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Verfahren zur Herstellung von 4-Keto-tetrahydro-i-pyronen 4-Keto-tetrahydro-«-pyrone
und insbesondere die entsprechenden 4-Methoxyderivate sind ein wichtiges Strukturelement
vieler in der Natur vorkommender Verbindungen. Beispielsweise seien das Kawain,
ein Inhaltsstoff der Kawa-Wurzel, oder das Pestalotin, ein Metabolit einer Penicilliumart,
angeführt.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von ),5,6-substituierten
4-Keto-terahydro-α-pyronen der Formel 1
in der R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen
Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, gegebenenfalls durch
Phenyl und/oder eine Carbonylgruppe bzw.
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eine gegen nukleophilen Angriff geschützte Carbonylgruppe substituiert,
oder Phenyl, R4 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenyl oder R5 und R4
zusammen mit dem sie verbindenden C-Atom einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis
8 C-Atomen bedeuten, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Dianion
eines Acetessigesters, der in i-Stellung einen Substituenten mit der Bedeutung von
R1 und in t-Stellung einen Substituenten
mit der Bedeutung von R2
trägt mit einer Carbonylverbindung der Formel 2
in der R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, bei Temnerature.l unterhalb
von -30°C umsetzt, das Reaktionsgemisch in Wasser giet und das 4-Keto-tetrahydro-ffi-pyron
in an sich üblicher Weise isoliert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung eines Aldehyds
oder Ketons mit dem Dianion eines Acetessigesters, der nach der Aufarbeitung direkt
das Ketolacton der Formel 1 liefert, und läßt sich durch das folgende Formelbild
veranschaulichen:
Die Dianionen von unsubstituierten oder substituierten Acetessigestern können nach
in der Literatur bekannten Vorschriften hergestellt werden, beispielsweise wie es
von S.H. Huckin und L. Weiler in den Tetrahedron Letters 1971, Seiten 35 bis 48D8,
beschrieben wird.
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Als Metalle kommen bevorzugt Alkalimetalle, insbesondere Lithium,
Natrium, Kalium, in Betracht, die zweckmäßig als metallorganische Verbindung, wie
Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder die entsprechende Natrium- oder Kaliumverbindung,
oder in Form ihrer Hydride, wie Lithiumhydrid oder Natriumhydrid, verwendet werden.
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Die Dianionenbilding erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von -10
bis -20-°C. Die Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere äther, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglykoldimethyläther, ist vorteilhaft. Die erhaltenen
Lösungen sind schwachgelb bis farblos, stärker farbige Lösungensind im allgeminefl
auf Verunreinigungen zurückzuführen.
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Die Umsetzung des Acetessigesterdianions mit einer Carbonylv-erbindung
erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen unterhalb -30°c.
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Temperaturen von -50 bis -80°C sind bevorzugt. Das Reaktionsgeisch,
zunächst mit einem Zwischenprodukt der Formel 4, wird durch Eingießen in einen Überschuß
Wasser bei Zimmertemperatur innerhalb von 15 bis 120 Minuten in das 4-Keto-tetrahydroq-pyron
übergeführt, das anschließend in an sich üblicher weise abgetrennt werden kann.
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Gemäß der allgemeinen Formel 1 bedeutet R Wasserstoff oder einen niederen
Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, wovon Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl und
Pentyl genannt seien.
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R² bedeutet neben Wasserstoff einen niederen Alkylrest mit den unter
R¹ angegenbenen Bedeutungen. Davon ist für R² der Methylrest bevorzugt.
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Als Alkyl- und alkenylreste für R³ kommen Reste mit 1 bis 10 C-atomen
in Betracht. Beispielsweise seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, utyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl- oder Octylreste oder Propen-1-yl-1,
Buten-l-yl-1, Penten-1-yl-1,
Hexen-1-yl-1, Hepten-1-yl-1, Octen-1-yl-1 genannt.
