CN103788112B - 一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于精细化工技术领域，公开了一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法，包括以下过程：将不同方法合成的二苄基生物素在分散剂协助下充分分散在氢溴酸中，快速搅拌、加热蒸馏，将蒸出的溴化苄和氢溴酸冷凝、分液，上层的氢溴酸回流到反应液，下层的溴化苄分出，反应结束，快速降温，真空蒸馏回收氢溴酸，残余固体加入定量的水或母液升温溶解，调节酸碱度后，加活性炭脱色，降温析出生物素结晶（理论量的87%），溴化苄经干燥、蒸馏提纯，得合格的溴化苄，结晶母液中残余的开环物，在母液连续套用20次后，液碱控制PH值，三光气关环得回收生物素，可平均提高5%的收率。本工艺安全环保，收率高、质量好、费用低，适用于工业化生产。

Description

一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法

技术领域

本发明属于精细化工技术领域。尤其是一种生物素中间体“单苄基生物素或二苄基生物素”选择性脱苄基制备生物素的工艺方法。。

背景技术

D-生物素（D-Biotin）又名维生素H、辅酶R、生物素、维生素B7，是一种水溶性B族维生素，为无色结晶性粉末。天然D-生物素广泛存在于动物的肾、肝、胰等器官中以及蛋黄、酵母、牛奶中。生物素主要用于饲料添加剂，但随着生物素在保健方面有越来越多的功能被发现，生物素在医药保健方面的应用越来越广泛。

过去对D-生物素的生产方法主要有直接提取法、微生物合成法、化学合成法三种。其中随着化学合成法工艺的日益完善，生产成本的降低，化学合成法成为D-生物素的主要来源。化学合成法主要有Sternbach全合成法和立体专一性全合成方法。但都要经过同一个中间体“二苄基生物素”（式Ⅰ），二苄基生物素再脱苄得到生物素（式Ⅱ）

将二苄基生物素的两个苄基脱去，在各种专利文献中，使用过多种方法：

现在工业化生产使用的脱苄方法也是传统的氢溴酸法或其改进的方法，传统的氢溴酸脱苄方法，是二苄基生物素和浓的氢溴酸一起加热到120℃-145℃以上，反应24到36个小时，这过程导致大约60%以上的生物素开环，即意味着要用光气和液碱对开环物进行关环（如式Ⅲ），这过程要产生大量的废水，还要用有机溶剂提取生成的溴化苄，给溴化苄的回收造成难度，因为反应温度高、时间长，致使生物素的收率较低和回收溴化苄的量较少。

国内有一些企业对传统的氢溴酸脱苄方法进行改进，2010年有专利对二苄基生物素的衍生物进行脱苄时，使用盐酸和氢溴酸的混合物，并同时加上甲苯等惰性溶剂，于150℃左右加压反应8到10个小时反应完全，该过程约有50%左右的生物素开环，在回收过量的酸后，要经过光气法闭环回收过分解产物。

默克公司在1998年的专利中使用80%硫酸作为脱苄剂，硫酸加入量是二苄基生物素质量的二倍，在115℃条件下反应3个小时，反应完毕后要用液碱中和所加的硫酸，经处理后得到生物素。据说该方法的优点是在脱苄时几乎不产生开环物，事实证明该过程仍然产生开环副产物，只不过比例较少而已，而且过量的硫酸无法回收，需要大量的液碱中和，并副产较多的废水。

以上国内外对二苄基生物素及其衍生物的脱苄方法有一个共同的特点就是在脱苄时苄基生物素和脱苄催化剂在存在或者没有惰性溶剂的情况下，在同一体系下进行搅拌脱苄反应，即在该反应过程中只有开环时生成的二氧化碳才有可能脱离反应体系，该过程生成的副产物溴化苄以油状物形式存在或溶解于惰性溶剂中，使得二苄基生物素多溶解于有机相中，不利于反应物二苄基生物素和脱苄催化剂充分接触和由于副产物溴化苄的存在，使得脱苄反应进行的完全程度受到抑制，致使延长了脱苄反应时间，加大了开环副产物的产生量，并不可避免地增加了光气化闭环的负担，也影响了生物素的总收率，实际也只有85%左右。

发明内容

(1)发明目的：本发明的目的就是为了提供一种比较合理的物料配比和反应环境，及时将副产物溴化苄脱离出体系体系，反应物高度分散，总收率较高，安全环保，应用共沸分馏技术合成添加剂原料生物素的技术工艺。

(2)技术方案：本发明的二苄基生物素的脱苄工艺是将不同工艺和方法合成的二苄基生物素在分散剂协助下充分分散在一定体积和浓度的氢溴酸中，在快速搅拌下加热蒸馏，将蒸出的溴化苄和氢溴酸经过冷凝器冷凝，集中到一个分液器中，经分层后，上层的氢溴酸回流到反应混合液中，以维持体系中氢溴酸的浓度和配比，下层的溴化苄在2到5个小时内累积到理论产量的体积后，反应结束，生成的溴化苄经集中、干燥、蒸馏提纯后，可作为合格的溴化苄出售，反应液快速降温，在真空条件下回收氢溴酸，残余固体加入定量的水或上批母液升温溶解，调节酸碱度后，加活性炭脱色，降温后析出生物素结晶（理论量的87%），结晶母液中残余少量开环生物素，在结晶母液作为溶解水连续套用20次后，经液碱调节PH值，三光气关环得回收生物素，可平均提高5%的收率。

下面具体结合反应条件、物料配比、操作方法，分项叙述工艺流程如下：

第一项：脱苄

在常压下，于反应釜内加入一定量的二苄基生物素、氢溴酸和分散剂，二苄基生物素：氢溴酸=1：2~20：0.01~0.1（最好是1：10~15:0.05）（质量比），氢溴酸浓度为33.5%~47.5（最好为38%~42%）,快速搅拌使二苄基生物素充分分散，升温到110~130度（最好是115~125）在此温度保持蒸馏速度，流出液经分液器，溴化苄沉入下层，氢溴酸经溢流口回流到反应釜内继续参与反应，在2到5小时内，流出液不再有油状物分出，分液器中溴化苄层体积也已经达到理论产量，说明脱苄完全，迅速降温至80℃一下，逐渐带真空浓缩至干，彻底回收氢溴酸。

第二项：结晶

浓缩后的脱苄物加入纯净水40~100倍的水，加热到80~100℃溶解，用稀的氢溴酸或液碱调节PH值在1~3,后加入1~5%的活性炭搅拌1~5小时，趁热压滤到结晶反应釜，降温到0~5℃结晶、过滤，加纯净水洗涤，干燥后得生物素，收率达87%，纯度98.2%

第三项：回收溴化苄

将分液器分出的溴化苄集中储存，达到一定量之后，真空抽到一干燥的反应釜，避免带入水层，加入无水硫酸钠搅拌干燥，压滤到精馏釜，升温真空精馏，切除前后馏分后得到合格的溴化苄成品。

第四项：回收生物素

将生物素结晶母液，连续套用10~40次后，根据分析计算开环生物素的含量，用液碱控制PH9~11，在30℃逐渐滴加1.5~3摩尔当量的双光气或连续加入粉末状三光气，后维持反应3~5小时后，升温到80~100℃，用稀的氢溴酸或液碱调节PH值在1~3,后加入1~5%的活性炭搅拌1~5小时，趁热压滤到结晶反应釜，降温到0~5℃结晶、过滤，加纯净水洗涤，干燥后得生物素，平均分配到各批收率增加5%，纯度98.6%。

(3)技术效果：

本发明的优点在于，以易于回收的氢溴酸作为脱苄剂，在沸点温度下加入分散剂，快速搅拌及时蒸馏脱出生成的溴化苄，使得二苄基生物素于氢溴酸接触充分，脱苄速度快，开环物及其它副反应都少；结晶母液在套用几十次后光气法闭环，无需有机溶剂，回收生物素，提高了收率；分出的溴化苄提纯容易，本工艺安全环保，收率高、质量好、成本低，能用于工业化生产。具体体现在一下几方面：

1.本发明以易于回收的氢溴酸作为脱苄剂，除了部分生成溴化苄外，其余回收套用。氢溴酸利用率高，不产生废水。

2.本发明在脱苄时加入固体分散剂，阻止二苄基生物素油滴的集合，同时快速搅拌并及时蒸馏脱出生成的溴化苄，以免溴化苄油滴包藏苄基生物素，使得二苄基生物素与氢溴酸接触充分，脱苄速度快、时间短，开环物及其它副反应都少，收率高、废水少。

3.本发明结晶母液在套用几十次后光气法闭环，无需有机溶剂，回收生物素，提高了收率。

4.本发明在于直接分出的溴化苄纯度高，只需简单干燥一下，经精馏塔蒸馏便可提纯出合格的溴化苄，作为成品出售。

5.本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用，使得该二苄基生物素的脱苄工艺非常适合于工业化生产，并且费用很低。

四、本发明具体实施方式如下：

在常压下，于1000ML烧瓶内加入80克二苄基生物素（含量94%、0.1773mol）、530ML40%的氢溴酸和4克硅胶，在分水器内加满氢溴酸，启动四氟搅拌600转每分，用电热套加热快速升温，于115℃开始流出，在分水器内，溴化苄沉入水底，氢溴酸回流到烧瓶内。2个小时后脱出的溴化苄体积达到43ML，流出物不在有油滴落下，脱苄完全，迅速降温。收集溴化苄，改蒸馏装置逐渐带真空-0.09MPa以上，于80℃水浴蒸馏回收氢溴酸，加少量水夹带后得固体物质，后加入2300ML纯净水，加热将固体物溶解到3000ML烧瓶内，维持80℃调节PH=2，加入1克粉状活性炭，搅拌脱色2小时，后趁热过滤，滤液缓慢降温，当析出较多晶体后，再降温到5℃，过滤，加80ML纯净水分4次洗涤滤饼，后于60℃烘干3小时，得生物素37.4克（含量98.2%，0.1545mol，相当于理论量的87.1%，熔点230.5，比旋度89.8°）。

将分液器分出的溴化苄脱出43ml，加入2克无水硫酸钠，震荡后放置过夜，抽滤到250ml三口烧瓶内，加刺形分馏柱，于-0.095MPa收集92~95℃馏分54克（纯度98.5%，0.311mol,相当于理论量的87.7%）。

将以上生物素结晶母液，如此连续套用10次后总重量达到2580ml，取样分析计算开环生物素的含量20.3克，用30%液碱调节PH11，在30℃逐渐滴加38克（0.189mol）的双光气，后维持30℃反应5小时后，升温到80℃，用30%的盐酸调节PH值在2,后加入1克的活性炭搅拌2小时，趁热压滤过滤，降温到0~5℃结晶、过滤，加纯净水洗涤，干燥后得生物素21.2克（纯度98.0%，0.085mol，分配到每一批相当于提高收率约4.8%，熔点231.3，比旋度90.6°）。

Claims (4)

1.一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法，其特征在于将不同方法合成的二苄基生物素在分散剂协助下充分分散在氢溴酸中，快速搅拌、加热蒸馏，将蒸出的溴化苄和氢溴酸冷凝、分液，上层的氢溴酸回流到反应液，下层的溴化苄分出，反应结束，快速降温，真空蒸馏回收氢溴酸，残余固体加入定量的水或上批母液升温溶解，调节酸碱度后，加活性炭脱色，降温析出生物素结晶，溴化苄经干燥、蒸馏提纯，得合格的溴化苄，结晶母液中残余的开环物，在结晶母液连续套用20次后，液碱控制pH值，用三光气关环得回收生物素，可平均提高5%的收率。

2.根据权利要求1所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法，其特征在于使用的分散剂是不溶解于氢溴酸的粉末状惰性物质，其细度在50~500目。

3.根据权利要求1所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法，其特征在于其脱苄反应时要高速搅拌，使得苄基生物素充分细化，形成油滴直径在0.1~1mm。

4.根据权利要求1所述的一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法，其特征在于其结晶母液在用三光气闭环反应时，三光气不加惰性溶剂溶解，而是加入粉末状的三光气，简化了操作，节省了有机溶剂。