DE3830268C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es ist bekannt, daß Derivate der 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure pharmakolo­ gisch wirksam sind (US-Patente 40 11 333 und 41 23 550; Europäische Patent­ schrift 1 09 381) oder beispielsweise eine herbizide Wirksamkeit entfalten (Japanische Patentanmeldung 60.139683 ref. C. A. 104, 1986, 207137 m). So besitzt beispielsweise die 5-Tetradecyloxy-thiophen-2-carbonsäure eine hypolipidemische Wirksamkeit (US-Patent 40 11 333) während die 5-[2-(1-Imidazolyl)-1-ethoxy]- thiophen-2-carbonsäure eine Tromboxansynthethase-hemmende Wirksamkeit entfaltet (Europäische Patentschrift 1 09 381). Die Synthese derartiger Verbindungen ist aber sehr aufwendig.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verfahrensprodukte ermög­ lichen es, diese Verbindungen auf wesentlich einfacherem Wege darzustellen, als dies nach den vorbekannten Verfahren möglich ist.

Unter den Verfahrensprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-ethylester vorbekannt (Tetrahedron, 19, 1963, 1867-1882. Diese Verbindung wurde aber mittels eines sehr aufwendigen Ver­ fahrens synthestisiert, so daß sie als Zwischenprodukt zur Synthese von Wirk­ substanzen ungeeignet zu sein schien.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können als Alkoxygruppe X eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert.-Butylgruppe oder vorzugsweise eine Methylgruppe oder Ethylgruppe tragen. Üblicherweise wird man als Alkalimetallalkoholate der all­ gemeinen Formel III solche Alkoholate verwenden, die die gleiche Alkoxygruppe besitzen wie die verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel II; dies ist aber nur dann vorteilhaft, wenn man 5-Hydroxy-thiophenester der allgemeinen Formel I darstellen will.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Verwendung dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Di­ methylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylacetamid, N-Methylmor­ pholin oder insbesondere Dimethylformamid.

Für den Verlauf der Reaktion ist die Menge des verwendeten Alkalimetallalko­ holates der allgemeinen Formel III von entscheidender Bedeutung.

Vergleichsversuch:

Verwendet man als Ausgangssubstanzen 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel II und setzt diese in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel mit einem Äquivalent Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel III um, so erhält man 5-Alkoxy-thiophen-2-carbonsäure-alkylester wie folgender Vergleichsversuch zeigt:

In eine Suspension von 38,9 g (0,72 mol) Natriummethylat in 170 ml Dimethyl­ formamid tropft man bei 50°C 106 g (0,6 mol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure- methylester unter Rühren. Man rührt die Mischung noch 3 Stunden lang bei 50°C, neutralisiert sie mit konzentrierter Essigsäure, verdünnt sie mit einem Liter Wasser und extrahiert mit Dichlormethan.

Die organische Phase wird über Natrtiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ engt. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert und man erhält 62,5 g 5-Methoxythiophen-2-carbonsäure-methylester als hellgelbes Öl vom Siede­ punkt 92-130°C bei 10 mbar.

Ausbeute 60,5% der Theorie.

Verwendet man als Ausgangssubstanzen 5-Chlorthiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel II und setzt diese in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel mit 2 Äquivalenten Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel III um, so erhält man die 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel I.

Setzt man das 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln mit 2-10 Äquivalenten Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel III um, so bildet sich der 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II. Dieser Alkylester wird in Gegenwart überschüssigen Alkalimetallalkoholates dann weiter umgesetzt, wie oben beschrieben.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Komponenten auf 20°C bis 120°C erwärmt. Die optimale Reaktionszeit muß mittels der üblichen Analysenmethoden, beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie, im Einzel­ fall ermittelt werden. Normalerweise beträgt sie 1 bis 10 Stunden.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangssubstanzen sind über­ wiegend bekannt. So wird die Herstellung der 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und deren Säurechlorid unter anderem in der bereits erwähnten Europäischen Patent­ schrift 109381 beschrieben. Der 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-methylester wird unter anderem in der Publikation in Bull. Soc. France 1963, 479-484 erwähnt, während die Herstellung des entsprechenden Ethylesters beispielsweise in der Publikation in J. Am. Chem. Soc., 74, 1952, 2965 beschrieben ist. Die übrigen Ester können in gleicher Weise synthetisiert werden, wie die bekannten Ester.

Es wurde bereits erwähnt, daß die 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Wirksubstanzen sind. So kann man diese Verbindungen nach Veretherung der 5-Hydroxy-thiophen-2-car­ bonsäureester beispielsweise durch Umsetzung mit 1-Brom2-chlorethan unter den Bedingungen, wie sie im nachfolgenden Anwendungsbeispiel beschrieben sind, in die entsprechenden 5-(2-Chlorethoxy)-thiophen-2-carbonsäureester der allge­ meinen Formel IV

worin
R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt, überführen, deren weitere Umsetzung zu pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie zum Beispiel der 5-[2-(1-Imida­ zolyl)-1-ethoxy]-thiophen-2-carbonsäure, unter anderem in der bereits erwähnten Europäischen Patentschrift 1 09 381 beschrieben ist.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

A. Beispiel betreffend das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel 1

Eine Suspension von 23,8 g (0,44 mol) Natriummethylat in 120 ml Dimethylforma­ mid wird auf 50°C erwärmt. In diese Suspension tropft man unter Rühren 35,3 g (0,2 mol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäuremethylester so ein, daß die Temperatur 50°C nicht übersteigt. Man erhitzt die Reaktionsmischung dann 2 Stunden lang auf 50°C und weitere 5 Stunden lang auf 70°C.

Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf wie im vorstehenden Vergleichsversuch 1 beschrieben und erhält 30,9 g kristallinen 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester als Roh­ produkt, welche ca. 15% Dimethylformamid enthält.

Dieses Rohprodukt kann aus Toluol umkristallisiert werden und man erhält den 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäuremethylester als ockerfarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104-107°C.

B. Beispiel betreffend die Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte Beispiel 2

7,9 g (50 mmol) 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester werden in 80 ml Aceton gelöst, mit 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat und 14,3 (100 mmol) 2-Brom-1-chlorethan versetzt und 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Dann läßt man die Reaktionsmischung erkalten, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/Aktivkohle getrocknet und entfärbt und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 8,3 g 5-(2-Chlor-1-ethoxy)-thiophen-2-carbonsäuremethylester als braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 45-50°C.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
worin
R₁ eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Derivate der allge­ meinen Formel II
worin
X ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit 2 bis 10 Äquiva­ lenten eines Alkalimetallalkoholates der allgemeinen Formel III
MOR₂ (III)
worin
M ein Natriumatom oder Kaliumatom bedeutet,
R₂ eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen symbolisiert, umsetzt.