DE2337445A1

DE2337445A1 - 4,4-disubstituierte delta 2-cepheme und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2337445A1
Application number: DE19732337445
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Jensen; Klaus Dr Kuehlein
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-24
Filing date: 1973-07-24
Publication date: 1975-02-13
Also published as: FR2245662B3; FR2245662A1

Description

F ARJJWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: _{R0E 73/p} ^₃

Datum': Dr. Ka/Pa

4,4-Disubstituierte /^ 2-Cepheme und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es ist allgemein bekannt, dass die in der medizinischen Praxis in weitem Umfang als Antibiotika verwendeten Penicilline und Cephalosporine eine Reihe von Nachteilen aufweisen. Hierzu gehören die Erzeugung von Allergien, die begrenzten Wirkungsspektren der meisten Präparate und die Verbreitung resistent gewordener Bakterienstämme.

Es ist daher ein ständiges Anliegen der Arzneimittelforschung, durch Abwandlung als wirksam bekannter Strukturen Verbindungen mit neuen Eigenschaften herzustellen. Insbesondere interessieren unter diesem Gesichtspunkt Verbindungen, die als mögliche Zwischenstufen für die Synthese von Antibiotika in Frage kommen. Zu diesen zählen Derivate der A 2-Cephera-4-carbonsäure.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-disubstituierten Cephemen der allgemeinen Formel

0 =

in der R Wasserstoff, ein Metallkation, vorzugsweise eine Alkali-Kation, (C - C, >- Alkyl, (C - C,)-Phenylalkyl oder Benzhydryl, deren Phenylringe gegebenenfalls substituiert sein können, oder die C^ -Tetrahydropyranyl-Gruppe bedeutet,und in der entweder R und"R

β >

/für Wasserstoff stehen oder R den Rest -N=CH-R mit R_ = (C - C.)

<2 5 5 ι "i

Alkyl, Phenyl oder substituierte* Phenyl darstellt und gleichzeitig

509807/1092 -

mm O mm

R den Rest -N=CH-R mit R = (C - C,)-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl darstellt oder (C - C,)-Alkyl, (C2 - C,)-Alkenyl, Benzyl, (C - C,)-Alkoxy oder die Gruppe -COOR, mit R_fi = (C - C, )-Alkyl oder (C₁ - C^)-Phenylalkyl bedeutet und R, (C - C, )-Alkyl, (C₂ - C^)-Alkenyl, eine (C - C, )-Phenylalkyl-Gruppe, die im Phenylring substituiert sein kann, eine -COOR -Gruppe mit R = (C - C,)-Alkyl oder Benzyl oder einen Rest -COR« bedeutet, wobei R„ für

8 Phenyl, substituiertes Phenyl oder den Rest

R, R

CH 0OR ^J

steht, in dem R₁, R_O»'R, die vorgenannten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen

Formeln II oder III

R,

III

in denen R₁, R , R die vorgenannten Bedeutungen haben (mit dem Unterschied, dass hier R nicht Wasserstoff bedeutet), mit einer Base der allgemeinen Formel

Me -· A

IV

umsetzt, in der A für Wasserstoff, -OR₁₁ mit R₁ = gegebenenfalls verzweigtes (C - C, )-Alkyl oder -NC 9 stehen kann, worin R und

^R-'ft (C„ - C,)-Alkyl, (C, - C,)-CycloaXKyl oder die Triraethylsilylgruppe l^w 1 0 . 3 ° '

bedeuten und Me ein Alkaliatom darstellt, umsetzt und anschliessend ■lit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R₁; - χ-, ν

worin R, die vorgenannte Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht oder, für den Fall, dass ^Methyl oder Äthyl bedeutet, mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat zur Reaktion bringt und anschliessend, #ür den Fall, dass R für ein Metallkation steht, die Carbonsäure durch

Ansäuern freisetzt.

