DE102008044993B4

DE102008044993B4 - Synthese von Myrtucommulon A und Myrtucommulon-Analoga

Info

Publication number: DE102008044993B4
Application number: DE102008044993A
Authority: DE
Inventors: Johann Prof. Dr. Jauch
Original assignee: Universitaet des Saarlandes
Current assignee: Universitaet des Saarlandes
Priority date: 2008-08-29
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2011-01-27
Anticipated expiration: 2028-08-30
Also published as: WO2010022953A3; WO2010022953A2; DE102008044993A1; EP2340239A2

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

in der
R¹ für H, C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht,
R² für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht,
R₃ für H, Methyl oder Ethyl steht,
R⁴ für C_1-12-Alkyl oder mit CO₂H oder SO₃H substituiertes C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und
R⁵ für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht, wenn R¹ für H steht, oder die zwei R⁵ zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem Fall R¹ nicht für H steht;
bei dem
a) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R²-CHO, worin R² wie vorstehend definiert ist, und
b) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel II

in der R¹ und...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Myrtucommulon.
Myrtucommulon A wurde erstmals 1974 aus der gemeinen Myrte Myrtus communis L., einem im Mittelmeerraum beheimateten Strauch, isoliert (Y. Kashman, A. Rotstein, A. Lifshitz, Tetrahedron 1974, 30, 991–997), drei Jahre später zusammen mit weiteren Myrtucommulonen auch aus anderen Vertretern der Myrtaceae (M. Lounasmaa, H.-S. Pur, C.-J. Widen, Phytochemistry 1977, 16, 1851–1852).
Myrtucommulon A ist von großem pharmazeutischem Interesse, da es hoch wirksam gegen Gram-positive Bakterien ist (A. Rotstein, A. Lifshitz, Y. Kashman, Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 6, 539–542) und antioxidative Eigenschaften besitzt (A. Rosa, M. Deiana, V. Casu, G. Corona, G. Appendino, F. Bianchi, M. Ballern, M. A. Dessi, Free Rad. Res. 2003, 37, 1013–1019). Neueste Untersuchungen ( WO 2008071173 A1 , Erfinder O. Werz, A. Köberle; I. Tretiakova, D. Blaesius, L. Maxia, S. Wesselborg, K. Schulze-Osthoff, J. Cinatl Jr., M. Michaelis, O. Werz, Apoptosis 2008, 13, 119–131) zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende und hoch selektive zytostatische Wirkung auf unterschiedlichste Tumor-Zelllinien.
Um die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen ausführlich untersuchen zu können und sie gegebenenfalls als Medikament nutzbar zu machen, ist jedoch ein synthetischer Zugang zu Myrtucommulon A und den anderen Myrtucommulonen erwünscht.
Die Erfindung betrifft demgemäß in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in der
R¹ für H, C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht,
R² für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht,
R₃ für H, Methyl oder Ethyl steht,
R⁴ für C_1-12-Alkyl oder mit CO₂H oder SO₃H substituiertes C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und
R⁵ für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht, wenn R¹ für H steht, oder die zwei R⁵ zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem Fall R¹ nicht für H steht;
bei dem

a) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R²-CHO und
b) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel II

In der R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, vereinigt und dann mit einer sauren Lösung von Acylphloroglucin der Formel III
in der R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind,
versetzt werden,
wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I, in der R¹ für Methyl steht, R² und R⁴ für iso-Propyl stehen, R³ für H steht und die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, ist Myrtucommulon A der Formel Ia:
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel I weist die folgende Formel Ic auf:
in der R² und R⁴ für iso-Propyl stehen und R³ für H oder Methyl steht.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R¹ für Methyl steht und die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, ist Syncarpinsäure der Formel IIa:
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R¹ für H steht und R⁵ für Methyl steht, ist Dimedon der Formel IIb:
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine verbesserte Synthese von Verbindungen der Formel II, in der die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, wobei

a) Trimethoxybenzol der Formel

b) Trimethoxyacetophenon der Formel V zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI

c) 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI mit R¹-Z zu einer Verbindung der Formel VII

¹

d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel II deacetyliert wird.

