CN101024641A

CN101024641A - R－(+)－硫辛酸及其盐的制备方法

Info

Publication number: CN101024641A
Application number: CN 200610009181
Authority: CN
Inventors: 陈新; 梅以成
Original assignee: LAIER BIOLOGICAL CHEMICAL CO Ltd NANJING
Current assignee: LAIER BIOLOGICAL CHEMICAL CO Ltd NANJING
Priority date: 2006-02-20
Filing date: 2006-02-20
Publication date: 2007-08-29

Abstract

本发明涉及R－(+)－硫辛酸及其钠、钾、钙、镁、锌、铁、铜和锂盐以及有机碱盐的制备方法，以外消旋6，8－二氯辛酸乙酯为起始原料，经水解、拆分得(+)－6，8－二氯辛酸，硫代、环合得R－(+)－硫辛酸并成各种盐，还涉及了(－)－6，8－二氯辛酸转化成(±)－6，8－二氯辛酸的制备方法。

Description

R-(+)-硫辛酸及其盐的制备方法

发明领域

本发明涉及有机药物化学领域，具体而言，本发明涉及B族维生素R-(+)-硫辛酸及其盐的制备方法。

背景技术

R-(+)-硫辛酸(R-(+)-α-Lipoic Acid，R-(+)-α-Thioctic Acid，简称R-LA)是外消旋体α-硫辛酸对映体之一，它的化学结构式是：

R-LA

目前世界上化学合成R-(+)-硫辛酸的制备方法很多，主要有三类方法：

1、以6，8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体α-硫辛酸(U.S.2792406，1957；U.S.3223712，1965)，再用拆分剂拆分得到R-(+)-硫辛酸，这一步的收率仅为45％。且S-硫辛酸是不易转化为R.S型或R型的，浪费一半资源且使得R-(+)-硫辛酸成本昂贵；

2、以6，8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后立体选择性成R-(+)-硫辛酸(U.S.5869713，G.Bringmann，J.Paust Z.Naturforschung 54b，661-665，1999)，但工艺比较复杂，不易得到纯品；

3、将外消旋6，8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸(DCA)，用(-)麻黄碱进行成盐，拆分、再硫代、环合(Acker等，J.Am.Chem.Soc.，76，6483，1954)，该方法基本可以节省成本，但仍有约50％(-)-6，8-二氯辛酸没有利用，成本较高。

另外，随着α-硫辛酸的药理药效学的深入研究，发现R-(+)-硫辛酸之热稳定性差，在有氧条件下易聚合，不溶于水等现象，这些都影响了它的储存和生物利用度。因此，我们试图将R-(+)-硫辛酸制成金属盐或有机碱的盐来增加它稳定性、提高其溶解度和生物利用度，以满足医药市场需要。但未见将(-)-6，8-二氯辛酸(DCA)转化成(±)-6，8-二氯辛酸(即(±)DCA)，经拆分得(+)DCA，然后经硫代、环合成R-(+)-硫辛酸的报道；也未见R-(+)-硫辛酸成盐的详细文献报道。

发明目的

本发明的目的是提供以6，8-二氯辛酸乙酯为原料水解得(±)-6，8-二氯辛酸((±)DCA)后，用S-(-)α-苯乙胺进行对映体拆分，得到(+)DCA，然后进行硫代环合，得到R-(+)-硫辛酸，再与碱金属或其氧化物、卤化物和有机碱成盐，并提供将(-)DCA转化成(±)DCA，经拆分得(+)DCA再硫代环合成R-(+)-硫辛酸及成盐的方法。

发明内容

本发明内容之一将外消旋体(±)-6，8-二氯辛酸先拆分，再硫代环合在低温、无氧、真空干燥条件下，合成多种碱金属盐和有机碱盐，包括钠、钾、钙、镁、铁、锌、铜和锂盐以及N，N-二甲基乙醇胺、三乙胺、三羟乙胺和二羟乙基乙胺盐等化合物；特别是与甲醇钾、乙醇钾、甲醇钠、乙醇钠成的R-(+)-硫辛酸钾和R-(+)-硫辛酸钠盐。

本发明内容之二将(-)-6，8-二氯辛酸应用低浓度的NaOH转化成(±)DCA，经拆分得(+)DCA，然后硫代环合生成R-(+)-硫辛酸，再成盐。其化学反应通式如下：

(M＝K、Na、Ca、Mg、Zn、Cu、Fe、Li、有机碱)

6，8-二氯辛酸乙酯(工业级，市场有售)，R-(+)或S-(-)α-苯乙胺(工业级，市场有售)。

本发明的优点是：先拆分中间体(±)-二氯辛酸，再合成产品，节约资源，降低成本，成盐的方法切实可行，有利于R-(+)-硫辛酸的储存、运输和医药上的应用；将无用的(-)-二氯辛酸转化成(+)-二氯辛酸，利用好再生资源。

