DE2934375A1 - Hydroxyessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Hydroxyessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2934375A1
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Michael Derek Edge
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    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Description

PATENTANWALT 2 4. AU6.
OR. RICHARD KNEISSL η ο ο / O 7 C
Widanmayerstr. 46 £ *» 0 H «5 /
D-8000 MÜNCHEN 22 S"
Tjo
Mappe 24569
ICI Case PH.3O424/DT
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Hydroxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Priorität: 8. September 78 - Großbritannien
030024/0581
A-
BESCHREIBUNG:
Die Erfindung bezieht sich auf Hydroxyessigsäurederivate und insbesondere auf Hydroxyessigsäurederivate, die wertvolle antiarthritische Eigenschaften besitzen, auf pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen und auf Verfahren zur Herstellung der erwähnten Derivate.
Aus früheren Arbeiten der Anmelderin ist es bekannt, daß verschiedene 2-(substituierte Benzyloxy)essigsauren und deren 2-Trifluoromethylderivate die Eigenschaften besitzen, den Spiegel mindestens eines Faktors zu senken, der vermutlich bei atherosklerotischen Erkrankungen eine Rolle spielt, wie z.B. der Serumcholesterin-, Serumtriglycerid- oder Plasmafibrinogenspiegel, und daß sie in gewissen Fällen auch antiarthritische Eigenschaften aufweisen (GB-PSen 1 140 748 und 1 499 508). Es ist außerdem bekannt, daß verschiedene 2-(Phenoxy)phenylessigsäurederivate hypocholesterinämische Eigenschaften besitzen (GB-PSen 1 098 111 und 1 435 050). Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Basis für die vorliegende Erfindung, daß eine spezielle Gruppe von neuen 2-/"4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy/essigsäuren, die eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit mit den oben erwähnten bekannten Verbindungen besitzen, aber einen zusätzlichen 2-Phenylsubstituenten tragen, wertvolle antiarthritische Eigenschaften zusammen mit erwünschten pharmakokinetischen Eigenschaften und nur geringen abträglichen Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind also Hydroxyessigsäurederivate der Formel:
,1
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jr
worin R1 für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal steht,
2
R für ein Phenylradikal, das ggf. ein Halogencradikal
trägt, steht und R3 für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und deshalb in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Es wird darauf hingewiesen, daß sich die Beschreibung auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und auch auf alle optisch aktiven Formen, welche die oben erwähnten brauchbaren Eigenschaften besitzen, bezieht. Es ist in der Technik allgemein bekannt, wie eine racemische Form getrennt werden kann oder wie ein optisches Isomer aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial synthetisiert werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere bestimmt werden können.
Ein besonderer Wert für R , wenn es für ein (1-4C)Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein .Methyl- oder Ethylradikal.
Ein besonderer Wert für ein fakultatives Halogenoradikal an
R ist beispielsweise ein Fluoro-, Chloro- oder Bromoradi-
Ein besonderer Wert für R , wenn es ein (1-4C)Alkylradikal ist, ist beispielsweise ein Methyl- oder Ethylradikal.
2
Ein spezieller Wert für R ist beispielsweise ein Phenyl-,
4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 4-Bromophenylradikal. Ein bevorzugter Wert für R ist Wasserstoff.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
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umfaßt diejenigen der Formel I, worin R für ein Methyloder Ethylradikal steht, R für ein Phenylradikal steht und R^ für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen der Formel I, worin R einen
2 der oben angegebenen Werte besitzt, R für ein Phenyl- oder 4-Chlorophenylradikal steht und R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Salze eingeschlossen sind.
Besondere Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I, wenn R für Wasserstoff steht, sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, wie z.B. AIuminiumhydroxiddisalze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, wie z.B. Triethanolamin oder Tris (hydroxymethyl) triethylamin.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden besonders die folgenden bevorzugt: 2-/"4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy7~2-phenylpropionsäure und 2-/"4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy/-2-phenylbuttersäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, daß es sich zur Synthese von chemisch analogen Verbindungen eignet. Diese Verfahren stellen eine weitere Erscheinungsform der
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-S-
Erfindung dar und werden durch die folgenden exemplifiziert,
12 3
wobei R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(a) Ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel:
R
HCCCO5R3
κ-
kann mit einem 4-(4-Chlorophenyl)benzylhalogenid umgesetzt werden.
Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel II ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, oder, wenn R für Wasserstoff steht, beispielsweise ein Dialkalimetallsalz, wie z.B. ein Dinatrium- oder Dikaliumsalz. Das erforderliche Basenadditionssalz kann in zweckmäßiger Weise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid oder-(1-4C)alkoxid, wie z.B. Natriumhydrid oder -ethoxid, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, welches dann als Lösungsmittel für das Verfahren (a) wirken kann, umsetzt. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel, wenn ein Alkalimetallhydrid als Base verwendet wird, ist beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, und wenn ein Alkalimetall(1-4C)alkoxid verwendet wird, beispielsweise das entsprechende (1-4C)Alkanol.
Alternativ kann- das Basenadditionssalz der Verbindung der Formel II während des Verfahrens (a) dadurch gebildet werden, daß man eine Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial anstelle ihres Salzes verwendet und daß man die Reaktion mit
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dem substituierten Benzylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels, wie oben definiert, ausführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei O bis 1OO°C und besonders zweckmäßig bei 15 bis 3O°C ausgeführt werden. Es wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, ggf. zusammen mit beispielsweise Tetrahydrofuran, ausgeführt. Alternativ kann ein (1-4C)Alkanol, wie z.B. Ethanol, als Lösungsmittel verwendet werden. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für ein (1-4C)Alkylradikal steht, das nicht dem (1-4C)Alkanol entspricht, welches als Lösungsmittel verwendet wird, ein gewisser Esteraustausch eintreten kann.
Ein besonders geeignetes 4-(4-Chlorophenyl)benzylhalogenid ist beispielsweise 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid oder -bromid.
(b) Ein Basenadditionssalz von 4-(4-Chlorophenyl)benzylalkohol wird mit einer halogenierten Verbindung der Formel:
R1
HaLCCO5R3 III
R2
worin Hai. für ein Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal steht, umgesetzt.
Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz des substituierten Benzylalkohol ist beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz. Dieses Salz wird zweckmäßigerweise durch Reaktion von 4-(4-Chlorophenyl)benzylalkohol mit beispielsweise dem entsprechenden Alkalimetallhydrid oder -ethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid bzw. Ethanol, vorher hergestellt, wie es oben für das Verfahren (a) beschrieben wurde.
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Alternativ kann wie beim Verfahren (a) das Basenadditionssalz in situ während des Verfahrens (b) hergestellt werden, indem man 4-(4-Chlorophenyl)benzylalkohol anstelle seines Basenadditionssalzes als Ausgangsmaterial verwendet und die Reaktion mit dem Halogenid der Formel III in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels, wie oben definiert, ausführt.
Das Verfahren kann bei ähnlichen Temperaturen und in ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie es oben beim Verfahren (a) beschrieben wurde. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß, wenn r3 für Wasserstoff steht, es nötig ist, mindestens zwei molekulare Äquivalente des Basenadditionssalzes des substituierten Benzylalkohol zu verwenden.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, kann eine Verbindung der Formel:
Cl—(/ x>-( x)—CH„.O.C.Q IV
worin Q für ein (1-6C)Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, hydrolysiert werden.
Ein besonders geeigneter Wert für Q, wenn es für ein (1-6C)-Alkoxycarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylradikal.
Die Hydrolyse wird zweckmäßig beispielsweise dadurch ausgeführt, daß man die Verbindung der Formel IV mit einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in
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einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, ggf. in Mischung mit Wasser umsetzt. Die Hydrolyse kann beispielsweise bei 15 bis 100oc ausgeführt werden, wird aber besonders zweckmäßig bei 60 bis 80°C ausgeführt.