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Es ist durch die DOS 2.221.361 zwar ein Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen bekannt, doch geht dieses Verfahren von den S-Öxyd-Derivaten aus, die erst aus den S-Derivaten hergestellt und später wieder zu S-Verbindungen reduziert werden müssen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind bekannt und können zum Beispiel gemäss DOS 2 129 675, 2 129 637 und 2 221 O35 sowie D. Bormann, Liebigs Ann. Chem. i. Druck.erhalten werden..Die Basen der Formel IV sind ebenfalls literaturbekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

Soweit in den Resten R und R bis R eine (C - C,)-Alkyl-6ruppe auftritt, steht sie vorzugsweise für Methyl. Tritt in den Resten R und R, eine (C2 - C,)-Alkenylgruppe auf, so kommt vorzugsweise in Betracht Allyl, für den Fall einer (C- C.)-Alkoxy-Gruppe in Rest R- vorzugsweise Methoxy und für den Fall einer (C - C,)-Phenylalkylgruppe in den Resten R , R, und R,- vorzugsweise Benzyl. Steht R für ein Alkali-Kation, so kommen insbesondere Natrium oder Kalium in Betracht.

Soweit in den Resten R bis R„ ein Phenylring substituiert sein kann, sind solche Reste bevorzugt, die einmal oder zweimal, insbesondere einmal durch Halogen, vor allem Chlor oder Brom, durch (C - C,)-Alkyl, insbesondere Methyl und/oder durch (C₁- C.)-Alkoxy, insbesondere Methoxy, substituiert sind. Besonders bevorzugt ist der unsubstituirte Phenylring bzw. unsubstituiertes Benzyl.

Steht R oder R_1Q für (C₄ - C^)-Alkyl, so kommen beispielsweise in Betracht Methyl, Äthyl> Prepyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise i-Propyl, im Falle einer (C - C-)-Cycloalkylgruppe beispielsweise Cycloprepyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, insbesondere Cyclehexyl. Unter den Alkalimetallen Me sind, insbesondere wenn A für H<~9 oder

iO Trimethylsilyl steht, beversuft Lithiu«, Natrium, Kalium, insbesondere Lithium. Bevorzugt als Verbindung 4er Formel IV sind Lithium-Diisepropylamid und Lithium-Hexamethyldisilazan sowie für den Fall, dass A für

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Wasserstoff oder -OR₁₁ steht, zum Beispiel Natrium-Hydrid, Natrium-Methylat oder Kalium-tert.-Butylat.

An Verbindungen der Formel R, - X kommen beispielsweise in Betracht i-Propyljodid, Äthyljodid, insbesondere Methyljodid, ferner insbesondere Allylbromid, Benzylchlorid, p-Methoxybenzylchlorid, Benzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, ferner Chlorameisensäureester, beispielsweise -benzoylester oder -äthylester, vorzugsweise der Chlorameisensäuremethylester.

Als Verbindungen der Formel I seien vorzugsweise genannt:

3-Methyl-4-n-propyl- ^2-cephem-4-carbonsäure-p-raethoxybenzyl~ ester, 3-Methyl-4-allyl-£2-cephem-carbonsäure-methylester, 3-Methyl -A-carbomethoxyM-c^-tetrahydropyranyloxy-carbonyl-Δ 2-cephem, 3-Methyl-4-carbo(p-methoxy)benzyloxy-4-carbo-(p-nitro)benzyloxy-A2-cephem, 3-Methyl-4,4-dicarbomethoxy-"7,7-dibenzylidenamino-A2-cephem, 3-Methyl-4-isopropyl-4-carbomethoxy-T-benzylidenamino-T-methoxy-Δ2-cephem, 3-Methyl-4-(p-nitro)-benzoyl-4~carbo(p-methoxy)benzyloxy-7-benzylidenamino-7-methoxy-A2-cephem, 3-Methyl-4-allyl-4-carbo(p-methoxy)benzyloxy-7-benzylidenamino-7-benzoyl-Zi2-cephem, 3,4-Dimethyl~4-benzhydryloxycarbonyl-7-benzylidenamino-7-n-butyl-A2-cephem.

