KR100191365B1 - 락톤 화합물 및 이의 중간 생성물 - Google Patents

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보러 롤란트
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Abstract

본 발명은 상응하는 β-케톤 및 β-하이드록시-δ-락톤을 통해 화학식 1의 옥세타논을 제조하는 신규한 방법 및 이 방법의 수행시 생성되는 신규한 중간 생성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1, R2및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

락톤 화합물 및 이의 중간 생성물
본 발명은 화학식 1의 옥세타논 및 약산과 X가 수소가 아닌 화학식 1의 옥세타논과의 염을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 α- 또는 β-위치 이외의 위치에서 산소원자에 의해 임의로 차단된 탄소수 17 이하의 알킬이거나 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 임의로 환-치환된 벤질이며,
X는 수소 또는 일반식 (R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-CO- 의 그룹이고,
R3는 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일이며,
R4는 수소 또는 C1-3-알킬이고,
R5는 수소, 그룹 Ar 또는 Y 에 의해 임의로 차단되고 Z에 의해 임의로 치환된 Ar-C1-3-알킬 또는 C1-7-알킬이거나,
R4및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께 포화된 4- 내지 6-원 환을 형성하고,
Y는 산소, 황 또는 그룹 N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O) 이며,
Z는 그룹 -(O 또는 S)-R7, -N(R7,R8), -C(O)N(R7,R8) 또는 -N(R7) C(O)R8이고,
n은 1 또는 0 의 수이며, 이때 n 이 1 인 경우, R5는 수소이고,
Ar은 그룹 R9또는 OR91 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고,
R6내지 R9는 수소 또는 C1-3-알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법중에 생성되는 신규한 중간 생성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 예를 들어, 유럽 특허 제185,359 A2 호 등에 공지되어 있다. 이들은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 췌장 리파아제를 억제하여 질병, 특히 비만, 지방 과잉증, 아테롬성 동맥경화증 및 동맥경화증의 억제 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은,
a) 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤을 에테르화시키고,
b) 생성된 화학식 3의 에테르를 염기로 개환시키고,
c) 생성된 화학식 4의 염을 아릴메틸 할라이드 및 염기와 임의의 순서로 반응시키고,
d) 생성된 화학식 5의 디에테르를 산으로 선택적으로 분해시키고,
e) 생성된 화학식 6의 β-하이드록시산을 경우에 따라 이의 에난티오머로 분할시킨 후 폐환시키고,
f) 생성된 화학식 7의 β-락톤 에테르를 분해시키고,
g) 경우에 따라, 생성된 X가 수소인 화학식 1의 β-락톤 알코올을 그룹 X를 도입시키는 제제로 에스테르화시키고,
h) 경우에 따라, 수득된 에스테르를 약산과의 염의 형태로 분리시키는 방법을 포함한다.
R2-CHOHCH2CH(O-T)CH(R1)COO-M
R2-CH(OCH2-Ar)CH2CH(O-T)CH(R1)COO-M
R2-CH(OCH2-Ar)CH2CHOHCH(R1)COOH
상기식에서,
T는 용이하게 제거가능한 에테르 그룹이고,
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다.
알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 운데실, 헥사데실 및 헵타데실)이다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 톨릴 및 크실릴이 있다. 포화된 4- 내지 6-원 환의 예로는 피롤리디닐 및 피리디닐을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물과 함께 염을 형성할 수 있는 약산의 예로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 아스코르브산, 푸마르산, 말레산, 말산, 시트르산 및 인산을 들 수 있다.
용이하게 절단될 수 있는 에테르 그룹의 예로는 테트라하이드로-2H-피란-2-일(THP), 1-에톡시에틸 또는 실릴에테르 그룹[예: 트리-C1-4-알킬- 또는 모노-(아릴-C1-4-알킬)-디-(C1-4-알킬)-실릴 그룹(예: t-부틸-디메틸실릴)]을 들 수 있다.
화학식 3의 THP 에테르는 약 50℃에서 촉매량의 산(예: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에, 용매[예: t-부틸 메틸 에테르(TBME), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 톨루엔]중에서 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤을 3,4-디하이드로-2H-피란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 3의 THP 에테르는 후속적으로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 의해 개환될 수 있다.
실릴 에테르(3)은 염기(예: 에틸디이소프로필아민)의 존재하에, 이를테면 50℃ 내지 100℃로 가열하면서 용매(예: 디메틸포름아미드(DMF))중에서 β-하이드록시-δ-락톤(2)을 실릴 할라이드(예: t-부틸 디메틸실릴 클로라이드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 실릴 에테르(3)의 개환은 용매(예: 디옥산)중에서 알칼리 또는 알칼리 토염기(예: 수산화칼륨)를 사용함으로써 수행될 수 있다.
알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨) 또는 바람직하게는 알칼리 금속 t-부틸레이트, 유익하게는 나트륨 t-부틸레이트는 화학식 4의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 디에테르(5)로 에테르화시키는데 있어서 염기로서 사용될 수 있다. 이 에테르화는 염(4)을 용매(예: THF 또는 TBME)중에서 예를 들어 벤질 브로마이드 및 수소화나트륨 또는 나트륨 t-부틸레이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.
디에테르(5)는 산(예: THP 에테르의 경우 염산 또는 실릴 에테르의 경우 아세트산)에 의해 60℃ 이하의 온도에서 선택적으로 분해될 수 있다.
라세미체 β-하이드록시산(6)을 임의로 분할하는 방법은 에스테르(예: 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트)와 같은 용매중에서 키랄 아민[예: (R)-(+)- 또는 (S)-(-)-α-메틸벤질아민]을 사용함으로써 수행될 수 있다.
β-하이드록시산(6)는 피리딘과 같은 용매중에서 -10℃로 냉각시키면서 아릴설포닐 할라이드(예: 벤젠설포닐 클로라이드)에 의해 폐환될 수 있다.
β-락톤 에테르(7)의 분해는 촉매[예: 챠아콜상 팔라듐(Pd/C)]상에서 약 40℃ 이하의 온도하에 용매[예: 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소(예: 헥산 또는 메틸렌 클로라이드), 에스테르 또는 에테르(예: 에틸 아세테이트 또는 THF)]중에서 수소화함으로써 수행될 수 있다.
X가 수소인 화학식 1의 β-락톤 알코올을 일반식(R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-COOH의 산으로 임의로 에스테르화하는 방법은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 에테르(예: THF)와 같은 용매중에서 약 -15℃ 이하의 온도하에 수행될 수 있다.
화학식 6의 β-하이드록시산은 또한
a) 화학식 4의 염을 일반식 R10-Hal(여기서, R10은 C1-4-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이다)의 할라이드로 에스테르화하고,
b) 생성된 화학식 4a의 에스테르를 에테르화하고,
c) 생성된 화학식 5a의 디에테르를 β-위치에서 임의의 순서로 비누화 및 분해시킴으로써 제조될 수 있다.
R2-CHOHCH2CH(O-T)CH(R1)COO-R10
R2-CH(OCH2-Ar)CH2CH(O-T)CH(R1)COO-R10
할라이드 R10-Hal (예: 벤질 브로마이드)에 의한 염(4)의 에스테르화는 THF 와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
알코올 에스테르(4a)의 에테르화는 일반식 Ar-CH2OC(NH)CCl3의 클로라이드(예: 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트)에 의해 산(예: 트리플루오로메탄설폰산)의 존재하에 용매(예: 사이클로헥산, 헥산 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 수행될 수 있다.