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Phenylsubstituierte Alkyl- und Alkenylreste sind beispielsweise Benzyl,
ß-Phenyläthyl, Phenylpropylreste oder Styryl.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es zweckmäßig, wenn eine im
Rest R3 enthaltene Carbonylgruppe gegen nukleophilen Angriff geschützt ist. Die
bevorzugte Schutzgruppe ist der durch Umsetzung mit 1,3-Propandithiol erhaltene
1,3-Dithianring.
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Entsprechende Reste für R3 sind beispielsweise 2-Methy112,3-dithian-2-yl,
2-Athyl-1,3-dithian-2-yl, 2-Propyl-1,3-dithian-.2-yl, 2-n-Butyl-1,3, -dithian-2-yl,
2-n-Pentyl-1,5-dithian-2-yl.
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Nach Abspaltung der Thioacetalgruppierung in an sich üblicher Weise
mit HgO/HgCl2 können die zugrundeliegenden Carbonylver bindungen erhalten werden.
Eine Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid, führt zu den entsprechenden
Alkoholen. Dementsprechend sind auch Reste für R3 Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl,
Caproyl und die diesen Resten entsprechenden alkohole.
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R4 bedeutet neben Wasserstoff und Phenyl einen niederen Alkylrest
mit den unter R1 angegebenen Bedeutungen, Davon ist für der Methylrest bevorzugt.
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Für die Verbindungen der Formel 1, in denen R) und R4 zusammen mit
dem sie verbindenden C-Atom einen cycloaliphatischen Ring bilden, seien Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet in einfacher Weise und
in
hohen Ausbeuten die Herstellung bekannter und neuer substituierter 4-Keto-tetrahydro-u(-pyrone.
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Bezüglich der Esterkomponente der verwendeten Acetessigesterdianionen
sind die Ester niederer aliphatischer Alkohole, insbesondere die Methyl- und Äthylester,
bevorzugt.
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Im einzelnen seien als Acetessigester der Formel 3 genannt: Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäure äthylester, d-Methylacetessigsäureäthylester,.a-Athyl-acetessigsäureäthylester,
o(-Propyl -a cetes sigsäureäthylester, o(Isopropyl-acetessigsäure äthylester, α-n-Buthyl-acetessigsäureäthylester,
γ-Methylacetessigsäureäthylester, γ-Äthyl-acetessigsäureäthylester,
γ-Proyl-acetessigsäueäthylester.
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Als Carbonylverbindungen der Formel 2 seien im einzelnen genannt:
Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butanal, Pentanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Decanal,
Propen-2-al, Buten-1-al, Penten-2-al, Hexen-2-al, Hepten-2-al, Octen-2-al, Benzaldehyd,
Phenylacetaldehyd, ß-Phenylpropionaldehyd, Zimtaldehyd; Aceton, Diäthylketon, Dipropylketon,
Benzophenon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclooctanon, 2YMethyl-2-formyl-1,3-dithian,
2-Äthyl-2-formyl-1,3-dithian, 2-Propyl-2-formyl 1,3-dithian, 2-Butyl-2-formyl-1,3-dithian,
2-Pentyl-2-formyl-1,3-dithian.
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Die Formyldithiane können beispielsweise in guten Ausbeuten hergestellt
werden nach Synthesis 1969, Seite 19, durch Formylierung der Lithiumverbindung eines
2-Alkyl-1,3-dithians mit Dimethylformamid.
