CN101096372B

CN101096372B - 硫内酯的合成工艺

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Publication number: CN101096372B
Application number: CN2007100668906A
Authority: CN
Inventors: 沈润溥; 刘伟; 傅建中; 蒋定强; 黄忠印
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2007-01-24
Filing date: 2007-01-24
Publication date: 2010-09-29
Anticipated expiration: 2027-01-24
Also published as: CN101096372A

Abstract

本发明公开了一种硫内酯即(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺，在有机溶剂存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂体系中进行硫代反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。本发明采用五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂与内酯进行硫代反应，原料价廉易得；作为反应原料之一的乙酰胺可以按催化量投料，并作为反应终产物循环到反应中，降低了成本，提高了反应收率。

Description

硫内酯的合成工艺

技术领域

本发明涉及的是维生素H的关键中间体硫内酯即(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺，属于化学合成技术领域。

背景技术

D-生物素(d-Biotin)，又称维生素H或辅酶R，化学名(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，是整个生物界所必须的。生物素在维持动物正常发育，繁殖及保持皮肤、羽毛和骨骼健康中发挥重要作用。目前浙江医药股份有限公司新昌制药厂是世界上最大的D-生物素生产商，其产量占全球的50％以上。

维生素H

(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(简称硫内酯)，是合成d-生物素的关键中间体(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP 2489235；Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238)，合成硫内酯的方法有多种，其中以硫代乙酰胺或硫代乙酸钾作为硫代试剂将(+)-顺式-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(以下简称内脂)中内脂环上的氧用硫取代来制备硫内酯就是比较有代表性的方法(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，JP 50014692)。合成路线如下：

但硫代乙酰胺或硫代乙酸钾、硫氰酸酯等含硫试剂都存在稳定性差，环境污染大，单耗高，硫代不完全，收率低(一般在70-80％)，生产成本高等问题(Shimaji K，Aoki Y.，Maejima K.，et al.，JP54112886；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，DE 605968)；特别是夏天温度高、湿度大时非常容易变质，造成硫含量降低，进而使收率降低和杂质增加，不太适用于工业化生产。如果试图直接用五硫化二磷等常见的硫代试剂进行此反应，则由于内酯的反应活性低而不能进行。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种反应完全、收率高的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺。

本发明采用如下技术方案实现上述目的的，一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺，在有机溶剂存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂体系中进行硫代反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。

本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被称为硫内酯。

本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被称为内酯。

在上述工艺中，乙酰胺的作用类似催化剂，它自身被五硫化二磷硫化生成硫代乙酰胺，此新生成的硫代乙酰胺马上与内酯反应生成硫内酯，自身又变为乙酰胺，从而完成了一个循环。反应过程如下：

本发明的进一步设置为：

所述的五硫化二磷用量为内酯用量的0.2～2倍(摩尔比)，优选为0.5～1倍(摩尔比)；理论上每摩尔五硫化二磷可以提供5摩尔的硫，但实际反应中的用量却要大得多，但太多的用量会造成成本增加和后处理的困难，因此，每摩尔内酯加入0.5到1摩尔五硫化二磷时能获得更好的效果。

由于乙酰胺的作用类似催化剂，因此可以按催化剂的量投料，增加乙酰胺的用量会使反应速度加快，但会造成成本增加，乙酰胺用量优选为内酯用量的0.05～1倍(摩尔比)，即每摩尔内酯加入0.05～1摩尔乙酰胺，特别优选每摩尔内酯加入0.2～0.5摩尔乙酰胺。

所述反应温度为100℃～200℃，优选为130℃～160℃，可采用常压、回流反应或加压反应。

所述反应时间为0.5～5小时，优选为1～3小时，特别优选为1～2小时。

所述的有机溶剂优选采用沸点大于100℃的有机溶剂，特别优选DMA、DMF、DMSO等偶极非质子溶剂，当然，采用沸点大于100℃的烷烃、芳烃、卤代烷烃、卤代芳烃、酯类、酮类等溶剂的任意一种、其中任意两种或多种的组合，亦可得到相同的效果。

所述有机溶剂的加入量为原料量(五硫化二磷、乙酰胺和内酯的加入量)的2到10倍(重量比)，优选3到5倍。

本发明的有益效果是：采用五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂与内酯进行硫代反应，原料价廉易得；作为反应原料之一的乙酰胺可以按催化量投料，并作为反应终产物又循环到反应中，从而大大降低成本，且可以提高反应收率。采用本发明合成的产品纯度高，杂质少。

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于下述实施例，在其他类似的硫代反应中，采用本发明所述技术方案，或基于本发明所述技术方案的非实质性的修改、变更，均应在本发明的保护范围之内。

具体实施方式

下文所述的实施例中使用的分析仪器与设备有：核磁共振仪、红外光谱仪、熔点仪、液相色谱仪、旋光仪

(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的制备实施例，其中实施例1～5为本发明的具体实施例，实施例6～7为采用原有技术的与本发明作为对照的实施例。