먼저 디에테르(5a)를 디옥산과 같은 용매중에서 반응 혼합물의 환류온도 이하의 온도에서 산[예: 실릴 에테르의 경우에는 수성 아세트산 또는 THP 에테르의 경우에는 염산]과 반응시키고 후속적으로 약 70℃ 이하의 온도에서 알칸올(예: 메탄올)과 같은 용매중에서 강염기[예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화칼륨)]를 사용하여 비누화시킨다.
또한, β-하이드록시산(6)은,
a) β-하이드록시-δ-락톤(2)을 에스테르화하고,
b) 생성된 화학식 3a의 에스테르를 일반식 R10-OH의 알코올의 존재하에 산성 촉매화에 의해 개환시켜 화학식 4b의 에스테르를 수득하고,
c) 화학식 4b의 에스테르를 에테르화하여,
d) 생성된 화학식 5b의 에테르 디에스테르를 이중-비누화시킴으로써 제조될 수 있다.
R2-CHOHCH2CH(O-T')CH(R1)COO-R10
R2-CH(OCH2-Ar)CH2CH(O-T')CH(R1)COO-R10
화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤의 에스테르화는 톨루엔과 같은 용매중에서 촉매로서 염기(예: 디메틸아미노피리딘) 또는 강산(예: 과염소산) 및 일반식 Ar-COOH 의 산의 작용성 유도체[예: 산 할라이드 또는 산 무수물(예: 벤조산 무수물)]를 사용함으로써 수행되며, 에스테르 3a의 후속적인 개환은 산(예: 황산 또는 염산) 및 일반식 R10-OH의 알코올[예: 저급 알칸올(예: 메탄올)]의 존재하에, 임의로는 톨루엔과 같은 용매중에서 60℃ 이하의 온도에서 산 촉매화에 의해 수행될 수 있다.
알코올 에스테르 4b의 에테르화는 상술한 알코올 에스테르 4a의 에테르화와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
에테르 디에스테르 5b의 비누화는 약 70℃ 이하의 온도에서 강염기[예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화칼륨)]를 사용하여 알칸올(예: 메탄올)과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤은,
a) 화학식 8의 β-하이드록시에스테르를 비누화하고,
b) 생성된 화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드를 화학식 10의 말론산 에스테르 유도체의 마그네슘 염과 반응시키고,
c) 생성된 화학식 11의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 폐환시키고,
d) 생성된 화학식 12의 β-케토-δ-락톤을 촉매적으로 수소화함으로써 제조될 수 있다.
R2-CHOHCH2COO-R
R2-CHOHCH2COOH
HOCOCH(R1)COO-R
R2-CHOHCH2COCH(R1)COO-R
상기식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
R은 C1-4알킬이다.
화학식 8의 β-하이드록시에스테르의 비누화는 디옥산과 같은 용매중에서 메탄올과 같은 용매 중 수산화나트륨과 같은 염기를 사용함으로써 수행될 수 있다.
화학식 10의 말론산 에스테르 유도체의 마그네슘염은 용매의 환류온도 이하의 온도에서 일반식 CH2(COOR)2의 말론산 디에스테르를 메탄올 중 나트륨 메틸레이트 용액 및 일반식 R1-Hal의 할라이드(예: 브로마이드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 일반식 R1-CH(COOR)2의 말론산 디에스테르 유도체를 저급-알칸올 R-OH (예: 메탄올)중에서 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화 칼륨)로 가수분해시켜 화학식 10의 모노에스테르를 수득하고 이를 0℃에서 트리에틸아민의 존재하에 THF중에서 염화 마그네슘을 사용하여 목적하는 마그네슘 염으로 전환시킨다.
화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드는 THF중에서 이를 1,1'-카보닐-디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 10의 모노에스테르의 마그네슘염을 실온에서 화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드와 반응시켜 화학식 11의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 수득할 수 있다.
이 화학식 11의 화합물은 에틸 아세테이트와 같은 용매중에 산(에: 염산) 또는 염기(예: 수산화 나트륨)에 의해 화학식 12의 β-케토-δ-락톤으로 폐환될 수 있다.
이들 락톤의 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤으로의 촉매적 수소화 반응은 라니-니켈(Raney-nickel)의 존재하에 용매[예: 에틸 아세테이트 또는 에테르(예: THF)]중에서 수행될 수 있다.
또한 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤은,
a) 화학식 13의 β-케토에스테르를 화학식 14의 에스테르와 반응시키고,
b) 생성된 화학식 15의 디케토에스테르를 폐환시키고,
c) 생성된 화학식 16의 피론을 촉매적 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
CH3COCH(R1)COO-R
R2-COO-R
R2-COCH2COCH(R1)COO-R
화학식 13의 β-케토에스테르는 상응하는 일반식 CH3COCH2COOR의 β-케토에스테르를 반응 혼합물의 환류온도 이하의 온도하에 메탄올계 나트륨 메틸레이트 용액중에서 일반식 R1-Hal의 할라이드(예: 브로마이드)로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 13의 β-케토에스테르와 화학식 14의 에스테르의 반응은 수소화 나트륨의 존재하에 THF와 같은 용매 중 및 헥산 중 부틸리튬의 존재하에 이를테면 -10℃로 냉각시키면서 수행될 수 있다.
화학식 16의 피론으로의 폐환은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(1,5,5)(DBU)의 존재하에 톨루엔과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 16의 피론은 화학식 12의 β-케토-δ-락톤의 촉매적 수소화 반응에 사용한 방법과 동일한 방법으로 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤으로 수소화될 수 있다.
또한 화학식 12의 β-케토-δ-락톤은,
a) 화학식 13의 β-케토에스테르를 화학식 17의 알데히드와 반응시키고,
b) 생성된 화학식 11의 δ-하이드록시-β-케토 에스테르를 폐환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 13
CH3COCH(R1)COO-R
R2-CHO
화학식 13의 β-케토에스테르와 화학식 17의 알데히드의 반응은 상술한 화학식 14의 에스테르와의 반응에서 사용한 방법과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 11의 δ-하이드록시-β-케토에스테르의 화학식 12의 β-케토-δ-락톤으로의 폐환은 편리하게는 실온에서 물을 사용하여 수행될 수 있다.
또한 화학식 12의 β-케토-δ-락톤은,
a) 화학식 8의 β-하이드록시에스테르를 에테르화하고,
b) 생성된 화학식 18의 에테르를 비누화하고,
c) 생성된 화학식 19의 에테르산을 할로겐화하고,
d) 생성된 산 할라이드를 멜드룸(Meldrum) 산과 반응시키고,
e) 생성된 하기 화학식 20의 화합물을 가수소분해하고 화학식 21의 β-케토-δ-락톤으로 폐환시키고,
f) 화학식 21의 β-케토-δ-락톤을 그룹 R1또는 -CH2-R11(여기서, R11은 메틸렌 그룹과 함께 그룹 R1을 나타낸다)을 도입시키는 화학식 22의 알데히드와 반응시켜 상기 화학식 12의 β-케토-δ-락톤을 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 8
R2-CHOHCH2COO-R
R2-CH(OCH2-Ar)CH2COO-R
R2-CH(OCH2-Ar)CH2COOH
R11-CHO
화학식 8의 β-하이드록시에스테르를 에테르화하여 화학식 18의 에테르를 수득하기 위한 반응은 30℃ 이하의 온도에서 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 사이클로헥산과 같은 용매중에서 이를테면 벤질 트리클로로아세트이미데이트를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 18의 에테르를 비누화하여 화학식 19의 에테르산을 수득하기 위한 반응은 메탄올과 같은 용매중에서 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화 칼륨)을 사용함으로써 수행될 수 있다.
화학식 19의 에테르 산의 할로겐화는 약 25℃ 이하의 온도에서 예를 들어 옥살릴 클로라이드를 사용하여 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
생성된 산 할라이드와 멜드룸 산의 반응은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 -10℃로 냉각시키면서 수행될 수 있다.