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Neben den Ausführungsbeispielen seien die folgenden 4-Ketotetrahydro-«-pyrone
beispielhaft genannt (Schmelzpunkt °C; Ausbeute %): 3-Äthyl-4-keto-6-styryl-tetrahydro-α-pyron
149-152 (Zers.); 71 3-Äthyl-4-keto-6-pheyl-terahydro-α-pyron 142,5-152(Zers.);
85 3-Äthyl-4-keto-6-Äthyl-tetrahydro-α-pyron 132,5; 59 3-Isopropyl-4-keto-6-phenyl-tetrahydro-α-pyron
1)3-135 (Zers,); 58 3-Isopropyl-5-keto-6-styryl-tetrahydro-d-pyron 136-139 (Zers.);
48 5,6,6-Trimethyl-4-keto-terahydro-α-pyron 107; 66 5-Methyl-6-spirocyclohexan-4-keto-tetrahydro~«-pyron
119; 56 4-Keto-6-phenyl-tetrahydro-«-pyron 130 (Zers.); 65 4-keto-6-(penten-1-yl-1)-terahydro-α-pyron
86; 78 4-Keto-6-hexyl-tetrahydro-tX-pyron 4-Keto-6-(hexen-1-yl-1)-tetahydro-α-pyron
4-Keto-6-benzyl-tetrahydro-α-pyron 4-Keto-6-(ß-phenyläthyl)-tetrahydro-α-pyron
4-Keto-6-acetyl-tetrahydro-o(-pyron 4-Keto--propionyl-tetrahydro-o(-pyron 4-keto-6-butyryl-tetrahdro-α-pyron
4-Keto-6-valeroyl-tetrahydro-o(-pyron 4-Keto-6-(1-hydroxyäthyl-1)-tetrahydro-α-pyron
4-Keto-6-(1-hydropropyl-1)-tetahydro-α-pyron 4-Keto-6-(1-hydroxybutyl-1)-tetrahydro-α-pyron
4-Keto-6-(1-hydroxypentyl-1)-tetahydro-α-pyron.
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4-Keto-tetrahydro-a(-pyrone sind wichtige Zwischenprodukte fUr die
Herstellung von 4-Alkoxy-5,6-dihydro-α-pyronen. Davon sind im allgemeinen
die 4-Methyoxyerbindungen bevorzugt.
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So liefert beispielsweise die Methylierung von 4-Keto-6-styryltetrahydro-alpha;-pyron
mit Dimethylsulfat in Aceton bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Kaliumcarbonat
das Kawain. Das Kawain wurde bisher durch Reformatzky-Synthese durch ß-Methoxy-γ
bromerotonsäureestern (J. org. Chem. 24, 1829 (1959) oder über γ-Hydroxy-propiolsäureester
(J. Chem. Soc. [London] 1950, 3642) wesentlich umständlicher und aufwendiger hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Kawain vorteilhaft
in über 60 ß Ausbeute in zwei Stufen.
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Das Pestalotin war bisher nicht synthetisch zugänglich. Über das erfindungsgemäß
hergestellte 4-Keto-6-(2'-n-butyl-1',3'-dithian 2'-yl)-tetrahydro-d-pyron (Schmelzpunkt
129 bis 131°C), das mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton
4-Methoxy-6-(2'n-butyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyron (Schmp. 125,5°C)
gibt und anschließend mit HgCl2/HgO hydrolysiert wird. zu 4-Methoxy-6-valeroyl-5,6-dihydro-α-pyron
(Schmp. 83°C), wird durch Reduktion von 4-Methoxy-6-valeroyl-5,6-dihydro-α-pyron
mit Natriumborhydrid in Isonropanol Pestalotin vorteilhaft zugänglich.-Die Reduktion
mit chiral modifiziertem Lithiumaluminiumhydrid, wie Lithium-di-(1,4-dimethylamino)-butandioxy-2,)-aluminiumdihydrid
liefert optisch aktives Pestalotin mit etwa 10 % optischer Ausbeute.
