AT343650B

AT343650B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter benzocycloalkenylcarbonsauren

Info

Publication number: AT343650B
Application number: AT641476A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1976-08-30
Publication date: 1978-06-12
Also published as: ATA641476A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter Benzocycloalkenylcarbonsäure der allgemeinen Formel
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worin einer der beiden Reste RundR den Acylrest der Formel R-CO- darstellt, worin R für einen Rest aromatischen Charakters steht, und der andere den Rest R bedeutet, der für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, R Wasserstoff, Al-
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Im Acylrest der Formel R-CO- bedeutet R z. B. einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen.

Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl-bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.

Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehroder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.

Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek., iso- oder tert. Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl.

Verestertes Hydroxy ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederal- kanearbonsäure mit bis zu 7, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy RoderR seien Caproyioxy, Valeroyioxy, Isovaleroyioxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.

Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie z. B. geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n-, sek., iso- oder tert. Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy.

Hydroxyalkyl ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in a-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.

Verestertes Carboxyl ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.

Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil l bis 7, insbesondere 1 bis 4, und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.

Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Trifluormethyl substituierte a-oder ss-Phenylniederalkanole mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phen- äthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.

Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Meth- oxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom, im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)-methanol, (4-Pyridyl) -methanol und (2-Pyridyl) -äthanol genannt.

Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.

Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanol, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.

Amidiertes Carboxyl enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.

Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppen mit im Alkylteil 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino, Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamin genannt.

Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit
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7-, insbesondere 5- oder 6gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4 bis 9, insbesondere 5 bis 8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl-oder N'-Äthyl-piperazinoreste sowie Dimethylamino, Di- äthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyreti- sehe und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die
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dung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), won- in einer der beiden Reste RundR einen Rest der Formel R-CO- bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy mit jeweils
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gegebenenfalls Niederalkyl oder Niederalkoxy aufweisenden Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino,

eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-oder N'-Niederalkylpiper- azinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
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bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt und der andere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 gegebenenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono- oder N,

N-dimederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.

Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ), worin einer der Reste Ri und R2 gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substi- tuiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxy- niederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m l ist.

Die Erfindung betrifft speziell die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin einer der Reste R und R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl, Trifluormethyl oder Halogen, wie Chlor, einfach substituiertes Benzoyl und der andere Hydroxy bedeutet, Bs Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (1).

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z eine Gruppe der Formel
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in der Z'eine von verestertem oder amidiertemCarboxyR4 verschiedene funktionellabgewandelteCarboxylgruppe der Formel - C Z,,
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Veresterte Hydroxylgruppen Z2 sind beispielsweise mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder auch mit Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppen.

Die Hydrolyse, Alkoholyse bzw. Aminolyse kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasser, Umsetzung mit einem Alkohol oder Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Durch Hydrolyse kann man beispielsweise die Gruppe der Formel - CH = C = 0 in die Carboxymethylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Z'in die freie Carboxylgrup-
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gruppe Z'der Formel - cz z,, worin Z1 und Z2 gemeinsam für die Iminogruppe stehen und Z, eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, in veresterte Carboxylgruppen R überführen. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.

B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z'zur freien Carboxylgruppe erforderlichenfalls unter Zusatz von salpetriger Säure.

Durch Alkoholyse kann man beispielsweise eine Cyano- oder Säureanhydridgruppierung Z', worin Z'die Gruppe
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veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, in eine veresterte Carboxylgruppe R4 oder die Ketengruppe der Formel -CH=C=O in eine veresterte Carboxymethylgruppe - CHO überführen.