화학식 20의 화합물을 수소화 및 폐환시켜 화학식 21의 β-케토-δ-락톤을 수득하기 위한 반응은 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 21의 β-케토-δ-락톤을 일반식 R11-CHO 의 알데히드와 반응시켜 화학식 12의 β-케토-δ-락톤을 수득하기 위한 반응은 50℃ 이하의 온도에서 메탄올과 같은 용매중에서, 예를 들어 보란아민 착화합물(예: 보란-트리에틸아민, 보란-트리메틸아민 또는 보란-모르폴린)을 사용함으로써 수행될 수 있다.
또한 화학식 21의 β-케토-δ-락톤은,
a) 화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드와 모노-저급 알킬 말로네이트의 마그네슘염을 반응시키고,
b) 생성된 화학식 23의 δ-하이드록시-β-케토에스테르를 폐환시켜 상기 화학식 21의 β-케토-δ-락톤을 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 9
R2-CHOHCH2COOH
R2-CHOHCH2COCH2COO-R
모노-저급 알킬 말로네이트의 마그네슘 염의 제조, 이 염과 화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드를 반응시켜 화학식 23의 δ-하이드록시-β-케토 에스테르를 수득하고 이를 폐환시켜 화학식 21의 β-케토-δ-락톤을 수득하기 위한 반응은 화학식 9의 β-하이드록시산의 이미다졸리드 및 화학식 10의 말론산 에스테르 유도체의 마그네슘 염을 통해 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤의 제조시 사용한 방법과 동일한 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태는 상술한 방법에 따라 β-케토에스테르 13을 알데히드 17과 반응시키고, 생성된 δ-하이드록시-β-케토에스테르 11을 β-케토-δ-락톤 12로 폐환시키고, 이 β-케토-δ-락톤 12를 촉매적 수소화하고 생성된 β-하이드록시-δ-락톤 2를 화학식 3 내지 7의 화합물을 통해 에스테르 1로 전환시키는 방법을 포함한다.
R1이 n-헥실이고 R2가 운데실인 화학식 1의 에스테르의 제조가 특히 바람직하다.
화학식 2, 12 또는 16에 각각 해당하는 하기의 β-하이드록시-δ-락톤, β-케토-δ-락톤 및 피론 역시 신규하며 그 자체가 본 발명의 목적이 된다.
rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레리오락톤,
rac-(2RS,3RS,5SR)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레리오락톤,
rac-(2S,3S,5R)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레리오락톤 및
rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-펜틸-δ-발레리오락톤;
rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온,
(R)-3-에틸-5,6-디하이드로-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 및
rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온;
3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온,
3-에틸-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 및
3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온.
R2가 상기에서 정의한 바와 같되, 알킬 그룹 R2중 탄소원자의 수가 9보다 큰 화학식 21의 β-케토-δ-락톤, 특히 (R)-5,6-디하이드로-6-운데실-2H-피란-2,4(3H)-디온 및 (R)-5,6-디하이드로-6-헵타데실-2H-피란-2,4(3H)-디온도 역시 신규하며 본 발명의 목적이다.
실시예 1
a) 메틸 아세토아세테이트 465g을 질소하에 교반시키면서 메탄올 1200ml 중 30% 나트륨 메틸레이트 용액 720g에 적가한다. 이어서, 1-브로모헥산 727g을 가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하에 비등시킨다. 대부분의 메탄올을 증류하여 제거하고 잔사를 빙수상에 붓는다. 혼합물을 n-헥산으로 추출한 후 물로 추출한다. 유기상을 합하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 조 에스테르를 증류시킨다. 비점이 124 내지 128˚/15Torr인 메틸 2-아세틸옥타노에이트 499.4g을 수득한다.
b) 메틸 2-아세틸옥타노에이트 200.3g을 THF 1250ml 중 수소화 나트륨 26.4g의 현탁액에 가한다. 1시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반시킨 후 혼합물을 -10˚로 냉각시킨다. 상기 온도에서 헥산 중 1.56M 부틸리튬 675ml를 가한다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 메틸 라우레이트 107.2g을 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응 용액을 아르곤하에 37% 염산 250ml 및 얼음 300g에 가한다. 혼합물을 헥산 및 물로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 여과하여 증발시킨다.
잔사(290.5g)를 톨루엔 1250ml중에 용해시키고 DBU 76.1g 으로 처리한 후 아르곤하에 30분 동안 환류시키면서 비등시킨다. 반응물 용액을 3N 염산 및 물로 톨루엔중에서 추출한다. 합한 톨루엔 상을 40℃에서 증발시킨다. 생성물을 헥산중에 용해시키고 교반시키면서 실온으로 냉각시킨다. -10℃에서 17시간 동안 교반시킨 후 결정체를 흡인 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시켜 융점이 83 내지 84℃ 인 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온 123.9g(70.7%)을 수득한다.
c) 라니-니켈 100g 및 에틸 아세테이트 2000ml를 b)의 피론 100g 에 가한다. 30℃에서 교반시키면서 17시간 동안 수소화한 후 촉매를 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시키고 -10℃에서 밤새도록 교반한다. 결정체를 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜 융점이 98 내지 99℃인 rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤 90.7g(89.7%)을 수득한다.
d) c)의 δ-락톤 177.3g을 교반시키면서 톨루엔 1250ml중에 현탁시킨다. 벤조산 무수물 138.6g을 가한 후 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 이어서, 과염소산 2.5ml를 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응물 용액을 톨루엔중에서 1N 수산화 나트륨 용액으로 추출한 후 물로 추출한다. 합한 톨루엔 상을 건조시키고 건조제를 흡인 여과하여 톨루엔으로 세척한다. 용매를 증발시켜 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-운데실-δ-발레로락톤 237.2g(103.4%)를 수득하여 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
e) 메탄올 1250ml 중 d)의 벤조에이트 236g을 아르곤하에 교반시키면서 농 황산 2.5ml 로 처리하고 18시간 동안 추가로 교반시킨다. 후속적으로 반응물 용액의 pH 를 트리에틸아민을 사용하여 9로 조정하고 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 헥산중에서 수거하고 물로 세척하여 수성상을 헥산으로 추출한다. 건조후 합한 헥산상을 여과한다. 여액을 헥산으로부터 유리시킨다. 메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-하이드록시헥사데카노에이트 259g(105.5%)을 수득하며, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.
f) 헥산 1250ml 중 e)의 하이드록시에스테르 258g을 아르곤하에 교반시키면서 벤질 2,2,2-트리클로로 아세트이미데이트 152g 으로 처리한다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 3.2ml를 가한다. 17시간 동안 교반시킨 후 침전물을 흡인 여과하고 헥산으로 세척한다. 여액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한 후 물로 추출한다. 헥산상을 건조시키고 여과한 후 증발시켜 메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-2-벤조일옥시-5-벤질옥시-2-헥실헥사데카노에이트 320g (110%)을 수득한다.
g) 메탄올 1125ml 중 f)의 벤질 에테르 319g을 아르곤하에 물 125ml 중 수산화 칼륨 140g의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 40℃에서 교반시키고 계속해서 농축시킨다. n-헥산과 함께 현탁액을 10% 염화 나트륨 용액으로 추출한 후 1N 염산으로 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 건조제를 흡인 여과하여 헥산으로 세척한다. 여액을 1000ml로 농축시키고 1일 동안 -20˚에서 유지시킨다. 결정을 흡인 여과하여 n-헥산으로 세척하고 버린다. 여액을 증발시켜 rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산 169g(73%)을 수득한다.
