WO2019016883A1 - 3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができる3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法を提供することを目的とする。pH6.0以下の環境下に曝した3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行うことにより、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができる。(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
Description
本発明は、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法に関する。
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(「β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸」、「3-ヒドロキシイソ吉草酸」、「HMB」等とも呼ばれる。)は、必須アミノ酸であるロイシンの代謝産物であり、運動時の筋組織ダメージの軽減、筋肉・筋力の増加、筋組織ダメージの回復向上、筋肉の合成と分解のバランスを改善、筋肉・筋力維持、体脂肪減少、ひきしめ、基礎代謝向上等の機能を有する有用な化合物である。
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の代表的な製造方法としては、次亜塩素酸塩によるジアセトンアルコール(DAA)の酸化反応を利用した方法が広く知られており、近年ではこの酸化反応について連続的なプロセスで行う方法も提案されている(特許文献1参照)。また、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を精製する方法として、塩基で中和して塩を生成すること、冷却及び結晶化すること、溶解及び酸性化すること、並びに抽出することを含む方法が提案されている(特許文献2参照)。
本発明は、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができる3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液に対して、特定の操作を行うことにより、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は以下の通りである。
即ち、本発明は以下の通りである。
<1> 3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液を準備する準備工程、並びに前記溶液の不純物を減少又は消失させる処理工程を含む3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法であって、
前記溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸を含有し、
前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物が、pH6.0以下の環境下に曝されたものであり、かつ
前記処理工程が、前記溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であることを特徴とする、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
<2> 前記準備工程が、ジアセトンアルコールと次亜塩素酸(HClO)又はその塩(MClO)を反応させて3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を生成することを含む工程である、<1>に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<3> 前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量が、0.01~10mol/lである、<1>又は<2>に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<4> 前記(a)の操作における次亜塩素酸又はその塩の添加量が、前記溶液の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.0005~10倍である、<1>~<3>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<5> 前記(c)の操作におけるカルシウム塩の添加量が、前記溶液の2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.1~10倍である、<1>~<4>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<6> 前記処理工程を経て得られた溶液に水酸化カルシウムを添加し、析出する3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを液相と分離する分離工程をさらに含む、<1>~<5>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
前記溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸を含有し、
前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物が、pH6.0以下の環境下に曝されたものであり、かつ
前記処理工程が、前記溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であることを特徴とする、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
<4> 前記(a)の操作における次亜塩素酸又はその塩の添加量が、前記溶液の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.0005~10倍である、<1>~<3>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<5> 前記(c)の操作におけるカルシウム塩の添加量が、前記溶液の2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.1~10倍である、<1>~<4>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
<6> 前記処理工程を経て得られた溶液に水酸化カルシウムを添加し、析出する3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを液相と分離する分離工程をさらに含む、<1>~<5>の何れかに記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
本発明によれば、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができる。
本発明の詳細を説明するに当たり、具体例を挙げて説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り以下の内容に限定されるものではなく、適宜変更して実施することができる。
