NO178764B - Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner - Google Patents

Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner Download PDF

Info

Publication number
NO178764B
NO178764B NO910712A NO910712A NO178764B NO 178764 B NO178764 B NO 178764B NO 910712 A NO910712 A NO 910712A NO 910712 A NO910712 A NO 910712A NO 178764 B NO178764 B NO 178764B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
filtered
washed
solution
Prior art date
Application number
NO910712A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910712L (no
NO910712D0 (no
NO178764C (no
Inventor
Martin Karpf
Ulrich Zutter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO910712D0 publication Critical patent/NO910712D0/no
Publication of NO910712L publication Critical patent/NO910712L/no
Publication of NO178764B publication Critical patent/NO178764B/no
Publication of NO178764C publication Critical patent/NO178764C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heat Treatment Of Steel (AREA)
  • Examining Or Testing Airtightness (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av oxetanoner med formel
hvor
R<1> og R<2> er alkyl med inntil 17 C-atomer; eller eventuelt med Cj.g-alkyl eller C^-alkoksy ringsubstituert benzyl,
X er hydrogen eller en gruppe med formel
(R<3>,R<4>)NCH(R<S>) (CH2)n-CO-,
R<3> er hydrogen, C^-alkyl eller C^-alkanoyl,
R<4> er hydrogen eller Cj.j-alkyl, og
R<5> er hydrogen, en gruppe fenyl eller fenyl-C^-alkyl eller eventuelt med svovel avbrutt C^-alkyl, eller
R<4> og R<5> sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4- til 6-leddet mettet ring, og
n er tallet 1 eller 0, og hvis n er tallet 1, er
R<5> hydrogen,
og av salter av oxetanonene med formel I, hvor X ikke er hydrogen, med svake syrer,
Forbindelsene med formel I er kjent, f.eks. fra EP 185 359A2. De utmerker seg ved verdifulle farmakologiske egenskaper. De hemmer spesielt pankreaslipase og kan derfor finne anvendelse ved bekjempelse eller forebyggel-se av sykdommer, spesielt av obesitas, hyperlipemi, atherosklerose og arteriosklerose.
Oppfinnelsen er særpreget av det som er angitt i krav l's karakteriserende del. Ytterligere trekk fremgår av krave-ne 1 og 2 .
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man
a) foretrer et B-hydroksy-S-lakton med formel II
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor,
b) åpner den erholdte eter med formel III
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og
T er en lett spaltbar etergruppe,
med en base,
c) omsetter det erholdte salt med formel IV
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og M
er et alkali- eller jordalkalimetall,
i vilkårlig rekkefølge med et arylmetylhalogenid, hvor aryl og det nedenstående symbol Ar betyr fenyl, tolyl eller xylyl, og en base, og
d) spalter den erholdte dieter med formel V
hvor R<1> og R2 er som definert ovenfor,
selektivt med en syre,
e) eventuelt cykliserer den erholdte 6-hydroksysyre med formel VI
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor,
etter oppspaltning i dens enantiomerer,
f) spalter ved hydrogenering den erholdte 6-laktoneter med formel VII
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor,
for å oppnå oxetanoner med formel I hvor X er H, og evt.
g) forestrer den erholdte 6-laktonalkohol med formel I, hvor X er hydrogen, eventuelt med et middel som innfører
gruppe X, og
h) isolerer den erholdte ester, eventuelt i form av et salt med en svak syre.
I kjente fremgangsmåter kan mellomproduktene eller pro-duktene som skal isoleres, bare renses ved kromatografi på kiselgel. Slike omstendelige rensemetoder er fullsten-dig uegnet i større målestokk hhv. for fabrikkanleggs-metoder. I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan de i teknikkens stand anvendte, omstendelige kromato-grafiske rensemetoder unngås. Foreliggende produkter hhv. mellomprodukter som skal isoleres, renses nemlig ved
tekniske metoder, såsom krystallisasjon. I motsetning til
tidligere kjente metoder for fremstilling av forbindelser med formel I er derfor foreliggende fremgangsmåte også meget velegnet som fabrikasjonsmetode i stor målestokk.
Alkylgrupper er rettkjedede eller forgrenede hydrokarbon-rester, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, undecyl, heksadecyl og hepta-decyl. Eksempler på arylgrupper er fenyl, tolyl og xylyl, Eksempler på 4- til 6-leddede mettede ringer er pyrroli-dinyl og pyridinyl.
Eksempler på svake syrer, som med forbindelsene med formel I kan danne salter, er p-toluensulfonsyre, metansul-fonsyre, oksalsyre, ascorbinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sitronsyre og fosforsyre.
Eksempler på lett spaltbare etergrupper er tetrahydro-2H-pyran-2-yl (THP), 1-etoksyetyl eller silyletergrupper, som tri-CM-alkyl- eller mono- (aryl-CM-alkyl) -di-(CM-alkyl)-silylgrupper, f.eks. t-butyl-dimetylsilyl.
En THP-eter med formel III lar seg fremstille ved å om-sette et B-hydroksy-5-lakton med formel II i et løsnings-middel, såsom t-butylmetyleter (TBME), tetrahydrofuran (THF) eller toluen, i nærvær av katalytiske mengder av en syre, såsom pyridinium-p-toluensulfonat eller p-toluensulfonsyre, med 3,4-dihydro-2H-pyran ved omtrent 50°C. THP-eteren III lar seg deretter åpne med natrium- eller kaliumlut.
En silyleter III kan man fremstille ved omsetning av B-hydroksy-6"-laktonet II med et silylhalogenid, såsom t-butyldimetylsilylklorid, i nærvær av en base, såom etyldiisopropylamin, i et løsningsmiddel, såsom dimetylform-amid (DMF) under oppvarming, f.eks. til 50-100°C. Åpnin-gen av en silyleter III lar seg utføre med en alkalisk eller jordalkalisk base, såsom kaliumlut, i et løsnings-
middel, såsom dioksan.
Som base ved foretringen av alkali- eller jordalkali-metallsaltet med formel IV til dieteren V kan man anvende alkalimetallhydrider, såsom NaH, eller fortrinnsvis alka-limetall-t-butylater, hensiktsmessig Na-t-butylat. Denne foretring lar seg utføre således, at man behandler saltet IV f.eks. med benzylbromid og NaH eller Na-t-butylat i et løsningsmiddel, såsom THF eller TBME.
En dieter V lar seg spalte selektivt med en syre, såsom saltsyre hvis det er en THP-eter eller eddiksyre hvis det er en silyleter, ved en temperatur inntil 60°C.
Fakultativ spaltning av en racemisk 6-hydroksysyre VI kan skje ved hjelp av et chiralt amin, såsom (R)-(+)- eller (S) — (-)-a-metylbenzylamin i et løsningsmiddel, såsom en ester, f.eks. eddiksyremetyl- eller -etylester.
En B-hydroksysyre VI kan cykliseres med et arylsulfonyl-halogenid, såsom benzensulfoklorid, i et løsningsmiddel, såsom pyridin, under kjøling til -10°C.
Spaltningen av 6-laktoneteren VII kan utføres ved hydrering i et løsningsmiddel, såsom et hydrokarbon eller halo-genhydrokarbon, f.eks. heksan eller metylenklorid, en ester eller eter, f.eks. etylacetat eller THF, over en katalysator såsom palladium på kull (Pd/C), ved en temperatur inntil ca. 40°C.
Fakultativ forestring av en B-laktonalkohol med formel I, hvor X er hydrogen, med en syre med formel (R<3>, R<4>)NCH-(R<5>) (CH2)n-COOH lar seg utføre i nærvær av trifenylfosfin og av azodikarboksylsyredietylester i et løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. THF, ved en temperatur inntil ca. -15°C.