h) (S)-(-)-α-메틸벤질아민 39.4g을 아르곤하에 교반시키면서 메틸 아세테이트 1250ml 중 g)의 β-하이드록시산 169g에 적가한다. 용액을 펜에틸아민염으로 시딩(seeding)시키고 -10℃로 냉각한다. -10℃에서 17시간 후 결정성 슬러리를 흡인 여과하고 메틸 아세테이트로 세척한 다음, 흡인 제거하여 건조시킨다. 메틸 아세테이트로부터 추가로 2회 결정화한 후 융점이 104 내지 105℃인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산의 펜에틸아민 염 56.5g(19.4%)을 수득한다.
i) h)의 펜에틸아민 염 56.5g을 교반시키면서 헥산 565ml 및 1N 염산 120ml 로 처리한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 농축시킨다. (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데칸산 44.2g(98.8%; c)의 δ-락톤을 기준으로 하여 19.1%)을 수득한다.
j) i)의 β-하이드록시산 231.5g을 교반시키면서 피리딘 2500ml중에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 벤젠설포닐 클로라이드 176.6g을 적가한다. 용액을 0℃에서 추가로 20시간 동안 교반시킨다. 이어서, 물을 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 피리딘을 증발시킨다. 헥산과 함께 결정성 슬러리를 2N 염산, 5% 중탄산 나트륨 용액 및 10% 염화 나트륨 용액으로 연속해서 추출한다. 헥산상을 합하고 농축시킨다. 건조후 활성탄을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시켜 흡인 여과하고 헥산으로 세척한 후 증발시킨다. (3S,4S)-4-[(R)-2-벤질옥시트리데실]-3-헥실-2-옥세타논 222.1g (99.9%)을 수득하며, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.
k) j)의 β-락톤 222g을 THF 2500ml중에 용해시키고 18시간 동안 10% Pd/C 11g 상에서 수소화시킨다. 용액을 여과하고 THF로 세척한다. 수득된 결정을 헥산중에서 용해시킨다. 5℃에서 18시간 동안 교반시킨 후 결정을 흡인 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 융점이 61 내지 62℃인 (3S,4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 150.5g (84.9%)을 수득한다.
실시예 2
실시예 1 k)의 하이드록시-β-락톤 88.6g, N-포르밀-(S)-류신 51.7g 및 트리페닐포스핀 98.4g을 교반시키면서 THF 1000ml중에 용해시킨다. THF 250ml 중 디에틸 아조디카복실레이트 72.6g의 용액을 -10℃로 냉각된 용액에 적가한다. 반응물 용액을 15시간 동안 -10℃에서 교반시킨다. 후속적으로, 용매를 증발시킨다. 결정성 슬러리를 교반시키면서 헥산과 70% 메탄올/물 사이에서 수회 분배시킨다. 합한 헥산상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조제를 흡인 여과하여 헥산으로 세척한다. 헥산의 증류후 조 생성물을 헥산중에 용해시키고 서서히 5℃로 냉각시킨다. 결정을 흡인 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 융점이 44 내지 45℃인 N-포르밀-L-류신 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-도데실 에스테르 98.0g을 수득한다.
실시예 3
a) 사이클로헥산 1000ml중 메틸 (R)-3-하이드록시테트라데카노에이트 206.7g의 현탁액을 질소하에 교반시키면서 벤질 트리클로로아세트이미데이트 214.2g으로 처리하고 20˚에서 용해시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 10ml를 온도가 20˚ 내지 23℃ 사이에서 유지되도록 빙/수욕조중에서 냉각시키면서 적가한다. 생성된 현탁액을 25 내지 30℃에서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 필터 케이크를 사이클로헥산으로 세척하고 여액은 농 NaHCO3용액, 물 및 NaCl 포화 용액으로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 필터 케이크를 사이클로헥산으로 세척하고 여액을 증발하여 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-테트라데카노에이트 314.5g을 수득한다.
b) a)의 메틸 에스테르 314.0g을 메탄올 680ml중 수산화 칼륨 89.8g의 용액에 가한다. 실온에서 18.5시간 동안 교반시킨 후, 생성된 현탁액을 얼음 680g 상에 붓고 0℃ 내지 7℃로 냉각하면서 25% HCl 수용액 200ml로 pH 1이 되도록 조정한다. 생성된 유제를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하고 여액은 증발시킨다. (R)-3-벤질옥시테트라데카노산 277.3g을 수득한다.
c) 옥살릴 클로라이드 82.5ml를 메틸렌 클로라이드 1400ml 중 b)의 산 276.5g의 용액에 적가한다. 3.5시간 동안 교반시킨 후 생성된 (R)-3-벤질옥시테트라데카노일 클로라이드 용액을 450ml로 농축시킨다.
d) 피리딘 164ml를 -6 내지 0℃에서 메틸렌 클로라이드 900ml 중 멜드룸 산 122.8g의 용액에 적가한다. -3 내지 -1℃에서 10분 동안 교반시킨 후 c)의 산 클로라이드 용액을 적가한다. 생성된 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 얼음 400g 및 염산 1300ml의 혼합물에 붓고 10분 동안 교반시킨 후 유기상을 분리하여 3N 염산 300ml로 추출한다. 산성-수성상을 메틸렌 클로라이드 500ml 로 추출하고 합한 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 필터 케이크는 메틸렌 클로라이드로 세척하고 여액은 농축시킨다. 용액을 실리카겔로 처리하고 교반시킨다. 실리카겔을 여과제거하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 농축시킨다. 5-[(R)-3-벤질옥시-1-하이드록시테트라데실리덴]-2,2-디메틸-m-디옥산-4,6-디온 382.2g을 수득한다.
e) 5% Pd/C 33.1g을 에틸 아세테이트 2500ml 중 d)의 생성물 381.5g 용액에 가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 수소화한다. 현탁액을 여과시키고 필터 케이크는 에틸 아세테이트로 세척하여 여액은 농축시킨다. 수득된 용액을 79 내지 80℃에서 비등시키고 실온으로 냉각하여 증발시킨 후 건조시킨다. 생성물을 n-헥산중에 현탁시키고 여과하여 필터 케이크는 n-헥산으로 세척하고 결정은 건조시킨다. 모액을 농축시키고 n-헥산중에 용해시켜 4℃에서 72시간 동안 보존한다. 침전된 결정을 여과하고 n-헥산으로 세척하여 건조시킨다. 두 결정체를 합하고 물중에 현탁시켜 교반하고 여과시켜 필터 케이크는 물로 세척하고 결정은 건조시켜 융점이 82 내지 85℃인 (R)-5,6-디하이드로-6-운데실-2H-피란-2,4(3H)-디온 62.1g을 수득한다.
f) e)의 피란디온 100.65g을 질소하에 메탄올 1000ml 중 보란-트리에틸아민 착화합물 43.14g의 용액에 가한다. 혼합물을 40℃로 가온시킨다. 카프론알데히드 75.12g을 용액에 적가한다. 용액을 70분 동안 41℃에서 교반시킨 후 실온으로 냉각시키고 빙/수상에 붓는다. 현탁액을 교반시키면서 3N 염산 120ml로 처리하고 30분 동안 교반시킨다. 결정을 흡인 여과시켜 물로 세척한 후 건조시킨다. 생성물을 n-헥산중에 현탁시키고 30분 동안 교반하고 흡인 여과하여 n-헥산으로 세척한 후 건조시킨다. 융점이 106 내지 108℃이고 [α]20 D= -45.6˚(디옥산 중 c=1%)인 (R)-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온 112.5g(85%)을 수득한다.