Die nötigen Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin Q für etwas anderes als ein Cyanoradikal steht, können zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man die Maßnahmen und die allgemeinen Reaktionsbedingungen des Verfahrens (a) verwendet, wobei man jedoch 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid und das Natriumsalz der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel:
HO.C.CO9R4 V
k* 2
worin R4 für ein (1-6C)Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal steht, als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
Die entsprechenden Cyanoverbindungen der Formel IV können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei jedoch das Natriumsalz der Hydroxyverbindung der Formel V durch das Natriumsalz einer Verbindung der Formel:
VI
ersetzt wird.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für ein (1-4C)Alkylradikal steht, kann eine Verbindung der Formel I, worin R·* für Wasserstoff steht (in der Folge als
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R 1
I
HO. C .CN
I
R 		cvj
Säure der Formel I bezeichnet) verestert werden.
Die Veresterung kann durch jedes allgemein bekannte Verfahren für die Herstellung von analogen Verbindungen ausgeführt werden.
So kann eine Säure der Formel I oder ein reaktives Derivat davon mit einem (1-4C)Alkanol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, umgesetzt werden.
Wenn ein reaktives Derivat verwendet wird, dann wird das Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Pyridin oder Triethylamin, und zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 100°C, vorzugsweise 15 bis 30°C, ausgeführt. Ein besonders geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel I ist beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid oder -bromid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, das sich von einer Säure der Formel I und einer (1-4C)Alkansäure, wie z.B. Essigsäure, ableitet.
Wenn eine Säure der Formel I als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die Veresterung wie folgt ausgeführt werden:
(1) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 30°C, während einer längeren Zeit und in einem inerten Lösungsmittel, wie oben definiert; oder
(2) in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie z.B. Schwefel-, Salz- oder Toluol-p-sulfonsäure, in welchem Fall das (1-4C)Alkanol zweckmäßigerweise im Überschuß verwendet
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wird und das Verfahren zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemischs, beispielsweise bei 40 bis 100°C, ausgeführt wird.
Alternativ kann die Veresterung durch Reaktion einer Säure der Formel I mit dem entsprechenden Diazo(1-4C)alkan, wie z.B. Diazomethan, ausgeführt werden. In diesem Fall wird das Verfahren vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen von beispielsweise 15 bis 30°C ausgeführt.
Wenn dann ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz einer Säure der Formel I gewünscht wird, dann wird diese Säure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren mit der gewünschten Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umgesetzt; und wenn ein optisches Isomer gewünscht wird, dann kann die racemische Form einer Säure der Formel I durch Reaktion mit einer optisch aktiven Base, wie z.B. (+)- oder (-) -Qi-Methylbenzylamin, getrennt und gewünschtenf alls anschließend durch das obige Verfahren (d) verestert werden. Es kann aber auch eines der Verfahren (a) - (c) unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt werden.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle antiarthritische Eigenschaften, die durch das folgende Standardlaborverfahren demonstriert werden können, welches auf dem Verfahren von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 1963, 2λ_, 127-136) basiert. Bei diesem Verfahren wird bei Ratten durch intradermale Injektion einer Suspension von durch Wärme getöteten Tuberkelbazillen in Paraffinöl in eine hintere Pfote einer jeden Ratte eine Arthritis induziert, und dann werden die Wirkungen einer täglichen oralen Dosis einer Testverbindung auf die Zunahme der Dicke der injizier-
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. ys .
ten Pfote und auf die Inhibierung des Anstiegs von a^- glykoproteinen im Blutserum gemessen, und zwar in beiden Fällen nach mindestens 28 Tagen. Bei Verwendung dieses Testverfahrens zeigen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche Aktivität bei einer täglichen Dosis von 100 mg/kg oder weniger, und zwar ohne offensichtliche giftige Effekte. So ergab beispielsweise die neue Verbindung (+)-2-/4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure eine 38%ige Inhibierung der Zunahme der Dicke der Pfote und eine 47%ige Inhibierung des Anstiegs des Οί.-Glykoproteinspiegels im Serum nach 28 Tagen oraler Dosierung mit einer täglichen Rate von 80 mg/kg ohne offenkundige giftige oder andere ungünstige Effekte. In ähnlicher Weise wurden keinerlei ungünstige Wirkungen im Anschluß an eine 14tägige orale Dosierung mit normalen Raten von 300 mg/kg mit der gleichen Verbindung beobachtet.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I auch erwünschte pharmakokinetische Eigenschaften, wie dies beispielsweise durch ihre verhältnismäßig kurze Eliminierungshalbwertszeit aus dem Blutserum bei Labortieren angedeutet wird. So besitzt beispielsweise die Verbindung ( + ) -2-/f4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy7~2-phenylbuttersäure eine Serumeliminierungshalbwertszeit von ungefähr 10 st bei Ratten, während die bekannte Verbindung 2-/"4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy_7-2-methylpropionsäure bei Ratten eine Halbwertszeit von ungefähr 5 Tagen aufweist.
