DE2446256B2 - Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4- d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4- d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionenInfo
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Description
S O
IS
in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, durch Umsetzung von entsprechenden
Hexahydrofuro[3,4-d]-imidazoI-2,4-dionen mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Dithiocarbamat als Schwefel enthaltende
Verbindung bei etwa 100 bis 1200C in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel durchführt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Sulfolan,
Ν,Ν-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung innerhalb von
etwa 4 bis 6 Stunden durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem
Dithiocarbamat der allgemeinen Formel
R'NHC
40
SM2
in der R' einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet und M ein Alkalimetall darstellt, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem
Dithiocarbamat, das durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids mit einem Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Arylisothiocyanat hergestellt worden ist, durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dithiocarbamat mit einem
Hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion der allgemeinen Formel I
R-N N-R (I)
O O
in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, welches gegebenenfalls aus dem bei dessen Herstellungsreaktion
entstandenen Reaktionsgemisch isoliert worden ist, umsetzt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I
in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii
R | — Ν ) |
O |
ι | O Jl |
|
Λ | ||
R | / — Ν |
N-R ( |
X ο |
||
N-R |
(Π)
S O
in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, erläutert.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II enthält der Alkylrest vorzugsweise höchstens 8
Kohlenstoffatom^ Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Als Arylreste kommen
vorzugsweise Reste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Pheny!-, Tolyl-, XyIyI- oder
Naphthylgruppe. Die Aralkylreste enthalten vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele
sind die Benzyl-, 2-Phenyläthyl- und Naphthylmethylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Thiolactone der allgemeinen Formel II sind
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, wie Biotin, «-Dehydrobiotin und Trimetaphan-camphersulfonat.
Zur Herstellung der Thiolactone der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Lactonen der
allgemeinen Formel I sind zwei Verfahren bekannt (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 53 [197Oj S. 991 bis 999,
nachstehend als »Verfahren A« bezeichnet, sowie japanische Offenlegungsschrift Nr. 42 793/72, nachstehend
als »Verfahren B« bezeichnet).
Im Verfahren A wird das Ausgangslacton der allgemeinen Formel I in Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid mit Kaliumthioacetat versetzt und auf Temperaturen über etwa 1500C erhitzt. Man erhält
das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel II. In diesem Verfahren wird eine hohe Ausbeute an
Rohprodukt erzielt. Infolge der hohen Reaktionstemperatur von über 150°C erfolgt jedoch auch eine
Zersetzung des eingesetzten Kaliumthioacetats und des entstandenen Thiolactons. Dadurch wird die Reinheit
des entstandenen Reaktionsproduktes erheblich verringert. Insbesondere dann, wenn das Ausgangslacton der
allgemeinen Formel I optisch aktiv ist, geht die Reinheit bezüglich der optischen Aktivität des entstehenden
Thiolactons beträchtlich zurück. Darüber hinaus ist es
vom industriellen Standpunkt ungünstig, einen so teuren Reaktionspartner, wie Kaliumthioaceiat, zu verwenden.
Gemäß dem Verfahren B wird das Ausgangslacton in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid,
mit einem Alkalimetallhydrogensulfid versetzt und auf etwa 1200C erhitzt Man erhält das entsprechende
Thiolacton. Zur Erhöhung der Produktausbeute ist es jedoch erforderlich, das Reaktionssystem bei Temperaturen
von etwa 120° C mit Schwefelwasserstoff zu sättigen. Um diese Reaktionsbedingungen im technischen
Maßstab durchzuführen, sind teure Vorrichtungen, wie ein mit Glas ausgekleideter Autoklav,
notwendig. Darüber hinaus beträgt die Produktausbeute bestenfalls etwa 76 Prozent und ist daher nicht
befriedigend.