g) f)의 피라논 30.0g을 에틸 아세테이트 750ml중에 용해시키고 라니-니켈 30g을 가한 후 24.5시간 동안 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 여액을 농축시킨다. 생성물을 45℃에서 에틸 아세테이트중에 용해시키고 2시간내에 20℃로 냉각한 후 3시간 이내에 -10℃로 냉각하여, 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후 여과시킨다. 결정을 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 융점이 103 내지 104.5℃이고 [α]20 D가 +47.4˚(CHCl3중에서 c=1%)인 (2S,3S,5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤 25.5g(85%)을 수득한다.
h) DMF 70ml 중 g)의 락톤 12.0g의 용액을 에틸 디이소프로필아민 6.77g으로 처리하고 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 7.64g을 가한 후 교반시키면서 13시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 헥산 120ml중에서 수거하고 여과하여 필터 케이크는 헥산 50ml로 세척한다. 합한 여액을 3N 염산으로 추출하고 유기상을 건조시킨다. 여과 및 농축후 (2S,3S,5R)-3-t-부틸디메틸실록시-2-헥실-5-운데실-δ-발레로락톤 15.7g을 수득한다.
i) 디옥산 570ml 중 h)의 락톤 42.2g의 용액에 1N 수산화 칼륨 용액 90ml를 가한 후 5.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔을 가하여 공비하에 건조시키고 증류시킨다. 잔사를 THF 250ml중에 용해시키고 벤질 브로마이드 23.1g 및 18-크라운-6 4.75g을 가한 후 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 n-헥산으로 처리하고 3N 염산으로 추출한다. 유기상을 건조시키고 여과하여 농축함으로써 벤질(2S,3S,5R)-3-t-부틸디메틸실록시-2-헥실-5-하이드록시헥사데카노에이트 61.7g이 분리된다.
j) 메틸렌 클로라이드 130ml 및 사이클로헥산 260ml 중 i)의 생성물 60.6g의 용액을 벤질 트리클로로 아세트이미데이트 33.5g으로 처리하고 트리플루오로메탄설폰산 0.53ml를 가한 후 5시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 여과하여 필터 케이크를 헥산으로 세척하고 합한 영액은 3N 염산, 3N 수산화나트륨 용액, 3N 염산 및 물로 연속해서 세척한다. 유기상을 건조시키고 여과하고 농축시켜 벤질 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실록시-2-헥실헥사데카노에이트 74.8g이 분리된다.
k) j)의 에스테르 20g, 빙초산 48ml, 물 16ml 및 디옥산 16ml의 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열하고 후속적으로 디옥산 120ml를 가하고 공비 증류시켜 아세트산으로부터 분리하여 농축시킨다. 잔사를 헥산중에 용해시키고 14시간 동안 -25℃에 보존한다. 생성된 결정을 여과하고 여액을 농축시켜 메탄올중에 용해시킨 잔사를 수산화 칼륨 수용액으로 24시간 동안 철저히 혼합한다. 반응물 용액을 증발시키고 잔사를 헥산중에서 수거하여 1N 염산 및 10% 염화나트륨 용액으로 세척하고 농축시킨다. 잔사를 메틸 아세테이트중에 용해시키고 벤질아민 2.6g으로 처리한다. 결정화하여 융점이 57 내지 60℃인 벤질아민 염으로서 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-3-하이드록시-2-헥실헥사데카노산(실시예 1h의 생성물) 6.0g 및 추가로 융점이 61 내지 64℃인 상기 화합물 1.4g을 수득한다.
실시예 4
a) 질소하에 교반시키면서 메틸 (R)-3-하이드록시-테트라데카노에이트 129.2g의 용액에 디옥산 1033ml 및 28% 수산화 나트륨 122.9g의 용액을 적가한다. 메탄올 77.5ml를 상기 용액에 적가한다. 추가로 1.5시간 동안 교반시킨 후 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 디옥산 1000ml로 세척하고 여과한다. 필터 케이크에 1.5N 염산 650ml를 가하여 pH를 0으로 조정한다. 현탁액을 교반시키고 여과하여 필터 케이크를 물 3000ml로 세척하고 결정을 건조시킨다. 융점이 70.6 내지 71.4℃ 인 (R)-3-하이드록시테트라데카노산 119.64g(98%)을 수득한다.
b) 염화 마그네슘 5.11g을 질소하 THF 50ml중에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. THF 70ml 중 모노메틸말로네이트 11.33g의 용액을 가하고 후속적으로 트리에틸아민 10.7g을 적가한다. 현탁액을 0℃에서 교반시킨다.
c) 질소하에 교반시키면서 1,1'-카보닐디이미다졸 6.81g을 (R)-3-하이드록시테트라데카노산 7.33g 용액에 가한다.
d) c)에서 수득한 반응물 용액을 미리 제조된 b)의 현탁액에 가하고 5시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 농축시킨다. 수득한 수지를 에틸 아세테이트 200ml중에서 수거하여 3N 염산으로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 3N 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 빙-수를 가한 후 수성상을 분리한다. 에틸 아세테이트상을 다시 3N 수산화나트륨 용액으로 완전하게 혼합한 후 빙-수로 희석하고 추출한다. 합한 수성상을 0℃로 냉각하고 25% 염산으로 pH 가 1이 되도록 조정한다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 여과한다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 여액을 농축시킨다. 생성물을 빙-수중에 현탁시키고 교반시켜 여과한다. 필터 케이크를 물로 세척하고 결정을 건조시킨다. 융점이 84.1 내지 84.8℃ 인 실시예 3 e)의 생성물 (R)-5,6-디하이드로-6-운데실-2H-피란-2,4(3H)-디온 4.63g(57.6%)을 수득한다.
실시예 5
a) 메탄올 중 30% 나트륨 메틸레이트 용액 350.1g을 질소하에 교반시키면서 메탄올 550ml로 희석시킨다. 디메틸 말로네이트 264.2g을 적가한다. 현탁액을 40℃로 가온한 후 1-브로모헥산 321.0g을 적가한다. 40℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 환류하에 2시간 동안 교반시키고 65 내지 69℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 현탁액을 실온으로 냉각하고 물을 가한 후 혼합물을 교반시킨다. 유기상을 분리한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하여 필터 케이크는 메틸렌 클로라이드로 세척하고 합한 여액을 농축시킨다. 생성물을 증류시킨 후 디메틸 n-헥실말로네이트 329.3g(78.3%)을 수득한다.
b) 메탄올 150ml 중 KOH 40.1g의 용액을 질소하에 교반시키면서 a)의 에스테르 129.78g에 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 빙-수상에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 수성상에 3N 염산을 가하여 pH를 2로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조시키고 여과하여 필터 잔사를 메틸렌 클로라이드로 세척하고 합한 여액을 농축시킨다. 모노메틸 n-헥실말로네이트 113.9g(94%)을 수득한다.
c) THF 70ml 중 b)의 에스테르 21.57g의 용액을 질소하에 교반시키면서 0℃에서 THF 50ml 중 염화마그네슘 5.11g의 현탁액에 적가하고 후속적으로 트리에틸아민 10.7g을 적가한 다음 생성된 모노메틸 n-헥실말로네이트 마그네슘 염의 현탁액을 0℃에서 75분 동안 교반시킨다.
d) 1,1'-카보닐디이미다졸 6.81g을 질소하에 교반시키면서 THF 60ml 중 (R)-3-하이드록시테트라데카노산(실시예 4a) 7.33g의 용액에 가한다. 교반시킨 후 반응물 용액을 모노메틸 n-헥실말로네이트 마그네슘 염의 현탁액에 가하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 농축시키면 수지 60.35g 이 남는다. 이를 에틸 아세테이트 200ml중에서 수거하고 3N 염산 200ml 및 5% NaHCO3용액 600ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고 10 내지 15℃에서 교반시키면서 25% 염산 100ml로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 생성된 균질한 상을 실온에서 16시간 동안 방치시킨다. 현탁액을 -20℃에서 4시간 동안 방치시키고 여과하여 필터 케이크는 물로 세척하고 결정은 건조시킨다. 융점이 104.8 내지 106.2℃인 실시예 3f)의 생성물 (R)-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온 3.63g(34.3%)을 수득한다.
