JP2018158936A - β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 - Google Patents
β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018158936A JP2018158936A JP2018113345A JP2018113345A JP2018158936A JP 2018158936 A JP2018158936 A JP 2018158936A JP 2018113345 A JP2018113345 A JP 2018113345A JP 2018113345 A JP2018113345 A JP 2018113345A JP 2018158936 A JP2018158936 A JP 2018158936A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyl
- methylbutyrate
- organic solvent
- crude
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ
Abstract
Description
(1)粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを塩基で中和し、結晶化し、遠心分離し、乾燥して、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する結晶化生成物を得ること;
(2)溶解および酸性化のために、工程(1)で得られた生成物に無機酸を添加し、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを溶解および酸性化された生成物から抽出して、高純度のβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを得ること、
を含む。
(a)ジアセトンアルコールを次亜塩素酸塩と反応させて、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する生成物を生成すること;
(b)工程(a)で得られたβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する生成物を無機酸と反応させて、粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを得ること、
を含む。
1.出発物質および補助物質
前段階での粗HMBの作製に用いた出発物質および補助物質を表1に示す。
2.1 酸化合成(これは強い発熱反応である)
次亜塩素酸ナトリウムを、反応ケトルへポンプで送り、ジアセトンアルコール(DIA)をゆっくり添加した。添加速度は、反応の過程において、ケトル中の物質の反応温度が10℃から20℃の範囲に維持されるように制御した。DIA添加時に温度が大きく低下したところで、これは反応がすでに起こっておらず、終了したことを示すものであり、DIAの添加を停止した。
2.1で得られた反応生成物を、反応ケトルへポンプで送った。温度は、約20℃となるように制御した。塩酸を添加して、pHを2〜3.5に調節した。酸の添加後、この混合物を30分間静置した。点検窓から観察し、底部に形成した副生物のクロロホルムを除去した。
2.2で得られた反応生成物を、反応ケトルへポンプで送り、生成物の体積がその初期体積の約半分に減少するまで真空濃縮に掛けた。生成物を、60℃以下に冷却し、ケトルから排出し、ろ過した。生成した塩化ナトリウムをろ過によって除去した。ろ液をプールし、反応ケトルに投入した。
ろ液を、酢酸エチルにより3回抽出した。各抽出の前に、ろ液のpHを塩酸により2〜3.5に調節した。酢酸エチルの各添加の後、得られた混合物を充分に撹拌し、次に静置し、相分離させた。酢酸エチル層を回収した。
抽出した酢酸エチル層をプールし、反応ケトルへポンプで送った。真空蒸留により酢酸エチルを除去した。得られた生成物を60℃以下に冷却し、ケトルから排出して粗HMBを得た。
1.出発補助物質
粗HMBの精製に用いた出発補助物質を表2に示す。
2.1 中和および結晶化
エタノールを反応ケトルに添加した。実施例1で作製した粗HMB(約40kg)をケトルに添加し、撹拌し、40〜60℃に加熱した。反応が安定化した後、水酸化カルシウムを添加してpHを6.5〜7.5に調節した。次に、2kgの珪藻土を添加し、温度を60〜65℃に維持した。反応生成物を結晶化ケトルへろ過し、ゆっくり0〜10℃に冷却し、続いてその温度範囲で維持した。
2.1で得られた反応生成物を、ろ布を有する遠心分離機に入れ、遠心分離して湿潤生成物を得た。
遠心分離後に得た湿潤生成物をトレイ上に配置し、オーブンに入れて60〜80℃で乾燥した。乾燥後にHMB‐Caを得た。この乾燥工程は、溶媒のロスが許容される場合、省略することが可能である。
2.3で得られたHMB‐Caを秤量し、純水を、3:1(水:HMB‐Ca)の重量比で添加した。塩酸を20〜30℃で添加した。この混合物を撹拌し、HMB‐Caを溶解させた。pHが2〜3に到達した時点で塩酸の添加を停止した。
上記で溶解し、酸性化した溶液を、酢酸エチルによって3回抽出した。各酢酸エチル添加において、得られた混合物を充分に撹拌し、次に静置し、20〜30℃で相分離させた。次に、酢酸エチル層を回収した。
3回の抽出から得られた抽出物をプールした。酢酸エチルを真空蒸留により除去した。蒸留温度は、40〜70℃に制御し、後期の真空度を、−0.09Mpa以上に制御した。真空度が−0.09Mpa以上に到達し、温度が65〜70℃に到達し、ケトル内で泡が発生しなくなった時点で、蒸留を停止した。得られた生成物を50℃に冷却し、ケトルから排出して、高純度のHMBを得た。
用いた出発物質および補助物質、運転プロセス、ならびにプロセスパラメーターは、実施例2で用いたものと同じとしたが、但し、中和および結晶化は、以下のようにして行った。
実施例2で用いたものと類似の物質、運転プロセス、およびプロセスパラメーターで作製を行った。相違点を以下の表3に挙げる。
Claims (10)
- (1)塩基を用いて粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを中和し、結晶化し、遠心分離し、乾燥して、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する結晶化生成物を得ること、
(2)工程(1)で得られた前記生成物に、溶解および酸性化のために無機酸を添加し、前記溶解および酸性化された生成物からβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを抽出して、高純度のβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを得ること、
を含む、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを精製するための方法。 - 工程(1)において、前記中和反応が、粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを溶解すること、pHが6〜8に到達するまで塩基を20〜60℃で添加すること、珪藻土を添加し、温度を40〜75℃に維持すること、ろ過し、ろ液を回収すること、ならびに、ゆっくり−10から20℃に冷却して、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの結晶を得ること、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートが、水およびエタノールから選択されることが好ましい水性溶媒に溶解される、請求項2に記載の方法。