<3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法>
本発明の一態様である3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法(以下、「本発明の製造方法」と略す場合がある。)は、「3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液を準備する準備工程(以下、「準備工程」と略す場合がある。)」、並びに「前記溶液の不純物を減少又は消失させる処理工程(以下、「処理工程」と略す場合がある。)」を含む方法である。そして、前記溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸を含有し、前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物が、pH6.0以下の環境下に曝されたものであり、かつ処理工程が、前記溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であることを特徴とする。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の代表的な製造方法として、次亜塩素酸塩によるジアセトンアルコールの酸化反応を利用した方法が広く知られているが、かかる反応をただ単純に利用しただけでは、反応中間体や副生する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸等の不純物が混入してしまう問題があり、これを取り除く技術が必要となる。例えば特許文献2に記載されているように、得られた塩を溶解し、酸性化してから抽出を行って精製する方法も考えられるが、かかる方法では工程が煩雑になるとともに、十分に不純物を取り除くことができず、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸やその塩を効率良く製造することは困難であった。
本発明者らは、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物をpH6.0以下の環境下に曝した上で、(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行うことにより、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができることを見出したのである。
(a)の操作と(b)の操作は、特に「次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物」を減少又は消失させるための操作であり、「次亜塩素酸又はその塩」がpH6.0以下の環境下に曝されたこの副生成物を3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸や2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸等に分解する役割を果たすものと考えられる。
一方、(c)の操作は、特に「2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸」を減少又は消失させるための操作であり、カルシウム塩の添加によって2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸のカルシウム塩が優先的に析出するため、2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸と3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を容易に分離することが可能となる。
本発明の製造方法は、比較的簡易的な方法によって純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができ、工業的に非常に優れた方法であると言える。
以下、「準備工程」、「処理工程」等について詳細に説明する。
本発明の一態様である3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法(以下、「本発明の製造方法」と略す場合がある。)は、「3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液を準備する準備工程(以下、「準備工程」と略す場合がある。)」、並びに「前記溶液の不純物を減少又は消失させる処理工程(以下、「処理工程」と略す場合がある。)」を含む方法である。そして、前記溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸を含有し、前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物が、pH6.0以下の環境下に曝されたものであり、かつ処理工程が、前記溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であることを特徴とする。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
本発明者らは、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物をpH6.0以下の環境下に曝した上で、(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行うことにより、純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができることを見出したのである。
(a)の操作と(b)の操作は、特に「次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物」を減少又は消失させるための操作であり、「次亜塩素酸又はその塩」がpH6.0以下の環境下に曝されたこの副生成物を3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸や2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸等に分解する役割を果たすものと考えられる。
一方、(c)の操作は、特に「2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸」を減少又は消失させるための操作であり、カルシウム塩の添加によって2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸のカルシウム塩が優先的に析出するため、2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸と3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を容易に分離することが可能となる。
本発明の製造方法は、比較的簡易的な方法によって純度の高い3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩を効率良く製造することができ、工業的に非常に優れた方法であると言える。
以下、「準備工程」、「処理工程」等について詳細に説明する。
(準備工程)
