CN106928251A - 一种高纯度氯吡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高光学纯度氯吡格雷(式Ⅰ)的制备方法。首先通过将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在丙酮溶剂中,碱存在下反应,过滤除去不溶物,滤液加入硫酸析出结晶而得到光学纯度98%以上的氯吡格雷硫酸氢盐(式Ⅳ);将氯吡格雷硫酸氢盐在二氯甲烷和水中,用无机碱中和后得到氯吡格雷自由碱,再在醇类溶剂中与苯磺酸成盐,然后加入烷烃溶剂析出结晶而得到光学纯度99.9%以上的氯吡格雷苯磺酸盐(式Ⅴ),即可用于药物制剂,又可在二氯甲烷和水中,用无机碱中和后而得到光学纯度99.9%以上的氯吡格雷自由碱,可供制备药学上可接受的盐并用于药物制剂。
Description
技术领域:
本发明涉及一种药物化合物的制备方法,特别涉及一种高纯度苯磺酸氯吡格雷的制备方法。
背景技术:
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂,其化学结构如式I:
其最早上市销售的是硫酸氢盐,即赛诺菲‐安万特公司的波利维(“Plavix”)用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病(PAD)。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于硫酸氢氯吡格雷的安全范围大,应取代噻氯匹啶,推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月,美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)在Circulation上公布了联合应用硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订指南。据报道其疗效优于同类产品,且安全性高,耐受性佳。
氯吡格雷的苯磺酸盐,与硫酸氢盐具有同等疗效,且稳定性更佳,于2009年和2010年先后在欧洲和韩国上市销售。
已报道的氯吡格雷的合成方法很多,主要可分为两种方案:其一是先合成后拆分,即先合成出消旋氯吡格雷,再经过拆分得到S‐构型的产品,收率不足50%,会浪费一半以上经过一系列复杂合成后得到的消旋体,显然不够经济;其二是先拆分后合成,即先将邻氯苯乙酸衍生物经过拆分得到单旋对映体,再经过一系列合成而得到S‐氯吡格雷,由于邻氯苯乙酸衍生物单旋体对映体比较廉价易得,因而逐步取代先合成后拆分的方案,主要有以下三种合成路线:
路线一(梁美好等,中国药物化学杂志,2007,17(3):163;林治秘等,食品与药品,2010,12(07):235;CN200810063729.8):以S‐邻氯苯甘氨酸或其甲酯为起始原料,先与对甲苯磺酸2‐(2‐噻吩基)乙酯反应,再与甲醛反应环合得到S‐氯吡格雷,但环合反应周期较长(18‐40h),易消旋化,且使用过量甲醛,毒性较大。
路线二(CN200510111562.4):以(‐)‐α‐溴‐邻氯苯基乙酸为原料,先经甲酯化,再与4,5,6,7‐四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶经SN2取代反应得到S‐氯吡格雷,但起始原料为苄溴类化合物,具有较强刺激性,稳定性较差,劳动防护要求较高,不适于工业化生产。
路线三(US2004260110;唐田等,中国医药工业杂志,2009,40(5):324):以(R)‐邻氯扁桃酸为原料,先经甲酯化,再与苯磺酰氯反应,然后与4,5,6,7‐四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶反应,最后得到氯吡格雷。路线三克服了前两条路线的缺点,但其中的步骤三,使用碳酸钾水溶液,会使氯吡格雷结构中的甲酯水解,从而使收率降低(分别为89%和90%),且产物的光学纯度不高,分别为96%和97%,另外后处理也较复杂。
氯吡格雷的分子中有一个手性中心,而具有抗凝血活性的是S构型,R构型异构体不但没有活性,反而具有神经毒性(Reist M等,Drug Metabolism andDisposition,2000,28(12):1405‐1410),因此开发一种高光学纯度的氯吡格雷的制备方法具有很大的社会和经济效益。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种新的高光学纯度氯吡格雷的制备方法,并适合于工业化生产。
本发明提供一种高光学纯度的氯吡格雷的制备方法,如路线四:
具体包括下列步骤:
步骤1:氯吡格雷硫酸氢盐的制备:(R)-苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯(式Ⅱ化合物)和4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶(式Ⅲ化合物)在丙酮中,碱存在下反应,然后过滤,滤液加入硫酸,析出结晶,过滤,得到氯吡格雷硫酸氢盐。
其中,本步骤所得氯吡格雷硫酸氢盐的收率大于93%,光学纯度在98%以上。
其中,式Ⅱ化合物的R基选自氢、1-3碳烷基、1-3碳烷氧基、卤素、三氟甲基、腈基或硝基,且位于苯环的2、3或4位。