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Andere 4-Methoxy-5,6-dihydro--pyrone sind beispielsweise: 2-Äthyl-4-methyoxy-6-phenyl-5,6-dihydro-α-pyron
4-Methoxy~5,6,6-trimethyl-5,6-dShydro-«-pyron 4-Methoxy-6-(propen-1-yl-1)-5,6-dihydro-α-pyron
4-Methyoxy-6-(penten-1-yl-1)-5,6-dihydro-α-pyron 4-Methyoxy-6-n-butyl-5,6-dihydro-α-pyron
4-MethOxy-6-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dShydro-Z-pyron
4-MethOxy-6-(2-äthyl-1,)-dithian-2-yl)-5,6-dShydro-&-pyron 4-Methoxy-6-(2-n-butyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyron
4-Methoxy-6-acetyl-tetrahydro-d-pyron 4-Methoxy-6-propionyl-tetrahydro-α-pyron
4-Methoxy-6-butyryl-tetrahydro-d-pyron 4-Methoxy-6-valeroyl-tetrahydro-α-pyron
4-Methoxy-6-(1-hydroxyläthyl-1)-tetrahydro-α-pyron 4-Methoxy-6-(1-hydropropyl-1)-tetrahydro-α-pyron
4-Methoxy-6-(1-hydroxybutyl-1)-tetahydro-α-pyron 4-Methoxy-6-(1-hydroxypentyl-1)-tetrahydro-i-pyron.
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Allgemeine Arbeitsvorschrift: Die Herstellung des Dianions eines
Acetessigesters und die Umsetzung mit einer Carbonylverbindung erfolgt im allgemeinen
in Übereinstimmung mit der Vorschrift von L. Weiler (Tetrahydron Letters, 1971,
48)5). Tetrahydrofuran wird als vorteilhaftes Lösungsmittel in einer Menge verwendet,
das ein Ausfallen der Monoanionen, die teilweise schwerer löslich sind, vor der
Uberführung in die Dianionen verhindert. Die Dianionenbildung mit Butyllithium erfolgt
vorteilhaft bei etwa -200C.
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Nach Zugabe der Carbonylverbindung werden die Reaktionsgemische im
allgemeinen nach 10 Minuten etwa in das fünffache Volumen Wasser gegossen und unter
wiederholtem Umschütteln 15 Minuten bis 2 Stunden stehengelassen. Dann wird die
organische Phase mit Äther verdünnt und abgetrennt. Die gelbgefärbte wäßrige Phase
wird zweckmäßig unter Zusatz von etwas Eis mit 6n Salzsäure schwach angesäuert,
und das ausgefallende 4-Keto-tetrahydro-dpyron wird dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Die öligen oder kristallinen Rohprodukte werden mit der 10-bis 20-fachen
Menge Petroläther 0,5 bis 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, um Nebenprodukte zu entfernen
und die Verbindung kri stallisieren zu lassen. Die in 50 bis 80 Xiger Ausbeute erhalt
tenen 4-Keto-tetrahydro-«-pyrone sind spektroskopisch über 95 % rein und lassen
sich zur weiteren Reinigung aus Chloroform/ pentan oder Methanol umkristallisieren.
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Die Ausbeute an α-Pyron läßt sich steigern, wenn das Verhältnis
Dianion zur Carbonylverbindung von 1 auf bis zu 2 gesteigert wird. Der im Rohprodukt
vorliegende überschüssige Acetessigester wird beim Kochen mit Petroläther abgetrennt.Eine
vollständige Verseifung des Acetessigesters erfolgt unter den angegebenen Bedingungen
erst nach etwa 8 bis 10 Stunden. Die gebildeten 4-Ketotetrahydro-&-pyrone sind
über einen Zeitraum von 24 Stunden in wäßriger Lösung stabil.
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Die Additionsprodukte aus Dianion und Carbonylverbindung gemäß Formel
4 können isoliert werden. Die Cyclisierung in 5 «iger äthanolischer Kalilauge unter
10- bis 20-stündigem Stehen und Aufarbeitung,wie oben angegeben durch Eingießen
in Wasser führt zu vergleichbaren Ausbeuten.