Bevorzugt steht R¹ in den Formeln R¹-Z und VII für Methyl, wodurch Syncarpinsäure IIa erhalten wird.
C_1-12-Alkyl in den Bedeutungen von R¹, R², R⁴ und R⁵ ist ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Buytyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere.
Aryl ist Phenyl oder Naphthyl.
Aralkyl ist Aryl-C_1-4-alky, worin Aryl wie vorstehend definiert ist.
Aromatische heterocyclische Rest sind aromatische sechsgliedrige Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen, wie 2- oder 3-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl und Pyridazyl, und aromatische fünfgliedrige Ringe mit einem oder zwei Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff oder Schwefelatom im Ring vorhanden ist. Beispiele für die Letztgenannten sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl.
Die Substituenten der Aryl- oder heterocyclischen Gruppen sind aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Halogen (F, Cl, Br und I), Cyano, -C(O)-R' und -COOR' ausgewählt, worin R' für C_1-4-Alkyl steht.
Wenn C_1-12-Alkyl mit -COOH oder -SO₃H substituiert ist, erfolgt die Friedel-Crafts-Acylierung z. B. mit einem Ester der Säuren, der anschließend hydrolysiert wird.
Die erfindungsgemäße Synthese von Myrtucommulon A und Analoga ist durch eine minimale Anzahl von Stufen gekennzeichnet. Rechnet man die Synthese der nicht im Handel erhältlichen Syncarpinsäure bzw. des entsprechenden Analogons mit ein, sind es lediglich 5 diskrete aufeinander folgende Stufen.
In der letzten Stufe der Synthese, die einen ersten Aspekt der Erfindung bildet, werden eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R²-CHO (worin R² wie vorstehend definiert ist) und eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung der Formel II vereinigt, was als nicht isoliertes Zwischenprodukt die Mannichbase VIIIa bzw. VIIIb
ergibt. Zu der Lösung der Mannichbase wird dann eine saure Lösung der Verbindung III gegeben.
Das Lösungsmittel der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung eines Aldehyds R²-CHO ist ein aprotisches aliphatisches oder aromatisches Lösungsmittel, das polar sein kann. Derartige Lösungsmittel sind z. B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, offenkettige und cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, z. B. Essigsäureethylester, und polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Methylenchlorid und Dimethoxyethan und Mischungen daraus sind bevorzugt.
Das Molverhältnis des Aldehyds zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im Bereich von 1,5:1 bis 1:1,5, bevorzugt 1,3:1 bis 1:1,3 und besonders bevorzugt bei 1,2:1 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Als Lösungsmittel für die Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung II kommen die gleichen Lösungsmittel in Betracht, die vorstehend bei der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung des Aldehyds R²-CHO angegeben wurden. Bevorzugt ist wiederum Methylenchlorid oder Dimethoxyethan oder Mischungen daraus.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel II zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im Bereich von 2,5:1 bis 1:1, bevorzugt 2,2:1 bis 1,8:1 und besonders bevorzugt bei 2:1 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Die Verbindung der Formel III wird durch Friedel-Crafts-Acylierung aus Phloroglucin der Formel IX hergestellt.
Das Lösungsmittel der sauren Lösung der Verbindung der Formel III kann aus den gleichen Lösungsmitteln ausgewählt sein, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Lösung von des Aldehyds und der Verbindung (II) angegeben wurden. Bevorzugt wird Dimethoxyethan.
Bei der Säure kann es sich um eine beliebige anorganische (z. B. HCl, H₂SO₄)) oder organische (z. B. Essigsäure, Toluolsulfonsäure) Säure handeln. Besonders bevorzugt wird Toluolsulfonsäure.
Das Molverhältnis von der Verbindung III zu Toluolsulfonsäure kann typisch im Bereich von 1:1,5 bis 1:4, bevorzugt 1:2 bis 1:3, speziell bei 1:2,6 liegen.
Die Lösung wird bevorzugt unter Inergasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.
Bei der Vereinigung der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung von Isobutyraldehyd und der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung der Verbindung (II) mit einer Lösung, welche die Mannichbase VIIIa bzw. VIIIb enthält, wird bevorzugt über 10 min bis 1,5 Stunden, speziell etwa 1 Stunde gerührt.
Zu der Lösung der der Mannichbase VIIIa bzw. VIIIb wird die saure Lösung der Verbindung III gegeben und man erwärmt im Allgemeinen 12 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels.
Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsprodukts, z. B. wie in Beispiel 1, erhält man eine Mischung z. B. der meso-Form von Myrtucommulon A und der beiden Enantiomeren.
Einen zweiten Aspekt der Erfindung bildet eine optimierte Synthese von Verbindungen der Formel II, insbesondere auch von Syncarpinsäure der Formel IIa. Es sind mehrere Wege zur Synthese dieser Säure in der Literatur beschrieben worden. Sie leiden jedoch alle an langen Synthesesequenzen und schlechten Ausbeuten.
Die erfindungsgemäße Synthese von Syncarpinsäure (IIa) ist im folgenden Reaktionsschema umrissen. Schema 1
Im ersten Schritt der Synthese wird im Handel erhältliches 1,3,5-Trimethoxybenzol (IV) einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid unterzogen. Jedes für eine solche Reaktion geeignete Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, Benzol, Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, kann verwendet werden. Methylenchlorid ist bevorzugt. Bei dem Katalysator kann es sich um jede geeignete Lewis-Säure, wie AlCl₃, FeCl₃ oder ZnCl₂, handeln. ZnCl₂ ist bevorzugt. Die Molverhältnisse zwischen 1,3,5-Trimethoxybenzol, Acetylchlorid und Zinkchlorid betragen 0,8–1,2:1,0–1,5:1,8–2,2, bevorzugt etwa 1:1,25:2. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 0°C bis 50°C über 1 bis 8 Stunden, z. B. 3 Stunden, durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltenen Rohrprodukt ist im allgemeinen für den Einsatz in der nächsten Stufe hinreichend rein.