Eine verhältnismäßig kurze Eliminierungshalbwertszeit ist von besonderer Wichtigkeit, da sie es gestattet, einen therapeutischen Serumspiegel der Verbindung rasch unter Verwendung eines einfachen Dosierungsregimes zu erreichen, bei dem in regelmäßigen Intervallen von weniger als 1 Tag zwischen den einzelnen Dosen dosiert wird. Außerdem ist im Falle einer ungünstigen von der Verbindung herrührenden Reaktion eine verhältnismäßig kurze Serumeliminierungshalbwertszeit günsti-
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- rf -
ger, da der Serumspiegel rasch auf einen annehmbaren Wert fällt, wenn mit der Dosierung aufgehört wird.
Ohne Festlegung auf irgendeine spezielle Theorie über die Wirkungsweise der Verbindungen der Formel I wird angenommen, daß deren Aktivität auf einer grundlegenden Einwirkung der zu Gewebsschäden führenden Prozesse von arthritischen Erkrankungen und weniger auf einem bloßen palliativen Effekt auf die durch die Arthritis hervorgerufene Entzündung beruht.
Es kann deshalb gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen des Bindegewebes, wie z.B. Atherosklerose, und nicht nur bei der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis und gelenkversteifender Spondilitis, von Wert sind.
Wenn die Verbindungen der Formel I zur Erzielung von antiarthritischen Effekten bei Warmblütern verwendet werden, dann werden sie im allgemeinen in einer täglichen oralen Dosis im Bereich von beispielsweise 5 bis 100 mg/kg verabfolgt. Bei Menschen ergibt dies etwa eine totale tägliche Dosis von 125 bis 2500 mg, welche nötigenfalls in unterteilten Dosen verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabfolgt werden, weshalb sich die Erfindung weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen bezieht, die eine Verbindung der Formel I in pharmazeutisch zulässiger Form enthalten.
Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Form" ist entweder ein pharmazeutisches Präparat gemeint, in welchem die Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdün-
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nungsmittel vorliegt, oder ein pharmazeutisches Präparat, wie z.B. eine Kapsel, in welcher die Verbindung in einer Einheitsdosierungsform eingeschlossen ist, ohne daß sie zwangsläufig mit einem Verdünnungsmittel assoziiert ist.
Bevorzugte pharmazeutisch .zulässige Formen sind solche, die sich für orale Verabreichung eignen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Sirupe oder Elixiere. Es können aber auch Formen verwendet werden, die sich für parenterale Verabreichung eignen, wie z.B. sterile wäßrige Injektionsmittel oder Suppositorien. Die Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wobei ggf. übliche Verdünnungsmittel oder Exzipienzien herangezogen werden. Die Dosierungsformen sollten vorzugsweise 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I je Dosierungseinheit enthalten.
Wenn sie zur Behandlung von inflammatorisehen Gelenkerkrankungen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere zusätzliche Mittel enthalten, die eine günstige Wirkung auf die Erkrankung oder die damit verbundenen Bedingungen ausüben. Beispielsweise kann ein solches Mittel aus den folgenden ausgewählt werden: antiinflammatorischen oder analgesischen Mitteln, wie z.B. Acetylsalicyls.äure, Paracetamol, Dextropropoxyphen, Kodein, Phenylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen oder Sulindac;
antiinflammatorischen Steroiden, wie z.B. Prednisolon; Organogoldderivaten;
uricosurischen Mitteln, wie z.B. Probeneeid; Chlorochin; und
D-Pencillamin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin:
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(1) alle Verdampfungen, soweit nicht anders angegeben, durch Rotationsverdampfung in Vakuum ausgeführt wurden;
(2) Reaktionen, von denen gesagt wird, daß sie bei Raumtemperatur au:
erfolgten;
peratur ausgeführt wurden, bei einer Temperatur von 18-25°C
(3) Ausbeuten (sofern angegeben) lediglich illustrativ sind und nicht als die maximal erreichbaren angesehen werden sollen;
(4) alle Verbindungen in der racemischen (+)-Form sind, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,9 g 2-/"4- (4~Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylpropionsäure-ethylester in 100 ml Methanol, die 11,0 g Kaliumhydroxid enthielt, wurde 2 st auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1OO ml Wasser und 30 ml Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 4 η Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert und 3mal mit je 30 ml Ether extrahiert. Diese Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan kristallisiert. Dabei wurde 2-/"4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-pheny!propionsäure (3,5 g), Fp 125-126°C, erhalten.
