヒドリドの1M溶液
を、350mlのテトラヒドロフランに5.88g（0.0198mol）
の生成物４が溶解した溶液に、−78℃で滴下する。15分
間攪拌した後、80mlのメタノールを添加する。１時間
後、混合物を室温に戻し、ついで、溶媒を真空下にて蒸
発させ、微細なオレンジ色の粉体とし、これを300mlの
酢酸エチルに溶解する。この溶液に、20mlの飽和したＬ
−酒石酸二ナトリウム水和物の水溶液を添加する。この
混合物を室温で12時間攪拌し、ついで、濃塩酸を添加し
て、pH4に酸性化する。水相を、150mlの酢酸エチルで、
ついで、飽和したNaClで２回抽出し、ついで、150mlの
酢酸エチルで、１回抽出する。有機相を組み合わせ、つ
いで、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、媒体を真空下で濃縮する。残査をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン/CH2Cl2、1:
1）で精製し、ついで、結晶化させ（CH2Cl2/（CH3CH2）
2O）、エナンチオマー過剰率e.e.＞98％の結晶を、2.61
g得る。
収率:44％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋213（ｃ＝1.48;CHCl3）； ［α］Ｄ＝＋153（ｃ＝0.90;アセトン） 融点:120−121℃1 H NMR スペクトル（CDCl3）:J＝3.4Hz、4.12ppmで、
二重線により同定され、９％がエノールの形態。
δ＝7.52（（AB）２系のフラグメントＡ、2H、JAB＝8H
z、△ν＝33Hz）；δ＝7.35（（AB）２系のフラグメン
トＢ、2H、JAB＝8Hz、△ν＝33Hz）；δ＝4.62（ｍ、1
H、ABX系のＸ部）；δ＝4.21（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz）；δ
＝3.71（ｓ、3H）；δ＝2.90（ABX系のAB部、2H、JAB＝
13.4Hz、JAX＝9.4Hz、JBX＝2.4Hz、△ν＝59Hz）；δ＝
3.47（ｓ、2H）；δ＝2.79（ｄ、2H、Ｊ＝6Hz）；δ＝
2.42（ｓ、3H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝201.5;δ＝167.2;δ＝141.8;δ＝139.2;δ＝130.2;
δ＝124.0;δ＝63.5;δ＝60.4;δ＝52.5;δ＝49.6;δ＝
49.0;δ＝21.4 元素分析（C14H18O5S）： Ｃ Ｈ 理論値： 56.4 6.1 実測値： 56.3 6.2 実施例3:［３（Ｒ）,5（Ｓ）,S（Ｒ）］−（＋）−3,5
−ジヒドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘ
キサン酸メチル（８）の合成： 4mlのジエチルメトキシボランの1Mテトラヒドロフラ
ン溶液（4mmol）を、−78℃に冷却し、7mlのメタノール
と35mlのテトラヒドロフランとの混合物と、1.089g（3.
65mmol）の生成物７との溶液に、素早く添加する。この
添加により、白色沈殿物が現れる。混合物を20分間攪拌
し、ついで、178mgのNaBH4（4.75mmol）を１回で添加
し、均質な溶液にする。−78℃で４時間攪拌した後、溶
液を室温まで戻し、4mlの酢酸と、60mlの飽和したNaHCO
3水溶液を添加し、pH7の溶液にする。
水相を、150mlの酢酸エチルで、３回抽出する。有機
相を組み合わせ、ついで、この溶液をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、媒体を真空下で濃
縮する。残査は黄色の油であり、メタノールでの共沸蒸
留により３回蒸留し、得られた油をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ついで、低
温（４℃）で結晶化させ、ジアステレオ異性体過剰率
（diastereoi someric excess）d.e.＞98％の結晶を、
1.09g得る。
収率:99.4％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋220（ｃ＝1.03;CHCl3）； ［α］Ｄ＝＋219（ｃ＝0.49;CHCl3） 融点:92−94℃1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝7.47（（AB）２系のフラグメントＡ、2H、JAB＝8H
z、△ν＝39.6Hz）；δ＝7.27（（AB）２系のフラグメ
ントＢ、2H、JAB＝8Hz、△ν＝39.6Hz）；δ＝5.05（ブ
ロード ｓ、1H）；δ＝4.43（ｍ、1H）；δ＝4.27
（ｍ、2H）；δ＝3.61（ｓ、3H）；δ＝2.83（ABX系のA
B部、2H、JAB＝13.2Hz、JAX＝9.8Hz、JBX＝2.5Hz、△ν
＝30Hz）；δ＝2.43（ｄ、2H、Ｊ＝6Hz）；δ＝2.35
（ｓ、3H）；δ＝1.76−1.49（ｍ、2H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝172.9;δ＝142.2;δ＝140.3;δ＝130.6;δ＝124.5;
δ＝68.1;δ＝66.5;δ＝64.2;δ＝52.3;δ＝42.7;δ＝4
2.2;δ＝21.9 元素分析（C14H20O5S）： Ｃ Ｈ 理論値： 56.0 6.7 実測値： 56.2 6.7 実施例4:［３（Ｒ）,5（Ｓ）,S（Ｒ）］−（＋）−シン
−3,5−イソプロピリデンジオキシ−６−（パラ−トリ
ルスルフィニル）ヘキサン酸メチル（９）の合成： 1.17gのジヒドロキシ−スルホキシド（８）（3.89mmo
l）と15mgのパラ−トルエンスルホン酸を、62mlのアセ
トンと6.25mlの2,2−ジメトキシプロパンに溶解する。
混合物を、出発物質が消失するまで、室温３時間で攪拌
する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を100mlのジ
クロロメタンで希釈する。この溶液に、10mlのNaHCO3飽
和水溶液を添加する。混合物を室温で15分間攪拌し、つ
いで、50mlの水で希釈する。水相を、50mlのジクロロメ
タンで、２回抽出し、全有機相と組み合わせて、100ml
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮
し、結晶の形態の生成物（９）を、1.3g得る。
収率:98％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋195（ｃ＝1.37;CHCl3） 融点:110−111℃1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝7.43（（AB）２系のフラグメントＡ、2H、JAB＝8H
z、△ν＝42.2Hz）；δ＝7.21（（AB）２系のフラグメ
ントＢ、2H、JAB＝8Hz、△ν＝42.2Hz）；δ＝4.47−4.