準備工程は、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(以下、「HMB」と略す場合がある。)及び不純物を含有する溶液(以下、「溶液」と略す場合がある。)を準備する工程であり、溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸(以下、「DHMB」と略す場合がある。)を含有するものであるが、「3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液」は、室温で液体として取り扱えるものであればよく、HMBは室温で液体であるため、無溶媒、例えばHMBに不純物が溶解した溶液であってもよいものとする。
また、「溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物」は、pH6.0以下の環境下に曝されたものであるが、これはHMBと不純物が一度pH6.0以下に曝されればよく、pH6.0以下に曝されたHMBと不純物から溶液を調製する方法は特に限定されないものとする。例えばHMBと不純物が溶解した溶液自体をpH6.0以下にするほか、pH6.0以下にした溶液を濃縮したもの、pH6.0以下にした溶液からHMBと不純物を液液抽出した抽出液やその濃縮物であってもよい。
準備工程は、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(以下、「HMB」と略す場合がある。)及び不純物を含有する溶液(以下、「溶液」と略す場合がある。)を準備する工程であり、溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸(以下、「DHMB」と略す場合がある。)を含有するものであるが、「3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液」は、室温で液体として取り扱えるものであればよく、HMBは室温で液体であるため、無溶媒、例えばHMBに不純物が溶解した溶液であってもよいものとする。
また、「溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物」は、pH6.0以下の環境下に曝されたものであるが、これはHMBと不純物が一度pH6.0以下に曝されればよく、pH6.0以下に曝されたHMBと不純物から溶液を調製する方法は特に限定されないものとする。例えばHMBと不純物が溶解した溶液自体をpH6.0以下にするほか、pH6.0以下にした溶液を濃縮したもの、pH6.0以下にした溶液からHMBと不純物を液液抽出した抽出液やその濃縮物であってもよい。
溶液は、前述のように無溶媒であってもよいが、溶媒を含むことが好ましい。
溶媒としては、水;エタノール、i-プロパノール、エチレングリコール、グリセリン等のアルコール;ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジオキサン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、溶媒は2種類以上の混合溶媒であってもよい。この中でも、水、酢酸エチルが特に好ましい。
溶媒としては、水;エタノール、i-プロパノール、エチレングリコール、グリセリン等のアルコール;ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジオキサン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、溶媒は2種類以上の混合溶媒であってもよい。この中でも、水、酢酸エチルが特に好ましい。
溶液におけるHMBの含有量は、特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができるが、通常0.01~10mol/l、好ましくは0.4mol/l以上、より好ましくは1.4mol/l以上であり、好ましくは9.5mol/l以下、より好ましくは9.3mol/l以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
溶液における「次亜塩素酸又はその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物」の含有量は、特に限定されないが、HMBに対して物質量換算で、通常0.000001~5倍、好ましくは0.00001倍以上、より好ましくは0.00005倍以上であり、1倍以下、より好ましくは0.5倍以下である。
溶液におけるDHMBの含有量は、特に限定されないが、HMBに対して物質量換算で、通常0.001~5倍、好ましくは0.005倍以上、より好ましくは0.01倍以上であり、好ましくは1倍以下、より好ましくは0.5倍以下である。
溶液におけるHMB及び不純物が曝されるpH(水素イオン濃度)は、6.0以下であるが、好ましくは5.0以下、より好ましくは4.0以下、さらに好ましくは3.0以下、特に好ましくは2.0以下、最も好ましくは1.0以下であり、通常0.5以上である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
準備工程における溶液の準備方法は、特に限定されず、溶液自体を入手しても、DHMB等を含有するHMBを入手して溶液を調製しても、DHMB等を含有するHMBを合成して溶液を調製してもよい。以下、DHMB等を含有するHMBを合成して溶液を調製する場合の方法について、詳細に説明する。
DHMB等を含有するHMBを合成する方法としては、ジアセトンアルコール(以下、「DAA」と略す場合がある。)と次亜塩素酸(HClO)又はその塩(MClO)を反応させてHMBを生成する方法(以下、「DAA酸化反応」と略す場合がある。)が挙げられる。
かかる方法は、いわゆる「次亜塩素酸又はその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応」であり、「DHMB」と、その他の「次亜塩素酸又はその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物」が生成する。従って、本発明の製造方法を利用することが好適である。
DHMB等を含有するHMBを合成する方法としては、ジアセトンアルコール(以下、「DAA」と略す場合がある。)と次亜塩素酸(HClO)又はその塩(MClO)を反応させてHMBを生成する方法(以下、「DAA酸化反応」と略す場合がある。)が挙げられる。
次亜塩素酸(HClO)又はその塩(MClO)としては、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムが挙げられるが、次亜塩素酸ナトリウムが特に好ましい。
DAA酸化反応における次亜塩素酸(HClO)又はその塩(MClO)の使用量は、DAAの使用量に対して物質量換算で、通常3~5倍、好ましくは3.2倍以上、より好ましくは3.4倍以上であり、好ましくは4倍以下、より好ましくは3.8倍以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
DAA酸化反応の溶媒としては、水、エタノール水溶液等のアルコールと水の混合溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒と水の混合溶媒等が挙げられる。
DAA酸化反応の反応温度は、通常-15~60℃、好ましくは-5℃以上、より好ましくは0℃以上であり、好ましくは20℃以下、より好ましくは10℃以下である。
DAA酸化反応の反応時間は、通常5分~24時間、好ましくは10分以上、より好ましくは30分以上であり、好ましくは8時間以下、より好ましくは2時間以下である。