Die Umsetzung der Base IV mit den Ausgangsverbindungen II oder III, die in einer Deprotonierung besteht, wird zweckmässigerweise zur Erzielung guter Ausbeuten wegen der Luft- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Basen und der entstehenden Carbanionen unter Luftabschluss bzw. Inertgasschutz und unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in absoluten Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche kommen insbesondere aprotische polare Lösungsmittel in Frage, die auch bei tieferen Temperaturen noch eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Insbesondere müssen sie bei der Reaktionstemperatur flüssig sein. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind zum Beispiel Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Diisopropyläther, Totrahydrofuran, Glykoldimethyläther, Diäthylglykol-

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dimethyläther, ferner Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder Toluol. Auch tiefschmelzende Mischungen solcher Lösungsmittel sind verwendbar. Die Mengen der Lösungsmittel sind derart zu bemessen, dass jeweils homogene Lösungen vorliegen.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und -100 C, vorzugsweise -20° bis -80°C, insbesondere -40° bis -70° C. Geht man von Verbindungen der Formel II oder III aus, in denen R für Wasserstoff steht, so muss man die Carboxylgruppe beispielsweise durch Salzbildung schützen, was zum Beispiel durch Zugabe eines Überschusses der Komponente IV erfolgen kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, dass man unter Rühren zu einer tiefgekühlten Lösung der Base IV in einem der genannten Lösungsmittel eine -vorzugsweise ebenfalls gekühlte-Lösung eines Cephems der Formel II oder III derart zugibt, dass der gewünschte Bereich der Reaktionstemperatur eingehalten wird. Man kann jedoch auch umgekehrt verfahren.

Die Deprotonierung des Cephems ist im allgemeinen in etwa 1 bis 2 Stunden beendet. Bei raumerfüllenden Gruppen R (wie z.B. der Benzhydrylgruppe) benötigt diese Reaktion langer bis zu 10 oder 15 Stunden.

Anschliessend gibt man zu der so erhaltenen tiefgekühlten Carbanionenlösung eine -vorzugsweise ebenfalls gekühlte- Lösung des den Rest R, enthaltenden Reaktionspartners bzw. denselben allein ohne Lösungsmittel wiederum in der Weise zu, dass der gewünschte Temperaturbereich der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht überschritten wird.

Nach beendeter Reaktion lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, destilliert z.B. die flüchtigen Bestandteile ab, nimmt den -meist harzigen- Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Methylenchlorid auf, filtriert -z.B. über Silicagel- und engt anschliessend das Filtrat ein. Die im allgemeinen kristallin ausfallenden Produkte können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren oder Chromatographieren weiter gereinigt werden.

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Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I, die antibakterielle Wirksamkeit besitzen bzw. wertvolle Vorprodukte für die Herstellung von Antibiotika sind.

Die in den Beispielen angegebenen Strukturen konnten aufgrund von IR- und NMR-Spektren bestätigt werden.

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Boippiel 1: 3,4-Dimethyl-^ 2-cephem-4-carbonsäure

Zu 25 ml einer auf -70⁰C gekühlten 1,0 molaren Lösung von Lithiumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran werden 25 ml einer 1,0 molaren Lösung von 3-Methyl-A2-cephem-4-carbonsäure im gleichen Lösungsmittel zur Herstellung des Li-Salzes unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei -70⁰C tropft man 25 ml einer 1,0 molaren Lösung von Lithiunidiisopropylamid in Tetrahydrofuran zu, beläßt den Ansatz 12 Stunden bei dieser Temperatur und fügt anschließend 3,6 g Methyljodid (25 mMol) hinzu. Man rührt noch 3 Stunden bei -70⁰C, erwärmt dann das Reaktionsgemisch auf 20⁰C und gießt es in 50 ml Wasser ein. Nach dem Ansäuern mit 2n HCl erhält man 3,2 g (60,0 $) der gewünschten Substanz als farblose Kristalle (Fp. 168° - 172°C).

