CN1374312A - d-生物素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种d-生物素的合成方法。现有制备方法存在脱苄反应收率低,产品纯度欠佳,操作繁复等不足之处。本发明将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸经脱苄/开环,再关环二步反应即得d-生物素,总收率高达90%。本发明反应条件温和,操作简便,总收率高且质佳,易于工业化生产。
Description
技术领域
背景技术
d-生物素(d-Biotin,I),又名维生素H或辅酶R,属可溶性B族维生素,在医疗,家畜,家禽饲养业以及生物技术等方面已广泛应用。美国专利2489235、2489238、4877882,欧洲专利273270,英国专利3740416等均叙述了5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸II(双苄生物素)与48%氢溴酸共沸脱苄的d-生物素I的制备方法。此法除仅得到33~40%的I外,仍有30%左右的单苄生物素和25~30%的开环产物(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸III副产物生成,前者须再行脱苄处理,因此48%氢溴酸单耗高,操作繁琐,后者须在碱性溶性中与剧毒光气进行环化反应而成I,劳动保护条件要求苛刻且光气运输和贮藏受到限制,给工业化生产带来不便。美国专利4537973,欧洲专利36030,日本专利45077叙述了以甲基磺酸代替48%氢溴酸使双苄生物素在高温下脱苄的改进法,此法存在反应条件要求高,副反应多,产物分离困难,生产成本高等缺点。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足,提供一条简便、高收率和高纯度的d-生物素I工业化可行的制备方法。
本发明将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸II与无机酸在有机溶剂中进行脱苄/关环反应转化成(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢卤酸盐III,进而与环化试剂在碱性溶剂和有机溶剂中进行关环反应,不经分离直接酸化制得d-生物素I。总收率85~90%,化合物III不经分离,直接与环化试剂进行关环反应,再酸化也可制得I。产品质量达到美国药典23版标准。
上述反应条件无机酸可以是盐酸、氢溴酸等,有机溶剂一般是芳香烃类,在加温条件下脱苄/开环反应反应即可完成;关环反应该类环化试剂一般是双光气或三光气,关环反应碱可用常用的氢氧化钠或氢氧化钾,在可溶溶剂中稍加温度即可进行。
本发明合成反应式如下:
在本发明的脱苄/开环反应中,下述反应条件可获得较好效果:无机酸可为47~48%氢溴酸或35~37%盐酸或者52~57%的氢碘酸之任一种均有良好效果。化合物II与无机酸的物料比为1∶4~15(w/v),反应即可取得预期效果。有机溶剂二甲苯、异丙苯等沸点在130℃以上芳香烃类溶剂均适合作为脱苄/开环反应的溶剂,此类溶剂具有易得、价格便宜且易回收,反应易控制等优点。脱苄/开环反应温度在120~140℃范围,反应时间为1~60h。
在本发明的环化反应中,环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或者是双(三氯甲基碳酸酯(三光气)之任一种,反应条件温和,反应收率高。化合物III与环化试剂的摩尔比是1∶1.1~8,反应即能完成。无机碱溶液以5~30%(Wt%)的氢氧化钠或该浓度的氢氧化钾溶液为合适,此类碱价廉易得,反应溶液pH8~13。合适的有机溶剂为二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚。
关环溶剂可以是单一溶剂,也可以是混合溶剂,其组成比例无特别规定,反应温度为5~50℃。
本发明的脱苄/开环反应的无机酸是47~48%氢溴酸效果更好。
本发明的脱苄/开环反应的化合物II和无机酸的物料比为1∶6~8(w/v)是最佳范围,即能最有效利用无机酸,又能使反应完全。
脱苄/开环反应所用有机溶剂二甲苯更好,其来源方便,价格不贵,易后处理。