31（ｍ、1H）；δ＝4.30−4.14（ｍ、1H）；δ＝3.53
（ｓ、3H）；δ＝2.43（ｍ、2H）；δ＝2.32（ABX系のA
B部、2H、JAB＝15.6Hz、JAX＝7Hz、JBX＝6Hz、△ν＝3
7.5Hz）；δ＝2.26（ｓ、3H）；δ＝1.49（dt、1H、J
gem＝12Hz、3J＝2Hz）；δ＝1.4（ｓ、3H）；δ＝1.27
（ｓ、3H）；δ＝1.27−1.05（ｍ、1H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝171.2;δ＝141.9;δ＝141.8;δ＝130.3;δ＝124.1;
δ＝99.8;δ＝66.0;δ＝63.7;δ＝65.0;δ＝51.9;δ＝4
1.3;δ＝36.2;δ＝30.2;δ＝21.7;δ＝20.0 元素分析（C17H24O5S）： Ｃ Ｈ 理論値： 60.0 7.1 実測値： 60.0 7.3 実施例5:［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−６−アセトキシ−シン
−3,5−イソプロピリデンジオキシ−６−（パラ−トリ
ルチオ）ヘキサン酸メチル（10）の合成： 4.4gの無水酢酸ナトリウム（52.8mmol）を、1.8g（5.
28mmol）のスルホキシド（９）に添加する。130mlの無
水酢酸を混合物に添加し、全体を135℃で10時間還流す
る。冷却後、媒体をセライト（Celite）を通して濾過
し、溶媒を、トルエンで共沸蒸留により蒸発させる。回
収された褐色の固体物を、50mlのジクロロメタンで希釈
し、溶液を、スライトを通して濾過する。粗生成物を、
シリカゲルによるクロマトグラフィー（CH2Cl2）で精製
して、褐色の油であって、C6位における２つの異性体の
割合が54:56の混合物にする。1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝7.35（（AB）２系のフラグメントＡ、2H、JAB＝8H
z、△ν＝56.2Hz）；δ＝7.07（（AB）２系のフラグメ
ントＢ、2H、JAB＝8Hz、△ν＝56.2Hz）；δ＝６（ｄ、
1H、Ｊ＝5.4Hz、優勢な異性体）；δ＝5.94（ｄ、1H、
Ｊ＝5.4Hz、劣勢な異性体）；δ＝4.30−4.15（ｍ、1
H）；δ＝4.10−3.90（ｍ、1H）；δ＝3.64（ｓ、3
H）；δ＝2.45（ABX系のAB部、2H、JAB＝15.8Hz、JAX＝
7Hz、JBX＝6Hz、△ν＝36.5Hz）；δ＝2.28（ｓ、3
H）；δ＝2.01（ｓ、3H）；δ＝1.74（dt、1H、Jgem＝1
2.8Hz、3J＝2.4Hz,優勢な異性体）；δ＝1.65（dt、1
H、Jgem＝14.4Hz、3J＝2.4Hz、劣勢な異性体）；δ＝1.
