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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter Benzocycloalkenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest der Formel
R-CO- darstellt, worin
R für einen Rest aromatischen Charakters steht, und der andere den Rest Ra bedeutet, der für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, R Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet,
R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, oder Salzen von Verbindungen der Formel (I) mit salzbildenden Eigenschaften.
Im Acylrest der Formel R-CO-bedeutet R z. B. einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr-oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek-, iso- oder tert. Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl.
Verestertes Hydroxy ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederal- kancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy R1 oder R2 seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, wie z. B. geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n-, sek-, iso- oder tert. Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy.
Hydroxyalkyl ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in a-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein odermehrere Heteroatom (e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochener Alkohol aliphati- schen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, dieimNiederalkylteillbis 7, insbesondere 1 bis 4, und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls
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durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Trifluormethyl substituierte cl-odeur ss-Phenylniederalkanole mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohole, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom, im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl) methanol, (4-Pyridyl) methanol und (2-Pyridyl) äthanol genannt.
Hydroxyalkanolesindbeispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanol, Hexanol, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppen mit im Alkylteil l bis 4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino, Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamin genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-, 7-, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen Ring, bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4 bis 9, insbesondere 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl-oder N'-Äthyl-, piperazinoreste sowie Dimethylamino. Diäthyl- amino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretischeund eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 30mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindungbetrifft in erster Linie : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wor-
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Thienylrestdarstelltundder andere Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy mit jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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logen-und/oder Trifluormethyl aufweisenden Arylrest, durch einen gegebenenfalls Niederalkyl oder Niederalkoxy aufweisenden Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Dinierderalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-,
Pyrrolidino-oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
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Thienylrestdarstelltundderandere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hy-
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Ralkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R1 und R, gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, R Was- serstoffbedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy-oder Äthoxyäthanol, einem
Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R1 und R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, oder Halogen, wie Chlor, einfach substituiertes Benzoyl und der andere Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff bedeutet, R gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich :
Die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Benzocycloalkenylcarbonsäureverbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einem substituierten Benzocycloalkenylalkan der allgemeinen Formel
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worin R,RR, m und n die angegebenen Bedeutungen haben und
Z eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, veresterte Hydroxymethylgruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxycarbonylgruppe oder eine
Styrylgruppe bedeutet, die Gruppe Z durch Umsetzung mit einem üblichen Oxydati- onsmittel zur Carboxylgruppe oxydiert.
Die Oxydation einer Styrylgruppe, Carboxycarbonylgruppe oder gegebenenfalls in Hydratform vorliegenden Formylgruppe Z mittels eines üblichen Oxydationsmittels zur freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie mit Silbercarbonat, vorteilhaft auf einer oberflächlichen-aktiven Substanz, z. B. auf Kieselgur, oder mit Natriumperjodat ; vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxyd und von Wasser, mit einem Kupfer- (II) -Salz z. B. von Kupfer- - (n)-acetat oder-sulfat, mit Wismutoxyd, Mangandioxyd oder vor allem Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Chromtrioxyd, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z.
B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocy- clischen Basen oder mit anorganischen Oxydationsmitteln, z. B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfids, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert. Butylhypochlorit. Gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z. B. veresterte Carboxycarbonylgruppen werden vorteilhaft mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, z. B. gemäss der DE-OS 2404159, oxydiert, wobei funktionell abgewandelte Carboxycarbonylgruppen zunächst zu der freien Carboxycarbonylgruppe hydrolysiert werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise die primär erhaltene freie Carboxylgruppe in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe R4, überführen.
So kann man die freie Carboxylgruppe durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon-oder Kohlensäureester, z. B. einem Niederalkancarbonsäureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure-öder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.
Die Umsetzung mit einem Alkohol kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper, Entfernung
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des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. wie in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. in Tri- oder Tetrachloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivats oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers.
Ausgehend von einem Mineralsäure-oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calcium- oder -carbonat, oder
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Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von Benzol-, Toluol-oder Methansulfonsäu- re, oder vor allem eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalime- tall-oder Erdalkalimetallhydroxyds oder-carbonats, z.
B. von Natrium oder Kaliumhydroxyd oder-carbo- nat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. in einem Alkan, in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwas- serstoff, z. B. in Tetra- oder Trichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.
Die freie Carboxylgruppe kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R4 überführt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umwandlungender primär gebildeten freien Carboxylgruppen in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R4 können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel (I) zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. mittels eines Halogenids des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in einSäurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z. B. das von Imidazol oder 3, 5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.
B. wie vorstehend für die Alkoholyse oder Aminolyse von Gruppen Z'oder nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R4 beschrieben, mit einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hy-
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R1Eine funktionell abgewandelte Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chloroder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkanearbonsäurechlorid oder-bromid, oder das innere Anhy-
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ves Amid, z. B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder-3, 5-dimethyl-pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor-oder Bromwasserstoff-oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oderFluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederal-
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z. B.den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.
B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von
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reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali-oderErdalkalimetallhydroxyds oder-carbonats, z. B. von Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd oder-carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z. B. von Pyridin, cf-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoni-
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Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivats, z.