Das oben erwähnte substituierte Propionat wurde wie folgt erhalten:
1,05 g einer 50%igen (G/G) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde zu einer gerührten Lösung von 3,48 g 2-Hydroxy-2-phenylpropionsäure-ethylester bei 4°C in 1OO ml Di-
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methyl formamid zugegeben. Nach 1 st wurden 4,74 g 4-(4-ChIorophenyl)benzylchlorid zugesetzt, worauf das Rühren 1 st bei 4°C und dann 20 st bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde durch sorgfältigen Zusatz von η Salzsäure neutralisiert und dann mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO- getrocknet und eingedampft, wobei 2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy_7-2-phenylpropionsäure-ethylester als öl (7,9 g) erhalten wurde.
Beispiel 2
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde 2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy_/-2-phenylbuttersäure als Feststoff in einer Gesamtausbeute von 53 %, Fp 128-13O°C (nach ümkristallisation aus Ethylacetat/Hexan) erhalten, wobei 2-Hydroxy-2-phenylbuttersaure-methy1ester anstelle von 2-Hydroxy-2-phenylpropionsäure-ethylester verwendet wurde und wobei keine Zwischenisolierung des Esters, 2-/"4-(4-Chlorophenyl) benzyloxyy-2-phenylbuttersäure-methylester, durchgeführt wurde, der ein öliger Feststoff zufriedenstellender Reinheit war.
Beispiel 3
12,16 g Mandelsäure wurden zu 8,44 g einer 50%igen (G/G) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, welche in 100 ml Dimethylsulfoxid suspendiert war, bei 15-2O°C zugegeben, und das Gemisch wurde dann bei der gleichen Temperatur 4 st gerührt. 18,96 g 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid wurden dann dem Gemisch zugesetzt, worauf das Rühren 20 st bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde durch sorgfältige Zugabe von η Salzsäure auf pH 1-3 eingestellt, und dann sorgfältig mit
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-20-
Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethyl-•acetat und Hexan umkristallisiert, wobei 2-/4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylessigsäure (22,2 g), Fp 136-137°C, erhalten wurde.
Beispiel 4
3,04 g (+)-Mandelsäure wurdenzu 1,92 g einer 50%igen (G/G) Dispersion in Mineralöl, welche in 50 ml Dimethylsulfoxid suspendiert war, bei. 15-20°C zugegeben, und das Gemisch wurde dann 4 st bei der gleichen Temperatur gerührt. 4,74 g 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid wurden dann dem Gemisch zugegeben, worauf das Rühren bei Raumtemperatur 1 st fortgesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde durch sorgfältigen Zusatz von η Salzsäure auf pH 1-3 eingestellt und dann sorgfältig mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei (+)-2-/"4-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy7-2-phenylessigsäure (3,45 g), Fp 119-121°C, /α/^5 + 104° (C « 1,CHCl3), erhalten wurde.
Beispiel 5
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4, aber unter Verwendung von (-)-Mandelsäure als Ausgangsmaterial wurde (-)-2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylessigsäure (2,23 g), Fp 12O-121°C, faj*5 - 104° (C 2,1, erhalten.
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Beispiel 6
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 wurde 2-/*4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy7~2- (4-chlorophenyl)-essigsäure, Fp 12O-122°C, in einer Ausbeute von 45 % erhalten, wobei von 4-Chloromandelsäure und 4-(4-Chlorophenyl)-benzylchlorid ausgegangen wurde.