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Allgemeine Herstellungsvorschrift für 4-Methoxy-5, 6-dihydro- d -pyrone:
Das 4-Keto-tetrahydro-oc-pyron wird in der -20-fachen Menge trokkenen Acetons gelöst,
mit der doppelten Menge trockenen Kaliumcarbonats versetzt und mit der molaren Menge
Dimethylsulfat umgesetzt. Man rührt bei Zimmertemperatur bis sich kein Ausgangsprodukt
mehr nachweisen läßt (30 Minuten bis 4 Stunden). Der Nachweis erfolgt durch Dünnschichtchromatographie
mit Aluminiumoxid und Äther. Zur Aufarbeitung destilliert man die Hauptmenge des
Acetons im Vakuum bei 30 bis 40°C ab, gießt den Rückstand in Wasser, extrahiert
dreimal mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat
und dampft ein. Man erhält das 4-Methoxy-5,6-dShydro-«-pyron nach Umkristallisieren
aus Äther, Methanol oder Ch-loroform/Pentan in 70 bis 80 zeiger
Ausbeute.
Eventuell nicht umgesetzte Ausgangsverbindung verbleibt bei der Aufarbeitung in
der wäßrigen Kaliumcarbonatlösung.
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Eie Methylierung mit Diazomethan verläuft im allgemeinen mit geringerer
Ausbeute.
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Beispiel 1 2-n-Butyl-2-formyl-2,3-dithian 86 g n-Valeraldehyd werden
mit 108 g 1,3-Propandithiol in 1 1 Chloroform umgesetzt. (vgl. Synthesis 1969, 19).
Nach der Destillation erhält man 112 g 2-n-Butyl-1,3-dithian. Ausgeute 64 %, Kp1
>1 81 bis 820C, n21 = 1,5329.
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NMP 11111 CDCl3/tms 0,7-2,3 m [11]; 2,7-3,1m [4]; 4,06 tr J = 6,5
[1] 26,5 g 2-n-Butyl-1,3-dithian werden in 150 ml- Tetrahydrofuran innerhalb von
3 Stunden bei -150C mit n-Butyllithium metalliert (vgl, Synthesis 1969, 19). Dann
wird die schwachgelbe Lösung auf -600C abgekühlt. Die Lithiumverbindung kristallisiert
aus und wird mit 22 g Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten bei -600C wird
in 300 ml Wasser gegossen, mit HCl angesäuert, die organische Phase abgetrennt und
die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen
des Lösungsmittel destilliert man im Vakuum. Ausbeute 29 g = 95 %, Kp0,06 71 bis
75°c, nD25 = 1,5374.
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NMR CDCl3/TMS 0,7-3,3 m [15]; 8,8 s [1]
C H Analyse
(MG 204) ber 52,90 7,89 gef. 52,94 7,93 Das Dinitrophenylhydrazon, umkristallisiert
aus Essigester, schmilzt-bei 130,5 C.
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Beispiel 2 2-Äthyl-2-formyl-1,3-thlan 14,8 g 2-Äthyl-1,3-dithian
werden wie in Beispiel 1 angegeen 3 Stunden bei -10 bis -20°C in 100 ml Tetahydrofuran
mit n-Butyllithium metalliert, auf -780C agekühlt und mit 22 g Dimethylformamid
umgesetzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
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Ausbeute: 15,1 g = 85 5, Kp0,6 75 bis 78°C, nD25 = 1,5540 NMR CDC13/TMS
1,05 tr J = 7 [3; 1,6-3,4 m [8]; 9,03 s [1] Beispiel S 2-Methyl-2-formyl-1,3-dithian
13,4 g 2-Methyl-1,5-dithian werden wie in Beispiel 1 angegeben 3 Stunden bei -10
bis -20°C in 100 ml Tetrahydrofuran mit Butyllithium metalliert und bei -780C mit
22 g Dimethylformamid umgesetzt. Ausbeute: 11,0 g = 69 , Kp1,2 670C, nD25- = 1,5617
MMR CDL3/TMS 1,5 s [3]; 2,6-3,3 m [6]; 9,1 s[1] Das Dinitrodiphenylhydrazon, umkristallisiert
als Essigester, schmilzt bei 1670C.