Erftndungsgemäß wurde nun gefunden, daß das
Lacton der allgemeinen Formel I in ausgezeichneter Ausbeute in das entsprechende Thiolacton der allgemeinen
Formel II umgewandelt werden kann, das in hoher Reinheit anfällt, wobei die vorstehend beschriebenen
Nachteile der gebräuchlichen Verfahren durch Verwendung von Dithiocarbamat als Schwefelverbindung
vermieden werden.
Als im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbares Dithiocarbamat kann eine Verbindung der allgemeinen
Formel R'NHCSSM eingesetzt werden. Dabei bedeutet der Rest R' einen Alkylrest mit vorzugsweise höchstens
8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest
mit vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatomen und der Rest M ein Alkalimetall. Das Dithiocarbamat kann
in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids,
wie Natriumhydrogensulfid odei Kalium- js hydrogensulfid, mit einem Isothiocyanat, wie einem
Alkylisothiocyanat, z. B. Äthylisothiocyanat oder n-Butylisothiocyanat,
einem Cycloalkylisoihiocyanat, z. B. Cyclopentylisothiocyanat oder Cyclohexylisothiocyanat
oder ein Arylisothiocyanat, z. B. Cyclopentylisothiocyanat der Cyclohexylisothiocyanat, oder ein Arylisothiocyanat,
z.B. Phenylisothiocyanat, oder durch Umsetzung eines primären Amins mit Schwefelkohlenstoff
und einem Alkalimetallhydroxid.
Wird beispielsweise Natriumhydrogensulfid eingesetzt,
so wird eine Suspension von Natriumhydrogensulfid in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie
Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid, mit einem Isothiocyanat versetzt. Anschließend
wird das entstandene Gemisch unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie wasserfreiem Natriumsulfat,
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb, dehydratisiert. Man erhält das Dithiocarbamat.
Anstatt durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels kann die Dehydratisierung auch durch
Abdestillieren des Wassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder
Toluol, erreicht werden.
Bei Verwendung von Kaliumhydrogensulfid wird <>°
Kaliumhydroxid in dem vorstehend genannten hochsiedenden polaren Lösungsmittel oder in dessen Gemisch
mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Anschließend wird die entstandene Lösung mit Schwefelwasserstoff
gesättigt, und bei Verwendung eines Alkohols wird die entstandene gesättigte Lösung zur
Entfernung des Alkohols unter vermindertem Druck destilliert. Die entstandene Lösung oder Suspension des
Kaliumhydrogensulfids wird sodann mit einem Isothiocyanat versetzt Danach wird das Gemisch 1 bis
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird wie vorstehend beschrieben dehydratisiert Man
erhält das Dithiocarbamat
Gegebenenfalls kann das auf diese Weise entstandene Dithiocarbamat ohne vorherige Isolierung mit dem
Lacton der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Die Umsetzung des Lactons der allgemeinen Formel I mit dem Dithiocarbamat wird in einem
hochsiedenden polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Sulfolan, N.N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetatamid,
Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid bei etwa 100 bis 120° C durchgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise etwa 4 bis 6 Stunden. Nach erfolgter Umsetzung kann das
Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter
Eiskühlung versetzt werden. Danach wird das entstandene Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Benzol oder Toluol, extrahiert. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen und
anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, wie
Diäthyläther, Hexan, wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol, behandelt oder aus einem
Lösungsmittel, wie wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Äthanol oder wasserhaltigem Aceton, umkristallisiert.
Man erhält das Thiolacton der allgemeinen Formel II in kristalliner Form. Der auf vorstehende
Weise erhaltene Rückstand kann jedoch auch in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gelöst oder nach
dem Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert werden.
Die entstandene Lösung wird anschließend mit einem Gemisch von einer verdünnten Mineralsäure und Zinn,
Zink oder Eisen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 7O0C, vorzugsweise von etwa 60 bis 65° C,
behandelt. Man erhält das Thiolacton, das in hoher Reinheit anfällt.