Eksempel 1
a) Under nitrogen og omrøring tilsettes dråpevis til 720 g 30%ig natriummetylatløsning i 1200 ml metanol 465 g
aceteddiksyremetylester. Deretter tilsettes 727 g 1-bromheksan, og reaksjonsblandingen kokes i 20 timer med til-bakeløp. Hovedmengden av metanolen avdestilleres, og residuet helles på isvann. Blandingen ekstraheres med n-heksan og deretter med vann. De organiske faser slås sammen og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet avdampes, og råesteren destilleres. Man erholder 499,4 g 2-acetyloktansyremetylester, smp. 124-128°/15 torr.
b) 200,3 g 2-acetyloktansyremetylester tilsettes til en suspensjon av 26,4 g natriumhydrid i 1250 ml THF. Etter 1
times omrøring ved 0-5° avkjøles til -10°. Ved denne temperatur tilsettes 675 ml 1,56M butyllitium i heksan. Etter 30 minutters omrøring ved -10° tilsettes dråpevis 107,2 g laurinsyremetylester. Det røres videre i 1 time ved -10°. Reaksjonsløsningen tilsettes under argon til 250 ml 37% saltsyre og 300 g is. Det ekstraheres med heksan og vann. De sammenslåtte organiske faser tørkes, filtreres og inndampes.
Residuet (290,5 g) oppløses i 1250 ml toluen, tilsettes 76,1 g DBU og kokes under argon i 30 minutter med til-bakeløp. Reaksjonsløsningen ekstraheres i toluen med 3N saltsyre og vann. De sammenslåtte toluenfaser inndampes ved 40°. Produktet oppløses i heksan og avkjøles under omrøring til værelsestemperatur. Etter 17 timers røring ved -10° filtreres krystallisatet, vaskes med heksan og tørkes. Det erholdes 123,9 g (70,7%) 3-heksyl-4-hydroksy-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smp. 83-84°.
c) Til 100 g av pyronet fra b) tilsettes 100 g Raney-nikkel og 2000 ml eddiksyreetylester. Etter 17 timers
hydrering under omrøring ved 30° filtreres katalysatoren
og vaskes med eddiksyreetylester. Filtratet konsentreres og omrøres over natten ved -10°. Krystallisatet filtreres, vaskes med eddiksyreetylester og tørkes deretter. Det erholdes 90,7 g (89,7%) rac-(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-5-valeriolakton, smp. 98-99°. d) Under omrøring suspenderes 177,3 g av 5-laktonet fra c) i 1250 ml toluen. Etter tilsetning av 138,6 g benzoesyreanhydrid omrøres i 10 minutter. Deretter tilsettes 2,5 ml perklorsyre. Det omrøres videre i 2,5 timer. Reak-sjons løsningen ekstraheres i toluen med IN natronlut og deretter med vann. De sammenslåtte toluen-faser tørkes, tørkemiddelet filtreres og vaskes med toluen. Avdampning av løsningsmiddelet gir 237,2 g (103,4%) rac-(2RS, 3RS, 5SR) -3-benzoyloksy-2-heksyl-5-undecyl-6*-valerio-lakton, som uten rensing ble anvendt i neste trinn. e) Under argon tilsettes til 236 g av benzoatet fra d) i 1250 ml metanol under omrøring 2,5 ml konsentrert svovelsyre og det røres videre i 18 timer. Deretter innstilles pH-verdien for reaksjonsløsningen med trietylamin til 9, og metanolen avdampes. Residuet opptas i heksan, vaskes med vann, og den vandige fase ekstraheres med heksan. Etter tørking av de sammenslåtte heksanfaser filtreres. Filtratet befries for heksan. Det erholdes 259 g (105,5%) rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-heksyl-5-hydroksyheksa-decansyremetylester, som anvendes uten rensing i neste trinn. f) Under argon tilsettes til 258 g av hydroksyesteren fra e) i 1250 ml heksan under omrøring 152 g benzyl-2,2,2-trikloracetimidat. Deretter tilsettes 3,2 ml trifluormetansulfonsyre. Etter 17 timers omrøring filtreres feiningen og vaskes med heksan. Filtratet ekstraheres med 5%ig natriumbikarbonatløsning og deretter med vann. Hek-sanfasen tørkes, filtreres og inndampes. Det erholdes 320 g (110%) rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-5-benzyl-
oksy-2-heksylheksadecansyremetylester.
g) Under argon tilsettes til 319 g av benzyleteren fra f) i 1125 ml metanol en løsning av 140 g kaliumhydroksid i 125 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved 40° i 17 timer og konsentreres deretter. Suspensjonen ekstraheres sammen med n-heksan med 10%ig natriumkloridløsning og deretter IN saltsyre. De sammenslåtte organiske faser tørkes med natriumsulfat, tørkemiddelet filtreres og vaskes med heksan. Filtratet konsentreres til 1000 ml og holdes 1 dag ved -20°. Krystallisatet filtreres, vaskes med n-heksan og kastes. Filtratet gav etter avdampning 169 g (73%) rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre. h) Under argon tilsettes dråpevis under omrøring til 169 g av 6-hydroksysyren fra g) i 1250 ml eddiksyremetylester 39,4 g (S)-(-)-a-metylbenzylamin. Løsningen podes med fenetylaminsalt og avkjøles til -10°. Etter 17 timer ved -10° filtreres krystallgrøten, vaskes med eddiksyremetylester, filtreres og tørkes. Etter to ytterligere krystallisasjoner fra eddiksyremetylester erholder man 56,5 g (19,4%) av fenetylaminsaltet av (2S,3S,5R)-5-benz-yloksy-2-heksy1-3-hydroksyheksadecansyre, smp. 104-105°.
i) Det tilsettes 56,5 g av fenetylaminsaltet fra h) under omrøring til 565 ml heksan og 120 ml IN saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Man erholder 44,2 g (98,8%; 19,1% beregnet på S-laktonet fra c)) (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hyd-roksyheksadecansyre.
j) Under omrøring oppløses 231,5 g av 6-hydroksysyren fra i) i 2500 ml pyridin og avkjøles til 0°. Nå tilsettes dråpevis 176,6 g benzensulfoklorid. Løsningen omrøres videre i 20 timer ved 0°. Deretter tilsettes vann, og det omrøres i 3 0 minutter ved værelsestemperatur. Pyridinet
avdampes. Krystallgrøten ekstraheres sammen med heksan etter hverandre med 2N saltsyre, 5%ig natriumbikarbonat-løsning og 10%ig natriumkloridløsning. Heksanfasene slås sammen og konsentreres. Etter tørking tilsettes aktivkull, det omrøres i 1 time, filtreres, vaskes med heksan og inndampes. Det erholdes 222,1 g (99,9%) (3S,4S)-4-[(R)-2-benzyloksytridecyl]-3-heksyl-2-oksetanon, som anvendes uten rensing i neste trinn.
k) 222 g av 6-laktonet fra j) oppløses i 2500 ml THF og hydreres med 11 g Pd/C, 10%, i 18 timer. Løsningen filtreres og vaskes med THF. Filtratet inndampes. De erholdte krystaller oppløses i heksan. Etter 18 timers omrøring ved 5° filtreres krystallisatet, vaskes med heksan og tørkes. Man erholder 150,5 g (84,9%) (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, smp. 61-62°C.