前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
DAA酸化反応の反応時間は、通常5分~24時間、好ましくは10分以上、より好ましくは30分以上であり、好ましくは8時間以下、より好ましくは2時間以下である。
前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
DAA酸化反応を終えた後に溶液を調製する方法としては、下記(I)~(VI)の何れかが挙げられる。
(I)DAA酸化反応の反応溶液又は反応溶液に還元剤を添加して過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活した失活溶液(以下、反応溶液又は失活溶液を「反応混合液」と略す場合がある。)に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にする方法。
(II)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮する方法。
(III)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出する方法。
(IV)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮し、液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出する方法。
(V)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出し、抽出液を濃縮する方法。
(VI)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮し、液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出し、抽出液を濃縮する方法。
過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活するための還元剤の種類は、特に限定されず、公知の還元剤を適宜使用することができるが、チオ硫酸塩、亜硫酸塩等が好ましく、チオ硫酸ナトリウムが特に好ましい。なお、過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活するための方法としては還元剤を使用せず、pHを6.0以下として次亜塩素酸又はその塩を分解する方法を使用してもよい。
また、pHを6.0以下とするための酸、塩基の種類は、特に限定されず、公知の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基等を適宜使用することができるが、塩酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)等の無機酸、水酸化ナトリウム(NaOH)等の無機塩基が好ましく、塩酸、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
(I)DAA酸化反応の反応溶液又は反応溶液に還元剤を添加して過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活した失活溶液(以下、反応溶液又は失活溶液を「反応混合液」と略す場合がある。)に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にする方法。
(II)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮する方法。
(III)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出する方法。
(IV)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮し、液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出する方法。
(V)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出し、抽出液を濃縮する方法。
(VI)反応混合液に酸及び/又は塩基を添加してpHを6.0以下にした後に濃縮し、液液抽出をしてHMB及び不純物を抽出し、抽出液を濃縮する方法。
過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活するための還元剤の種類は、特に限定されず、公知の還元剤を適宜使用することができるが、チオ硫酸塩、亜硫酸塩等が好ましく、チオ硫酸ナトリウムが特に好ましい。なお、過剰に使用した次亜塩素酸又はその塩の一部又は全部を失活するための方法としては還元剤を使用せず、pHを6.0以下として次亜塩素酸又はその塩を分解する方法を使用してもよい。
また、pHを6.0以下とするための酸、塩基の種類は、特に限定されず、公知の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基等を適宜使用することができるが、塩酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)等の無機酸、水酸化ナトリウム(NaOH)等の無機塩基が好ましく、塩酸、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
(処理工程)
処理工程は、「準備工程で準備した前記溶液の不純物を減少又は消失させる」工程であり、溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であるが、(a)~(c)の操作は、1種類の操作のみに限られず、2種類以上の操作を組み合わせてもよい。この中でも(a)の操作と(c)の操作の組み合わせ、(a)の操作と(b)の操作と(c)の操作の組み合わせが好ましい。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
以下、(a)~(c)の操作について、詳細に説明する。
処理工程は、「準備工程で準備した前記溶液の不純物を減少又は消失させる」工程であり、溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であるが、(a)~(c)の操作は、1種類の操作のみに限られず、2種類以上の操作を組み合わせてもよい。この中でも(a)の操作と(c)の操作の組み合わせ、(a)の操作と(b)の操作と(c)の操作の組み合わせが好ましい。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
以下、(a)~(c)の操作について、詳細に説明する。
(a)の操作は、溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する操作であるが、次亜塩素酸又はその塩としては、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムが挙げられるが、次亜塩素酸ナトリウムが好ましく、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液が特に好ましい。
(a)の操作における次亜塩素酸又はその塩の添加量は、溶液のHMBの含有量に対して物質量換算で、通常0.0005~10倍、好ましくは0.005倍以上、より好ましくは0.01倍以上であり、好ましくは1倍以下、より好ましくは0.5倍以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