C₉H₁₁NO₃S

50,

MG

213,3

(

ί; Η

5

N^

J^-CH-

6,

57 ίο

; S

15,

03

*

50,

&;' H

5

COOH

6,

3 ίο

; S

14,

8

Analyse:

,19 io

N

ber.: C

69 5

,3 /ο

ί N

gef.: C

6 5

Beispiel 2: 2,4-Dimethyl-» A2-cephem-4-carbonsäuremethylester

Zu 10 ml einer auf -70⁰C gekühlten 1,0 molaren Lösung von Lithiumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,13 g 3-Methyl-A3-cephem-4-carbonsäuremethylester (10 mMol) in 15 ml Tetrahydrofuran portionsweise zugegeben. Nach ca. 10 Stunden bei -70⁰C versetzt man mit 1,5 g Dimethyl£?ulfat (12 mMol), wartet das Ende der exothermen Reaktion ab und erwärmt auf 2O⁰C. Lösungsmittel und Hexamethyldisilazan werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenom-

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- T-

men, die trübe Lösung über eine 10 cm lange Silicagelschicht filtriert und eingeengt. Man erhält 0,9 g farblose Kristalle (39,6 $ d. Th.) vom Fp. 64° - 66°C.

C₁₀H₁₃NO₃S

MG 227,28

OOCH,

Analyse:

ber. : C 53,0 #; H 5,8 $S; N 7,2 %; S 13,8 j6 gef. : C 52,84 ^J H 5,76%; N 6,16%; S 14,11%

Beispiel 3 t 3»4-Dimethyl-/^2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

Zu 10 ml einer auf -7O⁰C gekühlten 0,5 molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Dimethoxyäthan fügt man 20 ml einer 0,25 molaren Lösung von 3-Methyl-^3-cephemcarbonsäurebenzhydrylester, versetzt nach 16 Stunden mit 1,42 g Methyljodid (10 mMol), rührt 2 Stunden bei -70⁰C nach und arbeitet wie unter Beispiel 2 beschrieben auf. Man erhält 1,6 g OeI (88 % d. Th.).

C₂₂H₂₁NO₃S MG 379,48

69,

63 %

; η

VJl

L

%;

J-CH₃

6 H₅

)»

S

8,

45

70,

1 %

; η

5

\

bOOCH(C

S

8,

8

CH/

68

%;

Analvse:

N 3,

7

1°\

ber.: C

j I/O /O f

N 3,

gef*: C

,4

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Beispiel 4?

3-Methyl-7-benzvlidenaminQ-4,4,7~tricarbomethoxy-Ag-cephem

Zu 15 ml einer auf ~70°C gekühlten 0,67 molaren Lösung von Lithiumdiisopropylarnid in Tetrahydrofuran werden unter Rühren 15 ml einer 0,67 molaren Lösung von 3-Methyl-7-benzylidenamino-4,7-dicarbomethoxy-^2-cephem im gleichen Lösungsmittel gegeben und nach 30 Minuten mit 0,95 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel (2) beschrieben. Man erhält ein gelbes OeI, das an Silicagel (Aethylacetat Cyclohexan) chromatographiert wird: 1,5 g farblose Kristalle (34,8 io d. Th.) vom Fp. 125° - 128"°C).

^2 o Hg o N₂ O₇	S	MG 432,5	¹I τα Il Cf-J
		C₆H₅CH=N	¹K/^ ^"3 (COOCH₃ )₂
		r>u ίΤι/V " L
		CH OUU ^T	N 6,6 JfS; S 7,5 $>
		0*	N 6,48 9S; S 7,42 5&
Analyse:	55,		3-Methyl-4-carbomethoxv-4-(p-methoxy)-benzyl-
ber.ί C	56,	53 1>\ H 5,1 #;	A2-cephem
gef.ι C	5:	0 ^; H 4,66 fo;
Beispiel

Entsprechend Beispiel (2) werden 30 ml einer 1,0 molaren Lösung von 3-Methyl-cephem-4-carbonsäuremethylester in Tetrahydrofuran mit 30 ml einer 1,0 molaren Lithiumhexamethyldisilazanlösung versetzt und nach 45 Minuten durch Ueberhebern der Carbanionenlösung mit einer 1,0 molaren, auf -70⁰C gekühlten und heftig gerührten Tetrahydrofuran^sung von p-Methoxybenzylchlorid vermischt. Die Aufarbeitung (siehe Beispiel 2) liefert 7,1 g farblose Kristalle (71 % d. Th.), die aus Aether umkristallisiert bei 116°C schmelzen.