38（ｓ、3H、優勢な異性体）；δ＝1.34（ｓ、3H、優勢
な異性体）；δ＝1.36（ｓ、3H、劣勢な異性体）；δ＝
1.34（ｓ、3H、劣勢な異性体）；δ＝1.46−1.22（ｍ、
1H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝171.6;δ＝170.2;δ＝170.0;δ＝139.1;δ＝139.0;
δ＝134.7;δ＝134.3;δ＝130.3;δ＝130.2;δ＝128.6;
δ＝128.2;δ＝99.9;δ＝99.8;δ＝83.3;δ＝83.1;δ＝
70.8;δ＝70.1;δ＝66.0;δ＝65.9;δ＝51.2;δ＝41.5;
δ＝33.1;δ＝32.6;δ＝30.3;δ＝21.7;δ＝21.5;δ＝2
1.4;δ＝20.0 実施例6:［３（Ｒ）,5（Ｓ）」−（＋）−６−ヒドロキ
シ−シン−3,5−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸
メチル（11）の合成： １） 第１段階： ラネーニッケルを、90mlのエタノールと1.29g（3.37m
mol）の（10）との溶液に、室温で少しずつ添加する。
シリカによるスラブクロマトグラフィー（溶離剤:AcOEt
/CH2Cl2、1:1）により、反応をモニターする。混合物を
セライトを通して濾過し、固体物をメタノールで洗浄す
る。液相を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた後、残査
をシリカカラムを用いて（溶離剤:AcOEt/CH2Cl2、1:1）
精製する。白色の結晶である［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−
（＋）−６−アセトキシ−3,5−イソプロピリデジオキ
シヘキサン酸メチルを、0.641g回収する。
２） 第２段階： 706mgのこの生成物を、70mlのメタノールに溶解す
る。この溶液に、6mlの水に溶解した927mgのK2CO3を滴
下する。最初、無色であった溶液が黄色になり、白色の
沈殿物が形成される。室温で３時間攪拌した後、50mlの
水を添加し、pHが７になるまで、NH4Clを添加する。水
相を酢酸エチルで、３回抽出し、ついで、NaClで飽和さ
せ、再度、酢酸エチルで、３回抽出する。有機相を組み
合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、洗浄し、溶
媒を真空下で蒸発させて、無色液体の形態の生成物（1
1）を459mg得る。
収率:78％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋9.7（ｃ＝1.85;CHCl3）1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝4.33（tdd、1H、Ｊ＝11.4Hz、Ｊ＝6.4Hz、Ｊ＝2.6H
z）；δ＝4.00（ｍ、1H）；δ＝3.67（ｓ、3H）；δ＝
3.53（ABX系のAB部、2H、JAB＝11.5Hz、JAX＝6Hz、JBX
＝2.5Hz、△ν＝26Hz）；δ＝2.47（ABX系のAB部、2H、
JAB＝15.6Hz、JAX＝6.9Hz、JBX＝6.1Hz、△ν＝39H
z）；δ＝2.18（ブロード ｓ、1H）；δ＝1.50（dt、1
H、Jgem＝13.2Hz、3J＝2.8Hz）；δ＝1.46（ｓ、3H）；
δ＝1.37（ｓ、3H）；δ＝1.40−1.21（ｍ、1H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝171.8;δ＝99.5;δ＝70.1;δ＝66.3;δ＝66.0;δ＝
52.1;δ＝41.6;δ＝32.4;δ＝30.4;δ＝20.2 元素分析（C10H18O5）： Ｃ Ｈ 理論値： 55.0 8.3 実測値： 54.9 8.2 実施例7:［３（Ｒ）,5（Ｒ）］−（＋）−７−フェニル
−3,5−イソプロピリデンジオキシヘプタン酸メチル（1
2）の合成： １） 第１段階： 0.320mlのDMSOを、5mlのジクロロメタンと0.2mlの塩
化オキサリンの溶液に、−75℃で滴下する。10分後、5m
lのジクロロメタンで希釈した156.9mg（0.718mmol）の
アルコール（11）をこの溶液にゆっくりと添加する。不
均質な混合物を1.5時間攪拌し、温度を−40℃まで上げ
る。混合物を、1.2mlのトリエチルアミンを添加する前
に−50℃に冷却し、ついで、混合物を１時間攪拌して、
室温まで戻す。混合物を可溶化するために、4mlのジク
ロロメタンを添加する。反応の進行を、シリカによるス
ラブクロマトグラフィーでモニターする。反応が完了し
た時、媒体を、20mlのジクロロメタン、および20mlのNH
4Cl飽和水溶液で希釈し、2mlの10％塩酸で中和する。水
相を、水とブラインとで３回洗浄し、ついで、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。溶液を真空下で蒸発させ、黄
色の油：［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−（＋）−６−オキソ−
シン−3,5−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸メチ
ルを、125mgの得る。
２） 第２段階： 0.320mlのｎ−ブチルリチウムの1.5Mヘキサン溶液
を、5mlの無水テトラヒドロフランに、204mgのベンジル
トリフェニルホスホニウムブロミドを含有する溶液に添
加する。混合物を10分間攪拌し、ついで、10mlの無水テ
トラヒドロフランと、先行する段階で調製された90mgの
アルデヒドの溶液を添加する。媒体を室温で４時間攪拌
し、白色の沈殿物を有する黄色の溶液を得る。ついで、
50mlのジクロロメタンを添加し、pHを６に調節するよう
に、60mlの飽和したNH4Cl水溶液を添加する。水相を50m
lのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ついで、溶媒を蒸発させ、粗生成
物を、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離
剤:CH2Cl2）により精製する。Z/E異性体が85:15である
混合物の形態で、［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−（＋）−７−
フェニル−シン−3,5−イソプロピリデンジオキシ−６
−ヘプタン酸メチルが、79.1g回収される。