Im zweiten Schritt der Synthese wird Trimethyoxyacetophenon (V) zu Trihydroxyacetophenon (VI) demethyliert. Jedes Verfahren für eine Arylalkyether-Spaltung kann dabei verwendet werden, z. B. die Spaltung mit wasserfreier Tolulsulfonsäure, HI oder BBr₃. BBr₃ ist bevorzugt.
Als Lösungsmittel werden polare aprotische Lösungsmittel verwendet, z. B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen. Methylenchlorid ist bevorzugt.
Die Reaktion kann bei Temperaturen von –78°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels vorgenommen werden Mit BBr₃ wird sie bei Temperaturen unter 0°C unter Inertgasatmospäre durchgeführt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Trihydroxyacetophenon (VI), das im nächsten Schritt zu Acetylsyncarpinsäure (VII) methyliert wird. Für eine selektive Kernmethylierung können Dimethylsulfat oder bevorzugt ein Methylhalogenid mit einer Base wie K₂CO₃, KOH, NaOH oder bevorzugt ein Alkanolat in Alkanol verwendet werden. Bevorzugt wird die Methylierung unter Verwendung von Methyliodid und Natriummethanolat/Methanol als Base/Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden, bevorzugt unter Inertgasatmophäre.
Nach üblicher Aufarbeitung des obigen Reaktionsprodukts erhält man Acetylsyncarpinsäure (VII), die im nächsten Schritt mit einer Mineral- oder anorganischen Säure unter Erwärmen zu Syncarpinsäure (II) deacetyliert wird.
Wenn eine Verbindung der Formel II hergestellt werden soll, in der der Substituent R¹ für C_2-12-Alkyl, Allyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, setzt man anstelle von Methylhalogenid diese Substituenten mit einer geeigneten Abgangsgruppe, z. B. ein Halogenid dieser Substituenten, ein.
Dimedon und die Dimedon-Derivate der Formel IIb können gemäß Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, S. 200, oder in Anlehnung daran hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 Acetylierung von 1,3,5-Trimethoxybenzol zu 2,4,6-Trimethoxyacetophenon
10 g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N₂ gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCl₂·OEt₂-Lösung (45%-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCl₂). Anschließend tropft man zu der Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 5,9 g ml Acetylchlorid (p = 1,1 g/ml; 6,5 ml = 75 mmol). Man rührt 3 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO₃-Lösung. Die wässerige Phase wird 3 mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH₂Cl₂ gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 12,1 g (95%) 2,4,6-Trimethoxyacetophenon.
Beispiel 2 Demethylierung von 2,4,6-Trimethoxyacetophenon zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon
10,5 g 2,4,6,-Trimethoxyacetophenon (50 mmol) werden unter N₂ in 80 ml absolutem CH₂Cl₂ gelöst. Dann kühlt man auf –78°C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf –40°C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf –20°C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle. Ausbeute: 7,3 g (86%).
Beispiel 3 Methylierung von 2,4,6-Trihydroxyacetophenon zu Acetylsyncarpinsäure
Man stellt unter N₂ eine frische Lösung von Natriummethanolat (NaOMe) in Methanol her, indem man 7,5 g Natrium (330 mmol) in 100 ml Methanol auflöst. Zu 62 ml dieser Lösung (enthält 205 mmol NaOMe) gibt man langsam unter Eiskühlung 104,9 g Methyliodid (46 ml, 740 mmol). Anschließend gibt man 4,12 g 2,4,6-Trihydroxyacetophenon (25 mmol), gelöst in 10 ml Methanol, dazu und erwärmt 2,5 h am Rückfluss. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel bis auf wenige ml im Vakuum entfernt und anschließend wird mit 1 N Salzsäure, die mit NH₄Cl gesättigt ist, angesäuert. Man extrahiert 3-mal mit jeweils 250 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung. Man trocknet über MgSO₄ und reinigt durch Filtration durch Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Aceton 10:1). Ausbeute: 4,6 g (85%) gelbliches Öl.
Beispiel 4 Deacetylierung von Acetylsyncarpinsäure zu Syncarpinsäure
Zu 4,3 g Acetylsyncarpinsäure (19 mmol) gibt man 500 ml 2 N HCl. Man erhitzt 5 h lang am Rückfluss, lässt abkühlen und extrahiert 3-mal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g gelbliche Kristalle (95%) mit einem Schmelzpunkt von 181°C.
Beispiel 5 Synthese von Isobutyrylphloroglucin
10 g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N₂ gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCl₂·O(C₂H₅)₂-Lösung (45%-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCl₂). Anschließend tropft man zu der Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 8,0 g ml Isobuttersäurechlorid (p = 1,02 g/ml; 7,9 ml = 75 mmol). Man rührt 6 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO₃-Lösung. Die wässerige Phase wird 3-mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH₂Cl₂ gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 13,7 g (96%) 2,4,6-Trimethoxyisobutyrophenon.
11,9 g 2,4,6,-Trimethoxyisobutyrophenon (50 mmol) werden unter N₂ in 80 ml absolutem CH₂Cl₂ gelöst. Dann kühlt man auf –78°C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf –40°C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf –20°C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereingten organischen Phasen werden mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält Isobutyrylphloroglucin als gelbe Kristalle. Ausbeute: 8,1 g (83%).
Beispiel 6 Synthese von Myrtucommulon A