上述反应温度最好控制在125~135℃下反应40~50h。
环化时更好的条件是:
化合物III与环化试剂的摩尔比是1∶1.1~2.5;
无机碱溶液是10~15%(Wt%)的氢氧化钠溶液,反应溶液的pH8~10;
关环反应的有机溶剂是二噁烷:
反应在20~30℃下进行2~10h。
本发明二步法即可获得产物d-生物素,反应条件温和,简便;产物收率高、成本低;反应所用试剂价格不高且容易获得;产品纯度高。本发明方法的上述效果为工业生产提供了良好的前景。
具体实施方法
实施例:
一、(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢卤酸盐III的制备
实例1将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(160g,0.38mol)、47%氢溴酸(1.2L)和二甲苯(1.0mL)置反应瓶中,于130℃搅拌45h。反应毕,冷却至室温,静置,分出有机层,水层减压浓缩,冷却,析出固体,真空干燥,得淡黄色结晶粉末III(137.2g,95%),mp238~240℃。
实例2将5-[(1R;3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(160g,0.38mol)、47%氢溴酸(720mL)、异丙苯(500mL)置反应瓶中,于135℃搅拌30h。反应毕,冷却至室温,静置,分出有机层,水层再用异丙苯(100mL×2)提取。水层减压浓缩,冷却,析出固体,真空干燥,得淡黄色粉末III(132.8g,92%),mp236~239℃。
实例3将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(160g,0.38mol)、48%氢溴酸(640mL)和二甲苯(450mL)置反应瓶中,于125℃搅拌12h。反应毕,冷却至室温,静置,分出有机层,水层减压浓缩,冷却,析出固体,真空干燥,得淡黄色粉末III(126.4g,87.5%),mp236~249℃。
实施例4将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(160g,0.38mol)、48%氢溴酸(2.4L)和异丙苯(1.5L)置反应瓶中,于140℃搅拌60h。反应毕,冷却至室温,静置,分出有机层,水层减压浓缩,冷却,析出固体,真空干燥,得淡黄色粉末III(130g,90%),mp239~240℃。
二、d-生物素I的合成
实施例5将10%氢氧化钠溶液[由氢氧化钠(40g,1.0mol)与蒸馏水(360mL)配制而成]和(2S,3S,4S)-5-(3,4二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢溴酸盐III(37.8g,0.1mol)置反应瓶中,于室温搅拌溶解后,滴加三光气(44.6g,0.15mol)溶于二噁烷(270mL)的溶液(必要时用10%氢氧化钠溶液控制反应液pH8~10),于室温搅拌10h。反应毕,减压回收二噁烷,水层用活性脱色30min,用浓盐酸调至pH1~2,析出白色固体,过滤,水洗至pH7,用蒸馏水重结晶,得白色结晶粉末I23.2g,90%,mp 230~231℃,[α]D 20=+90.8(c,1.0,0.1N NaOH)。
IR(KBr):v=3300,2935,1705,1668cm-1.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.29~1.60[m,6H,(CH2)3],2.17(t,2H,J=7.3H2,CH2CO2H),2.57(d,1H,J=12.4Hz,C6a-H),2.80(dd,1H,J=12.4Hz,C6β-H),3.15(m,1H,C4β-H),4.18(m,1H,C6a-H),4.35(m,1H,C6a-H),6.47(s,1H,N-H),6.48(s,1H,N-H),11.98(br s,1H,COOH,D2O交换消失).
EI-MS:(m/z,%)=245(M+,14.6),227(8,12),199(0.58),84(25),112(25),97(100),85(67).
实施例6将10%氢氧化钾溶液[由氢氧化钾(56g,1.0mol)与蒸溜水(1.064L)配制而成]和(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢溴酸盐III(37.8g,0.1mol)置反应瓶中,于室温搅拌溶解后,滴加双光气(32g,0.16mol)溶于四氢呋喃(200mL)溶液(必要时用10%氢氧化钾控制反应至pH8~10),于室温搅拌3h。反应毕,减压回收,水层用活性脱色30min,用浓盐酸调至pH1~2,析出白色固体,过滤,水洗至pH7,用蒸馏水重结晶,得白色结晶粉末I22.5g,收率92%。mp 231~133℃,[α]D 20=+90.9(c,1.0,0.1N NaOH)。IR,1H NMR和MS与实施例3一致。
实施例7将5%氢氧化钾溶液[由氢氧化钾(56g,1.0mol)与蒸馏水(1.064L)配制而成]和(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢溴酸盐III(37.8g,0.1mol)置反应瓶中,于室温搅拌溶解后,滴加三光气(89.1g,0.3mol)溶于四氢呋喃(800mL)的溶液(必要时用5%氢氧化钾溶液控制pH10~12),于30~35℃搅拌5h。反应毕,回收四氢呋喃,水层用活性脱色30min,用浓盐酸调至pH1~2,析出白色固体,过滤,水洗至pH7,用蒸馏水重结晶,得白色结晶粉末I,mp 229~231℃,[α]D 20=+90.5(c,1.0,0.1N NaOH)。IR,1H NMR和MS与实施例3一致。
实施例8将5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(160g,0.38mol),36%盐酸(1.25L)和二甲苯(1.1L)置反应瓶中,于127~128℃搅拌45h。反应毕,冷却至室温,静置,分出有机层,水层减压浓缩水(400mL)后,冷却至室温,向反应液中加入10%氢氧化钠溶液[由氢氧化钠(100g,0.25mol)与水(900mL)配制而成],于室温搅拌15min后,滴加三光气(74.3g,0.25mol)溶于苯甲醚(450mL)的溶液(必要时用10%氢氧化钠溶液控制pH9~10),于室温搅拌8h。反应毕,减压回收苯甲醚,水层用活性脱色30min,用浓盐酸调至pH1~2,析出白色固体,过滤,水洗至pH7,用蒸馏水重结晶,得白色结晶粉末I(80.1g,86%),mp230.5~231.5℃,[α]D 20=+91(c,1.0,0.1N NaOH)。IR,1H NMR和MS与实施例3一致。
本发明不限于上述实例。
Claims (11)
2、如权利要求1所述的方法,其特征在于具体制备条件是:
(1)脱苄/开环反应的无机酸是47~48%氢溴酸或35~37%盐酸或52~57%氢碘酸;
(2)化合物II与无机酸的物料比是1∶4~15(w/v);
(3)脱苄/开环反应的有机溶剂是芳香烃类;
(4)脱苄/开环反应的温度是120~140℃,反应时间为10~60h;
(5)关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气);
(6)化合物III与环化试剂的摩尔比是1∶1.1~8;
(7)关环反应的无机碱是5~30(Wt%)的氢氧化钠或氢氧化钾;
(8)关环反应的有机溶剂是二噁烷或四氢呋喃或苯甲醚;
(9)关环反应温度是5~50℃。
3、如权利要求2所述的方法,其特征在于关环反应有机溶剂是单一溶剂或混合溶剂。
4、如权利要求2所述的方法,其特征在于脱苄/开环反应的无机酸是47~48%的氢溴酸。
5、如权利要求2所述的方法,其特征在于脱苄/开环反应化合物II和无机酸的物料比是1∶6~8(w/v)。
6、如权利要求2所述的方法,其特征在于脱苄/开环反应的有机溶剂是二甲苯。
7、如权利要求2所述的方法,其特征在于脱苄/开环反应的温度是125~135℃,反应时间是40~50h。
8、如权利要求2所述的方法,其特征在于化合物III与环化试剂的摩尔比是1∶1.1~2.5。
9、如权利要求2所述的方法,其特征在于关环反应的无机碱是10~15%的氢氧化钠溶液。
10、如权利要求2所述的方法,其特征在于关环反应的有机溶剂是二噁烷。
11、如权利要求2所述的方法,其特征在于关环反应温度是20~30℃。
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