３） 第３段階： 先行する段階で調製された生成物（30.4mg、0.104mmo
l）を、25mgの木炭パラジウム（５％）が存在する水素
下において、6mlの酢酸エチル溶液中で還元させる。混
合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄
し、濃縮して、無色液体の形態の［３（Ｒ）,5（Ｓ）］
−（＋）−７−フェニル−3,5−イソプロピリデンジオ
キシヘプタン酸メチル（12）を、29.6g得る。
収率（３つの段階）:51％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋23（ｃ＝1.45;CHCl3）1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝7.32−7.13（ｍ、5H）；δ＝4.26（tdd、1H、ABX系
のHx、Ｊ＝12Hz、Ｊ＝6.5Hz、Ｊ＝2.6Hz）；δ＝3.88−
3.75（ｍ、1H）；δ＝3.68（ｓ、3H）；δ＝2.82−2.61
（ｍ、2H）；δ＝2.46（ABX系のAB部、2H、JAB＝15.4H
z、JAX＝6.7Hz、JBX＝6.3Hz、△ν＝41Hz）；δ＝1.93
−1.63（ｍ、2H）；δ＝1.56（dt、1H、Jgem＝12Hz、3J
＝2.6Hz）；δ＝1.43（ｓ、3H）；δ＝1.40（ｓ、3
H）；δ＝1.33−1.12（ｍ、1H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝172.1;δ＝142.6;δ＝129.2;δ＝129.0;δ＝126.4;
δ＝68.2;δ＝66.6;δ＝52.3;δ＝41.9;δ＝38.5;δ＝3
7.2;δ＝31.7、δ＝30.8;δ＝20.4 元素分析（C17H24O4）： Ｃ Ｈ 理論値： 69.8 8.3 実測値： 69.1 8.5 実施例8:（4R,6R）−（＋）−４−ヒドロキシ−６−
（２−フェニルエチル）−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン（２）の合成： 0.5mlの水と2mlの酢酸に、27mgのエステル（12）が入
った溶液を、２時間、92℃にする。室温にして２時間経
過後、溶液を20mlのCH2Cl2と10mlの水で希釈し、つい
で、飽和したNaHCO3水溶液で中和する。水相を10mlのジ
クロロメタンで４回抽出し、有機相を水とブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。粗生成物をシ
リカを用いたクロマトグラフィーで精製する。ジクロロ
メタンとヘキサンの混合物中で再結晶化させ、結晶の形
態の（２）を16mg回収する。
収率:81％ 旋光度：［α］Ｄ＝＋71（ｃ＝0.94;CHCl3） 融点:108℃1 H NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝7.09−7.44（ｍ、5H）；δ＝4.71（ｍ、1H）；δ＝
4.37（ｍ、1H）；δ＝2.96−2.64（ｍ、4H）；δ＝2.17
−1.69（ｍ、4H）；δ＝2.46（ｍ、1H）13 C NMR スペクトル（CDCl3）： δ＝171.3;δ＝141.7;δ＝129.2;δ＝129.1;δ＝126.8;
δ＝75.7;δ＝63.3;δ＝41.7;δ＝39.3;δ＝38.0;δ＝3
1.8 元素分析（C13H16O3）： Ｃ Ｈ 理論値： 70.9 7.4 実測値： 70.8 7.1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/708 Ｃ０７Ｃ 69/708 Ｚ 69/734 69/734 Ｚ 69/76 69/76 Ｚ 201/12 201/12 205/45 205/45 227/10 227/10 229/30 229/30 259/06 259/06 315/00 315/00 319/14 319/14 323/52 323/52 Ｃ０７Ｄ 309/38 Ｃ０７Ｄ 309/38 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，33（12），（1992）Ｐ．1605− 1608 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ ｅｔｒｙ，＆（11），（1995）Ｐ．2679 −2682 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，25（23），（1984）Ｐ．2435− 2438 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 67/31 C07C 67/313 C07C 67/317 C07C 67/343 C07C 69/708 C07C 69/734 C07C 69/76 C07C 201/12 C07C 205/45 C07C 227/10 C07C 229/30 C07C 259/06 C07C 315/00 C07C 317/44 C07C 319/14 C07C 323/52 C07C 309/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (40)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（II）： ［上式（II）中、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を
    示し、Ｙ＝OCH3である］ に相当する、（Xs）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−トリ
    ルスルフィニル）ヘキサン酸アルキル。
  2. 【請求項２】（Ｒ）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−トリ
    ルスルフィニル）ヘキサン酸メチルであることを特徴と
    する請求項１に記載の生成物。
  3. 【請求項３】次の式（Ｘ）： Ｙ−CO−CH2−CO−CH2−CO−CH3 （Ｘ） で表される3,5−ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ−
    アニオンを、（−）−または（＋）−メンチル−（Ｘ′
    −ｓ）−ｐ−トルエンスルフィナート（Ｘ′ｓは、硫黄
    のＲまたはＳの立体配置を示し、Ｘ′ｓ≠Xsである）と