(b)の操作は、溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する操作であるが、40℃未満の場合の温度は、好ましくは30℃以下、より好ましくは25℃以下であり、好ましくは0℃以上、より好ましくは10℃以上である。
40℃未満の場合の保持時間は、2時間以上であるが、好ましくは4時間以上、より好ましくは12時間以上であり、通常72時間以下である。
40~200℃の場合の温度は、好ましくは100℃以下、より好ましくは80℃以下であり、好ましくは50℃以上、より好ましくは60℃以上である。
40~200℃の場合の保持時間は、30分以上であるが、好ましくは2時間以上、より好ましくは4時間以上であり、通常12時間以下である。
前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
40℃未満の場合の保持時間は、2時間以上であるが、好ましくは4時間以上、より好ましくは12時間以上であり、通常72時間以下である。
40~200℃の場合の温度は、好ましくは100℃以下、より好ましくは80℃以下であり、好ましくは50℃以上、より好ましくは60℃以上である。
40~200℃の場合の保持時間は、30分以上であるが、好ましくは2時間以上、より好ましくは4時間以上であり、通常12時間以下である。
前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
(b)の操作における溶液は、次亜塩素酸又はその塩を含有するものであるであるが、次亜塩素酸又はその塩の含有量は、HMBの含有量に対して物質量換算で、通常0.0005~10倍、好ましくは0.005倍以上、より好ましくは0.01倍以上であり、好ましくは1倍以下、より好ましくは0.5倍以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
(c)の操作は、溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する操作であるが、カルシウム塩の陰イオンの種類は、特に限定されず、具体的には水酸化物イオン、炭酸イオン等が挙げられる。
カルシウム塩としては、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。
また、「析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウム」は、DHMBカルシウム単体に限られず、DHMBカルシウムの水和物、溶媒和物、DHMB-Ca-HMBのような複合塩であってもよいものとする。
カルシウム塩としては、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。
また、「析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウム」は、DHMBカルシウム単体に限られず、DHMBカルシウムの水和物、溶媒和物、DHMB-Ca-HMBのような複合塩であってもよいものとする。
(c)の操作におけるカルシウム塩の添加量は、溶液のDHMBの含有量に対して物質量換算で、通常0.1~10倍、好ましくは0.2倍以上、より好ましくは0.25倍以上であり、好ましくは2倍以下、より好ましくは1倍以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
(c)の操作においてDHMBカルシウムを析出させるための温度は、通常-15~40℃、好ましくは30℃以下、より好ましくは10℃以下であり、好ましくは-10℃以上、より好ましくは-5℃以上である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
本発明の製造方法は、前述の準備工程及び処理工程を含むものであれば、その他は特に限定されないが、処理工程を経て得られた溶液に水酸化カルシウムを添加し、析出する3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを液相と分離する分離工程をさらに含むことが好ましい。なお、「析出する3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウム」は、HMBカルシウム単体に限られず、HMBカルシウムの水和物、溶媒和物等であってもよいものとする。
分離工程における水酸化カルシウムの添加量が、溶液のHMBの含有量に対して物質量換算で、通常0.1~2倍、好ましくは0.4倍以上、より好ましくは0.45倍以上であり、好ましくは0.6倍以下、より好ましくは0.55倍以下である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
分離工程においてHMBカルシウムを析出させるための温度は、通常-15~50℃、好ましくは30℃以下、より好ましくは10℃以下であり、好ましくは-10℃以上、より好ましくは-5℃以上である。前記範囲内であると、HMB又はその塩をより効率良く製造し易くなる。
<参考例>
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液347g(0.620mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール20.0g(0.172mol)を添加して0~10℃で15分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させた。なお、反応後の反応混合物について、下記表1の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を測定した。測定結果のチャートを図1に、ピーク面積を表2に示す。
次に反応混合物を塩酸60.8g(0.600mol)で酸性化(pH:1.0)した後、残さ重量が125g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮し、遊離酸の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(HMB)を酢酸エチル(45ml×3回)で抽出回収し、3回の抽出液の合一物を濃縮して遊離酸のHMB14.9g(HMB換算で0.126mol)を得た。なお、抽出回収した遊離酸のHMBについて同じくHPLCを測定した。測定結果のチャートを図2に、ピーク面積を表2に示す。
さらに得られたHMB14.7g(HMB換算で0.124mol)をフラスコに仕込み、95容量%のエタノール水溶液85mlを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム4.77g(0.064mol)を添加して中和(pH7.6)し、0~5℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥してHMBのカルシウム塩17.8gを回収した。なお、回収したHMBのカルシウム塩について同じくHPLCを測定した。測定結果のチャートを図3に、ピーク面積を表2に示す。
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液347g(0.620mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール20.0g(0.172mol)を添加して0~10℃で15分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させた。なお、反応後の反応混合物について、下記表1の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を測定した。測定結果のチャートを図1に、ピーク面積を表2に示す。