Die Alkoholyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines basi- schen Mittels, wie eines Alkalimetall-, z, B, Natrium- oder Kaliumalkoholates, oder einer anorganischen Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat oder von Calciumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin, oder ausgehend von Nitrilen vonHydrohalogeniden von Stickstoffbasen, z. B. von Ammoniumchlorid oder Pyridiniumbromid, in Gegenwart einer etwa äquimolekularen Wassermenge, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
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amidierte Carboxylgruppe R4 oder die Ketogruppe - CH = C = 0 in eine amidierte Carboxymethylgruppe
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Die Aminolyse kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base z. B. von Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-earbo- nat oder von Calciumcarbonat, oder einer Stickstoffbase, wie eines Überschusses des für die Aminolyse verwendeten Ammoniaks bzw. Amins oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthyl- amin oder Pyridin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise freie, veresterte und amidierte Carbonylgruppen R ineinander überführen.

So kann man eine freie Carboxylgruppe R durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon- oder Kohlensäureester, z. B. einem Niederalkancarbon- säureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure-oder Methansulfonsäureester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.

Die Umsetzung mit einem Alkohol kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft inGegenwarteines sauren Katalysators, wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Ka- talysators, wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. wie in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. in Tri-oder Tetrachloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivats oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers.

Ausgehend von einem Mineralsäure-oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z. B. des Natrium-oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calcium- oder -carbonat,
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einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von Benzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder - carbonat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.

B. in einem Alkan, in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. in Tetra-oder Trichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte CarboxylgruppenR können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel g) zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.

B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z. B. wie vorstehend für die Alkoholyse oder Aminolyse von Gruppen Z'oder nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B, durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie

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Eine veresterte Carboxylgruppe R4 kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-earbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer andern veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.

Eine amidierte Carboxylgruppe R4 kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-earbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in die freie Carboxylgruppe R umgewandelt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen RoderR ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer niederalkanoyloxygruppe R1 oder R, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z. B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R1 oder R2, veräthern,
Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder-bromid, oder das innere Anhydrid, z.

B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden
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Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederal- kylchloride,-jodide,-bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z, B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B.

Methyl-,-p-toluol-,-p-bromben- zol-,-methan-oder-äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-earbonates, z.

B. von Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd oder-carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stick-
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B.moniumhydroxyd, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z. B. eines Niederalkansäureanhydrides oder-Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder-sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid inAmylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50 bis 150 C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen-20 und +1000C.

Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R1 oder R, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen
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Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kon- densations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatisehe, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;
Halogenbezolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

So kann man beispielsweise bei der Solvolyse von Verbindungen der Formel (tel), worin Z für eine Gruppe - CH = C = 0
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steht, ausgehen und dieses mit Wasser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxyd, und/oder bei erhöhter Temperatur. Dabei entsteht intermediär das entsprechende Keten, worin Z die Gruppe - CH = C = 0
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reine optische Isomeren, z. B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate, aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyl- äthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen fuhren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So können Nitrile sowie Iminoäther und-ester der Formel (11), worin Z eine Gruppe
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Umsetzung des erhaltenen Nitrils mit einer Säure zum Iminoester und gewünschtenfalls mit einem Alkohol zum Iminoäther.

Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe habenR,R,R, Z, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.

Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutisehen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzüngungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.

Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumearboxymethyleellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25 bis 250 mg.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 :
Zu 5 g Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril in 50 ml Äthylenglykol fügt man 5 g feingepulvertes Natriumhydroxyd hinzu und erhitzt unter Rühren in einer inerten Atmosphäre 18 h auf 160 . Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst in 100 g Eiswasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther.

Die Wasserphase wird mit konzentrierter Salzsäure auf PH = 2 angesäuert und zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol erhält man die 5-Benzoyl- - 6-hydroxy-indan-1-carbonsäure vom Fp. 185 bis 1870.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 30, 9 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 60 g Methanol und 31 g Ammo- niak wird im Autoklaven 30 h auf 900 erwärmt (Maximaldruck 20 bar).

Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingedampft, mit Äther versetzt und abfiltriert. Das abfiltrierte 6-Methoxy-indan-1-carboxamid schmilzt bei 168 bis 1690.