- 工程(2)において、前記溶解および酸性化が、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する前記生成物を、1:1〜5の重量比で純水中に添加すること、および、pHが1〜3.5に到達するまで0〜40℃で無機酸を滴下すること、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基が、低溶解度を有する金属塩であり、好ましくは、前記塩基が、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記無機酸が、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(2)において、前記溶解および酸性化された生成物からβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを抽出するために有機溶媒が用いられて、有機溶媒抽出物が得られ、次に前記有機溶媒が除去されて、高純度のβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートが生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、水非混和性溶媒であり、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、n‐ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、およびジクロロエタンから成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 工程(3)において、前記有機溶媒が、真空蒸留によって除去される、請求項7に記載の方法。
- 工程(1)の前に、前記方法がさらに:
(a)ジアセトンアルコールを次亜塩素酸塩と反応させて、β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する生成物を生成すること、
(b)工程(a)で得られたβ‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートの塩を含有する前記生成物を無機酸と反応させて、粗β‐ヒドロキシル‐β‐メチルブチレートを得ること、
を含む、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310127262.X | 2013-04-12 | ||
CN201310127262.XA CN104098461B (zh) | 2013-04-12 | 2013-04-12 | 一种β‑羟基‑β‑甲基丁酸的纯化方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016506755A Division JP2016514733A (ja) | 2013-04-12 | 2013-12-06 | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018158936A true JP2018158936A (ja) | 2018-10-11 |
Family
ID=51667047
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016506755A Pending JP2016514733A (ja) | 2013-04-12 | 2013-12-06 | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 |
JP2018113345A Pending JP2018158936A (ja) | 2013-04-12 | 2018-06-14 | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016506755A Pending JP2016514733A (ja) | 2013-04-12 | 2013-12-06 | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9598344B2 (ja) |
EP (1) | EP2985275B1 (ja) |
JP (2) | JP2016514733A (ja) |
CN (1) | CN104098461B (ja) |
AU (2) | AU2013386219B2 (ja) |
CA (1) | CA2909226A1 (ja) |
DK (1) | DK2985275T3 (ja) |
ES (1) | ES2763547T3 (ja) |
HU (1) | HUE048326T2 (ja) |
PL (1) | PL2985275T3 (ja) |
PT (1) | PT2985275T (ja) |
WO (1) | WO2014166273A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6875288B2 (ja) * | 2015-11-19 | 2021-05-19 | 協和発酵バイオ株式会社 | 3−ヒドロキシイソ吉草酸の一価カチオン塩の結晶および該結晶の製造方法 |
SG11201811493UA (en) | 2016-06-24 | 2019-01-30 | Otsuka Pharma Factory Inc | Crystal of amino acid salt of 3-hydroxyisovaleric acid and production method thereof |
CN106699802B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-01-25 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 |
WO2019016883A1 (ja) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | 小林香料株式会社 | 3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法 |
CN108129294A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-08 | 穆云 | 一种HMB-Ca生产工艺方法 |
CN108484359A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-04 | 江阴技源药业有限公司 | 基于HMB-Ca乙醇残液回收乙醇及有效成分的方法 |
CN108558641A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-09-21 | 江苏玺鑫维生素有限公司 | 一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备及纯化方法 |
CN110092714A (zh) * | 2019-04-26 | 2019-08-06 | 江西科技师范大学 | 一种2,2-二羟甲基丁酸的制备方法 |
CN111410605A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-07-14 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3228963A (en) * | 1961-12-22 | 1966-01-11 | Union Oil Co | Process for purification of complex acids |
US4992470A (en) | 1990-02-08 | 1991-02-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of enhancing immune response of mammals |
US6090978A (en) * | 1996-07-19 | 2000-07-18 | Met-Rx Usa, Inc. | Process for manufacturing 3-hydroxy-3-methylbutanoic acid |
CN1417190A (zh) * | 2002-12-05 | 2003-05-14 | 迈特(上海)生物科技有限公司 | β-羟基-β-甲基丁酸钙(HMB-Ca)的制备方法 |