B. eines Niederalkansäureanhydrids oder-chlorids, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenids oder - sulfats, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumearbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrids bei 50 bis 150 C, oder mittels eines Niederalkanoylchlorids in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und : : 1000C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R1 oderRR, beispiels- weise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart einer starken Base oder Säure.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnung-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, Insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyelische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oderBrenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salieyl- oderp-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu- re oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemats bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
So kann man beispielsweise bei der Oxydation von Verbindungen der Formel (II), worin Z eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe ist, von der entsprechenden Styrylverbindung oder Hydroxymethylverbindungbzw. einem Ester, derselben, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder einer Niederalkanearbonsäure, ausgehen. Dabei entsteht intermediär der entsprechende Aldehyd, welcher erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.
Man kann aber bei der Oxydation von Verbindungen der Formel (H) aber auch von einem entsprechenden Ausgangsstoff ausgehen, worin (CH)-Z ein gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. veresterter, 2,3-Epoxypropionsäurerest ist. Bei Durchführung der Oxydation disproportioniert dieser Rest gegebenenfalls nach Hydrolyse zum Rest der freien Säure, zu Resten der Formeln-CH-COCCOH und CH2CHO, die dann erfindungsgemäss zur Carboxymethylsäure weiter umgesetzt wird.
Die Oxydation kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. wie für die Oxydation von Verbindungen der Formel (II) vorstehend angegeben, z. B. mit Silberoxyd und Alkali, alkalischem Wasserstoffperoxyd, einer wäs-
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serigen Kaliumpermanganatlösung oder mit saurer, z, B. schwefelsaurer, Chromatlösung, bei Raumtemperatur oder erforderlichenfalls unter Erwärmen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von R1 und R2 als Stellungsisomeren oder als Gemische derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomeren, z. B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisome- renund/oderRacematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassensichnach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Ba-
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B.isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyl- äthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (in), worin Z die gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe ist, beispielsweise ausgehend von den entsprechenden 5-R2-6-R-1-In- danonen bzw. 6-R2-7-R1-a-Tetralonen durch gewünschtenfalls wiederholte Umsetzung mit Methoxymethylentriphenylphosphoran und Hydrolyse herstellen.
BeidenvorstehenderläutertenVerfahrenzurHerstellungderAusgangsstoffehabenR,R,R, Z, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. zur Fiebèrbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die
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tose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder-suspensionen. Die pharmakologis chen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, Insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25 bis 250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2, 8 g rohem 5-Methoxy-6-benzoyl-indan-l-carboxaldehyd in 50 ml abs. Methanol tropft man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 10 bis 150 langsam 2,9 g
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hiert 3mal mit je 50ml Äther. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 100 ml 0, 1 n Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und anschliessende fraktionierte Kristallisation aus kaltem Äther-Petroläther liefert den 5-Methoxy-6-benzoyl-indan-l-ear- bonsäuremethylester vom Fp. 94 bis 960 (farblose Kristalle).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden : Zu einer Suspension von 93 g Aluminiumehlorid in 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 0 bis 50 20, 8 g 5-Methoxy-indan und anschliessend 59 g Benzoylchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 h bei 0 bis 50 weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 1 kg Eis und extrahiert 2mal mit je 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, nacheinander 2mal mit je 500 ml 2 n Salzsäure und 2mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther-Petroläther nach Behandlung mit Aktivkohle das 5-Methoxy-6-benzoyl-indan vom Fp. 89 bis 910 aus.
Zu einer Lösung von 2 g der obigen Verbindung in 5 ml Essigsäure und 2 ml Acetanhydrid fügt man unter Rühren bei 100 tropfenweise eine Lösung von 1 g Chromtrioxyd in 1 ml Wasser und 4 ml Essigsäure. Nach beendeter Zugabe wird 2 h bei 100 und anschliessend 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser gegossen. Das dabei anfallende 5- Methoxy-6-benzoyl-1-indanon wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-ÄtherPetroläther, umkristallisiert ; Schmp. 141 bis 1430.
Zu einem Gemisch von 4 g Triphenyl-2-oxa-propylphosphoniumbromid und 2, 7 g der obigen Verbindung in 30ml abs. Dimethylsulfoxyd fügt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur portionsweise 480mg Natriumhydrid (50%gin Mineralöl) hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man 2 h bei Raum- temperatur und 14 h bei 800 nachrühren. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen 3mal 50 ml Me- thylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zuletzt am Hochvakuum eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Chloroform-Äther (20 : 1) als Elutionsmittel liefert den rohen 5-Methoxy- - 6-benzoyl-indan-l-yliden-methyläther, der sofort weiterverarbeitet wird, in dem man zu einer Lösung von 2, 1 g desselben in 40 ml Tetrahydrofuran 4 ml 40%ige wässerige Perchlorsäure hinzufügt und 90 min unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert 3mal mit je 50ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 50ml ge- sättigter Natriumbicarbonatlosungund Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Äther-Chloroform (1 : 20) als Elutionsmittel liefert den rohen 5-Methoxy-6-benzoyl-indan-1-carboxyaldehyd, der ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise kann man herstellen : 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 89 bis 910
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-n-butylester, Schmp. 43 bis 440
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureäthylester, Schmp. 83 bis 840
5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 74 bis 760
5- (p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester, Schmp. 96 bis 980 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-l-carbonsäuremethylester
5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 111 bis 1130
5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 78 bis 800 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 107 bis 1090
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-Spektrum : l'OH = 3600 cm-1,Beispiel 2 :
Eine Lösung von 8,2 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 150 ml Methanol wird mit 20 ml 2 n Natronlauge versetzt und während 3 h unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 100 ml 2 n Salzsäure und 3mal 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äthanol-Pe-
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troläther die 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-carbonsäure in Form gelber Plättchen vom Schmp. 185 bis 187 .