Eksempel 2
Under omrøring oppløses 88,6 g av hydroksy-8-laktonet fra eksempel lk), 51,7 g N-formyl-(S)-leucin og 98,4 g trifenylfosfin i 1000 ml THF. Til den til -10°C nedkjølte løsning tilsettes dråpevis en løsning av 72,6 g azodi-karbonsyredietylester i 250 ml THF. Reaksjonsløsningen omrøres i 15 timer ved -10°C. Deretter avdampes løsnings-middelet. Krystallgrøten fordeles under omrøring flere ganger mellom heksan og 70% metanol/vann. De sammenslåtte heksan-faser tørkes over natriumsulfat, tørkemiddelet avfiltreres og det vaskes med heksan. Etter avdestillering av heksanet løses råproduktet i heksan og avkjøles langsomt til 5°. Krystallisatet filtreres, vaskes med heksan og tørkes. Man erholder 98,0 g N-formyl-L-leucin(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksy1-4-okso-2-oksetany1]metyl]-dodecylester, smp. 44-45°C.
Eksempel 3
a) Under nitrogen og omrøring tilsettes til en suspensjon av 206,7 g (R)-3-hydroksytetradecansyremetylester i
1000 ml cykloheksan 214,2 g benzyltrikloracetimidat og løses ved 20°. Under avkjøling i is/vannbad tilsettes 10 ml trifluormetansulfonsyre dråpevis slik, at tempera-turen holdes mellom 20-23°. Den erholdte suspensjon om-røres ved 25-30°. Felningen filtreres, filterkaken vaskes med cykloheksan, filtratene ekstraheres med mettet NaHC03-løsning, vann og mettet NaCl-løsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, filterkaken vaskes med cykloheksan og filtratene inndampes. Man erholder 314,5 g (R)-3-(benzyloksy)-tetradecansyremetylester.
b) Til en løsning av 89,8 g kaliumhydroksid i 680 ml metanol tilsettes 314,0 g av metylesteren fra a). Etter
18,5 timers omrøring ved værelsestemperatur helles den erholdte suspensjon på 680 g is og innstilles under kjø-ling ved 0-7° med 200 ml 25%ig vandig HCl-løsning til pH 1. Den erholdte emulsjon ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, filterkaken vaskes med metylenklorid og filtratene inndampes. Man erholder 277,3 g (R)-3-benzyloksytetra-decansyre. c) Til en løsning av 276,5 g av syren fra b) i 1400 ml metylenklorid tilsettes dråpevis 82,5 ml oksalylklorid.
Etter 3,5 timers omrøring konsentreres den erholdte løs-ning av (R)-3-benzyloksytetradecansyreklorid til 450 ml.
d) Til en løsning av 122,8 g Meldrums syre i 900 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved -6 til 0° 164 ml
pyridin. Etter 10 minutters omrøring ved -3 til -1° tilsettes dråpevis løsningen av syrekloriden fra c). Den erholdte suspensjon omrøres i 3 timer ved 0°, deretter helles den på en blanding av 400 g is og 1300 ml saltsy-
re, omrøres i 10 minutter, den organiske fase separeres og ekstraheres med 3 00 ml 3N saltsyre. De sure vandige faser ekstraheres med 500 ml metylenklorid, de sammenslåtte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, filterkaken vaskes med metylenklorid og filtratene konsentreres. Blandingen tilsettes kiselgel og om-røres. Kiselgelen avfiltreres og vaskes med metylenklorid. Filtratene konsentreres. Man erholder 382,2 g 5-[(R)-3-benzyloksy-l-hydroksytetradecyliden]-2,2-dimetyl-m-dioksan-4,6-dion.
e) Til en løsning av 381,5 g av produktet fra d) i 2500 ml eddikester tilsettes 33,1 g 5% Pd/C. Det hydreres
i 3,5 timer. Suspensjonen filtreres, filterkaken vaskes med eddikester og filtratene konsentreres. Den erholdte løsning kokes ved 79-80°, avkjøles til værelsestemperatur, inndampes og tørkes. Produktet suspenderes i n-heksan, filtreres og filterkaken vaskes med n-heksan og krystallene tørkes. Moderluten konsentreres, løses i n-heksan og får stå i 72 timer ved 4°. De erholdte krystaller
filtreres, vaskes med n-heksan og tørkes. Krystallisatene renses, suspenderes i vann, omrøres, filtreres, filterkaken vaskes med vann og krystallene tørkes. Man erholder 62,1 g (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion, smp. 82-85°.
f) Til en løsning av 43,14 g boran-trietylamin-kompleks i 1000 ml metanol tilsettes under nitrogen 100,65 g av
pyradionet fra e). Det oppvarmes til 40°. Til løsningen tilsettes dråpevis 75,12 g kapronaldehyd. Løsningen om-røres i 70 minutter ved 41°, kjøles til værelsestemperatur og helles på is/vann. Suspensjonen tilsettes under omrøring 120 ml 3N saltsyre og omrøres i 30 minutter. Krystallene filtreres, vaskes med vann og tørkes. Produktet suspenderes i n-heksan, omrøres i 3 0 minutter, filtreres vaskes med n-heksan og tørkes. Man erholder 112,5 g (85%) (R)-5,6-dihydro-3-heksyl-4-hydroksy-6-un-
decyl-2H-pyran-2-on, smp. 106-108°, [ a] £° = -45,6° (c = 1% i dioksan). g) Det løses 30,0 g av pyranonet fra f) i 750 ml etylacetat og etter tilsetning av 30 g Raney-nikkel ved værelsestemperatur hydreres i 24,5 timer. Katalysatoren filtreres, vaskes med etylacetat og filtratene konsentreres. Produktet løses ved 45° i etylacetat, kjøles innert i 2 timer til 20°, deretter innert i 3 timer til -10° og ved denne temperatur omrøres i 16 timer og filtreres. Krystallene vaskes med etylacetat og tørkes deretter. Man erholder 25,5 g (85%) (2S,3S,5R)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-5-valeriolakton, smp. 103-104,5°, [oc]£°= +47,4° (c = 1% i CHC13) . h) En løsning av 12,0 g av laktonet fra g) i 70 ml DMF tilsettes 6,77 g etyldiisopropylamin og oppvarmes etter tilsetning av 7,64 g t-butyldimetylsilylklorid i 13 timer under omrøring til 80°. Reaksjonsblandingen konsentreres, opptas i 120 ml heksan, filtreres og filterkaken vaskes med 50 ml heksan. De sammenslåtte filtrater ekstraheres med 3N saltsyre og den organiske fase tørkes. Etter fil-trering og konsentrering erholder man 15,7 g (2S,3S,5R)-3-t-butyldimetylsiloksy-2-heksyl-5-undecyl-6*-valerio-1akton. i) En løsning av 42,2 g av laktonet fra h) i 570 ml dioksan tilsettes 90 ml IN kalilut og omrøres i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og tørkes azeotropt ved tilsetning av toluen og destillasjon. Residuet løses i 250 ml THF, tilsettes 23,1 g benzylbromid og 4,75 g 18-Crown-6-(1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan) og om-røres i 4 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, tilsettes n-heksan og ekstraheres med 3N saltsyre. Den organiske fase tørkes, filtreres og konsentreres, hvorved man erholder 61,7 g (2S,3S,5R) -3-t-butyldimetylsiloksy-2-heksy1-5-hydroksy-heksadecansyre-benzylester. j) En løsning av 60,6 g av produktet fra i) i 130 ml metylenklorid og 260 ml cykloheksan tilsettes 33,5 g benzyltrikloracetimidat og omrøres etter tilsetning av 0,53 ml trifluormetansulfonsyre i 5 timer. Suspensjonen filtreres, filterkaken vaskes med heksan og de sammenslåtte filtrater vaskes etter hverandre med 3N saltsyre, 3N natronlut, 3N saltsyre og vann. Den organiske fase tørkes, filtreres og konsentreres, hvorved man erholder 74,8 g (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-3-t-butyl-dimetylsiloksy-2-heksylheksadecansyre-benzylester. k) En blanding av 20 g av esteren fra j), 48 ml ised-dik, 16 ml vann og 16 ml dioksan oppvarmes i 3,5 timer med tilbakeløp og befries ved tilsetning av 120 ml dioksan fra eddiksyren ved azeotrop destillasjon og konsentrert. Residuet løses i heksan og lagres i 14 timer ved -25°. De dannede krystaller filtreres, filtratet konsentreres og det i metanol løste residuum blandes med en vandig løsning av kaliumhydroksid i 24 timer. Reaksjons-løsningen inndampes, residuet opptas i heksan og vaskes med IN saltsyre og 10% kokesaltløsning og konsentreres. Residuet løses i eddiksyremetylester og tilsettes 2,6 g benzylamin. Gjennom krystallisasjon erholder man 6,0 g (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-3-hydroksy-2-heksylheksadecansyre (produktet fra eksempel lh)) som benzylaminsalt med smp. 57-60° og videre 1,4 g med smp. 61-64°.