Lösung A: 3,6 mmol Isobutyraldehyd (259,6 mg; 328,6 μl) und 3 mmol Piperidin (255,6 mg; 297,2 μl) werden in 3 ml absolutem Methylenchlorid unter N₂ gelöst.
Lösung B: 3 mmol Syncarpinsäure (546,7 mg) und 1,5 mmol Piperidin (127,8 mg; 148,6 μl) werden in 4 ml absolutem Methylenchlorid gelöst.
Lösung C: 1,0 mmol Isobutyrylphloroglucin (196,2 mg) und 2,6 mmol wasserfreie Toluolsulfonsäure (447,6 mg) werden in 2 ml absolutem Dimethoxyethan unter N₂ gelöst.

Man gibt Lösung B zu Lösung A und rührt 1 h bei RT. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man Lösung C und erwärmt 24 h am Rückfluss (Reaktionsverfolgung Petrolether/Aceton 2:1). Nach dem Abkühlen quencht man mit etwa 20 ml Wasser und säuert vorsichtig mit 1 N HCl an. Man schüttelt die wässerige Phase 3-mal mit je 20 ml CH₂Cl₂ aus und trocknet mit Na₂SO₄. Man filtriert das Trockenmittel ab und rotiert fast bis zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert oder durch Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Aceton 1:1).

Ausbeute (rein): etwa 50–68%, speziell 454 mg Myrtucommulon A
Schmelzpunkt: 183–185°C

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in der R¹ für H, C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht, R² für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, R₃ für H, Methyl oder Ethyl steht, R⁴ für C_1-12-Alkyl oder mit CO₂H oder SO₃H substituiertes C_1-12-Alkyl, Allyl, Aryl oder substituiertes Aryl, einen aromatischen heterocyclischen Rest oder einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und R⁵ für C_1-12-Alkyl, Allyl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl steht, wenn R¹ für H steht, oder die zwei R⁵ zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem Fall R¹ nicht für H steht; bei dem a) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R²-CHO, worin R² wie vorstehend definiert ist, und b) eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel II

in der R¹ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, vereinigt und dann mit einer sauren Lösung von Acylphloroglucin der Formel III
in der R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, versetzt werden, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R¹ für Methyl steht, R² und R⁴ für iso-Propyl stehen, R³ für H steht und die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, nämlich Myrtucommulon A der Formel Ia:
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, welche die folgende Formel Ic aufweist:
in der R² und R⁴ für iso-Propyl stehen und R³ für H oder Methyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Verbindung der Formel II, in der R¹ für Methyl steht und die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, nämlich Syncarpinsäure der Formel IIa:
eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Verbindung der Formel II, in der R¹ für H steht und R⁵ für Methyl steht, nämlich Dimedon der Formel IIb:
eingesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II von Anspruch 1, in der die zwei R⁵ zusammen für =O stehen, bei welchem a) Trimethoxybenzol der Formel
zu 2,4,6-Trimethoxyacetophenon der Formel
acetyliert wird; b) Trimethoxyacetophenon der Formel V zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI
demethyliert wird, c) 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI mit R¹-Z zu einer Verbindung der Formel VII
umgesetzt wird, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und Z eine Abgangsgruppe ist, und d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel II deacetyliert wird.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem R¹ in den Formeln R¹-Z und VII für Methyl steht, wodurch Syncarpinsäure der Formel IIa von Anspruch 4 erhalten wird.