式Ⅲ化合物非限定的选自其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、醋酸盐或草酸盐。
所述的碱非限定的选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物用量的摩尔比是0.5-2:1。
丙酮的用量与式Ⅱ化合物的用量体积重量比为1-50:1。
步骤1的反应温度为室温至回流温度;反应时间为1至24小时。
步骤2:氯吡格雷苯磺酸盐的制备:将步骤1得到氯吡格雷硫酸氢盐加入二氯甲烷和水中,搅拌,加入无机碱至pH大于7,静置,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,残余物溶于醇中,加入苯磺酸,溶解后,加热并加入烷烃,结晶,过滤,得到氯吡格雷苯磺酸盐。
其中,本步骤所得的氯吡格雷苯磺酸盐的光学纯度不低于99.9%。
本步骤中所述的醇非限定的选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、2-丁醇,异丁醇或它们的组合。
本步骤中所述的烷烃非限定的选自己烷、庚烷、辛烷、环己烷或它们的组合。
苯磺酸用量为氯吡格雷硫酸氢盐的0.8-2倍(摩尔比)。
烷烃的加入温度从室温至100℃;结晶温度从-20至40℃。
步骤3:氯吡格雷的制备:将步骤2得到的氯吡格雷苯磺酸盐加入二氯甲烷和水中,搅拌,再慢慢加入无机碱至pH值大于7,静置,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,得到氯吡格雷自由碱,光学纯度不低于99.9%。
与现有技术相比,本发明的有益效果主要体现在:
1、本发明步骤1采用丙酮做溶剂,避免了现有技术中,路线三使用碳酸钾水溶液,会使氯吡格雷结构中的甲酯水解的缺陷,且后处理简便,收率高(大于93%),产物氯吡格雷硫酸氢盐光学纯度高(大于98%),均高于现有技术;
2、步骤2将氯吡格雷转化成苯磺酸盐,独创性的采用在醇‐烷烃体系中结晶,得到高光学纯度的氯吡格雷苯磺酸盐(光学纯度不低于99.9%)。
3、步骤3将氯吡格雷苯磺酸盐转化成高光学纯度的氯吡格雷自由碱(光学纯度不低于99.9%),可用于制备各种药学上可接受的盐。
4、所得氯吡格雷及其盐光学纯度高,用于药物制剂,可极大的降低R‐氯吡格雷引起的毒副作用。
5、整个过程反应条件温和,操作简便,适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
氯吡格雷硫酸氢盐的合成:将450.0g(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、205.0g4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶盐酸盐和322g碳酸钾加入2200mL丙酮中,室温搅拌24小时,过滤,滤液中加入126g硫酸,析出结晶,过滤,干燥,得固体粉末456.2g,收率93.1%,光学纯度98.8%。
实施例2
氯吡格雷硫酸氢盐的制备:将414.0g(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、260.0g4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶氢溴酸盐和483g三乙胺加入2000mL丙酮中,回流反应5h,过滤,滤液中加入130g硫酸,析出结晶,过滤,干燥,得固体粉末462.5g,收率94.4%,光学纯度98.3%。
实施例3
氯吡格雷硫酸氢盐的制备:将400.0g(R)-2-(2-氯苯基)-2-苯磺酰氧基乙酸甲酯、200.0g4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶盐酸盐和365g碳酸氢钠加入2500mL丙酮中,回流反应6h,过滤,滤液中加入120g硫酸,析出结晶,过滤,干燥,得固体粉末454.9g,收率95.2%,光学纯度98.9%。
实施例4
氯吡格雷硫酸氢盐的制备:将400.0g(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯磺酰氧基乙酸甲酯、128g4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶磷酸二氢盐和140gN,N‐二异丙基乙胺加入400mL丙酮中,回流反应6h,过滤,滤液中加入120g硫酸,析出结晶,过滤,干燥,得固体粉末215.1g,收率94.9%,光学纯度98.6%。
实施例5
氯吡格雷硫酸氢盐的制备:将400.0g(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-甲苯磺酰氧基乙酸甲酯、449g4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶醋酸盐和450g碳酸氢钾加入20000mL丙酮中,回流反应1h,过滤,滤液中加入120g硫酸,析出结晶,过滤,干燥,得固体粉末445.5g,收率94.1%,光学纯度99.0%。
实施例6