    反応させることを特徴とする、次の式（II）： ［上式（II）中、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を
    示し、Ｙは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状
    のC1−C18のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ま
    たはC1−C18のアラルキルオキシ基、イミダゾリデ基、
    飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1−C18の
    硫化アルキル基、硫化アリール基、またはC1−C18の硫
    化アラルキル基、または次の基： （Ｑは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
    −C18のアルキル基を示す）］ に相当する（Xs）−3,5−ジオキソ−６−（ｐ−トリル
    スルフィニル）ヘキサン酸アルキルの調製方法。
  4. 【請求項４】3,5−ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ
    −アニオンが、水素化ナトリウムと、tert−ブチルリチ
    ウムまたはsec−ブチルリチウムとを、無水媒体中で、
    低温で処理することにより得られたものであることを特
    徴とする請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】3,5−ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ
    −アニオンが、約１当量の水素化ナトリウムと、２当量
    のtert−ブチルリチウムの存在下で、または約１当量の
    水素化ナトリウムと、２当量のsec−ブチルリチウムの
    存在下で処理されて得られたものであることを特徴とす
    る請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】反応が、エーテル類から選択される溶媒中
    で行われることを特徴とする請求項３ないし５のいずれ
    か１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】反応が、テトラヒドロフラン中で行われる
    ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】反応が、−10℃〜＋10℃の範囲内の温度で
    行われることを特徴とする請求項３ないし７のいずれか
    １項に記載の方法。
  9. 【請求項９】反応が、約０℃の温度で行われることを特
    徴とする請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】この反応が、3,5−ジオキソヘキサン酸
    アルキルのモル数に対し、実質的に50％のモル数の量の
    ｐ−トルエンスルフィン酸メンチルで行われることを特
    徴とする請求項３ないし９のいずれか１項に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】（−）−メンチル−（Ｓ）−ｐ−トルエ
    ンスルフィナート、または（＋）−メンチル−（Ｒ）−
    ｐ−トルエンスルフィナートが使用されることを特徴と
    する請求項３ないし10のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】−）−メンチル−（Ｓ）−ｐ−トルエン
    スルフィナートが使用されることを特徴とする請求項10
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】次の式（II）： ［上式（II）中、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を
    示す］ に相当する、（Xs）−3,5−ジオキソ−６−（パラ−ト
    リルスルフィニル）−ヘキサン酸アルキルの５−カルボ
    ニル官能基を、エナンチオ選択的にアルコールに還元す
    ることを特徴とする、次の式（III）： ［上式（IIII）中、X5は、X5≠Xsである、C5炭素のＲま
    たはＳの立体配置を示し、Ｙは請求項３と同一の意味を
    有し、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を示す］ に相当する、［５（X5）,S（Xs）］−５−ヒドロキシ−
    ３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサ
    ン酸アルキルの調製方法。
  14. 【請求項１４】（Xs）−パラ−トリルスルフィニル基へ
    の立体化学的誘導を損なわず、また基−COYを還元する
    ことのない水素化物で、還元が行われることを特徴とす
    る請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】ジイソブチルアルミニウムヒドリドが使
    用されることを特徴とする請求項13または14に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】反応が、無水媒体中で行われ、反応物
    が、−20℃未満の温度で導入され、ついで媒体が室温ま
    で戻されることを特徴とする請求項13ないし15のいずれ
    か１項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】反応が、テトラヒドロフラン中で行わ
    れ、反応物が−50℃の温度で導入されることを特徴とす
    る請求項13ないし16のいずれか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】反応物が、約−78℃の温度で導入される
    ことを特徴とする請求項13ないし17のいずれか１項に記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】次の式（III）： ［上式（III）中、X5は、X5≠Xsである、C5炭素のＲま
    たはＳの立体配置を示し、Ｙは請求項３と同一の意味を
    有し、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を示す］ で表される、［５（X5）,S（Xs）］−５−ヒドロキシ−
