DE2225190C3 - Neue Acetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Neue Acetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2225190C3 DE2225190A DE2225190A DE2225190C3 DE 2225190 C3 DE2225190 C3 DE 2225190C3 DE 2225190 A DE2225190 A DE 2225190A DE 2225190 A DE2225190 A DE 2225190A DE 2225190 C3 DE2225190 C3 DE 2225190C3
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Acetophenonoximdenvate der allgemeinen Formel 1 (siehe Forrnelblatt). In dieser Formel stellt Hai ein Chlor- oder Bromatom dar, während R ein Wasserstoffatom oder eine
C-Ri-Gruppe
% Kontrolltiere - % Testtiere
% Kontrollliere - 100%
100%
10
15
20
25
darstellt, wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel 2 darstellt, in welcher Hai' ein Chlor- oder Bromatom bezeichnet
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Bei den Verbindungen der Formel 1 wurde eine starke entzündungshemmende Wirkung gefunden. Die Verbindungen weisen eine sehr geringe Toxizität auf, während sie keine oder nahezu keine schädliche Wirkung auf die Magenwand ausüben. Die Verbindungen weisen ferner noch eine gute analgetische Wirkung auf.
Die Verbindungen können zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, schwerer Osteoarthrosis, akuter Gicht, Periarthritis humero-scapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombo-phlebitis, akuter Polyarthritis rheumatica und ähnlichen Erkrankungen angewendet werden.
Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen sind von der Art und dem Grad der Erkrankungen abhängig, zu deren Bekämpfung sie angew endet werden.
Im allgemeinen beträgt die täglich zu verabreichende Menge 50 bis 1000 mg. In der Regel genügt eine Menge von täglich 100 bis 500 mg.
Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im Carrageeninversuch festgestellt, der nach einer Abwandlung des Verfahrens von Winter, Risley und Nuss (Proc. Soc. Exp. Bio!. 111 (1962) 544) durchgeführt wurde.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden in einer lgew.%igen Lösung von Tragacanth in Wasser suspendiert und männlichen Ratten (Gewicht etwa 220 g) oral verabreicht, die 16 Stunden zuvor nüchtern gesetzt worden waren. Sofort nach Verabreichung der Substanz erfolgt eine Wasserbelastung von 5 ml. Nach einer Stunde wurde 0,05 ml einer l,5gew.°/oigen Carrageeninlösung intraplantar eingespritzt. Dann wurde die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mittels eines Mikrometers bestimmt. 3 Stunden nach der Verabreichung des Carrageenins wurde die Dicke des entwickelten Oedems bestimmt. Die Schwellung der Pfote wird in °/o des Nullstundenwertes ausgedrückt.
Der Hemmungsprozentsatz, der ein Maß für die entzündungshemmende Wirkung ist, wurde nach der Beziehung:
50
55
60
errechnet. e>
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein EDso-Wert errechnet, d. h. die Dosierung, die eine Herabsetzung der Schwellung um 50% ergibt.
Die analgetische Wirkung wurde gemäß einer Abwandlung des Verfahrens nach Randall und Sellito (Arch. Int Pharmacodyn. 109 (1957) 409) bestimmt Die Herabsetzung der Schmerzreaktion, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird, dient dabei als Kriterium für die analgetische Wirkung.
Der Versuch wurde an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 500 g durchgeführt Eine Stunde vor der Verabreichung der Versuchsverbindung wurde den Tieren intraplantar 0,1 ml einer 20%igen Hefesuspension eingespritzt Die zu prüfenden Verbindungen wurden in einer l°/oigen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz wurde der Schmerzschwellwert bei zunehmendem Druck auf die infizierte Pfote gemessen. Vergleichsweise wurde die Schmerzreaktion einer unbehandelten Gruppe von Tieren ermittelt
Die erhaltenen Ergebnisse wurden in % des mittleren Kontrollwertes ausgedrückt Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein EDso-Wert errechnet, d. h. die Dosierung, die eine Erhöhung des Schmerzschwellenwertes von 100% ergibt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar nicht stärker wirksam als die aus der DE-OS 19 60 910 bekannten Verbindungen, sie haben aber, wie bereits erwähnt, eine beträchtlich weniger schädliche Wirkung auf die Magenwand.
In der nachfolgenden Tabelle werden die ED50- Werte und die relativen Werte für die schädliche Wirkung auf die Magenwand nach oraler Verabreichung von 200 mg von drei erfindungsgemäßen Verbindungen und von einer der besten Verbindungen gemäß der DE-OS 19 60 910 angegeben.
Verbindung der Formel I,
worin
Hal R		 H EDjo-Wert Schädigung
der Magen
wand
Br -CO-C(CH,)., 27 0,4
Cl -CO-CH., 38 0,7
Cl Verbindung der Beispiele
3 und 11 der DE-OS 1960910		 33 1,1
28 2,2
Die Verbindungen der Formel 1 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So können die Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel 4 hergestellt werden, wobei die Symbole Hai und R in den Formeln die vorstehende Bedeutung haben. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel 6 erhalten werden, wobei die Symbole Hai und R in den Formeln vorstehende Bedeutung haben, M ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom darstellt und R2 ■in Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt. Wenn M ein Wasserstoffatom darstellt, wird zweckmäßigerweise ein Säurebinder zugesetzt.
