CN107955018B - 一种制备d-生物素硫内酯中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备D‑生物素硫内酯中间体的方法，其包括如下步骤：a)将内酯中间体与硫代乙酸钾按质量比为2:1～2.4:1加入反应容器中，加热至反应体系处于完全熔融状态，然后保温搅拌1～5小时；b)降温至50～80℃，然后按1克内酯中间体加入2～10毫升水向反应体系中加入水；c)边搅拌边使反应体系降温至0～10℃，然后保温继续搅拌1～5小时；d)过滤，收集的固体即为所述的D‑生物素硫内酯中间体。本发明实现了无溶剂参与反应，不仅没有溶剂环保和回收问题，而且制备成本低，操作工艺非常简单，尤其是，只需通过过滤、水洗涤即可得到HPLC纯度≥99.5％的高纯度目标物，并且质量收率≥95％。

Description

一种制备D-生物素硫内酯中间体的方法
技术领域
本发明是涉及一种制备D-生物素硫内酯中间体的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
D-生物素(D-Biotin)又称维生素H，是水溶性B族维生素之一，广泛分布于动、植物组织中，例如主要存在于肝、肾、蛋黄、酵母和奶中，也存在于植物的种子、花粉、糖蜜、菌类、新鲜蔬菜和水果中。D-生物素是一种重要的维生素，是羧化酶的辅基，也是糖、蛋白质和脂肪中间代谢的重要辅酶之一。人类缺乏生物素，会引起皮炎、食欲减退、恶心、呕吐、退色素、脱发等症状。D-生物素也是禽畜正常生长所必需的，因此广泛用于医疗及饲料添加剂等方面。
D-生物素化学名称为：(3aS-(3aα,4β,6aα)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑并-4-戊酸，其结构式如下：
Figure BDA0001131297380000011
目前国内应用最广泛的D-生物素工业化生产方法仍然是改良的Hoff mann-LaRoche合成法(见Gerecke等，Helvetica Chimica Acta 1970,53(5),991-9.)，此方法中有一关键中间体为(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(简称硫内酯中间体)，其结构式如下：
Figure BDA0001131297380000012
Gerecke等公开的合成硫内酯中间体的方法为：在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶剂中，于150℃下，使(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮(简称内酯中间体)与硫代乙酸钾反应，具体反应式如下所示：
Figure BDA0001131297380000013
由于上述方法中的反应溶剂为DMA，其沸点高达163℃，如果通过减压蒸馏的方式回收DMA，会产生如下问题：如果保持温度较低的情况下进行减压蒸馏，则回收DMA的效率不高；若想提高DMA的回收率，势必提高蒸馏温度，尤其是后期的蒸馏温度，但这样的后果会造成大量杂质产生，降低产物的纯度；若通过水洗去除的方式又会产生大量的含DMA废水，环保问题不容易解决。另外，此方法在反应结束后，需要加入大量水和甲苯处理反应产物，以将产物萃取到甲苯层中，这样产生的问题是：一会产生大量分层废水的环保问题，二是需要大量甲苯溶剂，导致生产成本高，三是操作繁琐，制备工期长。
因此，本领域啓需研发一种环保、生产成本低、操作简便的制备D-生物素硫内酯中间体的方法，以满足工业化生产要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明旨在提供一种环保、生产成本低、操作简便的制备D-生物素硫内酯中间体的方法，以满足工业化生产要求。
本发明所提供的制备D-生物素硫内酯中间体的方法，包括如下步骤：
a)将内酯中间体与硫代乙酸钾按质量比为2:1～2.4:1加入反应容器中，加热至反应体系处于完全熔融状态，然后保温搅拌1～5小时；
b)降温至50～80℃，然后按1克内酯中间体加入2～10毫升水向反应体系中加入水；
c)边搅拌边使反应体系降温至0～10℃，然后保温继续搅拌1～5小时；
d)过滤，收集的固体即为所述的D-生物素硫内酯中间体。
作为优选方案，步骤b)按1克内酯中间体加入2～4毫升水向反应体系中加入水。
作为优选方案，对步骤d)过滤收集的固体用水进行洗涤。
作为进一步优选方案，对洗涤后的固体在60℃以下进行减压干燥。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
由于本发明通过所述方法实现了无溶剂参与反应，不仅没有现有技术中所存在的溶剂环保和回收问题，而且制备成本明显降低，操作工艺非常简单，尤其是，只需通过过滤、水洗涤即可得到HPLC纯度≥99.5％的高纯度目标物，并且质量收率≥95％；由此可见，本发明相对于现有技术，取得了显著性进步和突出的有益效果，对D-生物素的工业化生产具有重要价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
a)将内酯中间体116.0g和硫代乙酸钾50.0g加入反应瓶中，搅拌升温至反应体系处于完全熔融状态，然后保温搅拌4～5小时；
b)降温至50～60℃，加入250mL去离子水；
c)边搅拌边使反应体系降温至0～5℃，然后保温继续搅拌2～3小时；
d)过滤，收集固体，用80mL去离子水洗涤后于60℃下减压干燥，即得到112.2g所述的D-生物素硫内酯中间体，质量收率为97％(相对内酯中间体)，HPLC纯度为99.6％。
实施例2
a)将内酯中间体50.0g和硫代乙酸钾25.0g加入反应瓶中，搅拌升温至反应体系处于完全熔融状态，然后保温搅拌2～3小时；
b)降温至70～80℃，加入200mL去离子水；
c)边搅拌边使反应体系降温至5～10℃，然后保温继续搅拌4～5小时；
d)过滤，收集固体，用50mL去离子水洗涤后于60℃下减压干燥，即得到47.6g所述的D-生物素硫内酯中间体，质量收率为95％(相对内酯中间体)，HPLC纯度为99.5％。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种制备D-生物素硫内酯中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将内酯中间体与硫代乙酸钾按质量比为2:1～2.4:1加入反应容器中，加热至反应体系处于完全熔融状态，然后保温搅拌1～5小时；所述内酯中间体的化学名称为：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，化学结构式为：
Figure FDA0003477710260000011
b)降温至50～80℃，然后按1克内酯中间体加入2～4毫升水向反应体系中加入水；
c)边搅拌边使反应体系降温至0～10℃，然后保温继续搅拌1～5小时；
d)过滤，收集固体，用水洗涤后于60℃下减压干燥，即得所述的D-生物素硫内酯中间体，其化学名称为：(3aS,6aR)-1,3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，其化学结构式为：
Figure FDA0003477710260000012
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