    ３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサ
    ン酸アルキルを、キレート剤の存在下において、ホウ水
    素化ナトリウムで処理することを特徴とする、次の式
    （IV）： ［上式（IV）中、X3はC3炭素のＲまたはＳの立体配置を
    示し、Ｙは請求項３と同一の意味を有し、Xsは、硫黄の
    ＲまたはＳの立体配置を示し、X5は、X5≠Xsである、C5
    炭素のＲまたはＳの立体配置を示す］ で表される、［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジ
    ヒドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサ
    ン酸アルキル［式中、X5≠X3］または［３（Ｒ）,5
    （Ｓ）,S（Ｒ）］−3,5−ジヒドロキシ−６−（パラ−
    トリルスルフィニル）ヘキサン酸メチルの調製方法。
  20. 【請求項２０】キレート剤が、亜鉛、チタン、およびホ
    ウ素の誘導体であることを特徴とする請求項19に記載の
    方法。
  21. 【請求項２１】キレート剤が、テトライソプロピルオキ
    シチタン、臭化亜鉛、およびジエチルメトキシボランか
    ら選択されることを特徴とする請求項20に記載の方法。
  22. 【請求項２２】キレート剤が、ジエチルメトキシボラン
    であることを特徴とする請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】反応が、無水媒体中で行われることを特
    徴とする請求項19ないし22のいずれか１項に記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】反応物が、０℃未満の温度で導入される
    ことを特徴とする請求項19ないし23のいずれか１項に記
    載の方法。
  25. 【請求項２５】反応が、過剰のジエチルメトキシボラン
    と、ホウ水素化ナトリウムが存在下で行われることを特
    徴とする請求項19ないし24のいずれか１項に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】反応が、テトラヒドロフラン中で行わ
    れ、−20℃、好ましくは−78℃未満の温度で、反応物が
    導入されることを特徴とする請求項19ないし25のいずれ
    か１項に記載の方法。
  27. 【請求項２７】次の式（Ｖ）： ［上式（Ｖ）中、２つのヒドロキシル官能基は、Ｒで示
    される基である、ベンジリデン基、またはC1−C8のアル
    カンジイル基により、またはトリアルキルシリル基、ま
    たはC1−C8のアルキル基、またはアリールまたはアラル
    キル基により保護され、Ｙは、請求項３と同一の意味を
    有し、Xsは、硫黄のＲまたはＳの立体配置を示し、X3は
    C3炭素のＲまたはＳの立体配置を示し、X5は、X5≠Xsで
    ある、C5炭素のＲまたはＳの立体配置を示す］ で表される、［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジ
    アルキルオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘ
    キサン酸アルキル。
  28. 【請求項２８】Ｒが、メチル、ベンジル、tert−ブチル
    ジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、イソ
    プロピリデン、およびベンジリデン基から選択され、後
    者の２つの基が、それ自身で、両方のヒドロキシル基
    を、同時に保護することが可能であることを特徴とする
    請求項27に記載の［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5
    −ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニ
    ル）ヘキサン酸アルキル。
  29. 【請求項２９】Ｒが、イソプロピリデン基であることを
    特徴とする請求項28に記載の［３（X3）,5（X5）,S（X
    s）］−3,5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルス
    ルフィニル）ヘキサン酸アルキル。
  30. 【請求項３０】［３（Ｒ）,5（Ｓ）,S（Ｒ）］−3,5−
    イソプロピリデンジオキシ−６−（パラ−トリルスルフ
    ィニル）ヘキサン酸メチルであることを特徴とする請求
    項29に記載の生成物。
  31. 【請求項３１】次の式（IV）： ［上式（IV）中、X3はC3炭素のＲまたはＳの立体配置を
    示し、Ｙは請求項３と同一の意味を有し、Xsは、硫黄の
    ＲまたはＳの立体配置を示し、X5は、X5≠Xsである、C5
    炭素のＲまたはＳの立体配置を示す］で表される、［３
    （X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジヒドロキシ−６−
    （パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキルのヒ
    ドロキシル官能基の両方が、Ｒが請求項27ないし29と同
    一の意味を有する、基Ｒにより保護されていることを特
    徴とする請求項27ないし30のいずれか１項に記載の生成
    物の調製方法。
  32. 【請求項３２】［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−
    ジヒドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキ
    サン酸アルキルを、アセトンに、触媒量のパラ−トルエ
    ンスルホン酸が存在するなかで、ジメトキシプロパンで
    処理することを特徴とする請求項29または30に記載の生
    成物の調製方法。
  33. 【請求項３３】次の式（VI）： ［上式（VI）中、Ｙは、請求項１ないし３と同一の意味
    を有し、Ｒは、請求項27と同一の意味を有し、X3はC3炭
    素のＲまたはＳの立体配置を示し、X5は、X5≠Xsであ
    る、C5炭素のＲまたはＳの立体配置を示す］ で表される、［３（X3）,5（X5）］−６−アセトキシ−