Beispiel 7
Eine Lösung von 8,0 g 2-/"4-(4-Chiorophenyl)benzyloxy7-2-phenylessigsäure in 200 ml Ethanol, welche 1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde 90 min auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich sorgfältig durch Zusatz eines Überschusses an gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde sorgfältig mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 2-/*4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy_7-2-phenylessigsäure-ethylester (6,65 g) , Fp 5O-51°C, erhalten wurde.
Beispiel 8
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 wurde aus S-(+)-2-Hydroxy-2-phenylbuttersäure-methylester und 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid die Verbindung S-(-)-2-/"4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure in einer Gesamtausbeute von 15 %, Fp 115-116°C, A/^5 ~ 52,3° (C = 1,098, Chloroform), unter Zwischenisolierung des S-Methylesters erhalten.
Der S-(+)-2-Hydroxy-2-phenylbuttersäure-methylester wurde durch das Verfahren von McKenzie und Ritchie (Chem. Ber., 1937, 70, 23) erhalten. Die absolute Konfigurationsbestimmung basiert auf der absoluten Konfiguration von S- (+).-2-
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-ea-
Hydroxy-2-phenylbuttersäure, bestimmt durch Mitsui et al. (Chemistry and Industry, 1964, 333).
Beispiel 9
67 ml (+)-tt-Methylbenzylamin wurden zu einer Lösung von 200 g (+) -2-/"4- (4-Chlorophenyl) benzyloxx7-2-phenylbuttersäure in 1,4 1 Ethanol zugegeben. Nach 18 st bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt. Sowohl der Feststoff als auch das Filtrat (A) wurden aufbewahrt. Der Feststoff wurde 2mal aus Ethanol umkristallisiert und dann mit 800 ml 2 m Schwefelsäure geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1,2 1 Ether extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei S- (-)-2-/4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy/-2-phenylbuttersäure (36,0 g in zwei Ernten), Fp 116-117°C, ßij^5 - 55,5° (C = 1, Chloroform), erhalten wurde.
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 erhaltene Filtrat (A) wurde mit 112m Schwefelsäure geschüttelt, und das Gemisch wurde mit 0,8 1 Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO- getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (120 g) (der sowohl racemische (+)- und (+)-Formen von 2-/"4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure enthielt) wurde in 1 1 Ethanol aufgelöst. 50 ml (-)-a-Methylbenzylamin wurden der erhaltenen Lösung zugegeben. Nach 18 st bei Raumtemperatur wurde der gebildete Feststoff durch Filtration gesammelt und 2mal aus Ethanol umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Material wurde in 2 m Schwefelsäure suspendiert, und das Gemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 mit Ether extrahiert. Auf diese Weise wurde aus dem getrockneten Etherextrakt R-(+)-2-/4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy7-2-phenylbuttersäpre (30,9 g in zwei Em-
ten), Fp 117-118°C, /α/^ + 54,5° (C = 1, Chloroform), nach umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan erhalten.
Beispiel 11
100 ml einer Lösung von Diazomethan in Ether (hergestellt durch ein Standardverfahren durch Reaktion von Bis-(N-methyl-N-nitroso)terephthaiamid (5 g) mit einem Überschuß an Ethanolamin und anschließende Destillation der etherischen Diazomethanlösung) wurden zu einer Lösung von 4,0 g 2-/"4-(4-Chlorophenyl)benzyloxx7~2-phenylbuttersäure in 100 ml Ether zugegeben. Nach 2 st bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft, und der ölige Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kolonne von 200 g Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch, das 1 Vol.-Teil Ethylacetat auf 4 Vol.-Teile Toluol enthielt, als Eluiermittel verwendet wurde.1 Die als Ausgangsmaterial verwendete substituierte Buttersäure wurde nicht durch dieses Lösungsmittelsystem eluiert. Demgemäß ergab Eindampfen des Eluats 2-/4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy7~2-phenylbuttersäure-methylester (2,5 g), Fp 68-72°C.