Eksempel 4
a) Under nitrogen og omrøring tilsettes til en løsning av 129,2 g (R)-3-hydroksytetradecansyremetylester, dråpevis 1033 ml dioksan og 122,9 g 28%ig natronlut. Til løs-ningen tilsettes dråpevis 77,5 ml metanol. Etter ytterligere 1,5 timers omrøring filtreres den erholdte suspensjon og filterkaken vaskes med 1000 ml dioksan og suges tørr. Filterkaken innstilles ved tilsetning av 650 ml 1,5N saltsyre til pH 0. Suspensjonen omrøres, filtreres, filterkaken vaskes med 3 000 ml vann og krystallene tør-kes. Man erholder 119,64 g (98%) (R)-3-hydroksytetra-decansyre, smp. 70,6-71,4°. b) Under nitrogen og omrøring suspenderes 5,11 g magnesiumklorid i 50 ml THF og kjøles til 0°. En løsning av 11,33 g malonsyremonometylester i 70 ml THF og deretter 10,7 g trietylamin tilsettes dråpevis. Suspensjonen om-røres ved 0 °. c) Under nitrogen og omrøring tilsettes til en blanding av 7,33 g (R)-3-hydroksytetradecansyre i 60 ml THF,
6,81 g l,1'-karbonyldiimidazol.
d) Den under c) erholdte reaksjonsblanding tilsettes til suspensjonen som forberedt under b) og omrøres i 5
timer. Suspensjonen konsentreres. Det erholdte harpiks opptas i 200 ml eddikester og ekstraheres med 3N saltsyre. Eddikesterfasen tilsettes 3N natronlut og etter tilsetning av isvann separeres den vandige fase. Eddikesterfasen blandes gjentatt med 3N natronlut, fortynnes med isvann og ekstraheres. De sammenslåtte vandige faser kjøles til 0° og innstilles med 25%ig saltsyre til pH 1. Den erholdte suspensjon ekstraheres med eddikester. De sammenslåtte organiske faser tørkes og filtreres. Filterkaken vaskes med eddikester. De sammenslåtte filtrater konsentreres. Produktet suspenderes i isvann, omrøres og filtreres. Filterkaken vaskes med vann og krystallene tørkes. Man erholder 4,63 g (57,6%) (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion, smp. 84,1-84,8°, produktet fra eksempel 3e).
Eksempel 5
a) Under nitrogen og omrøring fortynnes 350,1 g 30%ig natriummetylatløsning i metanol med 550 ml metanol.
264,2 g malonsyredimetylester tilsettes dråpevis. Etter
oppvarming av suspensjonen til 40° tilsettes dråpevis 3 21,0 g 1-bromheksan. Etter 1 times omrøring ved 40°, 2 timer under tilbakeløp, 2,5 timer ved 65-69° og avkjøling av suspensjonen til værelsestemperatur tilsettes vann og omrøres. Den organiske fase separeres. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, de sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes og filtreres, filterkaken vaskes med metylenklorid og de sammenslåtte filtrater konsentreres. Etter destillasjon av produktet erholder man 329,3 g (78,3%) n-heksylmalonsyredimetylester.
b) Under nitrogen og omrøring tilsettes til 129,78 g av esteren fra a) dråpevis en løsning av 40,1 g KOH i 150 ml
metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer, deretter helles den på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Den vandige fase innstilles ved tilsetning av 3N saltsyre til pH 2 og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser tørkes og filtreres, filterresiduet vaskes med metylenklorid og de sammenslåtte filtrater konsentreres. Man erholder 113,9 g (94%) n-heksylmalonsyremonometylester.
c) Under nitrogen og omrøring tilsettes til en suspensjon av 5,11 g magnesiumklorid i 50 ml THF ved 0° dråpevis en løsning av 21,57 g av esteren fra b) i 70 ml THF og deretter 10,7 g trietylamin, og den erholdte suspen-sj on av n-heksylmalonsyremonometylester-magnesiumsalt omrøres i 75 minutter ved 0°. d) Under nitrogen og omrøring tilsettes til en løsning av 7,33 g (R)-3-hydroksytetradecansyre (eksempel 4a)) i 60 ml THF 6,81 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Etter omrøring tilsettes reaksjonsløsningen til suspensjonen av n-heksylmalonsyremonometylester-magnesiumsalt og omrøres i 22 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen konsentreres, hvorved det blir igjen 60,35 g harpiks. Dette opptas i 200 ml eddikester, ekstraheres med 200 ml 3N saltsyre og med 600 ml 5%ig NaHC03-løsning. Eddikester f asen separeres og tilsettes under omrøring ved 10-15° 100 ml 25%ig saltsyre. Blandingen omrøres i 1,5 timer ved 25°. Den erholdte, homogene fase las stå i 16 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen lagres i 4 timer ved -20°, filtreres, filterkaken vaskes med vann og krystallene tørkes. Man erholder 3,63 g (34,3%) (R)-5,6-dihydro-3-heksyl-4-hydroksy-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smp. 104,8-106,2°, produktet fra eksempel 3f).
Eksempel 6
a) Under nitrogen tilsettes til 720 g 30%ig natrium-metylatløsning i 1200 ml metanol 465 g aceteddiksyremetylester og deretter 458 g etylbromid. Reaksjonsblandingen kokes deretter med tilbakeløp. Etter avdestillasjon av metanolen helles residuet på isvann. Deretter ekstraheres med n-heksan og vann. De organiske faser slås sammen og tørkes. Etter avdamping av løsningsmiddelet og destillasjon erholder man 328 g (56,9%) 2-acetylsmørsyre-metylester, smp. 77-79°/15 torr. b) Under argon tilsettes 144,17 g av metylesteren fra a) ved 0-5° til en suspensjon av 26,4 g natriumhydrid i 1250 ml THF. Etter 1,5 timers omrøring ved 0-5° avkjøles til -10°. Ved denne temperatur tilsettes 675 ml 1,56M butyllitium i heksan. Etter 3 0 minutters omrøring ved -10° tilsettes dråpevis en løsning av 149,3 g stearin-syremetylester i 250 ml THF. Etter 1,5 timers omrøring ved -10° tilsettes reaksjonsløsningen under argon til 250 ml 37% saltsyre og 3 00 g is. Det ekstraheres med heksan og vann. De sammenslåtte organiske faser tørkes, filtreres og inndampes.