Eine Lösung von 5 g des vorgenannten Amides in 50 ml Phosphoroxychlorid wird 1 h bei 60 unter Wasserausschluss gerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende, nach Behandlung mit Aktivkohle farblos gewordene Öl wird direkt weiterverarbeitet :
EMI9.1

Ausgehend von 4 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäurenitril und 9, 65 g Benzoylchlorid erhält man durch Umsetzung mit 40 g Aluminiumtrichlorid in 200 ml Methylenchlorid, Hydrolyse mit Eiswasser und übliche Aufarbeitung das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril vom Fp. 86 bis 870 (aus Äther-Petrol- äther).

Beispiel 2 :
Zu 1 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäurenitril fügt man eine Lösung von 10 mlhaJbkonzentrier-
EMI9.2
Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 30 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 20 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionmittel und anschliessende Kristallisation aus Äther-Petroläther ergibt den 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-car- bonsäuremethylester vom Fp. 89 bis 910.

Beispiel 3 :
Zu 5 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril fügt man 50 g Polyphosphorsäure und erwärmt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1 h auf 80 bis 900. Dann kühlt man auf 300 ab und versetzt unter Rühren und kräftigem Verreiben mit 200 ml Wasser. Nun wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Chromatographie an 200 g Silicagel mit Aceton als Elutionsmittel sowie fraktionierte Kristallisation aus Dime-
EMI9.3

Beispiel 4 :
Eine Lösung von 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 h unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft im Vakuum ein. Destillation des
EMI9.4

Beispiel 5 :
Zu einer Lösung von 3, 0 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxyd fügt man 0, 45 g Paraformaldehyd und 0, 4 ml Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd (40% ig in Methanol) hinzu und rührt unter Feuchtigkeitsausschluss 3 h bei 800. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit 100 g Eis, stellt mit Essigsäure auf PH = 7 und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so den l-Hydroxymethyl-5-benzoyl- - 6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Öls :
IR-Spektrum (in CH2Cl2): vOH = 3600 cm-1, vC=O = 1725 cm-1.

Beispiel 6 :
Eine Lösung von 2, 8 g 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 12 ml 2n Natronlauge und 50 ml Methanol wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man in Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml ein und verteilt denEindampfrüekstand zwischen zweimal 50 mlWasser und 50 ml Äther.

Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure auf PH = 1 angesäuert und zweimal

mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel ergibt die reinen l-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-car- bonsäure in Form gelber Kristalle vom Smp. 104 bis 1100.

Beispiel 7 :
Bei einer Temperatur von 15 bis 200 unter Feuchtigkeitsausschluss leitet man in eine Lösung von 27 g rohem 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein. Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 200 ml Wasser und dreimal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrückstandes aus heissem Dimethylformamid-Wasser erhält man das 5-Benzoyl- - 6-hydroxy-indan-1-carbonsäureamid vom Smp. 205 bis 207 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.

Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholt man noch zweimal. Die so erhaltene rohe 5-Benzoyl-6- - acetoxy-indan-l-carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet.

Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 00 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserausschluss stehen.

Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids versetzt man mit 50 ml absolutem Benzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man zweimal. Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 8 :
In einer Suspension von 440 mg Natriumhydrid (58%ig in Mineralöl) in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man in Stickstoffatmosphäre unter Rühren innerhalb von 30min eine Lösung von 2, 36 g 5-Benzoyl-6-hy-
EMI10.1

Nach beendeter Zugabe fügtMethyljodid hinzu und lässt 30 min bei 400 weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 g Eis und extrahiert zweimal mit je 50 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30 g Silicagel mit Benzol-Essigester (10 : 1) als Elutionsmittel liefert den l-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als larbloses Öl (Massenspoktrum: Mt: 324), der durch Hydrolyse zur Säure vom Smp. 135 bis 1370 weiter charakterisiert werden kann.

Beispiel 9 :
In ansloger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben kann man ferner folgende Verbindungen herstellen :
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-a-butylester, Smp. 43 bis 440, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäureäthylester, Smp. 83 bis 840,
5-(p-Tolnyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 74 bis 760, 5- (p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Smp. 186 bis 188 ,
5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 96 bis 980,
5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 187 bis 1890,
5-thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 111 bis 1130,
5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp.