In analoger Weise kann man ferner herstellen : 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 186 bis 188 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 187 bis 1890 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 183 bis 1840 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 188 bis 1900 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 126 bis 1280 6-Benzoyl-indan-1-carbonsäure, Kpo 04 = 2000 Gemisch von 5-Benzoyl-indan-1-essigsäure und 6-Benzoyl-indan-l-essigsäure, Schmp. 133 bis 1350 I 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-essigsäure, Schmp. 148 bis 1500 -Hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthylessigsäure, Schmp. 118 bis 120 .
Beispiel 3 : Eine Lösung von 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 h unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum
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Trockne ein.abs. Dimethylsulfoxyd fügt man 0, 45 g Paraformaldehyd und 0, 4 ml Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd (40%ig im Methanol) hinzu und rührt unter Feuchtigkeitsausschluss 3 h bei 800. Dann lässt man auf Raumtem- peratur abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit 100 g Eis, stellt mit Essigsäure auf PR = 7 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält so den 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl- - 6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Öls (IR-Spektrum, in CH2CI2 : 11 OH : 3600 cm-1, .-, : 1725 cm-1).
Beispiel 5: Eine Lösung von 2, 8 g 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 12 ml 2 n Natronlauge und 50 ml Methanol wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man in Vakuum auf ein Volumen von zirka 10 ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 2mal 50 ml Wasser und 50 ml Äther. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konz. Salzsäure auf PH = 1 angesäuert und 2mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel ergibt die reinen 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan- -l-earbonsäure in Form gelber Kristalle vom Schmp. 104 bis 1100.
Beispiel 6 : Bei einer Temperatur von 15 bis 200 unter Feuchtigkeitsausschluss leitet man in eine Lösung von 27 g rohen 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzoyl bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein. Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 200 ml Wasser und 3mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrückstandes aus heissem Dimethylformamid-Wasser erhält man das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureamid vom Schmp. 205 bis 2070.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.
Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholt man noch zweimal. Die so erhaltene rohe 5-Benzoyl- -6-acetoxy-indan-1-carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet.
Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 00 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserausschluss stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids versetzt man mit 50 ml abs. Benzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man 2mal.
Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 7 : In einer Suspension von 440 mg Natriumhydrid (58%ig in Mineralöl) in 6 ml abs. Tetra- hydrofuranfügtmaninStickstoffatmosphäreunterRühreninnerhalb von 30 min eine Lösung von 2, 36 g 5-Ben- zoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 6 ml abs. Tetrahydrofuran hinzu, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Nach beendeter Zugabe fügt man nochmals 440 mg Natriumhydrid (58% ig in Mineralöl)
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sichtig auf 50 g Eis und extrahiert 2mal mit je 50ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30 g Silicagel mit
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Benzol-Essigester (10 : 1) als Elutionsmittel liefert den l-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carbon- säuremethylester als farbloses Öl (Massenspektrum : M+ : 324).
Beispiel 8 : Ausgehend von 0, 4 g 1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester und 5 ml 2 n Natronlauge in 15 ml Methanol erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben die 1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure vom Fp. 135 bis 1370 (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 0, 326 g Natrium in 10 ml abs. Äthanol fügt man eine Lösung von 4 g5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in 60 ml warmen Äthanol. Das dabei anfallende rohe Natrium-
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Aceton weitergereinigt werden.Beispiel 10 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben kann man ferner herstellen :
6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester, Schmp. 90 bis 920
6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 135 bis 1370
5-Furoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 100 bis 1020
5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 130 bis 1330
5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 233 bis 2350
5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 75 bis 770
5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 159 bis 1610
5-(o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 97 bis 980
5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 60 bis 610
5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp.
169 bis 1700
5-Benzoyl-indan-1-carbonsäure-methyelster, IR-Spektrum = 1660 und 1730 cm"' (in CHCl) 5-Benzoyl-indan-l-earbonsäure, Schmp. 125 bis 1270
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-methylamid, Schmp. 183 bis 1850
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-äthylamid, Schmp. 187 bis 1890
6-Benzoyl-5-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 94 bis 960 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-l-earbonsäure-N- (p-chlorphenyl)-amid, Schmp. 229 bis 2310.
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