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C H Analyse (MG...) ber. 42,11 4,12 gef. 42,00 4,25
Beispiel
4 4-eto-6-(2-n-butyl-1,3-dithian-2-yl)-tetahydro-α-pyron 25C mMol b.ianici
des Acetessigsäureäthylesters werden gemäß der allgemeinen vorschrift (vgl. Tetrahedron
Letters 1971, 4835; J. Amer. Chem. Soc. 92, 6702 (1970)) bei -100C hergestellt.
Man kühlt auf -780C ab und fügt D1,2 g (150 mMol) 2-n-Butyl-2-formyl 1 dithian,
in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, hinzu. Nach 30 Minute gießt man auf 1,5 1 Wasser
und rührt 12 Stunden. Die organische Phase wird abgetrennt uiid die wäßrige Phase
unter Eiszusatz schwach angesäuert. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid,
wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 48 g einer öligen Verbindung, die
nach kurzem Kochen mit Hexan kristallisiert. Man saugt ab und extrahiert erneut
mit 50 ml Hexan. Ausbeute: 32 g = 74%. Schmelzpunkt 129-1310C (Zers.).
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NMR CDC13/TMS 0,7-3,5 m /174?; AB System 3,4, 5,8 J - 18 [2]; 5,07
d,d,d J = 5, J=9 Beispiel 5 4-Keto-6-(2-äthyl-1,)-dithian-2-yl)-tetrahydro-«~pyron
20 mMol Dianion werden bei -20°C in Tetrahydrofuran hergestellt.
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Man kühlt auf 60°C ab und fügt 3,5 g (20 mMol) 2-Athyl-2-formyl-1,5-dithian,
gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach 10 Minuten gießt man in 100 ml Wasser,
läßt eine Stunde stehen und arbeitet wie üblich auf. Das kristalline Rohprodukt
wird mit 55 ml Hexan extrahiert. Ausbeute: 2,7 g = 52 %. Nach Umkristallisation
aus Chloroform/Hexan Schmp. 130.5°C (Zersetzung).
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NMR CDCl3/TMS 1,05 tr J = 7 [3]; 1,4-2,4 m [4]; 2,4-3,4 m [6]; AB
System 3,42, 3,78 J = 18 [2]; 5,0 dd J = 4 J = 10 J/ C H Analyse (MG ...) ber. 50,74
6,19 gef. 50,97 6,2) 20 mMot Dianion werden analog mit 1,76 g (10 mMol) 2-Athyl-2-formyl-1,3-dithian
umgesetzt. Ausbeute: 2,08 g = 80 .
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Beispiel 6 4-Keto-6-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-tetrahydro-α-pyron
20 mMol Dianion werden bei -200C gemäß Beispiel 4 in.Tetra'-hydrofuran hergestellt
und bei -500C mit 2,70 g (16,5 mMol) 2-Methyl-2-formyl-1,3-dithian, gelöst in 5
ml Tetrahydrofuran, umgesetzt. Nach 10 Minuten wird in 100 ml Wasser gegossen und
nach 40-minütigem Stehen wird wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute: 2,8 g = 69 . Schmelzpunkt
151-1540C (Zers.).
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Beispiel 7.
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4-Keto-6-trans-propenyl-tetrahydro-α-pyron 115 mMol Dianion
des Acetessigsäureäthylesters werden gemäß Beispiel 4 bei 0°C hergestellt. Dann
kühlt man auf -500C ab und gibt 7 g (100 mMol) Crotonaldehyd, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran,
hinzu. Nach 10 Minuten wird in 300 ml Wasser gegossen, 2 Stunden stehengelassen
und wie üblich aufgearbeitet. Das rohe Lacton wird beim Erwärmen mit 50 ml Hexan
kristallin und wird zur weiteren Reinigung in 50 m Chloroform gelöst und durch allmähliche
Zugabe von 250 ml Hexan wieder abgeschieden':- Ausbeute: 7,6 g = 50 % (Schmp. 114°C
- Zersetzung).