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H₃COOC CH₂ -(( J)-OCH₃

C₁₈H₁₉NO₆S MG 333,3

Analyse:

ber. : C 61,26 #; H 5,75 #; N 4,22 £; S 9,62 gef. : C 61,5 %; H 6,0 #; N 4,1 £; S 9,3

Beispiel 6: 3~Methyl-4-carbomethoxy-4-cgrbobeK?:yloxy-A2-

cephem

Entsprechend Beispiel (2) "werden 15 mMol Hexamethyldisilnzan, 15 mMol 3-Methy]rA.3-cephem~4-carbonsäuremethylester und 17 niMol Chlorameisensäurebenzylester zur Reaktion gebracht. Die Ausbeute beträgt 2,8 g farblose Kristalle (53,7 1° d. Th.) vom Fp. 128°C.

C₁₇H₁₇NO₅S MG 347,4

0'

H₃COOC COOCH₂-'

Analyse:

ber.: C 58,78%; H 4,9 f>\ N 3,9 i>\ S 8,9 # gef.: C 58,1 #; H 4,93 5S; N 4,03 ?έ; S 9,23 ^c/

Beispiel 7? 3-Methyl-4,4-dicarbomethoxy-A2-cephem

Entsprechend Beispiel (2) v/erden 55 mMol Hexamethyldisilazan, 50 mMol 3-Methyl-A3-cephem-4-carbonsäuremethylester und 75 mMol Chlorameisensäuremethylester in Tetrahydrofuran bei -70°C zur Reaktion gebracht. Die Ausbeute beträgt 8,1 g (60 # d.Th.) farblose Kristalle vom Fp. 96⁰C.

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•fll*

C₁₁H₁₅NO₆S HG 271,3

N.J-

CE,

-(COOCH₃ )₂

Analyse:

ber.: C 48,70 56; H 4,83 #J- N 5,16 56; S 11,82 gef. : C 49,0 Ji; H 4,9 #; N 5,2 #; S 11,6

Beispiel 8: ' Di-(4-carbomethoxy-3-methyl-A 2-cephem-tt-yl)-

keton

Entsprechend Beispiel (2) v/erden 10 mMol Lithiumhexaraethyl-

disilazan, 10 mMol 3-Methyl-4-carbomethoxy-A;5-cephem und 5 mMol Phosgen zur Reaktion gebracht. Die Ausbeute beträgt 0,9 g farblose Kristalle vom Zp. 183^CC

C₁₉H₂₀N₂O₈S₂ MG 452,5

H_SCOOC

Analyse:

ber.: C 50,43 $>\ H 4,45 f; N 6,19 #; S 14,17 $ gef.: C 50,0 ' io\ H 4,4 %; N 6,0 ^; S 13,7 1°

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■"-

Beispiel 9: 5-Methyl~4-carbomethoxy-4-benzoyl--Z^2-cephem

Entsprechend Beispiel (2) werden 10 ml einer 1,0 molaren Lösung von S-Methyl-cephem-^carbonsäuremethylester in Tetrahydrofuran mit 10 ml einer 1,0 molaren LithiumhexamethyldisilazanlÖsung versetzt. Nach 45 Minuten werden 1,3 g Benzoylchlorid (9 mMol) zugegeben, Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, rührt man noch kurze Zeit bei -70⁰C nach und arbeitet dann wie in Beispiel (2) beschrieben auf: 2,0 g farblose Kristalle (63,1 t d. Th.) vom Fp. 131°C