    3,5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルチオ）ヘ
    キサン酸アルキル。
  34. 【請求項３４】［３（Ｒ）,5（Ｓ）］−６−アセトキシ
    −シン−3,5−イソプロピリデンジオキシ−６−（パラ
    −トリルチオ）ヘキサン酸メチルであることを特徴とす
    る請求項33に記載の生成物。
  35. 【請求項３５】請求項27ないし30のいずれか１つに記載
    の生成物のスルホキシド官能基が、パンメラー反応によ
    りチオエーテルに還元されることを特徴とする請求項33
    または34の生成物の調製方法。
  36. 【請求項３６】反応が、過度の無水酢酸ナトリウムが存
    在する、トリフルオロ酢酸無水物、または無水酢酸中で
    行われることを特徴とする請求項35に記載の方法。
  37. 【請求項３７】請求項33または34のいずれかに記載の生
    成物のチオエーテル官能基を還元し、同一の生成物のア
    セタートを加水分解することを特徴とする、次の式（X
    I）： ［上式（XI）中、Ｙは、請求項３と同一の意味を有し、
    Ｒは、請求項27と同一の意味を有し、X3はC3炭素のＲま
    たはＳの立体配置を示し、X5は、X5≠Xsである、C5炭素
    のＲまたはＳの立体配置を示す］ に相当する、［３（X3）,5（X5）］−６−ヒドロキシ−
    3,5−ジアルキルオキシヘキサン酸アルキルの調製方
    法。
  38. 【請求項３８】プロトン性溶媒または酢酸エチル中で、
    ラネーニッケルにより処理され、アセタートが、塩基で
    媒体を処理することによって除去されることを特徴とす
    る請求項37に記載の方法。
  39. 【請求項３９】アセタートが、ジイソブチルアルミニウ
    ム−カーボナートまたはヒドリドで処理されることによ
    り除去されることを特徴とする請求項38に記載の方法。
  40. 【請求項４０】次の工程１〜8: １） 第１工程において、以下に示す式（Ｘ）の3,5−
    ジオキソヘキサン酸アルキルのトリ−アニオンと、
    （−）−または（＋）−メンチル−（Ｘ′ｓ）−ｐ−ト
    ルエンスルフィナート（ｐ−トルエンをpTolと示す）と
    を反応させて、以下の式（II）の（Xs）−3,5−ジオキ
    ソ−６−（ｐ−トリルスルフィニル）ヘキサン酸アルキ
    ルにし、 ［上式中、XsおよびＸ′ｓは、Xs≠Ｘ′ｓである、２つ
    の分子における、硫黄のＲまたはＳの立体配置を示し、
    Ｙは、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状のC1−C
    18のアルキルオキシ基、アリールオキシ基、または18よ
    り多くの炭素原子を含有しないアラルキルオキシ基、イ
    ミダゾリデ基、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝
    状のC1−C18の硫化アルキル基、硫化アリール基、また
    はC1−C18の硫化アラルキル基、または次の基： （Ｑは、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状のC1
    −C18のアルキル基を示す） を表し、Ｙの選択に関係なく、基−COYは、エステルと
    いう名称が付与される］； ２） 第２工程において、（Xs）−3,5−ジオキソ−６
    −（パラ−トリルスルフィニル）−ヘキサン酸アルキル
    の５−カルボニル官能基を、エナンチオ選択的に、アル
    コールに還元して、次の式（III）： ［上式（III）中、X5は、X5≠Xsである、C5炭素の立体
    配置を示し、Ｙは上述したものと同一の意味を有する］ で表される［５（X5）,S（Xs）］−５−ヒドロキシ−３
    −オキソ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン
    酸アルキルにし、 ３） 第３工程において、［５（X5）,S（Xs）］−５−
    ヒドロキシ−３−オキソ−６−（パラ−トリルスルフィ
    ニル）ヘキサン酸アルキルの３−カルボニル官能基を、
    ジアステレオ選択的に還元し、次の式（IV）： ［上式（IV）中、X3はC3炭素の立体配置を示し、２つの
    アルコール官能基を、シン配座としたい場合は、X5≠X3
    となるような還元方法が、また、アンチ配座としたい場
    合は、X5＝X3となるような還元方法が選択され、Ｙは上
    述したものと同一の意味を有する］ で表される［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジヒ
    ドロキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキサン
    酸アルキルにし、 ４） 第４工程において、２つのヒドロキシル官能基
    を、Ｒで示される基である、ベンジリデン基、またはC1
    −C8のアルカンジイル基により、またはトリアルキルシ
    リル基、またはC1−C8のアルキル基、またはアリール
    基、またはアラルキル基により保護し、次の式（Ｖ）： ［上式（Ｖ）中、Ｙは上述したものと同一の意味を有
    し、該基は、工程５および６の条件下で置換されない］ で表される［３（X3）,5（X5）,S（Xs）］−3,5−ジア
    ルキルオキシ−６−（パラ−トリルスルフィニル）ヘキ
    サン酸アルキルにし、 ５） 第５工程において、スルホキシド官能基を、パン
    メラー反応によりチオエーテルに還元して、次の式（V
    I）： ［上式（VI）中、ＲおよびＹは上述したものと同一の意
    味を有する］ で表される［３（X3）,5（X5）］−６−アセトキシ−3,
    5−ジアルキルオキシ−６−（パラ−トリルチオ）ヘキ
    サン酸アルキルにし、 ６） 第６工程において、C6の官能基をアルデヒドに転
    化して、次の式（VII）： ［上式（VII）中、ＹおよびＲは上述したものと同一の
    意味を有する］ に相当する［３（X3）,5（X5）］−６−オキソ−3,5−
    ジアルキルオキシヘキサン酸アルキルにし、 ７） 第７工程において、式（VII）の［３（X3）,5（X
    5）］−６−オキソ−3,5−ジアルキルオキシヘキサン酸
    アルキルを、Ψが実施例７で定義されたウィッティッヒ