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C H Analyse (MG 154) ber. 62,32 6,53 gef. 62,58 6,49 Beispiel 8 4-Keto-6-trans-styryl-tetrahydro-
oC-pyron 20 mMol Dianion des Acetessigsäureäthylesters werden gemäß Beispiel 4 hergestellt
und bei -780C mit 2,64 g Zimtaldehyd, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt.
Nach 5 Minuten wird mit 40 mMol Salzsäure in Tetrahydrofuran versetzt, ti 100 ml
Äther gegossen und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,94 g fast einen 3-Keto-5-hydroxy-5-trans-styryl-valerlansäure
äthylester. Ausbeute: 94 % NMR CDCl3/TMS 1,22 tr J = 7 [3]; 2,4-2,8 m [2]; 5,5 s
ft7; ),7 s [1]; breit; 4,15 q J = 7 [2]; 4,75 1 J = 6,5 [1]; 6,19 d,d J = 5,5, J
= 16 [1]; 6,77 d J = 16 [1]; 7,25-7,6 m 4,5 g des. Esters werden in 50 ml 5 %iger
äthanolischer Kalilauge gelöst und über, Nacht stehen gelassen. Die rotbraune Lösung
wird in 200 ml Äther gegossen und unter Zusatz von Eis schwach angesäuert. Man wäscht
noch zweimal mit schwachsaurem Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das
Lösungsmittel ab. Das teilweise kristallin.. ausfallende Produkt wird in 20 ml Chloroform
gelöst und durch Zusatz von 80 ml Hexan wieder ausgefällt. Ausbeute: 2,39 g = 65
%; Ausbeute über beide Stufen 61 %. Umkristallisation aus Essigester/Petroläther
Schmp.
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1380C (Zers.) (vgl. J. Chem. Soc. [London] 1950, 3642)
Beispiel
9 4-Keto-6-n-butyl-tetraydro-α-pyron 10 mMol Dianion des Acetessigsäureäthylesters
werden bei -15°C gemäß Beispiel 4 in Tetrahydrofuran hergestellt und bei -60°C mit
0,86 (10 mMol) 2-n-Valeraldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach 10 Minuten
gießt man in 100 ml Wasser und arbeitet nach 30 Minuten wie üblich auf. Das rohe
Lacton wird aus Äter/ Hexan (Verhältnis 3 : 4) kristallisiert. Ausbeute: 1,08 g
= 65 5, Schmp. 68,5°C.
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NMR CDC13/TMS 0,8-2,2 m [9]; 2,2-3,05 m [2]; AB System 3,4, 3,8 J
= 19 [2]; 4,5-5,0 m C H Analyse (MG 170) ber. 63,51 8,29 gef. 63,74 8,28 Beispiel
10 4-Keto-6,6-diphenyl-tetrahydro-α-pyron 2 g (6,4 mMol) des aus der Umsetzung
von Dianion des Acetessigsaureäthylesters mit Benzophenon erhaltenen 4-keto-5-hydroxy-6,6-diphenylvaleriansäureäthylesters
werden in ml 5 %ier alkoholischer KOH Kali lauge gelöst und 48 Stunden stehengelassen.
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Man gießt auf 2 ml Eis/Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert
mit Äther. Die Ätherphase wird dreimal mit schwachsaurem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft.
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Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,05
g = 62 %, Zersetzung bei 1450C.
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Beispiel 11 4-Methoxy-6-(2-n-Butyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyron
28,8 g (100 mMol) 4-Keto-6-(2-n-butyl-1,3-dithian-2-yl)-tetrahydro-α-pyron
werden in 500 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 20 g wasserfreiem, pulverisiertem
Kaliumcarbonat und 15 g Dimethylsulfat 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann engt man auf 150 ml ein, gießt in 60 ml Wasser, nimmt das ausgefallen Reaktionsprodukt
in 150 ml Methylenchlorid auf und extrahiert noch zweimal mit 20 ml Methylenchlorid.