C₁₆H₁₅NO₄S MG 317,36

Analyse t

ber.: C 60,55

gef.: C 61,2

OOCH₃

H 4,77 ti N H 4,8 £; N

4,41 ti S 10,13 t 4,1 ti S 10,2 io

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von 4,4-disubstituierten Cephemen der
allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkali-Kation, (C - C,)-Alkyl, (C - C,)-Phenylalkyl oder Benzhydryl, deren Phenylringe gegebenenfalls substituiert sein können, oder die
CC-Tetrahydropyranyl-Gruppe bedeutet, und in der entweder R_ und R_ für Wasserstoff stehen oder R_g den Rest -N=CH-R mit R₅ = (C₁ - C^)-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl darstellt und gleichzeitig R den Rest -N=CH-R mit R = (C - C,)-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl darstellt oder (C-- C.)-Alkyl, (C₂ - C.)-Alkenyl,
Benzyl, (C - C^)-Alkoxy- oder die Gruppe -COGR₆ mit R^ = (C₁ - C^)-Alkyl oder (C₁ - C*)-Phenylalkyl bedeutet und R, (C₁ - C^)-Alkyl,
(C₂ - C.)-Alkenyl, eine (C - C,)-Phenyläkyl-Gruppe, die im Phenylring substituiert sein kann, eine -COOR -Gruppe mit R = (C - C, )-Alkyl oder Benzyl oder einen Rest -COR„ bedeutet, wobei R„ für
Phenyl, substituiertes Phenyl oder den Rest

steht, in dem Ri, R , R die vorgenannten Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen
Formeln II oder III

R,

II

■fr

III

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in denen R₁ R₁ R die vorgenannten Bedeutungen haben, wobei hier R₁ nicht Wasserstoff bedeutet, mit einer Base der allgemeinen Formel

Me-A IV

umsetzt, in der A für Wasserstoff, -OR mit R = gegebenenfalls verzweigtem (C₁ - C₄J-AIk₇I oder -NC 9 stehen kann, worin R

10 ⁹

und R₁₀ (C₁ - Cg)-Alkyl, (C - Cg)-Cycloalkyl oder die Trimethylailylgruppe bedeuten und Me ein Alkaliatom darstellt, umsetzt und anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R⁴ -X

worin R₄ die vorgenannte Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht oder -für den Fall, dass R₄ Methyl oder Äthyl bedeutet- mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat zur Reaktion bringt und anschliessend für den Fall, dass R für ein Metallkation steht, die Carbonsäure freisetzt.
2. 4,4-Disubstituierte Cepheme der allgemeinen Formel

R,

in der R Wasserstoff, ein Metallkatiorf, vorzugsweise ein Alkali-Kation, (C - C^-Alkyl, (C₁ - C₄)-Phenylalkyl oder Benzhydryl, deren Phenylringe gegebenenfalls substituiert sein können, oder die OC-Tetrahydropyranyl-Gruppe bedeutet, und in der entweder R₂ und R^ für Wasserstoff stehen oder R_g den Rest -N=CH-R₅ mit R₅ = (C₁ - C₄)-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl darstellt und gleichzeitig R den Rest -N=CH-R mit R₅ = (C₁- C₄)-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl darstellt oder (C₁ - C^-Alkyl, (C₂ - C^-Alkenyl, Benzyl, (C - C^-Alkoxy oder die Gruppe -COORg mit R_& = (C₁ - C₄)-Alkyl oder (C₁ - C₄)-Phenylalkyl bedeutet und R₄ (C₁ - C₄JAIlI

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2337U5

IS:

(C - C,)-Alkenyl_t eine (C - C, )-Phenyl alky 1-Gruppe, die im Phenylring substituiert sein kann, eine -COOK -Gruppe mit R = (C - C.)· Alkyl oder Benzyl oder einen Rest -COR-, bedeutet, wobei R_n

Phenyl, substituiertes Phenyl oder denr'Rest

steht, in dem R , R , R die vorgenannten Bedeutungen haben. 123

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