Beispiel 12
3,16 g einer 50%igen (G/G) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 4,98 g 2-Hydroxy-2-phenylpropionsäure in 100 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach einem 2stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurden 9,5 g 4-(4-Chlorophenyl)benzylchlorid zugesetzt, worauf das Rühren 20 st fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann sorgfältig mit 200 ml Wasser und 200 ml Ether behandelt, um das Natriumsalz von 2-/"4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylpropionsäure als unlöslichen Feststoff zu bilden. Dieser Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml 4 m Salzsäure behandelt. Die organische Phase
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wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrock net und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 2-<f4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy/-2-phenylpropionsäure (5,35 g), Fp 127-13O°C, erhalten wurde.
Beispiel 13
Eine Lösung, die 0,407 g Natriumhydroxid in 10,25 ml Wasser enthielt, wurde zu einer gerührten Suspension von 4,0 g 2-/"4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy/-2-phenylbuttersäure in 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, worauf das ungelöste Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde weiter 2raal mit 20 ml Toluol eingedampft und dann in Vakuum über Phosphorpentoxid bei 90°C auf konstantes Gewicht getrocknet. Auf diese Weise wurde das Natriumsalz von 2-/4-(4-Chlorophenyl)benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure (3,95 g) ; Mikroanalyse: gefunden: C 68,2, H 5,1 %; C^H^ClNaO- erfordert: C 68,57, H 5,0 %, erhalten.
Beispiel 14
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 13, wobei jedoch das Natriumhydroxid durch eine Lösung von 0,576 g Kaliumhydroxid in 14,8 ml Wasser ersetzt wurde, wurde das Kaliumsalz von 2-/Ά- (4-Chlorophenyl)benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure (3,7 g); Mikroanalyse*: gefunden: C 65,9; H 4,9 %; C23H20ClKO3 erfordert: C 65,93; H 4,81 %, erhalten.
Beispiel 15
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 13, wobei jedoch das Natriumhydroxid durch eine Lösung von 1,211 g Tris(hydroxymethyl)methylamin in 10 ml Wasser er-
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-2ε-
,setzt wurde und wobei 3,81 g 2-/"4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy/-2-phenylbuttersäure verwendet wurden, wurde das Tris-(hydroxymethyl)methylammoniumsalz von 2-/Ά-(4-Chlorophenyl)-benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure (4,56 g); Mikroanalyse: C 63,8; H 6,3; N 2,5 %; C27H32ClNCO.25H2O erfordert: C 64,0; H 6,4; N 2,8 %, erhalten.
Beispiel 16
Das Verfahren von Beispiel 13 wurde wiederholt, wobei eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes von 2-/"4- (4-Chlorophenyl)-benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure erhalten wurde. Eine Lösung von 0,564 g Calciumchlorid in 50 ml Wasser wurde der wäßrigen Lösung zugegeben. Die gebildete dichte Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und dann Ethanol gewaschen und in Vakuum über Phosphorpentoxid bei 90°C auf konstantes Gewicht getrocknet. Dabei wurde das Calciumsalz von 2-/"4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy/-2-phenylbuttersäure (3,86 g); Mikroanalyse: gefunden: C 66,6; H 5,2; Cl 8,2 %; C46H4OC12°6Ca"i/5H2° erfordert: C 66,8; H 5,2; Cl 8,6 %, erhalten.
Beispiel 17
Ein Überschuß von ammoniakalischem Methanol wurde zu einer Lösung von 4,0 g 2-/"4-(4-Chlorophenyl) benzyloxy7~2-phenylbuttersäure in 50 ml Methanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ether und Hexan umkristallisiert, wobei das Ammoniumsalz von 2-/*4- (4-Chlorophenyl) benzyloxy_7-2-phenylbuttersäure (3,68 g); Mikroanalyse: gefunden: C 68,7; H 6,1; N 3,2 %; C23H24ClNO3.0,25H2O erfordert: C 68,7; H 6,1; N 3,5 %, erhalten wurde.