실시예 6
a) 메틸 아세토아세테이트 465g 및 이어서 에틸 브로마이드 458g을 질소하에 메탄올 1200ml 중 30% 나트륨 메틸레이트 용액 720g에 가한다. 후속적으로 반응 혼합물을 환류하에 비등시킨다. 메탄올을 증류하고 잔사를 빙수상에 붓는다. 이어서 n-헥산 및 물로 추출한다. 유기상을 합하고 건조시킨다. 용매를 증발 및 증류시킨 후 비점이 77 내지 79℃/15Torr인 메틸 2-아세틸부티레이트 328g(56.9%)을 수득한다.
b) a)의 메틸 에스테르 144.17g을 아르곤하에 0 내지 5℃에서 THF 1250ml 중 수소화 나트륨 26.4g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반시킨 후 -10˚로 냉각시킨다. 상기 온도에서 헥산 중 1.56M 부틸리튬 675ml 를 가한다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후, THF 250ml 중 메틸 스테아레이트 149.3g의 용액을 적가한다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 반응물 용액을 아르곤하에 37% 염산 250ml 및 얼음 300g에 가한다. 혼합물을 헥산 및 물로 추출한다. 합한 유기상을 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔사를 THF 2500ml중에 용해시키고 DBU 76.1g으로 처리한 후 아르곤하에 환류시키면서 비등시킨다. 냉각된 반응물 용액을 37% 염산으로 추출시킨 후 염화 나트륨 포화 용액으로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 25℃에서 밤새도록 교반시킨다. 결정체를 흡인 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 융점이 101 내지 102℃인 3-에틸-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 122.5g(64.7%)을 수득한다.
c) 라니-니켈 100g 및 THF 2000ml를 b)의 피론 100g에 가한다. 25℃에서 3일 동안 수소화한 후 촉매를 흡인 여과하고 THF로 세척한다. 여액을 건조증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 10℃에서 17시간 동안 교반한다. 결정을 흡인 여과하고 -10℃의 냉 에틸 아세테이트로 세척한 후 40℃에서 17시간 동안 건조시킨다. 융점이 101 내지 102℃인 rac-(2RS,3RS,5SR)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레로락톤 90.54g(89.6%)을 수득한다.
d) 벤조산 무수물 138.5g을 톨루엔 1250ml 중 c)의 δ-락톤 191.3g의 현탁액에 가하고 후속적으로 70% 과염소산 2.5ml를 가한다. 2.5시간 동안 교반시킨 후 톨루엔 중 반응 혼합물 용액을 20% 염화 나트륨 용액 중 1N 수산화 나트륨 용액으로 추출한 후 염화 나트륨 포화용액으로 추출한다. 유기상을 합하고 건조시켜 증발시킨다. 융점이 64.5 내지 66℃인 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-에틸-5-헵타데실-δ-발레로락톤 243.4g(100.0%)를 수득한다.
e) d)의 벤조에이트 243g을 아르곤하에 40℃에서 톨루엔 450ml중에 용해시킨다. 메탄올 1000ml를 가한 후 농 황산 2.5ml를 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 황산을 트리에틸아민으로 중화한 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르중에 용해시키고 물로 세척한다. 수성상을 t-부틸 메틸 에테르로 추출시키고 유기상을 합하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조제는 흡인 여과하여 t-부틸 메틸 에테르로 세척하고 후속적으로 증발시킨다. 메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-에틸-5-하이드록시도코사노에이트 257g(99.1%)을 수득한다.
f) n-헥산 1250ml 중 e)의 하이드록시에스테르 257g을 아르곤하에 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 152g으로 처리한다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 3.2ml를 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 침전물을 흡인 여과하고 n-헥산으로 세척한다. 여액을 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 추출한다. 합한 헥산상을 건조시키고 여과하여 농축시킨다. -20℃에서 20시간 동안 교반시킨 후 결정체를 흡인 여과하여 n-헥산으로 세척하고 처분한다. 여액을 증발시킨다. 메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-5-벤질옥시-2-에틸 도코사노에이트 239.6g(78.7%)을 수득하여 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
g) f)의 벤질 에테르 239.6g을 아르곤하에 95%(v/v) 메탄올/물 1250ml 중 수산화 칼륨 140g의 용액으로 처리하고 40℃에서 17시간 동안 교반시킨다. 후속적으로, 혼합물을 40℃에서 농축시킨다. 현탁액을 t-부틸 메틸 에테르중에서 수거하고 10% 염화나트륨 용액, IN 염산 및 다시 10% 염화 나트륨 용액 순서로 연속해서 세척한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 건조제는 흡인 여과하여 t-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 여액을 증발시킨다. rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산 182.1g(74.2%)을 수득한다.
h) (S)-(-)-α-메틸벤질아민 33.3g을 메틸 아세테이트 1250ml 중 g)의 β-하이드록시산 182.1g의 용액에 적가한다. 용액을 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민 염 50mg으로 시딩하고 20시간 동안 보존한다. 결정체를 흡인 여과하여 -20℃의 냉 메틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 상기 첫 번째 결정체를 뜨거운 메틸 아세테이트중에 용해시키고 45℃로 냉각하여 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민 염 50mg으로 시딩한다. 용액을 실온에서 20시간 동안 방치시킨다. 결정체를 흡인 여과하고 -20℃의 냉 메틸 아세테이트로 세척하고 건조시킨다. 첫번째 결정체에 사용한 방법과 동일한 방법을 두 번째 결정체에 적용한다. 융점이 92 내지 95℃인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민염 39.4g(12. 9%)을 수득한다.
i) h)의 펜에틸아민 염 39.4g을 t-부틸 메틸 에테르 400ml 및 1N 염산 80ml 로 처리하고 교반시키면서 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 융점이 62 내지 63.5℃인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산 31.4g(99.4%; c)의 δ-락톤을 기준으로 하여 12.8%)을 수득한다.
j) 벤젠설포닐 클로라이드 17.6g을 아르곤하 0℃에서 피리딘 250ml 중 I)의 β-하이드록시산 24.5g의 용액에 적가한다. 0℃에서 20시간 동안 교반시킨 후 물 5ml를 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 증발시킨다. 결정 슬러리를 t-부틸 메틸 에테르중에서 수거하고 2N 염산, 5% 중탄산나트륨 용액 및 10% 염화나트륨 용액으로 연속해서 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 활성탄으로 연마한다. 건조제 및 활성탄을 흡인 여과하여 여액을 증발시킨다. (3S,4S)-4-[(R)-2-벤질옥시노나데실]-3-에틸-2-옥세타논 23.4g(99%)을 수득한다.
k) THF 250ml 중 j)의 옥세타논 23.4g의 용액을 10% Pd/C 2.3g으로 처리한다. 5시간 동안 수소화한 후 수소화된 용액을 흡인 여과한다. THF 로 세척한 후 여액을 증발시키고 잔사를 n-헥산중에 용해시키고 (3S,4S)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데세닐]-2-옥세타논으로 시딩한다. 18시간 후 결정체를 흡인 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 융점이 66.5 내지 68℃인 (3S,4S)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 16.1g(84.1%)을 수득한다.