实施例1：

在带回流冷凝管、搅拌器、温度计的500ml三口烧瓶中，加入原料内酯20.0g(0.062mol)、五硫化二磷10g(0.045mol)、乙酰胺2.6g(0.044mol)、N，N-二甲基甲酰胺溶液150ml，油浴加热控制外温150℃，保温回流反应2h，HPLC检测反应完全。控制外温100℃以下，减压回收尽N，N-二甲基甲酰胺，得到深棕色固体，趁热加入甲苯200ml，搅拌成均匀悬浮状后，滴加5％盐酸，调节pH值至pH＝2，分出有机层，再用50ml甲苯萃取水层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层到中性后，再用去离子水洗涤一次，减压回收尽甲苯得微粉红色固体，用40ml石油醚浸泡、过滤得到白色固体，真空干燥后得19.3g，熔点124～126℃，旋光度[α]_D ²⁵＝+91.5°(c 1.0，CHCl₃)，HPLC测得具含量为98.3％，收率91.9％。

产物结构确认：

IR(v/cm^-1)：1705；1690；1420；1225

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.31(dd，1H)；3.38(dd，1H)；3.82(d，1H)；3.92(dd，1H)；4.14(m，1H)；4.36，4.37，4.69，5.04(dddd，4H)；7.27-7.39(m，10H)

¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：32.919；45.150；46.409；55.792；62.037；

127.700-136.303；136.105；136.303；158.237；203.570

实施例2：

在带同流冷凝管、搅拌器、温度计的500ml三口烧瓶中，加入原料内酯20.0g(0.062mol)、五硫化二磷10g(0.045mol)、乙酰胺0.3g(0.005mol)、N，N-二甲基甲酰胺溶液150ml，油浴加热控制外温150℃，保温回流反应2h，HPLC检测反应进行了约70％，继续反应3小时后HPLC检测反应基本完全。后处理方法同实施例1，得到白色固体，真空干燥后得19.5g，熔点125～127℃，旋光度[α]_D ²⁵＝+91.8°(c 1.0，CHCl₃)，HPLC含量为98.7％，收率93.2％。

实施例3：

其它同实施例2，乙酰胺投料量3g(0.05mol)，回流反应1.5h，得产品19.0克，收率90.4％。

实施例4：

其它反应条件同实施例2，所不同的是五硫化二磷投料量20g(0.09mol)，回流反应4.5h，得产品19.2克，收率91.7％。

实施例5：

其它反应条件同实施例2，所不同的是五硫化二磷投料量20g(0.09mol)，乙酰胺投料量5.9g(0.1mol)回流反应1h，得产品19.7克，收率93.7％。

实施例6：对照例1，所不同的是用硫代乙酰胺制备硫内酯

在带回流冷凝管、搅拌器、温度计的500ml三口烧瓶中，加入原料内酯20.0g(0.062mol)、硫代乙酰胺5.6g(0.075mol)、N，N-二甲基甲酰胺溶液150ml，油浴加热控制外温150℃，保温回流反应2h，HPLC检测反应基本完全，但有一个含量约15％的较大杂质产生。后处理方法同实施例1，得到白色固体，真空干燥后得15.1g，熔点123～127℃，旋光度[α]_D ²⁵＝+91.7°(c 1.0，CHCl₃)，HPLC含量98.1％，收率78.1％。

实施例7：对照例2，用硫代乙酸钾制备硫内酯

其它反应条件同实施例6，用9.1g(0.08mol)硫代乙酸钾代替硫代乙酰胺，回流时间2小时，HPLC检测反应基本完全，最大杂质含量约10％。后处理方法同实施例1，得到白色固体，真空干燥后得14.7g，熔点123～125℃，旋光度[α]_D ²⁵＝+91.3°(c 1.0，CHCl₃)，HPLC含量99.2％，收率76.8％。

Claims

1.一种硫内酯的合成方法，其特征在于：在沸点大于100℃的有机溶剂的存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在由五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂体系中进行硫代反应后得到硫内酯即(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。

2.根据权利要求1所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述的五硫化二磷与(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮摩尔比为0.2～2。

3.根据权利要求2所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述的五硫化二磷与(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮摩尔比为0.5～1。

4.根据权利要求1所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述乙酰胺与(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的摩尔比为0.05～1。

5.根据权利要求4所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述乙酰胺与(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的摩尔比为0.2～0.5倍。

6.根据权利要求1所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述反应温度为130℃～160℃。

7.根据权利要求1所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为沸点大于100℃的偶极非质子溶剂。

8.根据权利要求7所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMA、DMF、DMSO的任意一种或两种。

9.根据权利要求1或7所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的量与原料量的重量比为3～5倍。

10.根据权利要求1所述的硫内酯的合成方法，其特征在于：所述反应时间为1～2小时。