Die Reaktionsbedingungen entsprechen im übrigen denen des obenerwähnten Verfahrens.
Ferner können die Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung der Formel 7, in der R2 ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 8, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 hai, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Niedrigere Alkohole können als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion wird meistens zwischen 0 und 1500C durchgeführt.
Die Ester der Formel 1 können auch dadurch erhalten werden, daß man einen Alkohol der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 9 reagieren läßt, in der R3 eine OH-Gruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
Il
O —C —R,
darstellt und Ri die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 hat, mit der Maßgabe, daß R3 ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine OH-Gruppe ist, wenn Ri ein Wasserstoffatom darstellt Die Reaktion mit Verbindungen der Formel 9, in der R3 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, wird vorzugsweise in einem alkalischen Milieu durchgeführt, während die Reaktion mit den übrigen Verbindungen in einem sauren Milieu durchgeführt wird. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 15O0C. Benzol, PyridLn oder Dimethylformamid können als Lösungsmittel Anwendung finden.
Die Alkohole der Formel 1 können schließlich noch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel 5 (M = H) mit Äthylenoxid reagieren läßt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem basischen Milieu bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C durchgeführt. Niedrigere Alkohole können als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, z. B. Tabletten, Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suppositorien oder Dragees, verarbeitet werden. Als Trägermaterialien eignen sich die in der Pharmazie üblichen Stoffe.
Die Erfindung wird anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
O-(2-Hydroxyäthyl)-4'-bromacetophenonoxim
Eine Lösung von 2,27 g 2-(aminooxy)-äthanol ■ HCl, 3,98 g 4'-Bromacetophenon und 4,92 g Natriumacetat in 100 ml 80%igem Äthanol wurde 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gemischt. Die erhaltenen Schichten wurden voneinander getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde chromatographisch über eine Silikagelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Äthylacetat [3 :1]) und danach aus Petroläther mit etwa 6% Benzol kristallisiert. Nach Trocknung im Vakuum bei 70cC wurde der obenerwähnte Stoff mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 44°C erhalten.
Beispiel 2
0-(2-Hydroxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim
Eine Lösung von 1,15 g Natrium in 50 ml Äthanol wurde mit 8,5 g 4'-Chloracetophenonoxim gemischt.
Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 400C abdestilliert und der Rückstand in 35 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert Die Suspension wurde mit 6,7 g 2-Bromäthanol gemischt wonach das Gemisch 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde.
Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser gemischt und dieses Gemisch zweimal mit 25 ml Chloroform extrahiert Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen. Die Fraktion mit einem Siedebereich von 154 bis 162° C bei 0,9 mbar wurde chromatographisch über einer Silikagelsäule mit Benzol/Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel gereinigt.
Dann wurde sie aus Benzol/Petroläther (1 :25) kristallisiert Schmelzpunkt: 41 bis 42° C.
Beispiel 3
O-(2-Hydroxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim
Eine Lösung von 6,9 g Natrium in 200 ml Äthanol wurde mit 26,5 g 4'-Chloracetophenonoxim gemischt und die so erhaltene Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur einem Gemisch von 90 ml 1,2-Dibromäthan und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf 65° C erhitzt und 16 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach Absaugen des gebildeten Niederschlags wurde das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser gemischt und dieses Gemisch zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nach Trocknung mit wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingeengt und anschließend bei einem Druck von 0,007 mbar destilliert. Das Destillat wurde dadurch umgewandelt, daß man es eiwa 50 Stunden in einer Lösung von Kaliumhydroxid in 50%igem Äthanol reagieren ließ. Dann wurde aus dieser Lösung das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils abdestilliert, wonach der Rückstand mit Essigsäure neutralisiert wurde. Nach Zusatz von Wasser wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zweimal mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch eine fraktionierte Destillation, eine anschließende chromatographische Reinigung und Kristallisation auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde der obenerwähnte Stoff in reiner Form erhalten. Schmelzpunkt: 41 bis 42° C.
B e i s ρ i e 1 4
O-(2-Acetoxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim
Eine Lösung von 4,27 g O-(2-Hydroxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim in 50 ml Pyridin wurde unter b5 Rühren und Kühlung bei 0°C einer Lösung von 1,7 g Acetylchlorid in 30 ml Benzol tropfenweise zugesetzt. Nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde noch eine Lösung von 0,5 g Acetylchlorid in 20 ml
25
Benzol dem Gemisch zugesetzt, wonach noch eine Stunde gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gemischt. Die erhaltenen Schichten wurden voneinander getrennt und die Wasserschuh' wurde noch zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahie. ι. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden nacheinander mit 50 ml Wasser, zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 0,9 mbar destilliert. Das O-(2-Acetoxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim wurde als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 132 bis 134° C bei 0,9 mbar erhalten.