Residuet løses i 2500 ml THF, tilsettes 76,1 g DBU og kokes under argon med tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding ekstraheres med 37% saltsyre og deretter med mettet natriumkloridløsning. De sammenslåtte organiske faser tørkes og inndampes. Produktet løses i eddiksyreetylester. Løsningen avkjøles til værelsestemperatur og omrøres over natten ved 25°. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med eddiksyreetylester og tørkes. Man erholder 122,5 g (64,7%) 3-etyl-6-heptadecyl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 101-102°.
c) Til 100 g av pyronet fra b) tilsettes 100 g Raney-nikkel og 2000 ml THF. Etter 3 dagers hydrering ved 25°
avfiltreres katalysatoren og vaskes med THF. Filtratet inndampes til tørrhet. Residuet løses i eddiksyreetylester og omrøres ved 10° i 17 timer. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med -10° kald eddiksyreetylester og tørkes i 17 timer ved 40°. Man erholder 90,54 g (89,6%) rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-etyl-5-heptadecyl-3-hydroksy-6"-vale-riolakton, smp. 101-102°.
d) Til en suspensjon av 191,3 g av £-laktonet fra c) i 1250 ml toluen tilsettes 138,5 g benzoesyreanhydrid og
deretter 2,5 ml perklorsyre 70%. Etter 2,5 timers omrø-ring ekstraheres reaksjonsblandingen i toluen med IN natronlut i 20% natriumkloridløsning og deretter med mettet natriumkloridløsning. De organiske faser slås sammen, tørkes og inndampes. Man erholder 243,4 g (100,0%) rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-etyl-5-hepta-decyl-5-valeriolakton, smp. 64,5-66°.
e) Under argon løses 243 g av benzoatet fra d) i 450 ml toluen ved 40°. Det tilsettes 1000 ml metanol og deretter
2,5 ml konsentrert svovelsyre og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 25°. Etter neutralisasjon av svo-velsyren med trietylamin avdampes løsningsmiddelet. Residuet løses i t-butylmetyleter og vaskes med vann. Den vandige fase ekstraheres med t-butylmetyleter og de organiske faser slås sammen og tørkes over natriumsulfat, tørkemiddelet avfiltreres og vaskes med t-butylmetyleter
og inndampes deretter. Det erholdes 257 g (99,1%) rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-etyl-5-hydroksydocosansyre-metylester. f) Under argon tilsettes til 257 g av hydroksyesteren fra e) i 1250 ml n-heksan 152 g benzyl-2,2,2-triklor-acetimidat. Deretter tilsettes 3,2 ml trifluormetansulfonsyre. Etter 18 timers omrøring ved værelsestemperatur avfiltreres felningen og vaskes med n-heksan. Filtratet ekstraheres med 5%ig natriumbikarbonatløsning og vann. De sammenslåtte heksanfaser tørkes, filtreres og konsentreres. Etter 20 timers omrøring ved -20° avfiltreres krystallisatet, vaskes med n-heksan og kastes. Filtratet avdampes. Man erholder 239,6 g (78,7%) rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-5-benzyloksyr2-etyldocosansyremetylester, hvilke uten rensing inngår i neste trinn. g) Under argon tilsettes til 239,6 g av benzyleteren fra f) en løsning av 140 g kaliumhydroksid i 1250 ml 95%
(v/v) metanol/vann og omrøres i 17 timer ved 40°. Deretter konsentreres ved 40°. Suspensjonen opptas i t-butylmetyleter og vaskes etter hverandre med 10%ig natrium-kloridløsning, IN saltsyre og igjen med 10%ig natrium-kloridløsning. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, tørkemiddelet avfiltreres og vaskes med t-butylmetyleter. Filtratet inndampes. Man erholder 182,1 g (74,2%) rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksy-docosansyre.
h) Til en løsning av 182,1 g av 6-hydroksysyren fra g) i 1250 ml eddiksyremetylester tilsettes dråpevis 33,3 g
(S)-(-)-a-metylbenzylamin. Løsningen podes med 50 mg fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydr-oksydocosansyren og las stå i 20 timer. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med -2 0° kald eddiksyremetylester og tørkes deretter. Dette 1. krystallisat løses varmt i eddiksyremetylester, avkjøles til 45° og podes med 50 mg
fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydr-oksydocosansyren. Løsningen las stå i 20 timer ved værelsestemperatur. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med -20° kald eddiksyremetylester og tørkes. Samme arbeidsmå-te som med det 1. krystallisat gjentas med det 2. krystallisat. Man erholder 39,4 g (12,9%) fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydocosansyren, smp. 92-95°.
i) Det tilsettes 39,4 g av fenetylaminsaltet fra h) til 400 ml t-butylmetyleter og 80 ml IN saltsyre og oppløses under omrøring. Den organiske fase vaskes med vann, tør-kes, filtreres og konsentreres. Man erholder 31,4 g (99,4%; 12,8% beregnet på 5-laktonet fra c)) (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydocosansyre, smp. 62-63,5°.
j) Under argon tilsettes til en løsning av 24,5 g av 6-hydroksysyren fra i) i 250 ml pyridin ved 0° dråpevis
17,6 g benzensulfoklorid. Etter 20 timers omrøring ved 0° tilsettes til løsningen dråpevis 5 ml vann. Det omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Pyridinet avdampes. Kry-stallgrøten opptas i t-butylmetyleter og vaskes etter hverandre med 2N saltsyre, 5%ig natriumbikarbonatløsning og 10%ig natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og omrøres deretter med aktivkull. Tørkemiddel og aktivkull avfiltreres og filtratet inndampes. Man erholder 23,4 g (99%) (3S,4S)-4-[(R)-2-ben-zyloksynonodecy1]-3-ety1-2-oxetanon.
k) Til en løsning av 23,4 g av oxetanonet fra j) i 250 ml THF tilsettes 2,3 g Pd/C 10%. Etter 5 timers hydrering avfiltreres hydrerløsningen. Etter vasking med THF inndampes filtratet, residuet løses i n-heksan og podes med (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecenyl]-2-oxe-tanon. Etter 18 timer avfiltreres krystallisatet, vaskes med heksan og tørkes. Man erholder 16,1 g (84,1%)
(3 S,4 S)-3-ety1-4-[(R)-2-hydroksynonadecy1]-2-oxetanon,
smp. 66,5-68°.
Eksempel 7
Under argon løses under omrøring 19,13 g av hydroksy-6-laktonet fra eksempel 6k), 10,34 g N-formyl-(S)-leucin og 19,70 g trifenylfosfin i 400 ml THF. Det avkjøles til 0° og det tilsettes dråpevis en løsning av 14,5 g azodikar-bonsyredietylester i 50 ml THF. Reaksjonsløsningen om-røres i 4 timer ved 0°. Deretter avdampes løsningsmidde-let. Krystallgrøten fordeles flere ganger mellom heksan og 70% metanol/vann. De sammenslåtte heksan-faser tørkes over natriumsulfat, tørkemiddelet avfiltreres og vaskes med heksan. Etter avdestillering av heksanet løses produktet i heksan og etter 2 0 timer avfiltreres krystallisatet, vaskes med heksan og tørkes. Man erholder 20,74 g (79,2%) N-formyl-L-leucin (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oksetanyl]metyl]oktadecylester, smp. 61-62°.