실시예 7
실시예 6 k)의 하이드록시-β-락톤 19.13g, N-포르밀-(S)-류신 10.34g 및 트리페닐포스핀 19.70g을 아르곤하에 교반시키면서 THF 400ml중에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF 50ml 중 디에틸 아조디카복실레이트 14.5g의 용액을 적가한다. 반응물 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 용매를 증발시킨다. 결정 슬러리를 헥산 및 70% 메탄올/물 사이에서 수회 분배시킨다. 합한 헥산상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조제를 흡인 여과하여 헥산으로 세척한다. 헥산을 증류시킨 후 생성물을 헥산중에 용해시키고 20시간 후 결정체를 흡인 여과하여 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 융점이 61 내지 62℃인 N-포르밀-L-류신 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르 20.74g (79.2%)을 수득한다.
실시예 8
a) 아르곤하에 톨루엔 1250ml 중 (2S,3S,5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤 177.3g의 현탁액에 벤조산 무수물 135.7g을 가하고 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 70% 과염소산 2.5ml를 가한다. 4시간 동안 교반시킨 후 톨루엔 중 반응물 용액을 1N 수산화 나트륨 용액 및 물로 추출한다. 합한 톨루엔 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조제는 흡인 여과하고 톨루엔으로 세척한다. 용매를 증발시켜 (2S,3S,5R)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-운데실-δ-발레리오락톤 249.9g (109%)을 수득하며, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.
b) 메탄올 1250ml 중 벤조에이트 249.8g을 아르곤하에 교반시키면서 농 황산 2.5ml로 처리하고 35℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 반응물 용액의 pH값을 트리에틸아민을 사용하여 9로 조정하고 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 헥산중에서 수거하고 물로 세척하고 수성상을 헥산으로 추출한다. 합한 헥산상을 건조시킨 후, 이를 여과하고 여액을 헥산으로부터 분리한다. 메틸 (2S,3S,5R)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-하이드록시-헥사데카노에이트 246.5g(100.5%)을 수득하고 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
c) 헥산 1250ml 중 b)의 하이드록시에스테르 246.5g을 아르곤하에 교반시키면서 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 152g으로 처리한다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 3.2ml를 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반시킨 후 침전물을 흡인여과하고 헥산으로 세척한다. 여액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한 후 물로 추출한다. 합한 헥산상을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 메틸 (2S,3S,5R)-3-벤조일옥시-5-벤질옥시-2-헥실헥사데카노에이트 308g(106.2%)을 수득하며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
d) 메탄올 1125ml 중 c)의 벤질 에테르 308.5g을 아르곤하에 물 125ml 중 수산화 칼륨 140g의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 교반시키고 후속적으로 농축시킨다. 현탁액을 헥산중에서 수거하고 10% 염화 나트륨 용액, 1N 염산 및 10% 염화 나트륨 용액으로 연속해서 세척한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 건조제는 흡인여과하여 헥산으로 세척한다. 여액을 1000ml 로 농축시키고 -20℃에서 교반시킨다. 결정체를 흡인 여과하고 헥산으로 세척하고 처분한다. 용매를 증발시킨 후 여액을 메틸 아세테이트중에 용해시키고 교반시키면서 벤질아민으로 처리한다. 용액을 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산의 벤질아민 염으로 시딩하고 후속적으로 -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 이를 -10℃에서 17시간 동안 결정화한다. 결정체를 흡인여과하고 메틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 융점이 66 내지 68℃인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산의 벤질아민 염 116.7g(a)의 출발 발레로락톤을 기준으로 하여 41%)을 수득한다.
e) d)의 벤질아민 염 116.7g을 교반시키면서 헥산 1000ml 및 1N 염산 250ml 로 처리한다. 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 실시예 1 i)의 생성물 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산 95.4g(100.6%; a)의 출발 발레로락톤을 기준으로 하여 41.2%)을 수득한다.
실시예 9
a) 메틸 2-아세틸옥타노에이트(실시예 1 a)의 생성물) 110.2g을 아르곤하에 교반시키면서 0 내지 5℃에서 THF 750ml 중 97% 수소화 나트륨 14.4g의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 후속적으로 -12℃로 냉각시킨다. 헥산 중 1.56M 부틸리튬 370ml를 -12℃ 내지 -10℃에서 1시간내에 가한다. 혼합물을 -12℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 라우르산 무수물 92.2g을 -10℃에서 수득된 용액에 적가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응물 용액을 교반시키면서 5분내에 물 600ml에 가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시키고 후속적으로 37% 염산 100ml로 중화시킨다. 수성상을 분리시킨 후 유기상을 염화나트륨 포화 용액 300ml로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 건조제를 흡인 여과한다. 용매를 증발시킨 후 생성물을 헥산으로 연마시킨다. 결정체를 흡인 여과하고 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 융점이 121.5℃ 내지 122.5℃인 rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온 130.61g(74.1%)을 수득한다.
b) 에틸 아세테이트 1000ml 및 라니-니켈 12.5g을 교반시키면서 a)의 디하이드로피론 50g에 가한다. 30℃에서 교반시키면서 17시간 동안 수소화한 후 촉매를 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시키고 -10℃에서 교반시킨다. 결정체를 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 건조시킨다. 융점이 98.5 내지 99.5℃인 실시예 1 c)의 생성물 rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤 45.4g(90.3%)을 수득한다.
실시예 10
a) 메틸렌 클로라이드 1.5ℓ중 멜드룸산 117g 및 피리딘 131ml의 용액에 스테아르산 클로라이드 270ml를 최대온도 15℃에서 적가한다. 교반시킨 후 반응 혼합물을 4N 염산으로 세척하고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드 상을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 메탄올중에서 수거하고 환류하에 교반시킨다. 냉각후 침전된 결정을 여과하고 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 52 내지 54℃인 메틸-3-옥소-에이코사노에이트 175g을 수득한다.
b) 메틸렌 클로라이드 20ml중에 [(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메틸비페닐]루테늄-디아세테이트 9.1mg의 용액에 메탄올 1.84ml 중 아세틸 클로라이드 1.84mg을 가한다. 수득한 용액을 60℃에서 (a)의 케토에스테르 39.8mg 및 메탄올 170ml를 함께 수소 35bar하에서 수소화한다. 메틸렌 클로라이드를 가한 후 혼합물을 건조 증발시킨다. 디에틸 에테르로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 n-헥산으로 재결정화하여 융점이 64 내지 64.5℃인 메틸 (R)-3-하이드록시에이코사노에이트 35.7g을 수득한다.
c) 실시예 4와 유사하게, 융점이 89℃인 (R)-3-하이드록시에이코사코산을 통해 메틸 (R)-3-하이드록시-에이코사노에이트로부터 융점이 97℃인 (R)-5,6-디하이드로-6-헵타데실-2H-피란-2,4(3H)-디온을 제조한다.
실시예 3 f) 및 g)와 유사하게 상기 피란디온은 융점이 110.5 내지 112.5℃인 (R)-3-에틸-5,6-디하이드로-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온을 통해 아세트알데히드로 [α]20 D가 -39.8˚(CHCl3중에서 c=1%)인 2S,3S,5R-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레로락톤으로 전환된다.
실시예 2 h) 내지 k)와 유사하게, 상기 피라논은 (3S,4S,5R)-4-(t-부틸디메틸실록시)-3-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-6-헵타데실-2H-피란-2-온, 벤질 (2S,3S,5R)-3-(t-부틸디메틸실록시)-2-에틸-5-하이드록시도코사노에이트 및
벤질 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-3-(t-부틸디메틸실록시)-3-에틸도코사노에이트를 통해 벤질아민 염으로서 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-3-하이드록시-2-에틸도코사노산(실시예 6 h)의 생성물)으로 전환될 수 있다.