次に反応混合物を塩酸60.8g(0.600mol)で酸性化(pH:1.0)した後、残さ重量が125g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮し、遊離酸の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(HMB)を酢酸エチル(45ml×3回)で抽出回収し、3回の抽出液の合一物を濃縮して遊離酸のHMB14.9g(HMB換算で0.126mol)を得た。なお、抽出回収した遊離酸のHMBについて同じくHPLCを測定した。測定結果のチャートを図2に、ピーク面積を表2に示す。
さらに得られたHMB14.7g(HMB換算で0.124mol)をフラスコに仕込み、95容量%のエタノール水溶液85mlを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム4.77g(0.064mol)を添加して中和(pH7.6)し、0~5℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥してHMBのカルシウム塩17.8gを回収した。なお、回収したHMBのカルシウム塩について同じくHPLCを測定した。測定結果のチャートを図3に、ピーク面積を表2に示す。
<実施例1>
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液694g(1.24mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール40.0g(0.344mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸でそれぞれ下記表3に記載のpHに酸性化した(酸性化した溶液中には次亜塩素酸及び/又は次亜塩素酸ナトリウムがDAAの使用量に対して物質量換算で0.1倍溶存していることが推定される。)。この溶液を60℃にて6時間保存し、保存後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表3に示す。
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液694g(1.24mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール40.0g(0.344mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸でそれぞれ下記表3に記載のpHに酸性化した(酸性化した溶液中には次亜塩素酸及び/又は次亜塩素酸ナトリウムがDAAの使用量に対して物質量換算で0.1倍溶存していることが推定される。)。この溶液を60℃にて6時間保存し、保存後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表3に示す。
<実施例2>
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液694g(1.24mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール40.0g(0.344mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸でそれぞれ下記表4に記載のpHに酸性化した。この溶液に濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(DAAの使用量に対して物質量換算で0.5倍)を添加し、30℃で撹拌した。添加1時間後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表4に示す。
フラスコに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液694g(1.24mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール40.0g(0.344mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸でそれぞれ下記表4に記載のpHに酸性化した。この溶液に濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(DAAの使用量に対して物質量換算で0.5倍)を添加し、30℃で撹拌した。添加1時間後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表4に示す。
<実施例3>
副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)を含有するHMB100gに水25g及び濃度12.6重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液をそれぞれ下記表5に記載の量添加し、30℃で30分~2時間撹拌した。添加撹拌後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表5に示す。
副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)を含有するHMB100gに水25g及び濃度12.6重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液をそれぞれ下記表5に記載の量添加し、30℃で30分~2時間撹拌した。添加撹拌後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表5に示す。
<実施例4>
副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)を含有するHMB15.0gに2.9g及び酢酸エチル60mlを加えて溶液とし、これに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を下記表6に記載の量添加し、30℃で1時間撹拌した。添加撹拌後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表6に示す。
副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)を含有するHMB15.0gに2.9g及び酢酸エチル60mlを加えて溶液とし、これに濃度13.3重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を下記表6に記載の量添加し、30℃で1時間撹拌した。添加撹拌後の副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表6に示す。
<実施例5>
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸55.0g(0.543mol)で酸性化(pH:0.9)した後、残さ重量が70g(濃縮前重量の約20%)になるまで濃縮(50~60℃で3時間保持しながら減圧濃縮)し、遊離酸のHMBを酢酸エチル73mlで抽出回収し、この抽出回収した溶液に濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を下記表7に記載の量添加し、33℃で3時間撹拌した。それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表7に示す。