Wie vorstehend beschrieben, erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in vorteilhafter Weise
das Thiolacton in nahezu quantitativer Ausbeute und in außerordentlich hoher Reinheit. Bei Verwendung
optisch aktiver Lactone werden die Thiolactone in hoher optischer Reinheit erhalten. Demgemäß wird
durch das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise ein äußerst wichtiges und wertvolles, optisch aktives
Zwischenprodukt bei der Synthese des optisch aktiven Biotins, nämlich des d-Bio tins, erhalten.
16,0 g einer Lösung von Natrium-n-butyldithiocarbamat
in 120 ml Sulfolan werden mit 10,0 g cis-13-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
Qa] g1+61,5°,
c=2, CHCI3) versetzt. Anschließend wird das Gemisch
6 Stunden auf UO0C erhitzt und gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch mit 200 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und hierauf das Reaktionsgemisch mit
160 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen. Anschließend werden 120 ml
7 prozentige Salzsäure und 10,0 g Zinkpulver zugegeben.
Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden auf 60 bis 65° C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird mit Wasser
gewaschen und unter vermindertem Druck einge-
dampft. Man erhält 12,1 g eines öligen Rückstands. Dieser Rückstand wird mit 40 ml 90prozentigem
Methanol digeriert, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 830 g (85,0 Prozent der
Theorie) cis-13-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 122 bis 123°C. [«]i?+90,8°, c=l, CHCI3. IR(Paraffinöl) 1700,1680 cm-' (Carbonylbande).
Eint Suspension von 7,5 g 70prozentigem techni- J0
schem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N.N-Dimethylacetamid
wird mit 11,8g n-8utylisothiocyanat versetzt.
Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch
6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt Sodann wird das Magnesiumsulfat
abfiltriert und das Filtrat mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
versetzt Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 110°C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt
gemäß Beispiel 1. Ausbeute 8,98 g (85,5 Prozent der Theorie) cis-13-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 122 bis 1230C. [α]? +91,0°, c=l,
CHCI3.
25
Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetamid
wird mit 11,8 g Isobutylisothiocyanat versetzt. Anchließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und gerührt Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
versetzt. und das entstandene Gemisch 6 Stunden auf 1100C
erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 9,20 g (88,0 Prozent
der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 121 bis 122,5° C. [«]?? +89,8°,
C=I1CHCl3.
Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Netriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetamid
wird mit 9,7 g Äthylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 28,0 g eines Molekularsiebs des Typs 4 A getrocknet
und gerührt Danach wird dis Molekularsieb
abfiltriert Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzyl-' hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das
entstandene Gemisch wird 6 Stunden bei HO0C gerührt.
Die anschließende Umsetzung erfclgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,45 g (80,5 Prozent der Theorie) cis-13-Dibenzylhexahydrothienoi3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 122 bis 123°C. Ausbeute 803 Prozent [«]?>
+ 90,5o, c= 1, CHCl3.
Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid bi 120 ml N.N-Dimethylacetamid
wird mit 7,7 g Cyclohexylisothiocyanat versetzt Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und gerührt Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 1200C
erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,39 g (80,0 Prozent
der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123°C. [«Ιξ'+ΘΟ,δ0,
C=I1CHCl3.
Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N.N-Dimethylacetamid
wird mit 13,8 g Phenylisothiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Filtrat mit 10,0 g
cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf
120° C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält nach der
Umkristallisation aus wasserhaltigem Methanol 8,08 g (77,0 Prozent der Theorie) cis-13-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 126 bis 127° C.
Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Sulfolan wird
mit 11,8g n-Butylisothiocyanat versetzt Das Gemisch
wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das
Filtrat wird mit 10,0 g cis-l^-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
versetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 120°C erhitzt und gerührt.
Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,99 g (86 Prozent der Theorie) eis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 122 bis 123° C. [<%] g>+90.6°, c-1, CHCl3.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydrothieno[3,4-d]-imidazol-2,4-dionen
der allgemeinen Formel II
R-N N—R
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