BR112014003434A2 (pt) * | 2011-08-15 | 2017-03-01 | Abbott Lab | processo para produção de hmb e seus sais |
CN102911085A (zh) * | 2012-10-24 | 2013-02-06 | 甘肃省化工研究院 | 化合物d-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工艺 |
-
2013
- 2013-04-12 CN CN201310127262.XA patent/CN104098461B/zh active Active
- 2013-12-06 AU AU2013386219A patent/AU2013386219B2/en not_active Ceased
- 2013-12-06 PT PT138819693T patent/PT2985275T/pt unknown
- 2013-12-06 WO PCT/CN2013/088762 patent/WO2014166273A1/zh active Application Filing
- 2013-12-06 US US14/783,949 patent/US9598344B2/en active Active
- 2013-12-06 PL PL13881969T patent/PL2985275T3/pl unknown
- 2013-12-06 CA CA2909226A patent/CA2909226A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-06 JP JP2016506755A patent/JP2016514733A/ja active Pending
- 2013-12-06 ES ES13881969T patent/ES2763547T3/es active Active
- 2013-12-06 EP EP13881969.3A patent/EP2985275B1/en active Active
- 2013-12-06 HU HUE13881969A patent/HUE048326T2/hu unknown
- 2013-12-06 DK DK13881969.3T patent/DK2985275T3/da active
-
2018
- 2018-06-14 JP JP2018113345A patent/JP2018158936A/ja active Pending
- 2018-11-09 AU AU2018260972A patent/AU2018260972B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018260972A1 (en) | 2018-11-29 |
US20160052856A1 (en) | 2016-02-25 |
WO2014166273A1 (zh) | 2014-10-16 |
PL2985275T3 (pl) | 2020-04-30 |
ES2763547T3 (es) | 2020-05-29 |
EP2985275A4 (en) | 2016-11-23 |
CN104098461A (zh) | 2014-10-15 |
AU2013386219A1 (en) | 2015-12-03 |
JP2016514733A (ja) | 2016-05-23 |
CA2909226A1 (en) | 2014-10-16 |
AU2018260972B2 (en) | 2020-09-03 |
CN104098461B (zh) | 2017-06-16 |
PT2985275T (pt) | 2020-01-07 |
AU2013386219B2 (en) | 2018-08-09 |
HUE048326T2 (hu) | 2020-07-28 |
DK2985275T3 (da) | 2020-01-20 |
EP2985275A1 (en) | 2016-02-17 |
US9598344B2 (en) | 2017-03-21 |
EP2985275B1 (en) | 2019-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018158936A (ja) | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 | |
US3175000A (en) | Process for the preparation of metal salts of alpha-hydroxy-gamma-methyl mercapto butyric acid | |
US10752571B2 (en) | Method for purification of 4-hydroxyacetophenone | |
Windus et al. | The Resolution of Synthetic Methionine | |
CN106883274A (zh) | 唾液酸精制方法 | |
CN102911234A (zh) | 以鸡胆汁为原料生产鹅去氧胆酸 | |
US3102891A (en) | New porphyrinic and chlorophyllic compositions and process therefor | |
PL72564B1 (en) | Resolution process[us3646118a] | |
CN110156592B (zh) | 5(6)-癸烯酸的提纯方法 | |
KR100590620B1 (ko) | 화분으로부터 고급알콜을 제조하는 방법 | |
CN111808070B (zh) | 一种杀虫环的合成方法 | |
AU2008298402B2 (en) | Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline | |
CN107759505A (zh) | 一种高纯度阿托伐他汀钙的纯化方法 | |
RU2613665C1 (ru) | Способ получения 3-метакрилоксисульфолана | |
RU2662923C2 (ru) | Способ получения калия оротата | |
RU2583694C1 (ru) | Способ получения пищевой добавки - аскорбата натрия | |
CN103319376A (zh) | 肌酸盐酸盐的制备方法 | |
US3176024A (en) | Preparation of chloro-phthalanes | |
RU2242458C1 (ru) | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты | |
CN113072580A (zh) | 一种从甘氨酸法草甘膦酸母液回收草甘膦的方法 | |
CN112409182A (zh) | 一种乳酸薄荷酯的合成及提纯分离方法 | |
JP2010006752A (ja) | 4−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸のシス/トランス異性体混合物の分離方法 | |
CN110845354A (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 | |
Smith et al. | CLXXXIV.—Ethyl α-cyano-γ-phenylacetoacetate | |
JPS62148449A (ja) | オレイン酸の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180712 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200410 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200709 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200909 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201204 |