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸55.0g(0.543mol)で酸性化(pH:0.9)した後、残さ重量が70g(濃縮前重量の約20%)になるまで濃縮(50~60℃で3時間保持しながら減圧濃縮)し、遊離酸のHMBを酢酸エチル73mlで抽出回収し、この抽出回収した溶液に濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を下記表7に記載の量添加し、33℃で3時間撹拌した。それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表7に示す。
<実施例6>
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸56.0g(0.553mol)で酸性化(pH:0.8)した後、残さ重量が95g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮し、遊離酸のHMBを酢酸エチル(20ml×4回)で抽出回収し、4回の抽出液を合一した。この合一した溶液に水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸(DHMB)に対して物質量換算で0.45倍)を添加してDHMBのカルシウム塩を0~5℃まで冷却して析出させた。これをろ別してろ過後のDHMBの量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表8に示す。
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸56.0g(0.553mol)で酸性化(pH:0.8)した後、残さ重量が95g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮し、遊離酸のHMBを酢酸エチル(20ml×4回)で抽出回収し、4回の抽出液を合一した。この合一した溶液に水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸(DHMB)に対して物質量換算で0.45倍)を添加してDHMBのカルシウム塩を0~5℃まで冷却して析出させた。これをろ別してろ過後のDHMBの量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表8に示す。
<実施例7>
2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)を含有するHMB8.3gに水2.5g及び酢酸エチル33mlを加えて溶解し、この溶液に水酸化カルシウムをそれぞれ下記表9に記載の量添加してDHMBのカルシウム塩を析出させ、0~5℃でこれをろ別してろ過後のDHMBの量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表9に示す。
2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)を含有するHMB8.3gに水2.5g及び酢酸エチル33mlを加えて溶解し、この溶液に水酸化カルシウムをそれぞれ下記表9に記載の量添加してDHMBのカルシウム塩を析出させ、0~5℃でこれをろ別してろ過後のDHMBの量を、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表9に示す。
<実施例8>
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸55.6g(0.549mol)で酸性化(pH:0.9)した後、残さ重量が101g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮(50~60℃で3時間保持しながら減圧濃縮)し、遊離酸のHMBを酢酸エチル(30ml×1回、20ml×3回)で抽出回収し、4回の抽出液を合一した。この合一した溶液に濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(DAAの使用量に対して物質量換算で0.02倍)を添加して30~32℃で3時間撹拌した。続いてこの液に塩酸0.25gを添加してpHを0.4まで酸性化した後、水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)に対して0.45倍モル)を添加してDHMBのカルシウム塩を0~5℃まで冷却して析出させ、これをろ別した。続いてろ液に水3mlを加えた後、遊離酸のHMBを抽出回収後、濃縮して高純度なHMB10.2g(0.086mol)を得た。また、得られたHMBをフラスコに仕込み、95容量%のエタノール水溶液59mlを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム3.16g(0.043mol)を添加して中和(pH7.8)し、0~5℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥して高純度なHMBのカルシウム塩10.0gを回収した。なお、それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量及びDHMB等の量について、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表10に示す。
フラスコに濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液311g(0.543mol)を仕込み、冷却し、0~10℃を保ちながらジアセトンアルコール18.0g(0.155mol)を添加して0~10℃で30分間撹拌を継続してジアセトンアルコールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させ、反応混合物を塩酸55.6g(0.549mol)で酸性化(pH:0.9)した後、残さ重量が101g(濃縮前重量の約30%)になるまで濃縮(50~60℃で3時間保持しながら減圧濃縮)し、遊離酸のHMBを酢酸エチル(30ml×1回、20ml×3回)で抽出回収し、4回の抽出液を合一した。この合一した溶液に濃度13.0重量%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(DAAの使用量に対して物質量換算で0.02倍)を添加して30~32℃で3時間撹拌した。続いてこの液に塩酸0.25gを添加してpHを0.4まで酸性化した後、水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)に対して0.45倍モル)を添加してDHMBのカルシウム塩を0~5℃まで冷却して析出させ、これをろ別した。続いてろ液に水3mlを加えた後、遊離酸のHMBを抽出回収後、濃縮して高純度なHMB10.2g(0.086mol)を得た。また、得られたHMBをフラスコに仕込み、95容量%のエタノール水溶液59mlを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム3.16g(0.043mol)を添加して中和(pH7.8)し、0~5℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥して高純度なHMBのカルシウム塩10.0gを回収した。なお、それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量及びDHMB等の量について、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表10に示す。