Eksempel 8
a) Under argon tilsettes under omrøring til en suspensjon av 177,3 g (2S,3S,5R)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-5-valeriolakton i 1250 ml toluen, 135,7 g benzoesyreanhydrid og etter 10 minutters omrøring ved værelsestemperatur 2 , 5 ml 70%ig perklorsyre. Etter 4 timers omrøring ekstraheres reaksjonsblandingen i toluen med IN natronlut og vann. De sammenslåtte toluen-faser tørkes over natri-umsulf at, tørkemiddelet avfiltreres og vaskes med toluen. Avdamping av løsningmiddelet gir 249,9 g (109%)
(2S,3S,5R)-3-benzoyloksy-2-heksyl-5-undecyl-6-valeriolak-ton, hvilket uten rensing inngår i neste trinn. b) Under argon tilsettes til 249,8 g av benzoatet fra a) i 1250 ml metanol under omrøring 2,5 ml konsentrert
svovelsyre og omrøres i 18 timer ved 35°. Deretter innstilles pH-verdien for reaksjonsblandingen med trietyl-
amin til 9 og metanolen avdampes. Residuet opptas i heksan, vaskes med vann og den vandige fase ekstraheres med heksan. Etter tørking av de sammenslåtte heksanfaser filtreres og filtratet befries fra heksan. Man erholder 246,5 g (100,5%) (2S,3S,5R)-3-benzoyloksy-2-heksyl-5-hydroksyheksadecansyre-metylester, hvilket uten rensing inngår i neste trinn.
c) Under argon tilsettes til 246,5 g av hydroksyesteren fra b) i 1250 ml heksan under omrøring 152 g benzyl-2,2,2-trikloracetimidat. Deretter tilsettes 3,2 ml trifluormetansulfonsyre. Etter 17 timers omrøring ved værelsestemperatur avfiltreres feiningen og vaskes med heksan. Filtratet ekstraheres med 5%ig natriumbikarbonatløsning og deretter med vann. De sammenslåtte heksanfaser tørkes, filtreres og inndampes. Man erholder 308 g (106,2%)
(2S,3S,5R)-3-benzoyloksy-5-benzyloksy-2-heksylheksadecan-syremetylester, hvilket uten rensing inngår i neste trinn.
d) Under argon tilsettes til 308,5 g av benzyleteren fra c) i 1125 ml metanol en løsning av 140 g kaliumhydroksid i 125 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved 40° i 17 timer og konsentreres deretter. Suspensjonen opptas i heksan og ekstraheres etter hverandre med 10%ig natri-umkloridløsning, IN saltsyre og 10%ig natriumkloridløs-ning. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, tørke-middelet avfiltreres og vaskes med heksan. Filtratet konsentreres til 1000 ml og omrøres ved -20°. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med heksan og kastes. Filtratet gir etter avdamping av løsningsmiddelet et produkt, hvilket løses i eddiksyremetylester og tilsettes under omrø-ring til benzylamin. Løsningen podes med benzylaminsaltet av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksy-heksa-decansyren og avkjøles til -5°. Deretter krystalliseres i 17 timer ved -10°. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med eddiksyremetylester og tørkes deretter. Man erholder 116,7 g (41% beregnet på utgangsvaleriolaktonet fra a)) benzylaminsalt fra (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre, smp. 66-68°. e) Til 116,7 g benzylaminsalt fra d) tilsettes under omrøring 1000 ml heksan og 250 ml IN saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man erholder 95,4 g (100,6%; 41,2% beregnet på utgangsvaleriolaktonet fra a)) (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre, produktet fra eksempel li).
Eksempel 9
a) Under argon og under omrøring tilsettes 110,2 g 2-acetyl-oktansyremetyleter (produktet fra eksempel la))
ved 0-5° dråpevis til en suspensjon av 14,4 g natriumhydrid 97% i 750 ml THF. Det omrøres i 1 time ved værelsestemperatur og avkjøles deretter til -12°. 370 ml 1,56M butyllitium i heksan tilsettes innert i 1 time ved -12 til -10°. Det omrøres i ytterligere 1 time ved -12°. Til den erholdte løsning tilsettes dråpevis 92,2 g laurin-aldehyd ved -10°. Det omrøres i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes innert i 5 minutter under omrøring til 600 ml vann. Det omrøres i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur og deretter neutraliseres med 100 ml 37% saltsyre. Etter separering av den vandige fase vaskes med 300 ml mettet natriumkloridløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og tørkemiddelet avfiltreres. Etter avdamping av løsningsmiddelet omrøres produktet med heksan. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med heksan og tørkes. Man erholder 13 0,61 g (74,1%) rac-5,6-dihydro-3-heksyl-4-hydroksy-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smp. 121,5-122,5°. b) Under omrøring tilsettes til 50 g av dihydropyronet fra a) 1000 ml eddiksyreetylester og 12,5 g Raney-nikkel.
Etter 17 timers hydrering under omrøring ved 30° avfiltreres katalysatoren og vaskes med eddiksyreetylester. Filtratet konsentreres og omrøres ved -10°. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med eddiksyreetylester og tørkes. Man erholder 45,4 g (90,3%) rac-(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-5-valeriolakton, smp. 98,5-99,5°, produktet fra eksempel lc).
Eksempel 10
a) Til en løsning av 117 g Meldrums syre og 131 ml pyridin i 1,5 1 metylenklorid tilsettes 270 ml stearin-syreklorid ved maksimalt 15°C. Etter omrøring vaskes reaksjonsblandingen med 4N saltsyre, den vandige fase etterekstraheres med metylenklorid, metylenkloridfasen tørkes og konsentreres. Residuet opptas i metanol og omrøres under tilbakeløp. Etter avkjøling avfiltreres de utfalne krystaller, løses i metylenklorid og kromatogra-feres på kiselgel med metylenklorid. Man erholder 175 g metyl-3-olsoeicosanoat, smp. 52-54°C. b) Til en løsning av 9,1 mg [(R)-2,2'-bis(difenylfosfi-no)-6,6</->dimetylbifenyl]ruthenium-diacetat i 20 ml metylenklorid tilsettes 1,84 mg acetylklorid i 1,84 ml metanol. Den erholdte løsning hydreres sammen med 39,8 g av ketoesteren fra a) og 170 ml metanol ved 35 bar hydrogen og 60°C. Etter tilsetning av metylenklorid inndampes til tørrhet. Kromatografi på kiselgel med eter og omkrystal-lisasjon fra n-heksan gir 35,7 g (R)-3-hydroksyeicosan-syremetylester, smp. 64-64,5°C. c) Analogt eksempel 4 blir det fra (R)-3-hydroksy-eicosansyremetylesteren via (R)-3-hydroksyeicosansyre med
smp. 89° fremstilt (R)-5,6-dihydro-6-heptadecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion med smp. 97°.
Analogt eksempel 3f) og g) blir det ovennevnte pyrandion med acetaldehyd via (R)-3-etyl-5,6-dihydro-6-heptadecyl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on med smp. 110,5-112,5° overført til (2S,3S,5R)-2-ety 1-5-hep t adecy 1 -3-hydroksy-6"- va 1 erio-lakton, [a]£°= -39,8° (c = 1 i CHC13) .
Analogt eksempel 2h) til k) kan man overføre det ovennevnte pyranon via (3S,4S,6R)-4-(t-butyldimetylsiloksy)-3-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-heptadecyl-2H-pyran-2-on,
(2S,3S,5R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)-2-etyl-5-hydroksy-docosansyre-benzylester og
(2S,3S,5R)-5-benzyloksy-3-(t-butyldimetylsiloksy)-2-etyl-docosansyrebenzylester
til (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-3-hydroksy-2-etyldocosansyre (produktet fra eksempel 6h)) som benzylaminsalt.
Eksempel 11
a) Analogt eksempel lb) blir 2-acetyloktansyremety1-esteren (Eksempel la)) med metylheksanoat overført til 3-heksyl-4-hydroksy-6-pentyl-2H-pyran-3-on, smp. 110,8-111,7°. b) Analogt eksempel 9a) blir 2-acetyloktansyremety1-esteren med heksanal overført til rac-5,6-dihydro-3-heksyl-4-hydroksy-6-pentyl-2H-pyran-2-on, smp. 137-139°. c) Hydrering av pyranonet fra a) eller b) fører analogt eksempel ac) hhv. 9c) til rac-(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-hydroksy-5-penty 1-6*-valeriolakton, smp. 117-118°. d) Analogt eksempel ld) til k) blir laktonet fra eksempel lic) via rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-heksyl-5-pentyl-5-valeriolakton,
rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-heksyl-5-hydroksydecan-
syremetylester,
rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-5-benzyloksy-2-heksyl-decansyremetylester,
rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksydecan-syremetylester,
(2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksydecansyre-(S)-a-metylbenzylaminsalt, smp. 116-117°,
(2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksydecansyre, [<*]d°= -31,5° (c = 0,635 i CHC13) og
(3S,4S)-4-[(R)-2-benzyloksyheptyl]-3-heksyl-2-oksetanon, [o]^= 63,1° (c = 1 i CHClj) ,
overført til (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksyheptyl]-2-oksetanon, [a]£°= -51,9° (c = 1 i CHC13) .
e) Sistnevnte forestres analogt eksempel 2 til N-formyl-L-valin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oksetanyl]-metyl]heksylester (valilakton), smp. 57,0-57,3°
hhv. til N-formyl-L-leucin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oksetanyl]metyl]heksylester, smp. 50-50,5°.