183 bis 1840,
EMI10.2
(0-Chlorbenzoyl) -6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester,6-Benzoyl-indan-1-carbonsäuremethylester, Kp = 165 bis 1700, 6-Benzoyl-indan-l-carbonsäure, Kp 04 = 200, 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäureamid, Smp. 205 bis 2070,
EMI10.3
5-Benzoyl-indan-l-essigsäure, 6-Benzoyl-indan-i-essigsäure,
EMI10.4

EMI11.1

5-Benzoyl-6-hydroxy--indan-i-essigsäuremethylester, Kp 0, 0 = 1806-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 135 bis 1370, 5-Furoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 100 bis 1020, 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 130 bis 1330, 3-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp.

233 bis 235 , 5- (m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester,Smp.75bis77 , 5-(m-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan--1-carbonsäure, Smp. 159 bis 1610, 5-(o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, smp. 97 bis 980,
EMI11.2
(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester,5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 169 bis 1700, 5-Benzoyl-indaM-l-carbonsäuremethylester, IR-Spektrum= 1660 und 1730 cm-l (in CH2Cl2).

5-Benzoyl-indan-1-carbonsäure, Smp. 125 bis 1270,
EMI11.3

Smp.6-Benzoyl-5-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 94 bis 960,
5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure-N-(p-chlorphenyl)-amid, Smp. 229 bis 2310.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter Benzocycloalkenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI11.4 worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest der Formel R-CO- darstellt, worin R für einen Rest aromatischen Charakters steht, und der andere den Rest Ro bedeutet, der für Wasserstoff, Alkyl.

oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m l oder 2 bedeutet, und n 0 oder 1 bedeutet, oder Salzen von Säuren der Formel (1), dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.5 worin Z eine Gruppe der Formel EMI11.6 in der Z'eine von verestertem oder amidiertem Carboxy R4 verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel - C Z, <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 Z,- CH= C= 0 bedeutet, Z durch Hydrolyse, Alkoholyse und/oder Aminolyse in eine Gruppe der Formel - -R,

EMI12.2 diese in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umwandelt, oder worin R4 für eine amidierte Carboxylgruppe steht, diese in eine freie Carboxylgruppe überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder eine erhaltene freie Säure in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (EI) eine der genannten Gruppen Z' zur freien Carboxylgruppe oder eine Cyanogruppe Z', worin Z' für eine Gruppe EMI12.3 ZZ'zu einer veresterten Carboxylgruppe R alkoholysiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II), worin Z'die Gruppe EMI12.4 Verbindung der Formel (I), worin R3 für Wasserstoff steht, diesen durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkanal in Gegenwart einer Base durch Alkyl oder Hydroxyalkyl ersetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin einer der Reste R1 und R2 für die Gruppe der Formel R-CO- EMI12.5 <Desc/Clms Page number 13> wobeider alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R gegebenenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono- oder N, N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m l oder 2 ist, und Salzen von Säuren der Formel (1), dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) ausgeht,

wor- EMI13.1 Reste R'und R'eineR-CO- und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, und worin EMI13.2 nol verestertem oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono-oderN, N-diniederalkylierteAminogrup- pe aufweisendem amidiertem Carboxyl verschieden ist, R in dieses überführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel g) nach Anspruch 1, worin einer der Reste R1 und R2 für die Gruppe der Formel R-CO- steht, worin R gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Phe- EMI13.3 alkanol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 ist, und Salzen von Säuren der Formel (1), d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (11) ausgeht,

worin einer der Reste RundR eine Gruppe der Formel R-CO- und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, und worin R, R, m und n obige Bedeutungen haben, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z'die in einem der Ansprüche 1 bis 4 gegebene Bedeutung hat, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1), EMI13.4 lenstoffatomen verestertemHydroxy verschiedene veresterte Hydroxygruppe darstellt, diese in Acetoxy oder Hydroxy umwandelt und/oder in einer erhaltenen Verbindung der Formel t),worinR vongegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, einem Pyridylmethanol,