<実施例9>
反応釜に副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)及び2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)を含有するHMB601.1kg(5.09kmol)及び水60lを仕込み、溶解し、濃度13.2%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液98kg(0.174kmol)を添加し、27~32℃で3時間撹拌した。塩酸12.8kg(0.126kmol)を添加してpHを0.7まで酸性化した後、水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)に対して物質量換算で0.45倍)及び酢酸エチル2405lを添加後、-5~5℃まで冷却してDHMBのカルシウム塩を析出させ、これをろ別した。遊離酸のHMBを抽出回収後、濃縮して高純度なHMB498.5kg(4.22kmol)を得た。また、得られたHMBを反応釜に仕込み、95容量%のエタノール水溶液2955lを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム149.2kg(2.01kmol)を添加して中和(pH8.0)し、-5~10℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥して高純度なHMBのカルシウム塩502.5kgを回収した。なお、それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量及びDHMB等の量について、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表11に示す。
反応釜に副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)及び2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)を含有するHMB601.1kg(5.09kmol)及び水60lを仕込み、溶解し、濃度13.2%の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液98kg(0.174kmol)を添加し、27~32℃で3時間撹拌した。塩酸12.8kg(0.126kmol)を添加してpHを0.7まで酸性化した後、水酸化カルシウム(含有する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチレート(DHMB)に対して物質量換算で0.45倍)及び酢酸エチル2405lを添加後、-5~5℃まで冷却してDHMBのカルシウム塩を析出させ、これをろ別した。遊離酸のHMBを抽出回収後、濃縮して高純度なHMB498.5kg(4.22kmol)を得た。また、得られたHMBを反応釜に仕込み、95容量%のエタノール水溶液2955lを加えて溶解し、この液に水酸化カルシウム149.2kg(2.01kmol)を添加して中和(pH8.0)し、-5~10℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥して高純度なHMBのカルシウム塩502.5kgを回収した。なお、それぞれの場合における副生成物(NaClOによるDAAの酸化反応の副生成物)の量及びDHMB等の量について、表1の条件によるHPLC測定で算出した。結果を表11に示す。
本発明の製造方法によって製造した3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩は、健康食品、特定保健用食品、機能性表示食品等に配合して、スポーツサプリメント、ロコモティブシンドローム予防サプリメント、サルコペニア予防サプリメント、メタボリックシンドローム予防サプリメント、ダイエット補助サプリメントとして利用することができる。
Claims (6)
- 3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物を含有する溶液を準備する準備工程、並びに前記溶液の不純物を減少又は消失させる処理工程を含む3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法であって、
前記溶液が、不純物として次亜塩素酸若しくはその塩によるジアセトンアルコールの酸化反応の副生成物及び/又は2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸を含有し、
前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び不純物が、pH6.0以下の環境下に曝されたものであり、かつ
前記処理工程が、前記溶液に対して、下記(a)~(c)の少なくとも1種の操作を行う工程であることを特徴とする、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
(a)前記溶液に次亜塩素酸又はその塩を添加する。
(b)前記溶液を40℃未満で2時間以上、又は40~200℃で30分以上保持する(但し、前記溶液は次亜塩素酸又はその塩を含有するものである。)。
(c)前記溶液にカルシウム塩を添加し、析出する2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸及び/又はその塩が溶解する液相と分離する。
- 前記溶液における3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量が、0.01~10mol/lである、請求項1又は2に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
- 前記(a)の操作における次亜塩素酸又はその塩の添加量が、前記溶液の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.0005~10倍である、請求項1~3の何れか1項に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
- 前記(c)の操作におけるカルシウム塩の添加量が、前記溶液の2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン酸の含有量に対して物質量換算で、0.1~10倍である、請求項1~4の何れか1項に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
- 前記処理工程を経て得られた溶液に水酸化カルシウムを添加し、析出する3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸カルシウムを液相と分離する分離工程をさらに含む、請求項1~5の何れか1項に記載の3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸又はその塩の製造方法。
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