氯吡格雷苯磺酸盐的制备:300g氯吡格雷硫酸氢盐加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中,搅拌,加入150g碳酸氢钠,pH值约为8,静置,分液,有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤漏斗中铺层析硅胶,过滤,用二氯甲烷洗滤饼,滤液减压蒸馏除去溶剂。残余物中加入600ml乙醇,搅拌溶解后,加入130g苯磺酸,搅拌溶解,加热至60℃,加入1200ml正己烷,降温至0℃,析出结晶,过滤,干燥,得白色固体粉末293.7g,收率85.5%,光学纯度99.92%。
实施例7
氯吡格雷苯磺酸盐的制备:300g氯吡格雷硫酸氢盐加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中,搅拌,加入120g碳酸钾,pH值约为7.5,静置,分液,有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤漏斗中铺层析硅胶,过滤,用二氯甲烷洗滤饼,滤液减压蒸馏除去溶剂。残余物中加入1200ml异丙醇,搅拌溶解后,加入225g苯磺酸,搅拌溶解,加热至65℃,加入800ml正庚烷,降温至40℃,析出结晶,过滤,干燥,得白色固体粉末304.2g,收率88.5%,光学纯度99.90%。
实施例8
氯吡格雷苯磺酸盐的制备:300g氯吡格雷硫酸氢盐加入2000ml水和2000ml二氯甲烷中,搅拌,加入60g氢氧化钠,pH值约为7.5,静置,分液,有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤漏斗中铺层析硅胶,过滤,用二氯甲烷洗滤饼,滤液减压蒸馏除去溶剂。残余物中加入1000ml丁醇,搅拌溶解后,加入91g苯磺酸,室温下搅拌溶解,加入1000ml环己烷,降温至-20℃,析出结晶,过滤,干燥,得白色固体粉末239.8g,收率86.7%,光学纯度99.94%。
实施例9
氯吡格雷的制备:200g氯吡格雷苯磺酸盐加入1500ml水和1500ml二氯甲烷中,搅拌,加入20g氢氧化钠,静置,分液,有机相加入无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,滤液减压蒸馏除去溶剂,得无色粘稠物127.4g,收率95.0%,光学纯度99.95%。
Claims (8)
1.一种高光学纯度氯吡格雷的制备方法,其特征在于,所述方法步骤如下:
步骤1:氯吡格雷硫酸氢盐的制备:式Ⅱ化合物(R)-苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯和式Ⅲ化合物4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2‐c]吡啶在丙酮中,碱存在下反应,然后过滤,滤液加入硫酸,析出结晶,过滤,得到氯吡格雷硫酸氢盐;
步骤2:氯吡格雷苯磺酸盐的制备:将步骤1得到氯吡格雷硫酸氢盐加入二氯甲烷和水中,搅拌,加入无机碱至pH大于7,静置,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,残余物溶于醇中,加入苯磺酸,溶解后,加热并加入烷烃,结晶,过滤,得到氯吡格雷苯磺酸盐;
步骤3:氯吡格雷的制备:将步骤2得到的氯吡格雷苯磺酸盐加入二氯甲烷和水中,搅拌,再慢慢加入无机碱至pH值大于7,静置,分出有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩干,得到氯吡格雷自由碱。
2.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤1中,式Ⅱ化合物的R基选自氢、1-3碳烷基、1-3碳烷氧基、卤素、三氟甲基、腈基或硝基,且位于苯环的2、3或4位。
3.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤1中,式Ⅲ化合物非限定的选自其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、醋酸盐或草酸盐。
4.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤1中,碱非限定的选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤1中,式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物用量的摩尔比是0.5-2:1;丙酮的用量与式Ⅱ化合物的用量重量比为1-50:1;反应温度为室温至回流温度;反应时间为1至24小时。
6.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤2中,所述醇非限定的选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、2-丁醇,异丁醇或它们的组合。
7.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤2中,所述烷烃非限定的选自己烷、庚烷、辛烷、环己烷或它们的组合。
8.如权利要求1所述的制备方法,其中,步骤2中,苯磺酸的用量与氯吡格雷硫酸氢盐的摩尔比为0.8-2:1;烷烃的加入温度为从室温至100℃;结晶温度为从-20至40℃。
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