einem Hydroxyniederalkanol oder einemNiederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertemCarboxyl oder Carbamyl verschie- EMI13.5 Anspruch 1, worin einer der Reste R1 und R2 für die Gruppe der Formel R-CO- steht, worin R gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, und der andere Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, Ra Wasserstoff bedeutet, R gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist, oder Salzen von Säuren der Formel (1), dadurch gekennzeichnet,

dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (11) ausgeht, worin einer der Reste R1 und R2 eine Gruppe der Formel R-CO- und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, und worin R, R, m und n obige Bedeutungen haben, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z' die in einem der Ansprüche 1 bis 5 gegebene Bedeutung hat, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1), worin <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 worinR4 voncarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (1), worin einer der Reste R1 und R2 die Gruppe der Formel R-CO- darstellt, worin R gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Trifluormethyl oder Halogen einfach substituiertes Phenyl bedeutet und der andere für Ra steht, das Hydroxy darstellt,R für Wasserstoff steht, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxy bedeutet, n 0 ist und m 1 ist, und Salzen von Säuren der Formel (1), dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (11) ausgeht, worin einer der Reste RundR eine Gruppe der Formel R-CO- und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, und worin R, , m und n obige Bedeutungen haben, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z'die in einem der Ansprüche 1 bis 4 gegebene Bedeutung hat,

und in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1), worin EMI14.2 nol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertem Carboxyl verschieden ist, R in dieses umwandelt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, worin einer der Reste R1 und R2 die Gruppe der Formel R-CO- bedeutet, worin R für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, und der andere Ra ist, das Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff darstellt, R gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist, und Salzen von Säuren der Formel (1), dadurch gekennz eich- net, dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel el) ausgeht,

worin einer der Reste R1 und R2 eine Gruppe der Formel R-CO- und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, und worin EMI14.3 alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertem Carboxyl verschieden ist, R4 in dieses umwandelt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung des 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l- EMI14.4 worin R gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy und R Benzoyl bedeutet, R Wasserstoff ist, m 1 ist, n 0 ist, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z'die in einem der Ansprüche 1 bis 5 gegebene Bedeutung hat, und in der erhaltenen Verbindung eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe in 6-Stellung in die freie Hydroxygruppe überführt und eine, von einer gegebenenfalls mit Methanol veresterten Carboxylgruppe verschiedeneGruppe in 1-Stellung in eine gegebenenfalls mit Methanol veresterte Carboxylgruppe überführt und gewünschtenfalls den erhaltenen Methylester in die freie Säure umwandelt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung des 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-in- EMI14.5 <Desc/Clms Page number 15> Ansprüche 1 bis 4 gegebene Bedeutung hat, und in der erhaltenen Verbindung eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe in 6-Stellung in die freie Hydroxygruppe überführt und eine von einer gegebenenfalls durch Methanol veresterten Carboxylgruppe verschiedene Gruppe in 1-Stellung in eine gegebenenfalls durch Methanol veresterte Carboxylgruppe umwandelt und gewünschtenfalls den erhaltenen Methylester in die freie Säure umwandelt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-l- - carbonsäuremethylester oder der 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-l-carbonsäure oder eines Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (Il) ausgeht, worin R1 gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy und R2 Benzoyl bedeutet, R Wasserstoff ist, m 1 ist und n 0 ist, Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z ' die in einem der Ansprüche 1 bis 4 gegebene Bedeutung hat, und in der erhaltenen Verbindung der Formel ), worin B gegebenenfalls verestertes oder von Methoxy verschiedenes veräthertes Hydroxy bedeutet, dieses in Methoxy überführt,

und eine von einer gegebenenfalls durch Methanol veresterten Carboxylgruppe verschiedene Gruppe in 1-Stellung in eine gegebenenfalls durch Methanol veresterte Carboxylgruppe umwandelt, und gewünschtenfalls den erhaltenen Methylester in die freie Säure umwandelt.