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例一

1、称取100g(0.4mol)外消旋6，8-二氯辛酸乙酯(95％工业级)经碱性水解，得外消旋6，8-二氯辛酸约80g，将80g湿品溶于300ml乙酸乙酯中，加入24g(0.2mol)S-(-)α-苯乙胺，慢慢冷却至0-10℃，过夜，过滤，得到约30g湿的(+)-6，8-二氯辛酸·S-(-)-α-苯乙胺盐。

将上述盐进行必要的重结晶后溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸酸化，用甲苯提取，低温蒸去溶剂，得到18.8g(+)-6，8-二氯辛酸，[α]_D ²⁵+48-49.6°，收率：42％-46％。

2、将得到的18.8g(+)-6，8-二氯辛酸按U.S.3223712(1965)制备得到R-(+)-硫辛酸13.1g，收率：72％，熔点44-48℃，[α]_D ²⁵+95-105°。

3、将得到的10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸立即溶于100ml无水乙醇中，滴加到等体积乙醇钠/乙醇溶液中，很快析出结晶性固体，放置过夜，过滤，室温真空干燥得白色或浅黄色R-(+)-硫辛酸钠精品10.8g，收率：95％。与R-(+)-硫辛酸钠标准品的比旋度无差别，HPLC(手性柱)右旋体纯度≥98.5％。

实施例二

按实施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml无水乙醇中，滴加到等体积乙醇钾/乙醇溶液中，放置，0-10℃下冷冻，慢慢析出结晶。在充氮条件下过滤、真空干燥，得R-(+)-硫辛酸钾精品9.9g，收率：81％。

实施例三

按实施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等体积的氢氧化钙/乙醇悬浮液中，搅拌，有沉淀物析出，静置过夜。过滤，滤饼再用95％乙醇浸泡72小时，离心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸钙10.2g，收率：83％。

实施例四

按实施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等体积的氢氧化镁/乙醇悬浮液中，搅拌，有沉淀物析出，静置过夜。过滤，滤饼再用95％乙醇浸泡72小时，离心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸镁9.7g，收率：85％。

实施例五

按实施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等体积的氯化锌/乙醇悬浮液中，搅拌，有沉淀物析出，静置过夜。过滤，滤饼再用无水乙醇浸泡48小时，重复两次，离心，真

空干燥得R-(+)-硫辛酸锌10.2g，收率：89％。

实施例六

按实施例一制得10.3g(0.05mol)R-(+)-硫辛酸，立即溶于100ml 95％乙醇中，滴加到等体积的N，N-二甲基乙醇胺/乙醇溶液中，搅拌，有沉淀物析出，冷却，静置过夜。过滤，滤饼用95％乙醇浸泡洗涤，离心，真空干燥得R-(+)-硫辛酸二甲基乙醇胺盐26.0g，收率：95％。

实施例七

按实施例一中分去(+)-6，8-二氯辛酸之后的母液(主要是(一)-6，8-二氯辛酸)，经加入R-(+)α-苯乙胺成盐、酸化后得到(一)DCA，加入100ml乙二醇单甲醚，滴加5％NaOH水溶液，升温至60℃，搅拌5小时，用硫酸调pH1-2，用乙醚提取，蒸去乙醚得(±)DCA，然后经拆分得(+)DCA，再硫代、环合得到R-(+)-硫辛酸9.3g，收率74％，立刻制成所需要的各种盐。

Claims

1.一种合成R-(+)-硫辛酸的方法，以外消旋6，8-二氯辛酸乙酯经水解、拆分、硫代环合制得R-(+)-硫辛酸。

2.根据权利要求1的方法，其中拆分剂是S-(-)-α苯乙胺和R-(+)-α苯乙胺或类似它们有光学活性得有机碱。

3.根据权利要求1-2的方法，成盐的物质是碱金属或者它们的氧化物和卤化物或碳酸盐如金属钾、钠，包括乙醇钾、甲醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钙、氢氧化镁和氯化锌、氯化亚铁、溴化锂、碳酸钠、碳酸钾、碱式碳酸铜。

4.根据权利要求1-3的方法，成钾、钠盐的条件是无水、充氮(无氧)、低温、真空、干燥，使之成为结晶单体，避免黏性聚合物的形成。

5.根据权利要求1-4的方法，(-)-6，8-二氯辛酸是用低浓度NaOH和乙二醇单甲醚为溶剂，进行转化成外消旋(±)-6，8-二氯辛酸。

6.根据权利要求1-5的方法，将拆分得到的(+)-6，8-二氯辛酸硫代环合成R-(+)-硫辛酸，再成各种盐。