Eksempel 12
a) 3,55 g rac-(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-6*-valer iolakton (eksempel lc)), 30 ml TBME, 12,6 mg
pyridinium-p-toluensulfonat og 2,66 g 95%ig 3,4-dihydro-2H-pyran omrøres ved 50° i 20 timer. Løsningen vaskes med vandig NaCl-løsning og tørkes deretter. Avdamping av løsningsmiddelet og tørking gir 4,41 g (100,5%)
(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-5-undecyl-6"-valeriolakton, smp. 39-41°.
b) En løsning av 4,41 g av eteren fra a) i 30 ml t-butylmetyleter tilsettes 10 ml 2N natronlut og omrøres i 20 timer. Etter separering av den vandige fase vaskes med 10 ml 10%ig, vandig NaCl-løsning og den organiske fase inndampes ved 55°. Residuet løses i 30 ml TBME og løs-ningsmiddelet avdampes igjen. En løsning av residuet i 3 0 ml THF inndampes først og tørkes deretter. Man erholder 4,81 g (100,5%) av natriumsaltet av (2RS,3RS,5SR)-2- heksyl-5-hydroksy-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-heksadecansyre.
c) 4,80 g av natriumsaltet fra b) tilsettes under argon 50 ml THF, 2,57 g benzylbromid og 0,495 g natriumhydrid
og omrøres ved 50° i 24 timer. Suspensjonen hydrolyseres med 10 ml 2N saltsyre til pH 0, omrøres i 2 timer ved 50° og deretter separeres den vandige fase. Etter vasking med vandig NaCl-løsning inndampes den organiske fase. Man erholder 5,42 g rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-heksyl-3- hydroksyheksadecansyre, produktet fra eksempel lg), hvilket i eksempel lh) ble spaltet i sine antipoder.
Eksempel 13
a) Under argon omrøres 177,3 mg rac-(2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-3-hydroksy-5-undecyl-6<*->valeriolakton (eksempel
lc)), 750 ml TBME, 86,7 g 97%ig 3,4-dihydro-2H-pyran og 0,314 g pyridinium-p-toluensulfonat i 20 timer ved 50°. Til reaksjonsblandingen tilsettes 500 ml 2N natronlut. Etter 2,5 timers omrøring ved 50° separeres den vandige fase og den organiske fase vaskes med 500 ml 10%ig natri-umkloridløsning.
b) Etter 24 timers koking med vannutskiller avkjøles natriumsalt-grøten, tilsettes under argon etter hverandre
152,7 g benzylbromid og 99,1 g Na-t-butylat og omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 750 ml 2N saltsyre og 22 timers omrøring ved 50° avkjø-
les, den vandige fase separeres og den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes og filtreres. Etter avdamping av løsningsmiddelet erholder man 349,8g rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksyheksa-decansyre (produktet fra eksemplene lg) og 12c)). c) I en variasjon av b) kokes produktet fra a) i 17 timer med vannutskilier. Deretter avdestilleres løsnings-middelet. Etter tørking erholder man 253,4 g av natriumsaltet fra (2RS,3RS,5SR)-2-heksyl-5-hydroksy-3-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yloksy)heksadecansyre. d) En løsning av produktet fra c) i 2 1 THF tilsettes under omrøring en suspensjon av 24,7 g 97%ig NaH i 500 ml
THF og 131 g benzylbromid ved 50°. Etter 22 timers omrø-ring tilsettes 500 ml 2N saltsyre. Etter avkjøling separeres den vandige fase og vaskes med natriumklorid-løs-ning. Den erholdte blanding av racemisk hydroksysyre, rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-heksyl-3-hydroksyheksa-decansyre (Eksempel 13b)) anvendes ved racematspaltning (eksempel lh)).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oxetanoner med for mel I hvorR<1> og R<2> er alkyl med inntil 17 C-atomer; eller eventuelt med C^-alkyl eller C^-alkoksy ringsubstituert benzyl, X er hydrogen eller en gruppe med formel (R<3>,R<4>)NCH(R<5>) (CH2)n-CO-, R<3> er hydrogen, C^-alkyl eller Cj.j-alkanoyl, R<4> er hydrogen eller C^-alkyl, og R<5> er hydrogen, en gruppe fenyl eller fenyl-C^- alkyl eller eventuelt med svovel avbrutt Cx.7- alkyl, eller R<4> og R<5> sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4- til 6-leddet mettet ring, og n er tallet 1 eller 0, og hvis n er tallet 1, er R<5 > hydrogen, og av salter av oxetanonene med formel I, hvor X ikke er hydrogen, med svake syrer, karakterisert ved at man a) foretrer et B-hydroksy-6-lakton med formel II hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, b) åpner den erholdte eter med formel III hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og T er en lett spaltbar etergruppe, med en base, c) omsetter det erholdte salt med formel IV hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, og M er et alkali- eller jordalkalimetall, i vilkårlig rekkefølge med et arylmetylhalogenid, hvor aryl og det nedenstående symbol Ar betyr fenyl, tolyl eller xylyl, og en base, og d) spalter den erholdte dieter med formel V hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, selektivt med en syre, e) eventuelt cykliserer den erholdte B-hydroksysyre med formel VI hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, etter oppspaltning i dens enantiomerer, f) spalter ved hydrogenering den erholdte B-laktoneter med formel VII hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor, for å oppnå oxetanoner med formel I hvor X er H, og evt. g) forestrer den erholdte B-laktonalkohol med formel I, hvor X er hydrogen, eventuelt med et middel som innfører gruppe X, og h) isolerer den erholdte ester, eventuelt i form av et salt med en svak syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i trinn c) anvender et alkalimetallhydrid som base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man som utgangslakton med formel II anvender et sådant hvor R<1> er n-heksyl og R<2 >er undecyl.