Man trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Das erhaltene
Öl wird in 300 ml Äther aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisiertn 21 g. Die
Mutterlauge wird mit Chloroform versetzt, eingedampft und erneut kristallisiert.
Ausbeute insgesamt 24,3 g = 81 ,>, Schmp. 125,50C.
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C H Analyse (MG 302) ber 55,72 7,33 gef. 55,60 7,53 NMR CDC13/TMS
0,7-3,5 m [17]; 3,73 s g37; 4,73 d,d J = 4; J = 13 /17; 5,1 d J = 2 [1] Beispiel
12 4-Methoxy-6-valroyl-5,6-dihydro-α-pyron 1,6 g 4-Methoxy-6-(2-n-butyl-1,3-dithlan-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyron
werden in 100 ml 80 %igem Methanol gelöst und mit 3,6 g HgC12 und 1,72 g HgO 5 Stunden
unter Rückfluß gerührt. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht zweimal mit etwas
warmem Methanol nach und gießt in 100 ml Wasser. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid,
trocknet mit Natriumsulfat und destilliert
vom Lösungsmittel ab.
Das erhaltene Gemisch aus Keton und Dimethylketal wird in 60 ml 50 %igem Methanol
gelöst und mit 3 ml 1 n Salzsäure 3 Stunden gerührt. Dann verdünnt man mit Wasser
und arbeitet wie oben auf. 1,07 g Rohprodukt werden in 2 ml Chloroform unter Erwärmung
gelöst und mit der fünfachen Menge Pentan wieder ausgeschieden. Man erhält feine
Kristallnadeln, Schmo. 79 bis 80°C, Ausbeute: 0,74 g = 66 .
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NMR CDC13/TMS 0,7-1,9 m [7]; 2,6-2,9 m [4] 3,8 s [3]; 4,8 tr J = 7
[1]; 5,2 s [1] Beispiel 13 4-Methoxy-6-(2-äthyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyron
Gemäß Beispiel 12 werden 24 g 4-Keto-6-(2-äthyl-1,3-dithian-2-yl)-tetrahydro-α-pyron
mit Dimethylsulfat umgesetzt. Ausbeute: 19 g = 75 , Schmp. 1230C.
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NMr CDCL3/TMs 1,OY tr J = 7 /3J; 1,6-2,4 [4]; 2,4-3,4 m [6]; 3,8 s
4,74 der T [3]; 4- 4, J = 12 71/; 5,17 d J = 2 Beispiel 14 4-Methoxy-6-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-5,6-dihydro-α-pyon
Gemäß Beispiel 12 werden 1,24 g 4-Keto-4-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-tetahydro-α-pyron
mit Dimethylsulfat umgesetzt und wie angegeben aufgearbeitet. Ausbeute: 1,05 g =
81 %. Schmp. 1170C.
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C H Analyse (MG 258) ber 50,74 6,19 gef. 50,96 6,04
Beispiel
15 4-Methoxy-6-trans-propyl-5,6-dihydro-α-pyron 3,08 g 4-Keto-6-trans-propenyl-tetrahydro-α-pyron
werden in 100 ml wasserfreiem Aceton mit 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,52
g Dimethylsulfat 116 Stunden gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt
wird aus Äther umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,62 g = 48 %. Schmelzpunkt 820C.
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Beispiel 16 dl Kawain 0,216 g 4-keto-6-rans-styryl-tetrahdro-α-pyron
werden in 5 ml Aceton gelöst, mit 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und 140 mg
Dimethylsulfat versetzt und )0 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird in 50 ml Äther gegossen, einmal mit verdünnter Salzsäure, einmal mit verdünnter
Kalilauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft
das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 181 mg = 79 %.
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Nach Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 1470C. Schmelzpunkt und
NMR-Spektrum stimmen mit authentischem Material überein.