    試薬、Ph3P＝CH（Ψは、 −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、リン、
    および硫黄の複素環、およびアリール基、およびハロゲ
    ン、ヒドロキシル、C1−C20のアルコキシ、C1−C20のア
    シルオキシ、第１級、第２級または第３級アミノ、ニト
    ロ、チオール、カルボキシル、アミド、C1−C20のアル
    キルカルボキシラート、アリールカルボキシラート、C1
    −C20のアラルキルカルボキシラート、C1−C20のアルキ
    ルアミド、アリールアミド、およびC1−C20のアラルキ
    ルアミド基から選択される、少なくとも１つの置換基で
    置換されていてもよい、および／またはエーテル架橋に
    より不斉となっていてもよい、飽和または不飽和で、直
    鎖状、分枝状または環状のC1−C40のアルキル類； −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、リン、
    および硫黄の複素環、および飽和または不飽和で、直鎖
    状、分枝状または環状のC1−C20のアルキルおよびアラ
    ルキル基、およびハロゲン、ヒドロキシル、C1−C20の
    アルコキシ、C1−C20のアシルオキシ、アミノ、C1−C20
    のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ニトロ、チ
    オール、カルボキシル、アミド、C1−C20のアルキルカ
    ルボキシラート、アリールカルボキシラート、C1−C20
    のアラルキルカルボキシラート、C1−C20のアルキルア
    ミド、アリールアミド、C1−C20のアラルキルアミド、
    およびC1−C20のアリール基から選択される、少なくと
    も１つの置換基で置換されていてもよいアリール類； −飽和または不飽和で、直鎖状、分枝状または環状のC1
    −C20のアルキルおよびアラルキル基、およびハロゲ
    ン、ヒドロキシル、C1−C20のアルコキシ、C1−C20のア
    シルオキシ、アミノ、C1−C20のアルキルアミノおよび
    ジアルキルアミノ、ニトロ、チオール、カルボン酸、ア
    ミド、C1−C20のアルキルカルボキシラート、アリール
    カルボキシラート、C1−C20のアラルキルカルボキシラ
    ート、C1−C20のアルキルアミド、アリールアミド、C1
    −C20のアラルキルアミド、およびC1−C20のアリール基
    から選択される、少なくとも１つの置換基で置換されて
    いてもよいアラルキル類； −飽和または不飽和で、C1−C20の窒素、酸素、リン、
    および硫黄の複素環、およびハロゲン、ヒドロキシル、
    C1−C20のアルコキシ、C1−C20のアシルオキシ、第１
    級、第２級または第３級アミノ、ニトロ、チオール、カ
    ルボン酸、アミド、C1−C20のアルキルカルボキシラー
    ト、アリールカルボキシラート、C1−C20のアラルキル
    カルボキシラート、C1−C20のアルキルアミド、アリー
    ルアミド、およびC1−C20のアラルキルアミド基、およ
    びアリールおよびアラルキル基から選択される、少なく
    とも１つの置換基で置換されていてもよい、窒素、酸
    素、または硫黄の複素環類； から選択される基を表す） で縮合させて、次の式（VIII）： ［上式（VIII）中、ＲおよびＹは上述したものと同一の
    意味を有する］ で表される生成物にし、 ８） 第８工程において、二重結合を還元させて、次の
    式（IX）： で表されるものにし、 ９） 第９、および最終工程において、保護基Ｒをヒド
    ロキシルから除去し、式（IX）または式（VIII）の生成
    物のエステル−COYを加水分解して、それぞれ式（I b）
    または（I a）の生成物にする、 ことから選択される少なくとも１つの工程を含むことを
    特徴とする、次の式（I a）または（I b）： ［上式（I a）および（I b）中、Ψは上述したものと同
    一の意味を有する］ のひとつに相当する生成物の調製方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH0623580B2 (ja) * 1986-11-19 1994-03-30 株式会社三ッ葉電機製作所 スタータのクラッチのアウタとインナ間の開放端を閉塞するカバ−の固定構造及び固定方法
WO1998046585A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 The University Of New Mexico Inhibitors of cholesterol esterase
EP1323715B1 (en) * 1997-04-16 2004-06-30 The University of New Mexico Inhibitors of cholesterol esterase
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
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EP1500704B1 (en) * 2002-04-12 2009-03-25 Mercian Corporation Expression system of actinomycete-origin cytochrome p-450 in escherichia coli
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GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007125547A2 (en) 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５（２３），（１９８４）Ｐ．２４３５−２４３８
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（１２），（１９９２）Ｐ．１６０５−１６０８
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，＆（１１），（１９９５）Ｐ．２６７９−２６８２

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