NO910712A 1990-02-23 1991-02-22 Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner NO178764C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH58990 1990-02-23
CH392590 1990-12-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910712D0 NO910712D0 (no) 1991-02-22
NO910712L NO910712L (no) 1991-08-26
NO178764B true NO178764B (no) 1996-02-19
NO178764C NO178764C (no) 1996-05-29

Family

ID=25685045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910712A NO178764C (no) 1990-02-23 1991-02-22 Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5245056A (no)
EP (1) EP0443449B1 (no)
JP (1) JP2912463B2 (no)
KR (2) KR0183034B1 (no)
AT (1) ATE153332T1 (no)
AU (1) AU644846B2 (no)
CA (1) CA2035972C (no)
DE (1) DE59108707D1 (no)
DK (1) DK0443449T3 (no)
ES (1) ES2103751T3 (no)
FI (1) FI115458B (no)
GR (1) GR3024420T3 (no)
HU (1) HU208686B (no)
IE (1) IE910608A1 (no)
NO (1) NO178764C (no)
NZ (1) NZ237132A (no)
PT (1) PT96857B (no)
ZA (1) ZA911153B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274143A (en) * 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
AT398579B (de) * 1992-07-06 1994-12-27 Chemie Linz Gmbh Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen
DE4225817A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Chemie Linz Deutschland Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen
US5481008A (en) * 1993-09-13 1996-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of optically active compounds
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
DE19703713A1 (de) * 1997-01-23 1998-07-30 Hans Prof Dr Schick Verfahren für die Herstellung von Oxetan-2-onen und Zwischenprodukte
KR100479968B1 (ko) * 1997-02-05 2005-03-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 위장 리파아제 억제제의 용도
AU9198698A (en) * 1997-09-15 1999-04-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of substituted 5,6-dihydro-2h-pyran-2-ones
US7124221B1 (en) 1999-10-19 2006-10-17 Rambus Inc. Low latency multi-level communication interface
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
US6545165B1 (en) 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
CA2417607C (en) 2000-08-09 2008-01-29 Christine Feinle Lipase inhibitors for the treatment of dyspepsia
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
CA2422698C (en) 2000-10-16 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432085C (en) 2000-12-27 2009-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
JP2005516011A (ja) * 2001-12-13 2005-06-02 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 結晶二水化セフニディールカリウム
GB0202015D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
PL372295A1 (en) 2002-02-04 2005-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as npy antagonists
JP2005526732A (ja) 2002-02-28 2005-09-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｎｐｙ受容体拮抗剤としてのチアゾール誘導体
AU2003226370A1 (en) * 2002-04-17 2003-11-03 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
US7728153B2 (en) * 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
BR0312461A (pt) 2002-07-05 2005-04-26 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e métodos para tratamento e profilaxia
US8861667B1 (en) 2002-07-12 2014-10-14 Rambus Inc. Clock data recovery circuit with equalizer clock calibration
EP1539722A1 (en) 2002-08-07 2005-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
MXPA05002704A (es) 2002-09-12 2005-05-05 Hoffmann La Roche Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes.
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
ES2312819T3 (es) 2002-11-25 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indolilo.
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
ES2297437T3 (es) * 2003-08-12 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Npy-antagonistas de 2-amino-5-benzoiltiazol.
BRPI0413458A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, utilização de um composto, métodos para o tratamento e profilaxia de artrite, diabetes, distúrbios alimentares e obesidade
US7074822B2 (en) 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE514698T1 (de) * 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
EP1945635B1 (en) 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
JP4879996B2 (ja) 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３調節剤として使用するための１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体
ES2342979T3 (es) 2005-11-30 2010-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5.
DE602006020482D1 (de) 2005-11-30 2011-04-14 Hoffmann La Roche 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
AU2006326135A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
CN101331131A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
JP2009523150A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
WO2007082840A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl sulfonamide derivatives having h3 receptor activity
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2032554A1 (en) 2006-05-30 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Piperidinyl pyrimidine derivatives
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
CN101348475B (zh) * 2007-07-20 2011-03-30 重庆人本药物研究院 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法
EP2183237A1 (en) * 2007-07-25 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators
KR101076680B1 (ko) * 2007-11-01 2011-10-26 한미홀딩스 주식회사 (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101126084B1 (ko) * 2008-11-04 2012-03-29 한미홀딩스 주식회사 (3ｓ,4ｓ)-4-((ｒ)-2-(벤질옥시)트라이데실)-3-헥실-2-옥세타논의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US9243040B2 (en) 2010-11-30 2016-01-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Stable helical ionic polypeptides
CN103588735A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 大连九信生物化工科技有限公司 一种奥利司他的结晶提纯方法
FR3017878B1 (fr) * 2014-02-27 2017-12-08 Charabot Procede de production de lactones a partir d'une souche d'aureobasidium pullulans
WO2018140613A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conformation switchable antimicrobial peptides and methods of using the same
CN112625009A (zh) * 2020-12-18 2021-04-09 植恩生物技术股份有限公司 一种奥利司他关键中间体的精制方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457193A (en) * 1965-06-30 1969-07-22 Union Carbide Corp Epoxyoxacyclobutanes and polymers thereof
DE2400429A1 (de) * 1974-01-05 1975-07-17 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 4-ketotetrahydro-alpha-pyronen
US4395561A (en) * 1982-05-14 1983-07-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of 3-hydroxyoxetane
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
EP0365539A4 (en) * 1987-06-17 1990-12-05 Australian Commercial Research & Development Limited Human leucocyte elastase inhibitor compounds
HU202851B (en) * 1988-04-04 1991-04-29 Sandoz Ag Herbicidal or acaricidal compositions and process for producing the active ingredient aryldione derivatives
US5149835A (en) * 1989-04-27 1992-09-22 University Of New Mexico Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
US5036008A (en) * 1989-07-12 1991-07-30 Bristol-Myers Company Antitumor antibiotic BU-3285T
US5110825A (en) * 1989-12-28 1992-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran derivative
IL97148A (en) * 1990-02-26 1996-11-14 Hoffmann La Roche Oxtanones, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO910712L (no) 1991-08-26
EP0443449A2 (de) 1991-08-28
ZA911153B (en) 1991-11-27
GR3024420T3 (en) 1997-11-28
EP0443449B1 (de) 1997-05-21
IE910608A1 (en) 1991-08-28
EP0443449A3 (en) 1991-12-04
CA2035972A1 (en) 1991-08-24
ES2103751T3 (es) 1997-10-01
ATE153332T1 (de) 1997-06-15
JP2912463B2 (ja) 1999-06-28
DE59108707D1 (de) 1997-06-26
FI910857A (fi) 1991-08-24
KR0183034B1 (ko) 1999-05-01
NO910712D0 (no) 1991-02-22
JPH04211675A (ja) 1992-08-03
KR100191365B1 (ko) 1999-06-15
FI115458B (fi) 2005-05-13
US5245056A (en) 1993-09-14
CA2035972C (en) 2006-07-11
PT96857B (pt) 1998-07-31
US5399720A (en) 1995-03-21
FI910857A0 (fi) 1991-02-22
HU208686B (en) 1993-12-28
HUT56558A (en) 1991-09-30
PT96857A (pt) 1991-10-31
AU644846B2 (en) 1993-12-23
NZ237132A (en) 1993-04-28
DK0443449T3 (da) 1997-11-24
NO178764C (no) 1996-05-29
AU7116691A (en) 1991-08-29
KR910021393A (ko) 1991-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178764B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner
US5473075A (en) Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
DK168536B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner
SU1128829A3 (ru) Способ получени оптически активных норпиненовых соединений
US4293496A (en) 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
EP0040517B1 (en) Homobrassinolide and its synthesis
JP3119663B2 (ja) （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法
DE69708591T2 (de) Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung von Simvastatin
BG97471A (bg) Метод за получаване на 13,14-дихидро-15(r)-17-фенил- 18,19,20-тринор-рgf долу 2 алфа естери
HU180905B (en) Process for preparing vincadifformine
US5144042A (en) Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
EP0330004A1 (en) Nucleoside-type compounds as phosphodiesterase inhibitors
SU860708A1 (ru) Способ получени стероидов
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
US4170596A (en) Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters
US4855451A (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one, its production and use for synthesis of tetramic acid
US3786068A (en) Intermediate in the total synthesis of elenolic acid
JP3112728B2 (ja) ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３，５−ジオンの製造法
JP2952487B2 (ja) 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法
SU339044A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВс АРОЛи
SU1402264A3 (ru) Способ получени производных пиримидоизохинолина
JPH0222272A (ja) 光学活性化合物の製造法
NO751362L (no)
CA1060031A (en) Intermediates for prostaglandins
JPS6034552B2 (ja) ３−オキソ−４−オキサ−シス−ビシクロ〔４．３．０〕ノナン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired