CN101328185A

CN101328185A - 由1,3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成d-生物素的方法

Info

Publication number: CN101328185A
Application number: CNA2007101115021A
Authority: CN
Inventors: 陈建辉; 吴志刚; 陈钢; 胡建香; 丁建清
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd; Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2027-06-20
Also published as: CN101328185B

Abstract

本发明涉及由1，3－二苄基4－烷氧基生物素中间体合成D－生物素的方法，所述方法包括：(1)向作为生物素中间体的1，3－二苄基4－烷氧基生物素中间体中加入氢溴酸生成锍鎓溴化合物；(2)所述锍鎓溴化合物在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合生成双酯双苄生物素；(3)在无机酸催化下，所述双酯双苄生物素脱羧水解生成D－生物素。本发明的方法所得到的D－生物素具有纯度高，收率好等特点。

Description

由1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成D-生物素的方法

技术领域

本发明涉及精细化学工程领域。本发明涉及由1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成D-生物素的方法，具体地说，涉及一种由生物素中间体(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(简称：1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体)合成(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-戊酸(即：D-生物素)的方法。

背景技术

D-生物素(d-biotin)又名维生素H，属水溶性维生素B族。D-生物素是转化酶的辅酶，也是蛋白质和脂肪中间代谢中的一个重要辅酶，在维持人和动物正常生长发育，保护皮肤，羽毛和骨髓健康起着必不可少的作用。因而为医疗、多维制剂和饲料行业等方面得以广泛应用。

自Sternbach合成法在Roche首次合成d-生物素工业化生产以来，各国化学家对其合成方法开展众多的研究，但作为工业合成路线拟无可取之处。目前国外公司仍沿用Sternbach法生产d-生物素。但在此合成法中尚存在着诸多不足之处未妥善解决，诸如成本高、脱苄收率低、工艺复杂等缺陷。

因此，找出一条不同于Sternbach法的成本低、收率高的D-生物素合成新路径尤为重要，特别是针对由生物素中间体合成D-生物素的方法。而生物素中间体(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮通常是Sternbach合成法合成d-生物素的中间体。

本申请人在研究中发现US2,489,238阐述了3，4-(1’，3’-二苄基-2’-氧代咪唑)-1，2-三丙烷基-四氢噻吩溴鎓盐在48％氢溴酸中搅拌回流5小时后，蒸去溴苄和氢溴酸后，加入无水乙醇析出结晶，得到一个去掉苄基的新化合物3，4-(2’-氧代咪唑)-1，2-三丙烷基-四氢噻吩溴鎓盐。

但是本申请人发现3，4-(1’，3’-二苄基-2’-氧代咪唑)-2-(ω-甲氧丙烷)-四氢噻吩在48％氢溴酸中搅拌回流5小时后，用水稀释，甲苯萃取去不溶于水的杂质，水层用活性炭脱色，真空浓缩所得粘稠物，加入甲醇和乙醇的混合溶剂，析出结晶得到3，4-(2’-氧代咪唑)-1，2-三丙烷基-四氢噻吩溴鎓盐。

但是对上述类似化合物的应用及研究未见文献报道。

发明内容

我们在研究合成手性D-生物素过程中发现生物素中间体(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(2)，可以通过脱苄基和脱烷氧基直接成盐而制备(3aR，9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化合物(3)，该化合物(3)可以与丙二酸二乙酯在强碱如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等醇钠缩合比较高的收率直接制备(3aS，4S，6aR)-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮缩合物(4)，在少量无机酸催化下化合物(4)脱羧水解合成目标产物d-生物素(1)

为了实现上述制备目的，本发明提供了一种1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成D-生物素的方法，具体地，由生物素中间体(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(通称：1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体)合成(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-戊酸(即：D-生物素)的方法，所述方法包括：

(1)向作为生物素中间体的1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体中加入氢溴酸生成锍鎓溴化合物；

(2)所述锍鎓溴化合物在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合生成双酯双苄生物素；

(3)在无机酸催化下，所述双酯双苄生物素脱羧水解生成D-生物素。

其中，所述1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体为(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮；所述锍鎓溴化合物为(3aR，9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化合物；所述双酯双苄生物素为(3aS，4S，6aR)-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮缩合物。

根据本发明，所述氢溴酸为45wt％～48wt％。其中，加入所述氢溴酸后，在125℃～126℃温度下进行反应。

根据本发明，所述醇钠为C1-C6的饱和醇钠。其中，所述饱和醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、环戊醇钠、环己醇钠。

根据本发明，所述醇钠在0～5℃温度下添加到丙酯和甲苯溶剂中，搅拌后，升温到50℃，减压除去醇与甲苯溶剂，补加甲苯，再添加到所述锍鎓溴化合物，并在100℃～110℃温度下进行反应3小时。

根据本发明，所述无机酸为硫酸、盐酸，并且，所述无机酸溶于甲苯溶剂中。

根据本发明，所述双酯双苄生物素在无机酸催化下脱羧水解5～8小时，萃取，水层调pH至5～6，析出D-生物素固体并过滤，向滤饼中添加去离子水、乙醇，在80℃～100℃温度下回流，加入活性炭，冷却，析出D-生物素晶体。

本发明在脱苄基合成d-生物素工艺中，将1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体(2)先脱苄基和烷氧基，后成盐即锍鎓溴化合物(3)，在醇钠的作用下与丙二酸二乙酯缩合，用少量无机酸催化下脱羧水解合成目标产物d-生物素(1)，具有纯度高，收率好等特点。

具体实施方式

实施例1

1000ml三口烧瓶中，投入(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(2)80g(0.2mol)、48wt％氢溴酸800g，搅拌，升温在125℃，保温5小时，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)显示反应体系基本为溴鎓盐(3)，原料(2)消失，真空回收尽氢溴酸，用水200ml夹带三次，再用甲苯200ml夹带尽水，加入无水乙醇100ml回流1小时，冰水浴冷却到0℃，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗三次，真空烘干得到白色粉末49.8g，收率94％，得到产物(3aR，9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化合物(3)。

实施例2

1000ml三口烧瓶中，投入(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮(2)80g(0.2mol)、45wt％氢溴酸1000g，搅拌，升温在126℃，保温7小时，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)显示反应体系原料(2)消失，真空回收尽氢溴酸，用水200ml夹带三次，再用甲苯200ml夹带尽水，加入无水甲醇100ml回流1小时，冰水浴冷却到0℃，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水甲醇漂洗三次，真空烘干得白色粉末47.7g，收率90％，得到产物(3aR，9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化合物(3)。

实施例3

1000ml三口烧瓶中，控制反应温度在0～5℃将20g 28wt％含量的甲醇钠在1.5～2小时慢慢滴加到300g丙酯和200g甲苯的混合液中，滴加完毕后，继续保持在0～5℃，搅拌0.5小时，升温到50℃，减压回收甲醇与甲苯的混合溶剂，回收完后再用100g甲苯分两次夹带两次。回收后，再补加200g甲苯，投入上述实施例1或2的产物锍鎓溴化合物(3)20g，升温到100℃，保温3小时。滴加1N盐酸，调节pH在2～3之间，分出有机层，水层用甲苯100ml分二次萃取，合并有机层，用水100ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收尽甲苯与丙二酸二乙酯得淡黄色液体，加入90～120号石油醚20ml浸泡至析出白色固体，过滤真空干燥得(3aS，4S，6aR)-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮缩合物(4)23.4g，收率为90％，HPLC测定其含量为98.1％。

实施例4

1000ml三口烧瓶中，投入100g丙酯和200g甲苯，冰水浴冷却，控制反应温度在0～5℃将14g叔丁醇钠慢慢加入，继续保持在0～5℃，搅拌0.5小时，升温到50℃，减压回收叔丁醇与甲苯的混合溶剂，回收后，再补加200g甲苯，投入上述实施例1或2的产物锍鎓溴化合物(3)20g，升温到110℃，回流保温3小时。滴加10wt％硫酸，调节PH在2～3之间，分出有机层，水层用甲苯100ml分二次萃取，合并有机层，用水100ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收尽甲苯与丙二酸二乙酯得淡黄色液体，加入90～120号石油醚20ml浸泡至析出白色固体，过滤、真空干燥得丙二酸二乙酯缩合物(4)22.5g，收率为87％HPLC测定其含量为99.0％。

实施例5

在500ml三口烧瓶中，投入上述实施例3或4的产物丙二酸二乙酯缩合物(4)17.2g，49wt％硫酸20ml，甲苯100g，升温回流5小时，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)显示反应体系原料(4)消失，加入50ml水，分去甲苯层，再用甲苯200ml萃取两次，水层用10wt％氢氧化钠水溶液，调pH至5～6，析出白色固体，过滤。

在1000ml单口烧瓶中投入滤饼和去离子水600ml，添加乙醇200ml，升温至100℃回流0.5小时，投入活性炭0.5g，继续搅拌0.5小时，过滤，自然冷去结晶过夜，析出针状透明结晶，过滤烘干的目标产物D-生物素(1)11.3g，收率达93％。

实施例6

在500ml三口烧瓶中，投入上述实施例3或4的产物丙二酸二乙酯缩合物(4)17.2g，17.5wt％盐酸15ml，甲苯40ml，升温回流8小时，TLC检测(展开剂：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)显示反应体系原料(4)消失，减压回收尽盐酸与甲苯，加入甲苯200ml、水100ml萃取反应产生的杂质，水层用10wt％氢氧化钠水溶液，调pH至5～6，析出白色固体，过滤。

在1000ml单口烧瓶中投入滤饼和去离子水400ml，添加乙醇200ml，升温至80℃回流0.5小时，投入活性炭0.2g，继续搅拌0.5小时，过滤，自然冷去结晶过夜，析出针状透明结晶，过滤烘干的目标产物D-生物素(1)11.6g，收率达95％。

本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims

1、一种由1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体合成D-生物素的方法，其特征在于，所述方法包括：

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1，3-二苄基4-烷氧基生物素中间体为(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基4-(4-烷氧丙基)-四氢-1H-吩噻并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锍鎓溴化合物为(3aR，9aS，9bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化合物。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双酯双苄生物素为(3aS，4S，6aR)-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮缩合物。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸为45wt％～48wt％。

6、根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，加入所述氢溴酸后，在125℃～126℃温度下进行反应。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇钠为C1-C6的饱和醇钠，其中，所述饱和醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、环戊醇钠、环己醇钠。

8、根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述醇钠在0～5℃温度下添加到丙酯和甲苯溶剂中，搅拌后，升温到50℃，减压除去醇与甲苯溶剂，补加甲苯，再添加到所述锍鎓溴化合物，并在100℃～110℃温度下进行反应3小时。

9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸、盐酸，并且，所述无机酸溶于甲苯溶剂中。

10、根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述双酯双苄生物素在无机酸催化下脱羧水解5～8小时，萃取，水层调pH至5～6，析出D-生物素固体并过滤，向滤饼中添加去离子水、乙醇，在80℃～100℃温度下回流，加入活性炭，冷却，得到D-生物素晶体。