실시예 11
a) 실시예 1 b)와 유사하게, 메틸 2-아세틸옥타노에이트(실시예 1 a)는 메틸 헥사노에이트를 사용하여 융점이 110.8 내지 111.7℃인 3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온으로 전환시킨다.
b) 실시예 9 a)와 유사하게 메틸 2-아세틸옥타노에이트는 헥사날에 의해 융점이 137 내지 139˚인 rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온으로 전환된다.
c) 실시예 1 c) 또는 9 c)와 유사하게 a) 또는 b)의 피라논을 수소화하여 융점이 117 내지 118℃인 rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-펜틸-δ-발레로락톤을 수득한다.
d) 실시예 1 d) 내지 k)와 유사하게 실시예 11 c)의 락톤을,
rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-펜틸-δ-발레로락톤,
메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-2-헥실-5-하이드록시-데카노에이트,
메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-3-벤조일옥시-5-벤질옥시-2-헥실-데카노에이트,
메틸 rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시-데카노에이트,
융점이 116 내지 117℃ 인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시데카노산 (S)-α-메틸벤질아민 염,
[α]20 D가 -31.5˚(c=0.635, CHCl3중에서)인 (2S,3S,5R)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시데카노산,
[α]20 D가 63.1˚ (c=1, CHCl3중에서)인 (3S,4S)-4-[(R)-2-벤질옥시헵틸]-3-헥실-2-옥세타논을 경유하여
[α]20 D가 -51.9˚ (c=1, CHCl3중에서)인 (3S,4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시헵틸]-2-옥세타논으로 전환시킨다.
e) 후자를 실시예 2와 유사하게 융점이 57.0 내지 57.3℃인 N-포르밀-L-발린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]헥실 에스테르(발리락톤) 또는 융점이 50 내지 50.5℃인 N-포르밀-L-류신 (S)-1-[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]헥실 에스테르로 에스테르화한다.
실시예 12
a) rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤(실시예 1 c) 3.55g, TBME 30ml, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 12.6mg 및 95% 3,4-디하이드로-2H-피란 2.66g을 50℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 용액을 NaCl 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발시키고 건조시켜 융점이 39 내지 41℃인 (2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-5-운데실-δ-발레리오-락톤 4.41g(100.5%)을 수득한다.
b) t-부틸 메틸 에테르 30ml 중 a)의 에테르 4.41g의 용액을 2N 수산화 나트륨 용액 10ml로 처리하고 20시간 동안 교반시킨다. 수성상을 분리한 후 유기상을 10% NaCl 수용액 10ml로 세척하고 55℃에서 증발시킨다. 잔사를 TBME 30ml중에 용해시키고 용매를 다시 증발시킨다. THF 30ml 중 잔사의 용액을 먼저 증발시킨 후 건조시킨다. (2RS,3RS,5SR)-2-헥실-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥사데카노산의 나트륨염 4.81g (100.5%)을 수득한다.
c) b)의 나트륨 염 4.80g을 아르곤하에 THF 50ml, 벤질 브로마이드 2.57g 및 수소화 나트륨 0.495g으로 처리하고 50℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 2N 염산을 가하여 pH 0으로 가수분해시키고 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 수성상을 분리한다. 수성 NaCl 용액으로 세척한 후 유기상을 증발시킨다. 실시예 1 g)의 생성물 rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산 5.42g을 수득하며, 이를 실시예 1 h)에서와 같이 이의 광학 대장체로 분할시킨다.
실시예 13
a) rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레로락톤(실시예 1 c) 177.3mg, TBME 750ml, 97% 3,4-디하이드로-2H-피란 86.7g 및 피리디늄 p-톨루엔설폰 0.314g을 50℃에 아르곤하에서 20시간 동안 교반시킨다. 2N 수산화 나트륨 용액 500ml를 반응 용액에 가한다. 50℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 수성상을 분리하고 유기상을 10% 염화나트륨 용액 500ml 로 세척한다.
b) 24시간 동안 물 분리기에서 비등시킨 후 나트륨염 슬러리를 냉각시키고 아르곤하에서 벤질 브로마이드 152.7g 및 나트륨 t-부틸레이트 99.1g으로 연속해서 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 2N 염산 750ml를 가한 후 50℃에서 22시간 동안 교반시키고 혼합물을 냉각하여 수성상을 분리하고 유기상은 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시켜 여과시킨다. 용매를 증발시킨 후 rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시-데카노산(실시예 1g) 및 12 c)의 생성물) 349.8g을 수득한다.
c) b)를 변형시켜 a)의 생성물을 물 분리기에서 17시간 동안 비등시킨다. 이어서 용매를 증류시킨다. 건조시킨 후 (2RS,3RS,5SR)-2-헥실-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥사데카노산의 나트륨 염 253.4g을 수득한다.
d) THF 2ℓ중 c)의 생성물 용액을 50℃에서 교반시키면서 THF 500ml 중 97% 수소화 나트륨 24.7g 및 벤질 브로마이드 131g의 현탁액에 가한다. 22시간 동안 교반시킨 후 2N 염산 500ml를 가한다. 냉각시킨 후 수성상을 분리하고 염화나트륨 용액으로 세척한다. 생성된 라세미체 하이드록시산, rac-(2RS,3RS,5SR)-5-벤질옥시-2-헥실-3-하이드록시데카노산(실시예 13b)의 용액을 라세미체 분할(실시예 1 h)에 사용한다.
본원 발명의 신규한 제조방법으로 화학식 1의 옥세타논 화합물 및 이의 중간 생성물을 제조한다.

Claims (4)

  1. rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-운데실-δ-발레리오락톤,
    rac-(2RS,3RS,5SR)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레리오락톤,
    (2S,3S,5R)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레리오락톤 및
    rac-(2RS,3RS,5SR)-2-헥실-3-하이드록시-5-펜틸-δ-발레리오락톤중에서 선택된 화학식 2의 β-하이드록시-δ-락톤.
    화학식 2
    상기식에서,
    R1및 R2는 α 또는 β-위치 이외의 위치에서 산소원자에 의해 차단되거나 차단되지 않은 탄소수 17 이하의 알킬이거나 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 환-치환되거나 환-치환되지 않은 벤질이다.
  2. rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온,
    (R)-3-에틸-5,6-디하이드로-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 및
    rac-5,6-디하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온 중에서 선택된 화학식 12의 β-케토-δ-락톤.
    화학식 12
    상기식에서,
    R1및 R2는 α 또는 β-위치 이외의 위치에서 산소원자에 의해 차단되거나 차단되지 않은 탄소수 17 이하의 알킬이거나 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 환-치환되거나 환-치환되지 않은 벤질이다.
  3. 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온,
    3-에틸-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 및
    3-헥실-4-하이드록시-6-펜틸-2H-피란-2-온 중에서 선택되는 화학식 16의 피론.
    화학식 16
    상기식에서,
    R1및 R2는 α 또는 β-위치 이외의 위치에서 산소원자에 의해 차단되거나 차단되지 않은 탄소수 17 이하의 알킬이거나 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 환-치환되거나 환-치환되지 않은 벤질이다.
  4. (R)-5,6-디하이드로-6-운데실-2H-피란-2,4(3H)-디온 및 (R)-5,6-디하이드로-6-헵타데실-2H-피란-2,4(3H)-디온중에서 선택되는 화학식 21의 β-케토-δ-락톤.
    화학식 21
    상기식에서,
    R2는 α 또는 β-위치 이외의 위치에서 산소원자에 의해 차단되거나 차단되지 않은 탄소수 9 이상 17 이하의 알킬이거나 또는 C1-6-알킬 또는 C1-6알콕시 그룹 1 내지 3개에 의해 환-치환되거나 환-치환되지 않은 벤질이다.
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