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Beispiel 18 (Alle Teile sind Gewichtsteile)
Ein Gemisch aus 100 Teilen 2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylbuttersäure, 100 Teilen Lactose und 50 Teilen Maisstärke wurde mit einer ausreichenden Menge einer 5%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Das erhaltene granulierte Material wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1400 u gesiebt und dann bei 50-6O0C getrocknet. Das getrocknete Material wurde dann durch ein Sieb der Maschenweite 1000 u hindurchgeführt und dann mit 2,5 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde dann in der herkömmlichen Weise in Tabletten gepreßt, die sich für eine orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eigneten.
Beispiel 19
Das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei als aktiver Bestandteil eine andere erfindungsgemäße Verbindung oder, wenn zweckmäßig, ein Basenadditionssalz verwendet wurde, wie sie in den Beispielen 2-17 beschrieben sind.
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ZUSAMMENFASSUNG;
Vorgeschlagen werden neue 2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy7~ essigsäuren der Formel:
R1
CH0.0. CCOnR3 I
worin R1 für Wasserstoff oder (1-4C) Alkyl steht, R2 für Phenyl, das ggf. einen Halogenosubstituenten trägt, steht und R für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgeschlagen.
Die Verbindungen besitzen wertvolle antiarthritische Eigenschaften in Verbindung mit erwünschten pharmakokinetischen Eigenschaften und nur geringen ungünstigen Eigenschaften. Deshalb betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen von solchen Verbindungen für die Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen. Eine typische erfindungsgemäße Verbindung ist 2-/4-(4-ChIorophenyl)benzyloxy_7-2-phenylpropionsäure.
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    (1 J Hydroxyessxgsäurederivate der Formel:
    Π _«/ \) (J M ρττ ρ. ρ pn ρ3
    R2
    worin R^ für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal
    2
    steht, R für ein Phenylradikal, das ggf. ein Halogenoradikal trägt, steht und R für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
    Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff
    2 oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht, R für ein Phenylradikal, das ggf. ein Fluoro-, Chloro- oder Bromoradikal trägt, steht und R für I Methyl- oder Ethylradikal steht.
    radikal trägt, steht und R für Wasserstoff oder ein
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R für ein
    Phenyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 4-Bromophenylradikal steht.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Methyl-
    2
    oder Ethylradikal steht, R für ein Phenylradikal steht und R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine der in den
    1
    Ansprüchen 1, 2 oder 4 für R angegebenen Bedeutungen be-
    2
    sitzt, R für ein Phenyl- oder 4-Chlorophenylradikal steht und R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht.
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    6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für Wasserstoff steht.
    7. 2-/4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylpropionsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.
    8. 2-/"4- (4-Chlorophenyl)benzyloxy7-2-phenylbuttersäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.
    9. Pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze von düngen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchen- es sich um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze oder Salze von organischen Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, handelt.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, wobei R ,
    2 τ
    R und RJ die in einem der Ansprüche 1-6 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel:
    R1
    HCCCO2R3 II
    R2
    mit einem 4-(4-Chlorophenyl)benzylhalogenld umsetzt; (b) ein Basenadditionssalz von 4-(4-Chlorophenyl)benzylalkohol mit einer Verbindung der Formel:
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    R1
    Hal.C.CO-R3 III
    J»
    worin Hal. für ein Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal steht, umsetzt;
    (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    worin R3 für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel:
    R1 Cl-/ ^—/ \_ CH2.0.C.Q IV
    worin Q für ein (1-6C)Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, hydrolysiert; oder
    (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für ein (1-4C)Alkylradikal steht, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, verestert;
    worauf man, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Basenaddi tionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, gewünscht wird, diese Verbindung unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens mit der erforderlichen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt; und man, wenn ein optisches Isomer gewünscht wird, entweder die racemische Form einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, durch Reaktion mit einer optisch aktiven Base trennt und dann ggf. durch das obige Verfahren (d) verestert oder eines der obigen Verfahren (a),
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    (b) oder (c) unter Verwendung eines optisch aktiven
    Ausgangsmaterials ausführt.
    11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder ein phar mazeutisch zulässiges Basenadditionssalz davon nach
    einem der Ansprüche 1 bis 9 in einer pharmazeutisch zulässigen Form enthalten.
    12. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I oder ihr Salz gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger vorliegen.
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