Beispiele 5bis8
Auf entsprechende Weise wurden synthetisiert:
O-^MethoxycarbonyloxyJ-äthyl^'-chlor-
acetophenonoxim,
Schmelzpunkt nach Kristallisation aus
Petroläther55bis56°C.
0-{2-(2,2,2-Trimethylacetoxy)-äthyl}-4'-chlor-
acetophenonoxim,
Siedepunkt 144 bis 1460C bei 1 mbar.
2-{[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy)-
äthylester von
2-([(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy}-
essigsäure (öl).
0-{2-(octanoyloxy)-äthyl}-4'-chlor-
acetophenonoxim (öl).
Beispiel 9
0-(2-Hydroxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim
Eine Lösung von 4,9 g Lithium in 400 ml Methanol wurde mit 1,151 absolutem Äthanol verdünnt. Dieser Lösung wurden 322 g 4'-Chloracetophenonoxim zügesetzt und die erhaltene klare Lösung wurde auf 6O0C erhitzt Bei dieser Temperatur wurden unter Rühren 140 g Äthylenoxid innerhalb 1,5 Stunden in die Lösung eingeleitet. Nachdem das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt worden war, wurde das Gemisch mit 50 ml Essigsäure gemischt und wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Der erhaltene Rückstand wurde mit 1 Liter Wasser und 1 Liter Diäthyläther gemischt und die erhaltenen Schichten wurden voneinander getrennt Die Wasserschicht wurde noch einmal mit 500 ml Diäthyläther gewaschen, wonach die vereinigten Ätherextrakte zweimal mit 3ÖÖ mi Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Nach Entfernung des Äthers durch Destillation wurde der Rückstand im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen. Die Fraktion mit einem Siedebereich von 154 bis 162°C bei 1 mbar wurde chromatographisch fiber eine Silikagelsäule gereinigt, wobei ein Benzol-Äthylacetat-Gemisch (3 :1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Der erhaltene Stoff wurde aus Petroläther mit 4% Benzol kristallisiert und schmolz bei 41 bis 42° C.
Beispiel 10
Tablette
200 g 0-(2-Hydroxyäthyl)-4'-bromacetophenonoxim wurden mit 190 g see. Calciumphosphat, 90 g microkristalliner Cellulose und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talk und 4 Teilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch entstanden war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg geprägt.
Beispiel 11
Suppositorium
100 mg 0-(2-Hydroxyäthyl)-4'-chloracetophenonoxim wurden mit 1,5 g Suppositorienmasse zu einem Suppositorium verarbeitet.
Formelblatt
CH3
HaI-
Hal'
35 -C=N-O-CH2-CH2-OR (1)
CH3
= N — O — CH2- (2)
Hal~vv
H2N-O-CH2-CH2-OR
Hai
50
R2-CH2-CH2-OR
C=N-O-CH2-CH2-R2 (7)

Claims (9)

Patentansprüche:
1. Acetophenonoxime der allgemeinen Formel CH3
Hai
C=N-O-CH2-CH2-OR
in der Hai ein Chlor- oder ein Bromatom darstellt und R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
Il
C-R1
10
15
ist, wobei Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
Hai'
25
darstellt, in der Hai' ein Chlor- oder ein Bromatom ist.
2.0-(2-Hydroxyäthyl)-4'-bromacetophenonoxim. jo
3.O-[2-(2,2,2-Trimethylacetoxy)-äthyl]-4'-chloracetophenonoxim.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
Hai
CH3
C=O
mit einer Verbindung der Formel
H2N-O-CH2-CH2-OR
45
reagieren läßt, worin die Symbole Hai und R die vorstehende Bedeutung haben.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
60
55
Hal
mit einer Verbindung der Formel R2-CH2-CH2-OR
reagieren läßt, worin die Symbole Hai und R die vorstehende Bedeutung haben, M ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom darstellt und R2 ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe ist.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
Hai
CH3
C=N-O-CH2-CH2-R2
mit einer Verbindung der Formel ROH reagieren läßt, worin die Symbole Hai und R die vorstehende Bedeutung haben und R2 ein HalogenatDm oder eine Tosyloxygruppe darstellt
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Alkohol der Formel
HaI-
CH3
<f Vc=N-O-CH2-CH2-OH
mit einer Verbindung der Formel
O
11
R3-C-Ri
reagieren läßt, worin R3 eine OH-Gruppe,
Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
ein 4
O —C —R,
darstellt und Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
Hai'
ist, mit der Maßgabe, daß R3 ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine OH-Gruppe ist, wenn Ri ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
Hai
CH3
in der Hai die vorstehende Bedeutung besitzt, mit Äthylenoxid reagieren läßt.
9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen Trägerstoffen.
DE2225190A 1971-05-28 1972-05-24 Neue Acetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2225190C3 (de)

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